CN109613164A - 一种酒石酸匹莫范色林的检测方法 - Google Patents

一种酒石酸匹莫范色林的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种酒石酸匹莫范色林的检测方法。该方法包括以下步骤：1)配制酒石酸匹莫范色林的标准对照品溶液；2)配制供试样品溶液；3)使用反相高效液相色谱测定标准对照品溶液中酒石酸匹莫范色林的反相高效液相色谱图，使得酒石酸匹莫范色林与其相邻杂质间的分离度≥1.5；4)使用反相高效液相色谱测定供试样品溶液的色谱图；5)利用外标法确定供试样品溶液中酒石酸匹莫范色林的含量。该方法能够有效测定酒石酸匹莫范色林的含量，且检测无干扰、专属性好、灵敏度高、稳定性好、精密度高、方法可靠(酒石酸匹莫范色林的回收率大于90％)，同时操作相对简单，为后续的酒石酸匹莫范色林原料药和制剂的质量提供了保证。

Description

一种酒石酸匹莫范色林的检测方法
技术领域
本发明属于药物分析领域，尤其涉及一种酒石酸匹莫范色林的检测方法。
背景技术
酒石酸匹莫范色林，英文名Pimavanserin(INN)或pimavanserin tartate(USAN)，以商品名Nuplazid销售，是由美国阿卡迪亚(Acadia Pharmaceuticals)开发的用于治疗帕金森氏病精神病和精神分裂症的非多巴胺能非典型抗精神病药。相对于其他抗精神病药，酒石酸匹莫范色林具有独特的作用机制，表现为5-羟色胺5-HT2A受体的选择性反向激动剂，该位点对5-HT2C受体的选择性为40倍，在5-羟色胺上没有显着的亲和力或活性。该药物已达到治疗帕金森病精神病的III期临床试验的预期，并已完成精神分裂症辅助治疗和抗精神病药物治疗的II期临床试验。
酒石酸匹莫范色林有望改善抗精神病药物的有效性和副作用。2012年11月公布了检测辅助pimavanser对利培酮和氟哌啶醇的疗效，耐受性和安全性的临床试验结果，结果显示酒石酸匹莫范色林增强了亚治疗剂量利培酮的抗精神病作用，并通过减少氟哌啶醇治疗的耐受性得到改善锥体外系症状的发生率。
2014年9月2日，美国食品和药物管理局授予Acadia新药申请酒石酸匹莫范色林的突破治疗地位。2016年4月29日，它被FDA批准用于治疗一些帕金森病患者出现的与精神病相关的幻觉和妄想。
为了保证酒石酸匹莫范色林后续的研发和生产质量，需要对进口的原料药的质量进行控制。目前尚未有关于酒石酸匹莫范色林检测方法的专利文献报道，因此，提供一种酒石酸匹莫范色林含量的检测方法，对于医药生产企业来说显得尤为重要和迫切。
发明内容
本发明的目的在于提供一种酒石酸匹莫范色林的检测方法。
本发明所采取的技术方案是：
本发明的目的在于提供一种酒石酸匹莫范色林的检测方法，包括以下步骤：
1)配制酒石酸匹莫范色林的标准对照品溶液；
2)配制供试样品溶液；
3)使用反相高效液相色谱测定标准对照品溶液中酒石酸匹莫范色林的色谱图，使得酒石酸匹莫范色林与其相邻杂质间的分离度≥1.5；
4)使用反相高效液相色谱测定供试样品溶液的色谱图；
5)依据标准对照品溶液的色谱图和供试样品溶液的色谱图，利用外标法确定供试样品溶液中酒石酸匹莫范色林的含量；
其中，步骤3)和步骤4)利用流动相乙腈：磷酸二氢钾溶液＝(45～70)：(55～30)(v/v)进行梯度洗脱，所述磷酸二氢钾溶液的浓度为0.02mol/L，pH＝6。
优选地，上述反相高效液相色谱中的流速为0.9～1.1mL/min。
优选地，上述反相高效液相色谱中的流速为1.0mL/min。
优选地，上述反相高效液相色谱中的色谱柱温为20～30℃。
更优选地，上述反相高效液相色谱中的色谱柱温为25℃。
优选地，上述供试样品的浓度为0.8～1.5mg/mL。
优选地，上述反相高效液相色谱中的进样量为5～10uL。
优选地，梯度洗脱中洗脱时间和流动相乙腈的体积比顺序为：0～7min 45％运行，7～12min从45％～30％运行，12～20min从30％～70％运行，20～30min70％运行。
优选地，上述标准对照品溶液和供试样品溶液的溶剂均为乙腈和水的混合溶液。
优选地，乙腈和水的体积比为6～7：3～4。
更优选地，乙腈和水的体积比为6：4或7：3。
优选地，上述反相高效液相色谱的色谱柱为Gensial CN色谱柱：4.6mm×250mm，5μm。
