ES2604307T3 - Comprimido de disgregación oral revestido por vía seca - Google Patents
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Abstract
Un comprimido de disgregación oral revestido por presión que tiene un núcleo interno que es un material en polvo/granular con mala formabilidad y una capa externa que rodea el núcleo interno, donde el núcleo interno tiene un espesor en el intervalo de 10 a 90 % del espesor del comprimido completo, y la capa externa consiste en (a) celulosa microcristalina, (b) uno o más excipientes inorgánicos, (c) uno o más ingredientes concretos seleccionados entre el grupo que consiste en crospovidona, almidones, e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, y (d) uno o más ingredientes de formulación adicionales; donde la celulosa microcristalina (a) está contenida en el intervalo de 5 a 80 % en peso por 100 % en peso de la capa externa, el contenido del excipiente o excipientes inorgánicos (b) está contenido en el intervalo de 10 a 80 % en peso por 100 % del peso de la capa externa, el contenido total del ingrediente o ingredientes particulares (c) está en el intervalo de 1 a 40 % en peso por 100 % del peso de la capa externa, el contenido total del ingrediente o ingredientes de formulación adicional (d) está en el intervalo de 0,01 a 25 % en peso por 100 % del peso de la capa externa, y donde la porosidad en la capa externa es de 1 a 40 %.
Description
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DESCRIPCION
Comprimido de disgregacion oral revestido por via seca Campo tecnico
La invencion se refiere a una formulacion revestida por presion (a partir de ahora en el presente documento, tambien denominada comprimido de disgregacion oral revestido por presion) cuyo nucleo interno es un material en polvo/granular con mala formabilidad; su capa externa rodea el nucleo interno; y su comprimido preparado por compresion tiene una dureza adecuada y una excelente disgregabilidad en la cavidad oral.
En detalle, la invencion se refiere a un comprimido de disgregacion oral revestido por presion caracterizado por que su capa externa se disgrega rapidamente incluso cuando el comprimido se toma con una pequena cantidad de agua
0 sin agua, y a continuacion los granulos o los polvos de sus nucleos internos se dispersan en la cavidad oral.
Antecedentes de la tecnica
Al advenimiento de la sociedad envejecida, se ha suscitado el desarrollo de comprimidos de disgregacion oral que puedan tomar facilmente las personas mayores que tienen problemas o dificultades para tragar los comprimidos. Con este desarrollo, son crecientes las demandas de desarrollar comprimidos de disgregacion oral que contengan diversos principios activos. En el caso que un principio tenga un principio amargo, sera necesario el enmascaramiento del sabor amargo para formularlo en comprimidos de disgregacion oral y similares. Asimismo, puede ser necesaria la liberacion controlada de un principio activo para aumentar la biodisponibilidad del principio activo. Sin embargo, muchas de las partfculas funcionales anteriormente mencionadas tienden a ocasionar algunos efectos adversos a la formulacion de comprimidos (por ejemplo, carecen de suficiente dureza cuando se distribuyen de forma homogenea en un comprimido), por tanto, es necesario anadir una gran cantidad de aditivos tales como un excipiente y un aglutinante para evitar los efectos adversos, que hacen que el comprimido tenga un tamano grande incomodo.
La referencia de patente 1 divulga un comprimido de disgregacion rapida revestido por presion como una forma unica que no se ha conocido bien anteriormente. Un comprimido revestido por presion tiene una estructura de doble capa que consiste en el nucleo interno y en la capa externa y atrae la atencion como una novedosa tecnica de formular comprimidos. Sin embargo, las formulaciones revestidas por presion divulgadas en la referencia de patente
1 se disenaron enfocadas a la solubilidad y a la degradabilidad del nucleo interno, y los ingredientes del nucleo interno y de la capa externa comprenden ingredientes con formabilidad (por ejemplo, parece que los ingredientes del nucleo interno en la referencia de patente 1 tienen formabilidad y una determinada dureza, como se determina en los resultados del Ejemplo 2 donde solo los ingredientes del nucleo interno se comprimieron en forma de comprimidos). De esta manera, no se consideraron los enfoques de la aplicacion que utilizan materiales en polvo/granulares con mala formabilidad, por tanto, la referencia de patente 1 divulga solo un intervalo limitado de los ingredientes del nucleo interno. Asimismo, la capa externa del comprimido revestido por presion divulgado en la referencia de patente 1 comprende principalmente eritritol como alcohol azucarado, y no se divulgo la combinacion de los ingredientes esenciales de la capa externa de la presente invencion.
La referencia de patente 2 divulga los ensayos que se aplican a los granulos de tipo microcapsula a los ingredientes del nucleo interno en relacion con la formulacion en la referencia de patente 1 descrita anteriormente. Es decir, la referencia de patente 2 divulga el estudio que aplica granulos de tipo microcapsulas al nucleo interno del comprimido revestido por presion, y algunos ejemplos satisfactorios de las formulaciones revestidas por presion que contienen granulos de tipo microcapsulas en sus nucleos internos que se prepararon utilizando las capas externas que comprenden lactosa y celulosa microcristalina de acuerdo con un determinado metodo. Sin embargo, la referencia de patente 2 divulga solo la invencion del comprimido revestido por presion que contiene granulos de tipo microcapsulas en su nucleo interno, no divulga ni sugiere ningun estudio que aplique los comprimidos revestidos por presion a comprimidos de disgregacion oral. Ademas, en la referencia de patente 2, no se realizo ningun estudio acerca de los ingredientes aplicables en la formulacion revestida por presion que contema granulos de tipo microcapsulas en sus nucleos internos, diferentes a lactosa y celulosa microcristalina. Por supuesto, La referencia de patente 2 no divulga la combinacion de los ingredientes esenciales de las capas externas de la presente invencion.
El comprimido de disgregacion oral en la referencia de patente 3 se caracteriza por que comprende un principio activo, celulosa microcristalina y un excipiente inorganico sin ningun disgregante. Asimismo, tal como se describe en dicho documento, el comprimido de disgregacion oral de la referencia de patente 3 tiene una mayor dureza poco tiempo despues de la compresion y una degradabilidad mas excelente en comparacion con aquellos comprimidos de disgregacion oral que comprenden crospovidona e hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion (por ejemplo, Ejemplo 5 y Ejemplo comparativo 5 - 9). Asimismo, la referencia de patente 3 describe que "la presente invencion sin ningun disgregante mantiene una posicion predominante debido a que los disgregantes tienen efectos secundarios que disminuyen la calidad de los comprimidos disminuyendo la dureza de los comprimidos, induciendo una rugosidad sobre la superficie de los comprimidos debido a su absorcion de la humedad, y empeorando la sensacion de los
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comprimidos en la cavidad oral con sequedad oral debida a su absorcion de saliva". La referencia de patente 3 carece tambien de una divulgacion y sugerencia relacionada con las formulaciones revestidas por presion divulgadas en las referencias de patente 1 y 2 anteriores.
La referencia de patente 4 divulga un comprimido de disgregacion oral que comprende un excipiente inorganico, pero no describe una divulgacion espedfica que se refiera a una formulacion revestida por presion.
[Referencia de patente 1] WO 2003/028706
[Referencia de patente 2] WO 2005/097041
[Referencia de patente 3] WO 2005/123040
[Referencia de patente 4] WO 2007/018192
Divulgacion de la invencion (Problema que va a resolver la invencion)
Tal como se ha descrito anteriormente, a fin de desarrollar comprimidos de disgregacion oral, es habitual utilizar diversos ingredientes/parffculas en comprimidos. Sin embargo, cuando se usan ingredientes/parffculas funcionales que tienen efectos adversos sobre la formabilidad de los comprimidos, es necesario hacer algunas mejoras debido a que son necesarios aditivos adicionales para minimizar los efectos adversos y de este modo, los comprimidos se agrandan.