本发明的有益效果是：
本发明利用反相高效液相色谱对酒石酸匹莫范色林进行检测，该方法能够有效测定酒石酸匹莫范色林的含量，且检测无干扰、专属性好、灵敏度高、稳定性好、精密度高、方法可靠(酒石酸匹莫范色林的回收率大于90％)，同时操作相对简单，为后续的酒石酸匹莫范色林原料药和制剂的质量提供了保证。
附图说明
图1为实施例1中酒石酸匹莫范色林标准品溶液的色谱图；
图2为实施例2中酒石酸匹莫范色林标准品溶液的色谱图；
图3为实施例3中酒石酸匹莫范色林标准品溶液的色谱图；
图4为实施例4的线性图；
图5为对比例1中酒石酸匹莫范色林标准品溶液的色谱图。
具体实施方式
下面进一步列举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域技术人员根据本发明阐述的原理做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适范围内的选择，而并非要限定于下文示例的具体数据。
磷酸二氢钾溶液均由以下方法进行配制得到：
磷酸二氢钾溶液的配制：称取2.7218g磷酸二氢钾，用超纯水溶解并稀释，后定容至1000mL，再用三乙胺调节溶液pH至6.0，磷酸二氢钾溶液的浓度为0.2mol/L。
下述实施例所用稀释剂均为体积分数为60％的乙腈水溶液。
实施例1
酒石酸匹莫范色林纯度试验：
1)配制供试样品溶液：
准确酒石酸匹莫范色林标准品25mg，于20mL容量瓶中，加适量稀释剂溶解并稀释至刻度，混匀，作为供试样品溶液；
2)高效液相色谱测定：测定条件为：Gensial CN色谱柱：4.6mm×250mm，5μm；流动相为乙腈：磷酸二氢钾溶液＝(45～70)：(55～30)(v/v)进行梯度洗脱，梯度洗脱时间及流动相乙腈的体积比顺序为：0～7min 45％运行，7～12min从45％～30％运行，12～20min从30％～70％运行，20～30min 70％运行；流速为1.0mL/min；柱温为25℃；紫外检测器检测波长为215nm；进样量为10μL，记录色谱图，见图1；
由图1可知：酒石酸匹莫范色林的高效液相色谱图，峰型良好，峰纯度高(≥98.0％)。
实施例2
酒石酸匹莫酸匹莫范色林系统适应性考察：
1)配制供试样品溶液：
准确称取酒石酸匹莫范色林标准品24.98mg于20mL容量瓶中，加入稀释剂溶解并稀释至刻度线，混匀，得酒石酸匹莫范色林浓度为1.2440mg/mL的供试样品溶液；
2)高效液相色谱测定：测定条件为：Gensial CN色谱柱：4.6mm×250mm，5μm；流动相为乙腈：磷酸二氢钾溶液＝(45：70)～(55：30)(v/v)进行梯度洗脱，梯度洗脱时间及流动相乙腈的体积比顺序为：0～7min 45％运行，7～12min从45％～30％运行，12～20min从30％～70％运行，20～30min 70％运行；流速为1.0mL/min；柱温为25℃；紫外检测器检测波长为215nm；进样量为10μL，记录色谱图(见图2)，连续测定6次，结果见下表1：
表1
由表1可知：重复进同一样品6次，峰面积的平均RSD％为0.03％，远小于药典中RSD％＜2.0％的规定，这说明该方法系统适应性良好，试验可信度高。
实施例3
酒石酸匹莫范色林专属性考察：
1)杂质储备溶液配制：分别称取杂质A 5.12mg、杂质B 5.17mg、杂质C 5.23mg、杂质D 5.16mg、杂质E 5.19mg于20mL容量瓶中，加入稀释剂溶解并稀释至刻度，混匀，作为杂质储备溶液待用；
其中杂质A为4-异丁氧基苯甲腈、杂质B为4-异丁氧基苄胺、杂质C为4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶、杂质D为1,3-二(4-异丁氧基苄基)脲、杂质E为1-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)脲；
2)分离度溶液配制：称取酒石酸匹莫范色林标准品25.04mg于20mL容量瓶中，并加入上述杂质储备液各1mL，用稀释剂溶解并稀释至刻度线，混匀，作为分离度溶液(其中，溶液中酒石酸匹莫范色林标准品溶液浓度为：1.2520mg/mL，杂质A浓度为：0.0128mg/mL，杂质B浓度为：0.0129mg/mL，杂质C浓度为：0.0131mg/mL，杂质D浓度为：0.0129mg/mL，杂质E浓度为：0.0130mg/mL)；