Por otra parte, los comprimidos revestidos por presion divulgados en las referencias de patente 1 y 2 son interesantes como una novedosa tecnica de comprimidos, y en particular, la referencia de patente 2 divulga ejemplos de preparaciones que contienen granulos de tipo microcapsulas en el nucleo interno, por tanto, se esperaffa aplicar la formulacion a algunas formulaciones funcionales tales como comprimidos de disgregacion oral. Sin embargo, los comprimidos revestidos por presion con la capa externa similar a la de la formulacion divulgada en la referencia de patente 2 teman una disgregabilidad oral notablemente mala (veanse, los Ejemplos comparativos 1 a 3 de la presente invencion). Los inventores descubrieron que no se consegrna suficiente dureza cuando se prepararon comprimidos revestidos por presion que conteman parffculas sin formabilidad utilizando las capas externas divulgadas en la referencia de patente 1, que se dirige a un comprimido revestido por presion que experimenta una disgregacion rapida (veanse, los Ejemplos comparativos 1 a 4 de la presente invencion).
Tal como se ha descrito anteriormente, a fin de preparar un comprimido revestido por presion con una estructura de doble capa que consiste en un nucleo interno y una capa externa, en particular, un comprimido que contiene parffculas sin formabilidad en su nucleo interno, es necesario mantener la dureza del comprimido solo con su capa externa, de esta manera, se requiere que la capa externa del comprimido sea mas dura que un comprimido normal. Por otra parte, a fin de preparar comprimidos de disgregacion oral, es necesario reducir su dureza para obtener una rapida degradabilidad de la misma. De esta manera, ha sido diffcil mantener dicha dureza fuerte para un comprimido revestido por presion que tiene la propiedad de disgregacion oral.
El fin de la presente invencion es desarrollar nuevamente una formulacion revestida por presion caracterizada por que su nucleo interno comprende material en polvo/granular con mala formabilidad y proporciona un comprimido de disgregacion oral revestido por presion con una excelente disgregabilidad y una adecuada dureza como comprimido completo.
(Medios para resolver el problema)
En general, es diffcil conseguir un comprimido que contenga una gran cantidad de parffculas que tengan mala formabilidad (por ejemplo, parffculas funcionales) o un polvo de un principio activo, de esta manera, los presentes inventores intentaron preparar un comprimido cuyo nucleo interno comprendiera dichas parffculas o dichos polvos y su capa externa rodeara el nucleo interno. En la preparacion de dicho comprimido revestido por presion que comprende un material en polvo/granular con mala formabilidad como se ha mencionado anteriormente, fue extremadamente diffcil conseguir una dureza adecuada como comprimido completo manteniendo a la vez la disgregabilidad oral. Sin embargo, los presentes inventores han estudiado de forma extensa y a continuacion han descubierto que el anterior problema puede resolverse utilizando una combinacion de ingredientes concretos en la capa externa. Es decir, los presentes inventores han descubierto que es posible preparar un comprimido de disgregacion oral revestido por presion con una capa externa que rodea su nucleo interno donde el nucleo interno comprende un material en polvo/granular con mala formabilidad; la capa externa comprende celulosa microcristalina, un excipiente inorganico e ingredientes concretos descritos a continuacion; y el comprimido preparado por compresion tiene una dureza adecuada y una excelente disgregabilidad como comprimido completo. En mas detalle, la presente invencion proporciona un comprimido de disgregacion oral revestido por presion donde el nucleo interno tiene un espesor en el intervalo de 10 a 90 % del comprimido completo, y la capa externa comprende (a) celulosa microcristalina, (b) un excipiente inorganico, y (c) uno o mas ingredientes concretos seleccionados entre el grupo que consiste en crospovidona, almidones, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion y carmelosa, y el comprimido preparado por compresion tiene una dureza suficiente y una excelente disgregabilidad en la cavidad oral incluso
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cuando el nucleo interno tiene mala formabilidad.
La presente invencion proporciona invenciones de diversas realizaciones descritas a continuacion. Termino 1
Un comprimido de disgregacion oral revestido por presion con una capa externa que rodea un nucleo interno donde el nucleo interno tiene un espesor en el intervalo de 10 a 90% del comprimido completo, y la capa externa comprende (a) celulosa microcristalina, (b) un excipiente inorganico, y (c) uno o mas ingredientes concretos seleccionados entre el grupo que consiste en crospovidona, almidones, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion y carmelosa.
Termino 2
El comprimido de disgregacion oral revestido por presion del Termino 1 donde el nucleo interno es un material en polvo/granular con mala formabilidad.
Termino 3
El comprimido de disgregacion oral revestido por presion del Termino 1 o 2 donde la celulosa microcristalina (a) esta contenida en el intervalo de 5 a 80 % en peso por 100 % en peso de la capa externa.
Termino 4
El comprimido de disgregacion oral revestido por presion de uno cualquiera de los Terminos 1 a 3 donde el excipiente inorganico (b) esta contenido en el intervalo de 10 a 80 % en peso por 100 % en peso de la capa externa.
Termino 5
El comprimido de disgregacion oral revestido por presion de uno cualquiera de los Terminos 1 a 4 donde el(los) ingrediente(s) concreto(s) (c) esta(n) incluido(s) en el intervalo de 1 a 40 % en peso por 100 % en peso de la capa externa.
Termino 6
El comprimido de disgregacion oral revestido por presion de uno cualquiera de los Terminos 1 a 5 donde el(los) ingrediente(s) concreto(s) (c) son uno o mas seleccionados entre el grupo que consiste en crospovidona, almidones e hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion.
Termino 7
El comprimido de disgregacion oral revestido por presion de uno cualquiera de los Terminos 1 a 6 donde los almidones son almidon de mafz.
Termino 8
El comprimido de disgregacion oral revestido por presion de uno cualquiera de los Terminos 1 a 7 donde el nucleo interno tiene un espesor en el intervalo de 20 a 80 % del comprimido completo.
Termino 9
El comprimido de disgregacion oral revestido por presion de uno cualquiera de los Terminos 1 a 8 donde la porosidad de la capa externa es de 1 a 40 %.
Termino 10
El comprimido de disgregacion oral revestido por presion de uno cualquiera de los Terminos 1 a 9 donde el nucleo interno comprende un principio activo.
Termino 11
El comprimido de disgregacion oral revestido por presion de uno cualquiera de los Terminos 1 a 10 donde la celulosa microcristalina (a) esta contenida en el intervalo de 10 a 70% en peso por 100% en peso de la capa externa.
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Termino 12
El comprimido de disgregacion oral revestido por presion de uno cualquiera de los Terminos 1 a 11 donde el nucleo interno comprende un polvo, un material granulado o un material en polvo/granular que tiene mala formabilidad, excepto por una partmula funcional de tipo microcapsula.
(Efecto de la invencion)
La presente invencion puede proporcionar un comprimido de disgregacion oral revestido por compresion que comprende una gran cantidad de un material en polvo/granular con mala formabilidad en su nucleo interno, que tiene una excelente disgregabilidad y una dureza adecuada como comprimido completo.
Mejor modo de llevar a cabo la invencion
El comprimido de disgregacion oral revestido por presion de la presente invencion se compone de un "nucleo interno" que comprende un material en polvo/granular con mala formabilidad tal como una partmula funcional de tipo microcapsula y una "capa externa" que rodea el nucleo interno para proporcionar una dureza y una disgregabilidad adecuadas al comprimido formado. Asimismo, la presente invencion puede aplicarse a un material en polvo, un material granulado o un material en polvo/granular con mala formabilidad ademas de una partmula funcional de tipo microcapsula en su nucleo interno para proporcionar un comprimido que tenga suficiente dureza y disgregabilidad.
En la presente invencion, la "capa externa" comprende (a) celulosa microcristalina, (b) un excipiente inorganico y (c) uno o mas ingredientes concretos seleccionados entre el grupo que consiste en crospovidona, almidones, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion y carmelosa. Utilizando la combinacion de estos ingredientes, ha sido posible preparar un comprimido de disgregacion oral revestido por presion con suficiente dureza y excelente disgregabilidad incluso cuando un nucleo interno del anterior tiene mala formabilidad.
El termino "comprimido de disgregacion oral" significa un comprimido que se disgrega rapidamente en la cavidad oral sin agua. En detalle, esto significa un comprimido donde su nucleo interno y la capa externa se disgregan o dispersan en 60 s, preferentemente en 45 s, o incluso mas preferentemente en 30 s en un ensayo de disgregacion real en una cavidad oral humana o en un dispositivo. Un dispositivo para el ensayo de disgregacion incluye, por ejemplo, ODT-101 (fabricado por Toyama Sangyo Co., Ltd.). En el ensayo de disgregacion real en una cavidad oral humana, el tiempo desde la introduccion de un comprimido en la cavidad oral hasta la disgregacion oral completa se determina como el tiempo de disgregacion oral. Despues de los ensayos, los receptores sacaron la muestra de ensayo de su cavidad oral y lavaron su cavidad oral con agua limpia.
Se obtuvo la dureza del comprimido de la presente invencion midiendo la fuerza requerida para quebrar diametralmente el comprimido utilizando un analizador de dureza de comprimidos (PORTABLE CHECKER PC-30, fabricado por Okada Seiko Co., Ltd.). Se calculo la "dureza absoluta" utilizando la dureza del comprimido obtenida de acuerdo con la siguiente formula. La "dureza absoluta" es el valor obtenido dividiendo la dureza medida con el analizador de dureza de comprimidos por el area de la seccion longitudinal (diametro del comprimido (mm) x espesor del comprimido (mm)).
La dureza absoluta (N/mm2) =
La dureza (N) / area de la seccion longitudinal mm2
En la presente invencion, el termino "con dureza y disgregabilidad adecuadas" utilizado en el presente documento significa que el equilibrio entre la dureza absoluta y el tiempo de disgregacion oral es bueno. El termino "HDBI" utilizado en el presente documento es una abreviatura del mdice de equilibrio entre la dureza y disgregacion, y se calcula como un mdice del equilibrio entre la dureza absoluta y el tiempo de disgregacion oral de acuerdo con la siguiente formula. El valor mas grande significa un equilibrio mas excelente entre la dureza y la disgregabilidad. En detalle, el comprimido de disgregacion oral de la presente invencion tiene el valor HDBI de 0,15 o mas, preferentemente 0,2 o mas, mas preferentemente 0,25 o mas, e incluso de forma mas preferente 0,3 o mas.
HDBI = (N/mm2s) =
la dureza absoluta (N/mm2s) / tiempo de disgregacion oral (s)
En la presente invencion, "un intervalo amplio aceptable de fuerza de compresion" significa que el intervalo de fuerza compresiva es amplio en el proceso de formacion de comprimidos durante la preparacion del comprimido de disgregacion oral con una dureza y disgregabilidad adecuadas, es decir, se puede inducir un pequeno cambio en la dureza y disgregabilidad con diversas fuerzas de compresion. Si el intervalo de fuerza de compresion es estrecho durante la preparacion de un comprimido de disgregacion oral, puede ser necesario modificar la fuerza de compresion en cada comprimido, o volver a modificar la fuerza de compresion durante el proceso de formacion de comprimidos. Ademas, existe una preocupacion de que el producto no pueda conseguir un buen equilibrio entre la
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dureza y la disgregabilidad. Considerando la produccion industrial del comprimido, por lo tanto, es importante disenar una formula con una fuerza de compresion amplia aceptable, es decir, la dureza y la disgregabilidad cambien poco incluso aunque vane la fuerza de compresion.
En el comprimido de disgregacion oral revestido por presion que contiene un nucleo interno de mala formacion, la dureza y la disgregabilidad del mismo dependen solo de la formula de la capa externa, de esta manera es diffcil conseguir un buen equilibrio entre dureza y disgregabilidad en comparacion con un comprimido de disgregacion oral monocapa (comprimido de disgregacion oral general) o un comprimido de disgregacion oral revestido por presion que contiene un nucleo interno formable. Incluso si se consigue un buen equilibrio entre dureza y disgregabilidad, fue muy diffcil controlar la fuerza de compresion en un intervalo amplio aceptable.
En general, se puede calcular la porosidad de acuerdo con la siguiente formula:
La porosidad del comprimido (%) = (1- peso / (p x V)) x 100
p: la densidad verdadera del comprimido (mg/mm3),
V: el volumen del comprimido (mm3), p: el peso del comprimido (mg).
En la presente invencion, se puede calcular la porosidad de la capa externa de acuerdo con la siguiente formula:
La porosidad de la capa externa (%) =
(1- peso / (p x 3,60 x D2 x T)) x 100
p: la densidad verdadera de la capa externa (mg/mm3),
D: el radio de la capa externa (parte inferior) (mm),
T: el espesor de la capa externa (parte inferior) (mm), p: el peso de la capa externa (parte inferior) (mg).
En la presente invencion, se calculo el espesor del nucleo interno como se describe a continuacion. El espesor del comprimido completo se midio mediante un calibre digital (fabricado por Mitutoyo Co., Ltd.). El comprimido revestido por presion se dividio diametralmente, se analizo la superficie de la seccion transversal utilizando un microscopio digital (VHX-500, fabricado por Keyence Co., Ltd.), y se midieron el espesor de la parte superior y de la parte inferior de la capa externa.
El espesor del nucleo interno (mm) =
el espesor del comprimido completo (mm) - la suma (mm) de los espesores de las porciones superiores e inferiores de la capa externa.
En la presente invencion, el termino "relacion del espesor del nucleo interno" significa una relacion entre el espesor del nucleo interno y el espesor de comprimido completo, es decir, la relacion del espesor del nucleo interno en el area de la seccion transversal paralela por el lado del comprimido. En el caso de que la relacion del espesor del nucleo interno depende del sitio dividido, la relacion mayor entre las superficies completas de la seccion transversal se define como "la relacion del espesor del nucleo interno".
La relacion entre el espesor del nucleo interno (%) =
el espesor del nucleo interno (mm) / el espesor del comprimido
completo (mm) x 100
En la presente invencion, la porosidad de la capa externa se disminuye preferentemente para aumentar la dureza en comparacion con un comprimido general sin un nucleo interno. La porosidad del nucleo externo es generalmente de 1 a 40 %, y preferentemente de 1 a 30 %.
La presente invencion se ilustra ademas mediante lo siguiente.
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(1) Capa externa
(a) Celulosa microcristalina
La celulosa microcristalina utilizada en el presente documento como un ingrediente esencial de la capa externa no se limita a una cualquiera espedfica siempre que se pueda administrar por v^a oral. Un tamano de pardcula promedio preferido de una celulosa microcristalina utilizada como material de partida tiene 150 pm o menos, de forma mas preferente 130 pm o menos, e incluso de forma mas preferente 120 pm o menos con respecto al aspecto de la sensacion en la cavidad oral, debido a que una formulacion preparada utilizando celulosa microcristalina con un tamano de partfcula promedio grande proporciona una sensacion arenosa en la cavidad oral despues de la disgregacion oral. El contenido de celulosa microcristalina utilizado en el presente documento es generalmente de 5 a 80 % en peso segun el peso total de la capa externa, preferentemente de 9 a 70 % en peso, y de forma mas preferente de 20 a 50 % en peso, desde el punto de vista de la dureza, el tiempo de disgregacion y el intervalo aceptable de la fuerza de compresion. Los ejemplos de celulosa microcristalina utilizados en el presente documento incluyen CEOLUS™ (PH-101, PH-102, PH-301, PH-302, PH-F20J, KG-800, KG-1000, ST-02: fabricado por Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.), y AVICEL™ (PH-101, PH-102, PH301, PH-302, FD-101, FD-301, FD-F20: fabricado por FMC BioPolymer Co., Ltd). La celulosa microcristalina utilizada en el presente documento puede ser un tipo cualquiera de estas o una combinacion de dos o mas tipos de las mismas.