按照实施例1中的高效液相色谱的测试条件进行测试，记录色谱图(见图3)，结果见表2：
表2
由表2和图3可知：酒石酸匹莫范色林主峰与其相邻峰之间的最小分离度为2.60，符合药典中的规定(分离度不小于1.5)，这说明该方法能有效将酒石酸匹莫范色林与其杂质进行分离，从而有效测定酒石酸匹莫范色林的含量。
实施例4
酒石酸匹莫范色林的线性关系考察：
按照样品浓度为80％、90％、100％、110％和120％，分别称取酒石酸匹莫范色林标准品20.33mg、22.49mg、24.97mg、27.59mg、29.85mg于20mL容量瓶中，加入稀释剂溶解并稀释至刻度线，混匀，得酒石酸匹莫范色林标准品浓度分别为1.0124mg/mL、1.1200mg/mL、1.2435mg/mL、1.3740mg/mL、1.4865mg/mL的溶液(每个样2组重复试验)，按照实施例1中的高效液相色谱的测定条件测定峰面积，结果如下表3，并将其作为纵坐标，相应的浓度为横坐标绘制曲线，见图4：
表3
由表3和图4可知：酒石酸匹莫范色林的峰面积与浓度呈现良好的线性关系，拟合得到的标准线性方程为y＝106x+36316，R2＝0.9999，符合药典规定的R2≥0.99，这说明该方法在1.0124～1.4865mg/mL的浓度范围内线性良好。
实施例5
酒石酸匹莫范色林的重复性试验：
1)配制标准对照品溶液：
称取酒石酸匹莫范色林标准品25mg，置于20mL容量瓶中，加入稀释剂溶解并稀释至刻度，混匀，作为标准对照品溶液。
2)配制供试样品溶液：
分别称取酒石酸匹莫范色林供试品25.09mg、25.51mg、25.33mg、25.29mg、24.59mg、24.82mg于20mL容量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度线，混匀，得浓度分别为1.2495mg/mL、1.2704mg/mL、1.2614mg/mL、1.2246mg/mL、1.2246mg/mL、1.2360mg/mL的溶液；
按照实施例1中的高效液相色谱的测定条件测定峰面积，根据外标法计算，酒石酸匹莫范色林的回收率，结果如下表4：
表4
由表4可知：依据本方法得到酒石酸匹莫范色林标准品的平均回收率为100.7％，平均RSD％为0.6％，符合药典中的规定(回收率应在98.0％～102.0％之间，RSD＜2.0％)，这说明该方法测定酒石酸匹莫范色林的重现性良好。
实施例6
酒石酸匹莫范色林的准确度试验：
1)配制标准对照品溶液：
称取酒石酸匹莫范色林标准品25mg，置于20mL容量瓶中，加入稀释剂溶解并稀释至刻度，混匀，作为标准对照品溶液。
2)配制供试样品溶液：
按照样品浓度为80％、100％、120％，并且每个样品浓度3个重复样，每个样重复测试2次，精密称取酒石酸匹莫范色林试样品的重量为：19.85mg、19.95mg、20.19mg、24.98mg、25.01mg，25.20mg，30.61mg，30.02mg，29.84mg于20mL容量瓶中，加入稀释剂溶解并稀释至刻度线，混匀，得浓度分别为0.9925mg/mL，0.9975mg/mL，1.0095mg/mL，1.2505mg/mL，1.2490mg/mL，1.2600mg/mL，1.5305mg/mL，1.5010mg/mL，1.4920mg/mL的溶液；
按照实施例1中的高效液相色谱测定条件测定标准对照品和供试样品溶液的峰面积，根据外标法计算供试样品溶液中酒石酸匹莫范色林的回收率，结果如下表5：
表5
由表5可知：酒石酸匹莫范色林的回收率均大于99.0％，也就是说采用本方法测定的样品中酒石酸匹莫范色林的浓度基本与样品中含有的浓度相同，且酒石酸匹莫范色林的回收率均远小于2.0％，这说明采用本方法测定酒石酸匹莫范色林的含量准确可靠。
对比例1
1)准确称取酒石酸匹莫范色林标准品、杂质A、B、C、D和E，加入稀释剂溶解，配制成每毫升含纯酒石酸匹莫范色林标准品1mg、杂质A、B、C、D和E各0.1mg的溶液，作为分离度溶液；