(b) Excipiente inorganico
El excipiente inorganico utilizado en el presente documento como ingrediente esencial de la capa externa incluye hidrogenofosfatos de calcio, carbonato de magnesio, silicato de magnesio, hidroxido de magnesio, gel de hidroxido de aluminio seco, oxido de magnesio, silicato de aluminio sintetico, hidrotalcita sintetica, bicarbonato de sodio, aluminometasilicato de magnesio, aluminosilicato de magnesio, carbonato de calcio, carbonato de calcio precipitado, talco, magnesia hidrato de alumina, silicato de calcio, gel mixto de hidroxido de aluminio y carbonato de magnesio secos, producto de coprecipitacion de hidroxido de aluminio y bicarbonato de sodio, producto de coprecipitacion de hidroxido de aluminio, carbonato de calcio y carbonato de magnesio, y el producto de coprecipitacion de hidroxido de aluminio y sulfato de aluminio potasio. Preferentemente, el excipiente inorganico utilizado en el presente documento incluye hidrogenofosfatos de calcio, carbonato de magnesio, silicato de magnesio, hidroxido de magnesio, gel de hidroxido de aluminio seco, oxido de magnesio, silicato de aluminio sintetico, hidrotalcita sintetica, y bicarbonato de sodio, y mas preferentemente, hidrogeno fosfatos de calcio, carbonato de magnesio, silicato de magnesio, hidroxido de magnesio, gel de hidroxido de aluminio seco, oxido de magnesio, y silicato de aluminio sintetico, e incluso aun mas preferentemente, hidrogeno fosfatos de calcio, silicato de magnesio, gel de hidroxido de aluminio seco, oxido de magnesio, silicato de aluminio sintetico. Los excipientes inorganicos mas preferidos entre los relacionados anteriormente son los hidrogenofosfatos de calcio, en particular, hidrogenofosfato de calcio (fosfato calcico), hidrogenofosfato de calcio anhidro (fosfato dicalcico anhidro), y fosfato calcico monobasico (fosfato monocalcico). El excipiente inorganico utilizado en el presente documento puede ser cualquier tipo de ellos o una combinacion de dos o mas tipos de los mismos. El contenido del excipiente inorganico utilizado en el presente documento es un intervalo de 10 a 80 % en peso segun el peso total de la capa externa, preferentemente de 20 a 80 % en peso, y de forma mas preferente de 30 a 60 % en peso, desde el punto de vista de la dureza, el tiempo de disgregacion y el intervalo aceptable de la fuerza de compresion.
(c) El ingrediente particular
Los ingredientes particulares como ingredientes esenciales de la capa externa de la presente invencion se caracterizan por usar al menos un ingrediente seleccionado entre el grupo que consiste en crospovidona, almidones, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion y carmelosa. Un comprimido de disgregacion oral revestido por presion sin el ingrediente particular (descrito a continuacion) o un comprimido de disgregacion oral revestido por presion con un ingrediente para aumentar la disgregabilidad diferente del anterior ingrediente particular no puede tener los efectos deseados, debido a que la porosidad de la capa externa del comprimido de disgregacion oral revestido por presion debe disminuirse para aumentar la dureza de la capa externa en comparacion con un comprimido normal sin un nucleo interno. Por el contrario, los inventores han descubierto que se pueden conseguir los efectos deseados cuando la capa externa comprende el ingrediente particular en combinacion con celulosa microcristalina y excipientes inorganicos.
(c-1) Crospovidona
La crospovidona utilizada en el presente documento no esta espedficamente limitada, pero en general, se puede usar en el presente documento la crospovidona adaptada a la Farmacopea Japonesa. Un tamano de partfcula promedio preferido de crospovidona utilizada como material de partida es, aunque no de forma limitativa, preferentemente de 10 a 200 pm, mas preferentemente de 10 a 150 pm, e incluso de forma mas preferente de 10 a 100 pm desde el punto de vista de la sensacion en la cavidad oral, debido a que una formulacion preparada utilizando crospovidona con un tamano de partroula promedio proporciona una sensacion arenosa en la cavidad oral despues de la disgregacion oral. A fin de conseguir el tamano de partroula deseado, la crospovidona puede molerse opcionalmente con, por ejemplo, un molino de flujo de aire o un molino de martillos. El contenido de crospovidona
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utilizado en la parte externa esta generalmente en un intervalo de 1 a 40 % en peso segun el peso total de la capa externa, preferentemente de 1 al 30 % en peso, mas preferentemente de 1 al 20 % en peso, incluso de forma mas preferente de 1 al 10 % en peso, y lo mas preferente de 1 al 5 % en peso, desde el punto de vista de la dureza, el tiempo de disgregacion y el intervalo aceptable de la fuerza de compresion.
(c-2) Almidones
Los almidones utilizados en el presente documento pueden incluir almidon de mafz, almidon de patata, almidon de arroz, almidon de trigo, almidon de batata, almidon de frijol mungo, almidon de tapioca, y almidon parcialmente pregelatinizado, y, preferentemente almidon de mafz. En la presente invencion, el almidon completamente pregelatinizado no se puede aplicar debido a su mala disgregabilidad. Estos almidones utilizados en el presente documento pueden ser de un tipo cualquiera de ellos o una combinacion de dos o mas tipos de los mismos. El tamano de partfcula promedio de los almidones es, aunque no de forma limitativa, preferentemente de 10 a 200 pm, mas preferentemente de 10 a 100 pm, e incluso de forma mas preferente de 10 a 50 pm, desde el punto de vista de la sensacion en la cavidad oral, debido a que una formulacion preparada utilizando almidones con un tamano de partfcula promedio proporciona una sensacion arenosa en la cavidad oral despues de la disgregacion oral. A fin de conseguir el tamano de partfcula deseado, los almidones pueden molerse opcionalmente con, por ejemplo, molinos de flujo de aire o un molino de martillos. Desde el punto de vista de la dureza, el tiempo de disgregacion y el intervalo aceptable de la fuerza de compresion, el contenido de almidones esta en un intervalo de 1 a 40 % en peso segun el peso total de la capa externa. Demasiado contenido de almidones conduce a una fluidez reducida y a una mala productividad en la compresion. De esta manera, el contenido de almidones esta generalmente en un intervalo de 1 a 40 % en peso segun el peso total de la capa externa, preferentemente de 1 al 30 % en peso, mas preferentemente de 1 al 20 % en peso, incluso de forma mas preferente de 1 al 10 % en peso, y lo mas preferente de 1 a 5 % en peso.
(c-3) Bajo contenido de hidroxipropilcelulosa sustituida (L-HPC)
El grado de sustitucion en una hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion de la presente invencion no esta limitado siempre que se adapte a la Farmacopea Japonesa, y generalmente el grado esta en un intervalo de 7,0 al 12,9 %. El tamano de partfcula promedio de hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion utilizada como material de partida esta, aunque no de forma limitativa, preferentemente en un intervalo de 10 a 200 pm, mas preferentemente de 10 a 150 pm, e incluso de forma mas preferente 10 a 100 pm o desde el punto de vista de la sensacion en la cavidad oral, debido a que una formulacion preparada utilizando hidroxipropilcelulosa con un tamano de partfcula promedio proporciona una sensacion arenosa en la cavidad oral despues de la disgregacion oral. A fin de conseguir el tamano de partfcula deseado, la hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion puede molerse opcionalmente con, por ejemplo, un molino de flujo de aire o un molino de martillos. El contenido de hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion utilizado en la capa externa esta en un intervalo de 1 al 40 % en peso segun el peso total de la capa externa, preferentemente de 1 al 30 % en peso, mas preferentemente de 1 al 20 % en peso, incluso de forma mas preferente de 1 al 10 % en peso, y lo mas preferente de 1 al 5 % en peso desde el punto de vista de la dureza, el tiempo de disgregacion y el intervalo aceptable de la fuerza de compresion.