2)高效液相色谱测定：测定条件为：Gensial CN色谱柱：4.6mm×250mm，5μm；流动相为乙腈：磷酸二氢钾溶液(PH＝5.8)＝(45～70)：(55～30)(v/v)进行梯度洗脱，梯度洗脱时间及流动相乙腈的体积比顺序为：0～7min 45％运行，7～12min从45％～30％运行，12～20min从30％～70％运行，20～30min 70％运行；流速为1.0mL/min；柱温为25℃；紫外检测器检测波长为215nm；进样量为10μL；注入10μL进色谱仪，记录色谱图(见图5)，试验结果如表6：
表6
名称 保留时间(min) 分离度
酒石酸 1.917 ——
溶剂峰 2.116 1.40
杂质A 10.251 2.42
杂质B 9.225 1.11
杂质C 8.713 23.40
杂质D 24.646 12.40
杂质E 21.141 4.31
匹莫范色林 19.341 18.22
由表6和图5可知：酒石酸与其相邻峰之间的分离度为1.40，杂质B与其相邻峰之间的分离度为1.11，不符合药典中的规定(分离度不小于1.5)，这说明该方法不能有效将酒石酸匹莫范色林与其杂质进行分离。
对比例2
对比例2的检测步骤同对比例1，不同之处在于：步骤3)的色谱条件：
3)高效液相色谱测定：测定条件为：Gensial CN色谱柱：4.6mm×250mm，5μm；流动相为甲醇：磷酸二氢钾溶液(PH＝5.8)＝(45～70)：(55～30)(v/v)进行梯度洗脱，梯度洗脱时间及流动相乙腈的体积比顺序为：0～7min 45％运行，7～12min从45％～30％运行，12～20min从30％～70％运行，20～30min 70％运行；流速为1.0mL/min；柱温为25℃；紫外检测器检测波长为215nm；进样量为10μL，
试验结果：主峰及部分杂质峰峰形较差，基线漂移明显，无法达到基线分离。
对比例3
对比例3的检测步骤同对比例1，不同之处在于：步骤3)的色谱条件：
3)高效液相色谱测定：测定条件为：Gensial CN色谱柱：4.6mm×250mm，5μm；流动相为乙腈：磷酸二氢钾溶液(PH＝6.5)＝(45～70)：(55～30)(v/v)进行梯度洗脱，梯度洗脱时间及流动相乙腈的体积比顺序为：0～7min 45％运行，7～12min从45％～30％运行，12～20min从30％～70％运行，20～30min 70％运行；流速为1.0mL/min；柱温为25℃；紫外检测器检测波长为215nm；进样量为10μL，
试验结果：部分杂质峰无法检出，杂质与主峰不能完全分离。
对比例4
对比例4的检测步骤同对比例1，不同之处在于：步骤3)的色谱条件：
3)高效液相色谱测定：测定条件为：Gensial CN色谱柱：4.6mm×250mm，5μm；流动相为乙腈：磷酸二氢钾溶液(PH＝6)＝(45～70)：(55～30)(v/v)进行梯度洗脱，梯度洗脱时间及流动相乙腈的体积比顺序为：0～7min 45％运行，7～12min从45％～30％运行，12～20min从30％～70％运行，20～30min 70％运行；流速为1.0mL/min；柱温为35℃；紫外检测器检测波长为215nm；进样量为10μL，
试验结果：峰分离度较差，小于1.5，部分杂质无法检出。
对比例5
对比例5的检测步骤同对比例1，不同之处在于：步骤3)的色谱条件：
3)高效液相色谱测定：测定条件为：Gensial CN色谱柱：4.6mm×250mm，5μm；流动相为乙腈：磷酸二氢钾溶液(PH＝6)＝(45～70)：(55～30)(v/v)进行梯度洗脱，梯度洗脱时间及流动相乙腈的体积比顺序为：0～7min 45％运行，7～12min从45％～30％运行，12～20min从30％～70％运行，20～30min 70％运行；流速为1.0mL/min；柱温为15℃；紫外检测器检测波长为215nm；进样量为10μL，
试验结果：柱温过低，压力过大，影响样品的检测，基线漂移。
对比例6
对比例6的检测步骤同对比例1，不同之处在于：步骤3)的色谱条件：
3)高效液相色谱测定：测定条件为：Gensial CN色谱柱：4.6mm×250mm，5μm；流动相为乙腈：磷酸二氢钾溶液(PH＝6)＝(40～50)：(60～50)(v/v)进行梯度洗脱，梯度洗脱时间及流动相乙腈的体积比顺序为：0～11min 50％运行，11～20min从50％～40％运行，20～25min从40％～50％运行，25～30min 50％运行；流速为1.0mL/min；柱温为25℃；紫外检测器检测波长为215nm；进样量为10μL，