(c-4) Carmelosa (CMC)
La carmelosa utilizada en el presente documento no esta espedficamente limitada, sino que, se puede usar en el presente documento la carmelosa adaptada a la farmacopea japonesa. El tamano de partfcula promedio preferido de la carmelosa utilizada como material de partida esta, aunque no de forma limitativa, preferentemente en un intervalo de 10 a 200 pm, mas preferentemente de 10 a 150 pm, e incluso de forma mas preferente de 10 a 100 pm desde el punto de vista de la sensacion en la cavidad oral, debido a que una formulacion preparada utilizando carmelosa con un tamano de partfcula promedio grande proporciona una sensacion arenosa en la cavidad oral despues de la disgregacion oral. A fin de conseguir el tamano de partfcula deseado, la carmelosa puede molerse opcionalmente con, por ejemplo, un molino de flujo de aire o un molino de martillos. El contenido de carmelosa utilizado en la parte externa esta generalmente en un intervalo de 1 al 40 % en peso del peso total de la capa externa, preferentemente de 1 al 30 % en peso, mas preferentemente de 1 al 20 % en peso, incluso de forma mas preferente de 1 al 10 % en peso, y lo mas preferente de 1 al 5 % en peso desde el punto de vista de la dureza, el tiempo de disgregacion y el intervalo aceptable de la fuerza de compresion.
Entre los ingredientes particulares descritos anteriormente, los ejemplos preferidos de los mismos incluyen crospovidona, almidones e hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion; de forma mas preferente crospovidona y almidones; e incluso de forma mas preferente crospovidona y almidon de mafz. Desde el punto de vista del equilibrio entre dureza y disgregabilidad, el ejemplo mas preferido de los ingredientes particulares es crospovidona. El contenido de un ingrediente particular o el contenido total de ingredientes particulares utilizados en el presente documento esta generalmente en un intervalo de 2 al 40 % en peso segun el peso total de la capa externa, preferentemente de 2 al 30 % en peso, mas preferentemente de 2 al 20 % en peso, incluso de forma mas preferente de 2 al 10 % en peso, y lo mas preferente de 2 al 5 % en peso desde el punto de vista de la dureza, el tiempo de disgregacion y el intervalo aceptable de la fuerza de compresion.
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Ingredientes de formulacion adicionales
Se pueden anadir ingredientes de formulacion adicionales a la capa externa del comprimido de disgregacion oral presente ademas de los ingredientes descritos anteriormente. Con respecto a los "ingredientes de formulacion adicionales" en la invencion, se pueden usar cualesquiera ingredientes de formulacion en el presente documento siempre que los ingredientes afecten poco o nada la dureza y el tiempo de disgregacion del comprimido sin ningun tipo de problemas en la formulacion. Los ejemplos de los ingredientes adicionales utilizados en el presente documento incluyen otras cargas, disgregantes, aglutinantes, agentes edulcorantes, correctores del sabor/correctores del olor, estabilizante, tensioactivo, agentes fluidizantes, agentes antiestaticos, agentes de revestimiento, lubricantes, colorantes, aromas y similares. El contenido de los "ingredientes de formulacion adicionales" esta en el intervalo de 0,01 a 25 % en peso segun el peso total de la capa externa, y cada contenido de los ingredientes esenciales anteriores se reduce correspondiendo a la cantidad de estos ingredientes adicionales en el comprimido.
Lubricante
En la presente invencion, es preferible que el comprimido comprenda un lubricante entre los ingredientes de formulacion adicionales en su capa externa. Los ejemplos de lubricantes incluyen acido estearico, estearato metalico, estearil fumarato de sodio, ester de sacarosa de acido graso, talco, aceite hidrogenado, y macrogol. Los ejemplos de estearato metalico incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio y estearato de aluminio y similares, y entre los lubricantes, son preferibles acido estearico, estearato metalico, y en particular estearato de magnesio. El tamano de partfcula promedio del lubricante antes del proceso de formulacion esta en un intervalo de 0,5 a 50 pm, y preferentemente 1 a 30 pm. El contenido del lubricante esta generalmente en un intervalo de 0,01 al 2,5 % en peso segun el peso total de la capa externa, preferentemente 0,01 al 2 % en peso, e incluso de forma mas preferente de 0,01 al 1 % en peso. En la presente invencion, el lubricante puede anadirse a la formulacion tanto por metodos lubricantes externos como por metodos lubricantes internos.
(2) Nucleo interno
En la presente invencion, el nucleo interno no esta espedficamente limitado siempre que el nucleo interno tenga una buena disgregacion y dispersabilidad oral. La capa externa de la presente invencion puede proporcionar una dureza suficiente a todo el comprimido incluso cuando el nucleo interno del comprimido tiene mala formabilidad, de esta manera, la presente invencion es tambien eficaz para un comprimido que contiene el nucleo interno que comprende un "material en polvo/granular con mala formabilidad". El "material en polvo/granular con mala formabilidad" significa un material en polvo/granular y/o un material granulado con mala formabilidad, y esto significa tambien que es imposible proporcionar una sustancia presionada o una sustancia presionada con una dureza extremadamente baja incluso si se produce la compresion. En detalle, esto significa que cuando la sustancia (50 mg) se comprime en un comprimido (diametro de 6 mm) a una presion de 4 kN, es imposible proporcionar una sustancia presionada o se proporciona una sustancia presionada con una dureza extremadamente baja (10 N o menos) incluso si se produce la compresion. El tamano de partfcula promedio del "material en polvo/granular con mala formabilidad" utilizado en el presente documento es, aunque no de forma limitativa, generalmente de 3 mm o menos, preferentemente 1 mm o menos desde el punto de vista de la sensacion en la cavidad oral, incluso de forma mas preferente 300 pm o menos, y lo mas preferentemente 150 pm o menos. En la presente invencion, es preferible que el nucleo interno comprenda un principio activo, por ejemplo, incluyendo partfculas funcionales (tales como una capsula pequena y un granulo revestido) que contienen un principio activo; el polvo de un principio activo; o los polvos mixtos o el material granulado que se prepara anadiendo aditivos a la mencionada partfcula funcional (tal como una pequena capsula y un granulo revestido) que contienen un principio activo, o el polvo de un principio activo para mejorar la fluidez, la dispersabilidad y la capacidad de adherencia.
El mencionado material granulado puede prepararse mediante granulacion en lecho fluidizado, un metodo de extrusion, un proceso de compresion en seco y un metodo de granulacion, un metodo de granulacion con rotor, un metodo de granulacion en lecho fluidizado con rotor, un metodo de granulacion con un mezclador de alta velocidad, y un metodo de granulacion con fracturacion.
Se pueden preparar partfculas funcionales que comprenden un principio activo de acuerdo con los procedimientos descritos en, por ejemplo, los documentos JP 3(1991)-130214 A, JP 2007-63263 A, WO 2005/055989, y JP 2002332226 A. En detalle, una pequena capsula entre las partfculas funcionales incluye, por ejemplo, microcapsulas en el sentido amplio del termino, tales como microcapsulas, capsulas de una sola pieza, minicapsulas blandas, y microesferas.
Un granulo revestido entre las partfculas funcionales incluye, por ejemplo, granulos revestidos con polfmeros, granulos revestidos con ceras, y granulos revestidos con azucares. Esto incluye tambien una partfcula que puede estar inactivada por una formacion de comprimidos a alta presion, tales como granulos que contienen enzimas. Las diversas partfculas revestidas descritas anteriormente incluyen, por ejemplo, granulos preparados por revestimiento de partfculas granulares con capa de revestimiento, granulos que comprenden un nucleo en sus partfculas granulares, y granulos mediante revestimiento de granulos que comprenden un nucleo en sus partfculas granulares;
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que se disenan para mejorar la liberacion sostenida, solubilidad enterica, solubilidad gastrica, resistencia al calor, resistencia a la luz, estabilidad o sabor amargo. En la presente invencion, el termino "revestido" o "revestimiento" incluye el revestimiento de la superficie completa o de una parte de la superficie de un principio activo con un material de revestimiento. Como aparatos para este revestimiento, se puede mencionar una maquina de granulacion de lecho fluidizado normal (incluyendo una maquina de granulacion de lecho fluidizado con rotor, la maquina de granulacion de lecho fluidizado Wurster y similares); para suprimir el engrosamiento de partfculas en una etapa, se da preferencia a las maquinas de granulacion de lecho fluidizado Wurster mejoradas equipadas con un aparato para la circulacion forzada lateral (por ejemplo, SPC, fabricado por POWREX CORPORATION, y similares), las maquinas de granulacion de lecho fluidizado hubridas equipadas con un mecanismo de molienda (de tipo impulsor de criba, de tipo estator con alabes, tornillos de estrella, desterronadores y similares) (por ejemplo, procesador de revestimiento y granulacion de partfculas superfinas SFP01, fabricado por POWREX CORPORATION, y similares), y maquinas de granulacion de lecho fluidizado rotatorias (por ejemplo, OmNITECS, fabricadas por NArA MACHINERY CO. LTD., y similares). Como aparatos para el secado por pulverizacion, se pueden usar secadores por pulverizacion normales (fabricados por OKAWARA CORPORATION, fabricados por OHKAWARA KAKOKI CO. LTD., fabricados por Yamato, fabricados por Niro, y similares).
El material del nucleo interno utilizado para la preparacion de las partfculas funcionales descritas anteriormente incluye, por ejemplo, esferas de celulosa microcristalina comercialmente disponibles, granulos esfericos de sacarosa-almidon, granulos esfericos de sacarosa purificada, granulos esfericos de celulosa lactosa cristalina, D- manitol, fosfato calcico dibasico anhidro, oxido de magnesio, hidroxido de magnesio y similares.
Principio activo
El principio activo utilizado en el comprimido de disgregacion oral de la presente invencion no esta espedficamente limitado siempre que el principio activo sirva como un principio farmaceuticamente activo para el tratamiento y la prevencion de enfermedades y sea administrable por via oral. El principio activo incluye, por ejemplo, aromas alimentarios; antiinflamatorios analgesicos antipireticos; agentes psicotropicos; hipnoticos; antiespasmodicos; farmacos que actuan sobre el sistema nervioso central; agentes que mejoran el metabolismo cerebral; agentes que mejoran la circulacion cerebral; antiepilepticos; simpaticomimeticos; digestivos; agentes antiulcerosos; agentes procineticos; antiacidos; expectorantes antitusivos; agentes antimotilidad; antiemeticos; estimulantes respiratorios; broncodilatadores; agentes antialergicos; agentes cardiotonicos; agentes antianitmicos; diureticos;
vasoconstrictores; vasodilatadores coronarios; agentes vasodilatadores; vasodilatadores perifericos; farmacos antihiperlipemicos; colagogos; agentes quimioterapeuticos; farmacos para las complicaciones diabeticas; farmacos para tratar la osteoporosis; antirreumaticos; relajantes del musculo esqueletico; supresores de la gota; anticoagulantes; agentes antineoplasicos y similares. El principio activo utilizado en el presente documento puede ser una sal del mismo o estar en forma libre siempre que esto sea farmaceuticamente aceptable. Asimismo, puede estar en forma de un solvato tal como alcoholato, e hidrato. Adicionalmente, el principio activo anterior puede utilizarse solo o en una combinacion de dos o mas de los tipos anteriores.
Cuando el nucleo interno en la presente invencion comprende un principio activo, el contenido del principio activo en el nucleo interno es, aunque no de forma espedficamente limitativa, 0,1 al 100 % en peso del peso total del nucleo interno, y preferentemente de 1 al 95 % en peso. El "contenido del principio activo en el nucleo interno" en la presente invencion se basa en una forma de un "principio farmaceuticamente activo" empleada generalmente como farmaco, es decir, en el caso de un farmaco en forma de sal, se basa en la cantidad de sal. Asimismo, se puede anadir el principio activo anterior a la capa externa hasta una extension que tenga poca o ninguna accion sobre la dureza y el tiempo de disgregacion oral de la formulacion final.
(3) Preparacion del comprimido de disgregacion oral revestido por presion
Se puede preparar el comprimido de disgregacion oral revestido por presion de la presente invencion usando una maquina formadora de comprimidos conocida capaz de preparar una formulacion revestida por presion. Un comprimido de disgregacion oral revestido por presion que contiene una gran cantidad de partfculas funcionales similares a microcapsulas en su nucleo interno puede prepararse utilizando una maquina formadora de comprimidos para una formulacion revestida por presion divulgada en el documento WO 2005/097041, etc., o una maquina de formacion de comprimidos o metodo similar para la preparacion de una formulacion revestida por presion con un nucleo interno de mala formabilidad.
El procedimiento de laboratorio de la presente invencion incluye lo siguiente:
Una mezcla de los ingredientes (a) - (c) descritos anteriormente se coloca en un troquel cuyo diametro corresponde al del nucleo interno deseado, y el troquel se sacude suavemente para alisar la superficie del polvo (que es la parte inferior de la capa externa). En la mezcla, se coloca una cantidad adecuada de un material en polvo/granular con mala formabilidad como ingrediente para el nucleo interno, y el material distribuido en capas se presiona temporalmente a una presion relativamente baja usando una prensa mecanica manual. Esta sustancia presionada temporalmente se coloca sobre un punzon cuyo diametro corresponde al de la formulacion final concentricamente de tal manera que para preparar la parte inferior de la capa externa se coloca hacia abajo.
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El troquel se coloca por encima, y una cantidad adecuada de la mezcla anteriormente mencionada adicional de los ingredientes de la capa externa (para las partes laterales e inferiores de la capa externa) se coloca sobre la sustancia presionada temporalmente. La composicion entre el troquel y el punzon se presiona finalmente a un comprimido para preparar un comprimido de disgregacion oral revestido por presion.
Otro ejemplo del procedimiento incluye lo siguiente:
Una mezcla de los ingredientes (a) - (c) descritos anteriormente se coloca en un troquel cuyo diametro corresponde al del comprimido deseado y se presiona temporalmente a una presion relativamente baja utilizando una prensa mecanica manual. Ademas, un material en polvo/granular con mala formabilidad como ingrediente para el nucleo interno se coloca en un troquel cuyo diametro corresponde al del nucleo interno y se presiona temporalmente a una presion relativamente baja utilizando una prensa mecanica manual. La sustancia presionada temporalmente para el nucleo interno se coloca concentricamente sobre el material presionado temporalmente para la capa externa descrita anteriormente. El troquel se coloca por encima, y una cantidad adecuada de la mezcla anteriormente mencionada adicional de los ingredientes de la capa externa se coloca sobre la sustancia presionada temporalmente. La composicion entre el troquel y el punzon se presiona finalmente a un comprimido para preparar un comprimido de disgregacion oral revestido por presion.
El material de la capa externa puede prepararse como un granulo antes de la formacion de comprimido de acuerdo con un metodo conocido en la materia. Por ejemplo, puede prepararse una formulacion revestida por presion utilizando una mezcla homogenea de los anteriores ingredientes (a) - (c) de acuerdo con el metodo descrito anteriormente. Asimismo, cada ingrediente del anterior (a) - (c) se granula antes de la formacion del comprimido, se anade un lubricante a la mezcla de los ingredientes granulados, y a continuacion, puede prepararse la formulacion revestida por presion utilizando la mezcla obtenida de acuerdo con el metodo anteriormente descrito. Adicionalmente, las porciones de cada ingrediente de anterior (a) - (c) se granulan antes de la formacion del comprimido, el resto de los ingredientes de (a) - (c) y un lubricante se anaden a la mezcla de los ingredientes granulados, y a continuacion, puede prepararse la formulacion revestida por presion utilizando la mezcla obtenida de acuerdo con el metodo anteriormente descrito. El metodo de granulacion incluye, por ejemplo, una granulacion en lecho fluidizado, un metodo de extrusion, una compresion en un proceso en seco y un metodo de granulacion, un metodo de granulacion con rotor, un metodo de granulacion en lecho fluidizado con rotor, un metodo de mezcla/granulacion a alta velocidad, y un metodo de granulacion con fracturacion.