试验结果：各峰分离度较差，达不到规定标准(≥1.5)，部分峰形较差。
对比例7
对比例7的检测步骤同对比例1，不同之处在于：步骤3)的色谱条件：
3)高效液相色谱测定：测定条件为：Gensial CN色谱柱：4.6mm×250mm，5μm；流动相为乙腈：磷酸二氢钾溶液(PH＝6)＝(45～70)：(55～30)(v/v)进行梯度洗脱，梯度洗脱时间及流动相乙腈的体积比顺序为：0～7min 45％运行，7～12min从45％～30％运行，12～20min从30％～70％运行，20～30min 70％运行；流速为1.2mL/min；柱温为25℃；紫外检测器检测波长为215nm；进样量为10μL，
试验结果：主峰与杂质峰达不到基线分离。
对比例8
对比例8的检测步骤同对比例1，不同之处在于：步骤3)的色谱条件：
3)高效液相色谱测定：测定条件为：Gensial CN色谱柱：4.6mm×250mm，5μm；流动相为乙腈：磷酸二氢钾溶液(PH＝6)＝(45～70)：(55～30)(v/v)进行梯度洗脱，梯度洗脱时间及流动相乙腈的体积比顺序为：0～7min 45％运行，7～12min从45％～30％运行，12～20min从30％～70％运行，20～30min 70％运行；流速为0.5mL/min；柱温为25℃；紫外检测器检测波长为215nm；进样量为10μL，
试验结果：主峰及部分杂质峰峰形差，不对称度大于1.5。

Claims (10)

1.一种酒石酸匹莫范色林的检测方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)配制酒石酸匹莫范色林的标准对照品溶液；
2)配制供试样品溶液；
3)使用反相高效液相色谱测定标准对照品溶液中酒石酸匹莫范色林的色谱图，使得酒石酸匹莫范色林与其相邻杂质间的分离度≥1.5；
4)使用反相高效液相色谱测定供试样品溶液的色谱图；
5)依据标准对照品溶液的色谱图和供试样品溶液的色谱图，利用外标法确定供试样品溶液中酒石酸匹莫范色林的含量；
其中，步骤3)和步骤4)利用流动相乙腈：磷酸二氢钾溶液＝(45～70)：(55～30)(v/v)进行梯度洗脱，所述磷酸二氢钾溶液的浓度为0.02mol/L，pH＝6。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述反相高效液相色谱中的流速为0.9～1.1mL/min。
3.根据权利要求2所述的检测方法，其其特征在于：所述反相高效液相色谱中的流速为1.0mL/min。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述反相高效液相色谱中的色谱柱温为20～30℃。
5.根据权利要求4所述的检测方法，其特征在于：所述反相高效液相色谱中的色谱柱温为25℃。
6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述供试样品溶液的浓度为0.8～1.5mg/mL。
7.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述反相高效液相色谱中的进样量为5～10uL。
8.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：梯度洗脱中洗脱时间和流动相乙腈的体积比顺序为：0～7min 45％运行，7～12min从45％～30％运行，12～20min从30％～70％运行，20～30min70％运行。
9.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述标准对照品溶液和供试样品溶液的溶剂均为乙腈和水的混合溶液；优选地，乙腈和水的体积比为6～7：3～4。
10.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述反相高效液相色谱的色谱柱为Gensial CN色谱柱：4.6mm×250mm，5μm。
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