(4) Comprimido de disgregacion oral revestido por presion
El comprimido de disgregacion oral revestido por presion preparado como se ha descrito anteriormente significa una formulacion que es se puede administrar sin agua y que muestra una rapida disgregacion en la cavidad oral. En detalle, el comprimido de disgregacion oral de la presente invencion significa una formulacion que es disgregable por via oral principalmente mediante la saliva en aproximadamente 60 s, generalmente 45 s, y preferentemente 30 s.
Asimismo, el comprimido de disgregacion oral de la presente invencion tiene dureza suficiente para no desprenderse o agrietarse durante el proceso de fabricacion o el transporte. En detalle, la dureza absoluta del comprimido de disgregacion oral de la presente invencion es 1,5 N/mm2 o mas, y preferentemente 2,0 N/mm2 o mas.
La forma del comprimido de disgregacion oral revestido por presion que es la formulacion final de la presente invencion puede ser, aunque no de forma espedficamente limitativa, un comprimido con forma redonda, un comprimido en R de forma redondeada, un comprimido con forma redonda con esquinas en angulo, diversos comprimidos con forma irregular y similares. Los diametros de los comprimidos con forma redonda, el comprimido en R redondeado, y el comprimido con borde biselado de forma redondeada de la presente invencion tiene generalmente 5 -16 mm, y preferentemente 7 -10 mm.
En la presente invencion, el "porcentaje del espesor del nucleo interno" es generalmente 10 - 90 %, preferentemente 20 - 80 %, y mas preferentemente 30 - 80 %. Asimismo, en la presente invencion, el espesor de la capa externa es generalmente de 0,3 -1,5 mm, y preferentemente de 0,4 -1,0 mm.
En la presente invencion, el porcentaje del volumen del nucleo interno por el volumen de la formulacion final es de 10 - 80 %, y preferentemente de 20 - 70 %.
El comprimido de disgregacion oral revestido por presion de la presente invencion debe satisfacer la disgregabilidad oral y la dureza suficiente para mantener su forma como una formulacion durante el proceso de fabricacion, el proceso de distribucion y la manipulacion en escenarios de practica medica y similares. Se requiere que la capa externa tenga una dureza suficiente ya que la presente invencion se caracteriza por que la formulacion de la presente invencion contiene un material en polvo/granular con mala formabilidad en su nucleo interno. Ademas, se requiere la mayor dureza de la capa externa en comparacion con la de un comprimido de disgregacion oral convencional sin un nucleo. Es preferible la porosidad mas baja de la capa externa en comparacion con la de un comprimido convencional de tal manera que se pueda conseguir la dureza suficiente. La porosidad de la capa externa del comprimido de la presente invencion es preferiblemente de 1 - 40 %, y mas preferentemente de 1 al
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Ejemplos
A partir de ahora en el presente documento, la presente invencion se ilustra ademas mediante los siguientes ejemplos, pero no debe considerarse como una limitacion de la anterior.
Salvo que se indique de otra forma, hidrogeno fosfato de calcio, almidon de mafz, estearato de magnesio, carmelosa, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion (L-HPC), esferas de celulosa microcristalina, celulosa microcristalina, la crospovidona y el talco utilizado utilizados en los Ejemplos son como sigue: Hidrogenofosfato de calcio anhidro (GS: fabricado por Kyowa chemical Co., Ltd.), almidon de mafz ((XX16) W: fabricado por Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd), estearato de magnesio (ligero y vegetativo: fabricado por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.), carmelosa (NS-300: fabricado por Gotoku Chemical Co., Ltd), hidroxipropilcelulosa (LH-21: fabricado por Shin- Etsu Chemical Co., Ltd), esferas de celulosa microcristalina (CELPHERE® CP-203: fabricado por Asahi KASEI Chemicals Co., Ltd.), celulosa microcristalina (CEOLUS® PH-101 o CEOLUS®PH-301: fabricado por Asahi KASEI Chemicals Co., Ltd.), crospovidona (Kollidon®CL: fabricado por BASF Japan Ltd., o Polyplasdone XL-10: fabricado por ISP Japan Ltd.), talco (fabricado por Hayashi-Kasei Co., Ltd.), eritritol (polvo fino: fabricado por Nikken Chemical Co., Ltd.).
Ejemplos 1-1 a 1-4: Estudio de los ingredientes particulares <Preparacion de comprimidos de disgregacion oral revestidos por presion>
Se prepararon cuatro formulaciones con una capa externa diferente comprendiendo cada una un ingrediente particular que se muestra en la Tabla 1-1 de acuerdo con las formulas que se muestra en la tabla. En primer lugar, se mezclaron los ingredientes de cada capa externa. Una parte de cada mezcla (40 mg) se coloco en un troquel (6 mm de diametro), y el troquel se sacudio suavemente para alisar la superficie del polvo (que es la parte inferior de la capa externa). En la mezcla, se colocaron 50 mg de esferas de celulosa microcristalina (CELPHERE, CP-203) como un ingrediente de la capa interna, y a continuacion, el material distribuido en capas se presiono temporalmente a una presion baja (3 kN) utilizando una prensa mecanica manual (un sistema de prensa hidraulica de aceite, fabricado por RIKEN). Esta sustancia presionada temporalmente se coloca en un punzon (8 mm de diametro) concentricamente de tal manera que para preparar la parte inferior de la capa externa se coloca hacia abajo. El troquel (8 mm de diametro) cubrio lo anterior, y la mezcla de ingredientes anteriormente mencionada adicional de la capa externa (para las partes laterales y superiores de la capa externa, 140 mg) se coloco sobre la sustancia presionada temporalmente. La composicion entre el troquel y el punzon se presiono finalmente a una presion de 10 kN para preparar los comprimidos de disgregacion oral revestidos por presion deseados. Ademas, la dureza de un comprimido presionado (50 mg) preparado presionando solo las esferas de celulosa microcristalina (CELPHERE CP-203) utilizadas en el presente documento a una presion de 4 kN en un punzon/troquel (6 mm de diametro) fue menor de 10 N.
- Tabla 1-1. Formula (mg
- Ejemplos 1-1 Ejemplos 1-2 Ejemplos 1-3 Ejemplos 1-4
- Nucleo interno
- Esferas de celulosa microcristalina (CELPHERE CP-203) 50,00 50,00 50,00 50,00
- Capa externa
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH101) 64,22 64,22 64,22 64,22
- Hidrogenofosfato de calcio GS
- 96,34 96,34 96,34 96,34
- Carmelosa (NS-300)
- 18,00 - - -
- Almidon de mafz
- - 18,00 - -
- L-HPC (LH-21)
- - - 18,00 -
- Crospovidona (Kollidon CL)
- - - - 18,00
- Estearato de magnesio
- 1,44 1,44 1,44 1,44
- Total 230,0 230,0 230,0 230,0
Tabla 1-2. Relacion de formulacion en la capa externa (% en ^ peso)
- Ejemplos 1-1 Ejemplos 1-2 Ejemplos 1-3 Ejemplos 1-4
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH101) 35,7 35,7 35,7 35,7
- Hidrogenofosfato de calcio GS 53,5 53,5 53,5 53,5
- Capa externa
- Carmelosa (NS-300) 10,0 - - -
- Almidon de mafz
- - 10,0 - -
- L-HPC (LH-21) - - 10,0 -
- Crospovidona (Kollidon CL) - - - 10,0
- Estearato de magnesio 0,8 0,8 0,8 0,8
- Total 100,0 100,0 100,0 100,0
Se midieron el tiempo de disgregacion oral, la dureza, y el espesor de los comprimidos del producto y la dureza absoluta, se calcularon HDBI y la porosidad del mismo. Los resultados se tabularon en la Tabla 1-3 para mostrar las 5 propiedades ffsicas de los comprimidos del producto. Como se describe en los Ejemplos 1-1 a 1-4, en el caso en que las capas externas de los comprimidos comprendan uno cualquiera de carmelosa, almidon de mafz, L-HPC, o crospovidona, se consiguieron un tiempo de disgregacion oral de 30 s o menos y la dureza absoluta de 1,5 N/mm2 o mas para dar un HDBI alto que es un mdice del equilibrio entre la dureza y la disgregabilidad. Asimismo, en cada formula, la sensacion en la cavidad bucal fue satisfactoria sin sensacion de sequedad oral. El HDBI fue el mas 10 elevado cuando se uso crospovidona como el ingrediente particular. Todas las porosidades en cada capa externa fueron menores del 30 %.
Tabla 1-3. Propiedades fisicas de los comprimidos
- Ejemplos 1-1 Ejemplos 1-2 Ejemplos 1-3 Ejemplos 1-4
- Tiempo de disgregacion oral (s)
- 15 14 17 10
- Dureza absoluta (N/mm2)
- 4,2 4,2 5,0 4,2
- HDBI
- 0,29 0,29 0,29 0,42
- Porosidad en la capa externa (%)
- 26 24 27 28
15 Ejemplos comparativos 1-1 a 1-2: Comprimidos sin el ingrediente particular (1)
Se prepararon una formulacion sin el ingrediente particular en su capa externa (Ejemplo comparativo 1-1) y una formulacion que comprende croscarmelosa de sodio en su capa externa en vez del ingrediente particular (Ejemplo comparativo 1-2) como se describe en el Ejemplo 1-1 de acuerdo con las formulas que se muestran en la Tabla 2-1. 20 Ac-Di-Sol (fabricado por DSP Gokyo Food and Chemical Co., Ltd.) se uso como croscarmelosa de sodio.
Tabla 2-1. Formula (mg)
- Ejemplos 1-1 Ejemplos 1-2
- Nucleo interno
- Esferas de celulosa microcristalina (CELPHERE CP-203) 50,00 50,00
- Capa externa
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH-101) 71,42 64,22
- Hidrogenofosfato de calcio GS
- 107,14 96,34
- Croscarmelosa sodica
- - 18,00
- Estearato de magnesio
- 1,44 1,44
- Total 230,0 230,0
- Ejemplo comparativo 1-1 Ejemplo comparativo 1-2
- Capa externa
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH101) 39,7 35,7
- Hidrogenofosfato de calcio GS
- 59,5 53,5
- Croscarmelosa sodica
- - 10,0
- Estearato de magnesio
- 0,8 0,8
- Total 100,0 100,0
Se midieron el tiempo de disgregacion oral, la dureza, y el espesor de los comprimidos del producto y la dureza absoluta, se calcularon HDBI y la porosidad del mismo. Los resultados se tabularon en la Tabla 2-3 para mostrar las 5 propiedades ffsicas de los comprimidos del producto. Como se muestra en los resultados de los Ejemplos comparativos 1-1 y 1-2 del anterior, en el caso donde las capas externas del comprimido no comprendan el ingrediente particular de la presente invencion, el tiempo de disgregacion oral del mismo fue de mas de 30 s, aunque la porosidad en la capa externa fue similar a la del Ejemplo 1. El HDBI, que es un mdice del equilibrio entre la dureza y la disgregabilidad fue bajo (no mas de 0,15).
10
Tabla 2-3. Propiedades fisicas de los comprimidos
- Ejemplo comparativo 1-1 Ejemplo comparativo 1-2
- Tiempo de disgregacion oral (s)
- 63 69
- Dureza absoluta (N/mm2)
- 4,4 4,7
- HDBI
- 0,07 0,07
- Porosidad en la capa externa (%)
- 26 27
Ejemplo comparativo 1-3: Comprimido sin el ingrediente particular (2) (La capa externa en la referencia de patente 2)
15 Se preparo una formulacion sin el ingrediente particular de la presente solicitud y otros ingredientes de acuerdo con la formula que se muestra en la Tabla 2-4 similar a los Ejemplos en la referencia de patente 2 como se describe en el Ejemplo 1-1 de la presente solicitud. Senalar que el troquel y el punzon utilizados en el presente documento se aplicaron a una pequena cantidad de estearato de magnesio. Se empleo Cellactose 80 (fabricado por MEGGLE co., Ltd.).
20
Tabla 2-4. Formula (mg)
- Ejemplo comparativo 1-3
- Nucleo interno
- Esferas de celulosa microcristalina (CELPHERE CP-203) 50,00
- Capa externa
- Cellactose 80 (material granulado de lactosa y celulosa en polvo) 180,00
- Estearato de magnesio
- trazas
- Total 230,0
Tabla 2-5. Relacion de formulacion en la capa externa (% en peso)
- Ejemplo comparativo 1-3
- Capa externa
- Cellactose 80 (material granulado de lactosa y celulosa en polvo) 100,0
- Estearato de magnesio
- trazas
- Total 100,0
25 Se midieron el tiempo de disgregacion oral, la dureza y el espesor del comprimido del producto y se calcularon la dureza absoluta y el HDBI del mismo. Se tabularon los resultados en la Tabla 2-6 para mostrar las propiedades ffsicas del comprimido del producto. El comprimido del producto no se disgrega oralmente.
Tabla 2-6. Propiedades fisicas de los comprimidos
- Ejemplo comparativo 1-3
- Tiempo de disgregacion oral (s)
- > 120
- Dureza absoluta (N/mm2)
- 3,7
- HDBI
- < 0,03
Ejemplo comparativo 1-4: Comprimido sin el ingrediente (3) (la capa externa en la referencia de patente 1)
5 Se preparo una formulacion sin el ingrediente particular en la capa externa como se describe en el Ejemplo 1-1 de acuerdo con la formula que se muestra en la Tabla 2-7. La formula de la capa externa fue la misma que la relacion descrita en el Ejemplo 6 de la referencia de patente 6 (60 mg de eritritol, 19,5 mg de celulosa microcristalina, y 0,5 mg de estearato de magnesio).
10 _______________________________Tabla 2-7. Formula (mg)
- Ejemplo comparativo 1-4
- Nucleo interno
- Esferas de celulosa microcristalina (CELPHERE CP-203) 50,00
- Capa externa
- Eritritol 135,00
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH-102)
- 43,90
- Estearato de magnesio
- 1,10
- Total 230,0
Tabla 2-8. Relacion de formulacion en la capa externa (% en peso)
- Ejemplo comparativo 1-4
- Capa externa
- Eritritol 75,0
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH-102)
- 24,4
- Estearato de magnesio
- 0,6
- Total 100,0
Se midieron el tiempo de disgregacion oral, la dureza y el espesor del comprimido del producto y se calcularon la 15 dureza absoluta y el HDBI del mismo. Se tabularon los resultados en la Tabla 2-9 para mostrar las propiedades fisicas del comprimido del producto. Cuando se preparo el comprimido revestido por presion que contema parficulas que no se pueden formar de acuerdo con la capa externa descrita en el Ejemplo 6 de la referencia de patente 1, el tiempo de disgregacion del mismo era corto, pero su dureza absoluta fue insuficiente y baja (menos de 1 N/mm2). De esta manera, se concluyo que no se puede conseguir una dureza suficiente del comprimido completo utilizando los 20 ingredientes divulgados en la referencia de patente 1 en la capa externa cuando se prepara el comprimido revestido por presion que contema parficulas que no se pueden formar.
Tabla 2-9. Propiedades fisicas de los comprimidos
- Ejemplo comparativo 1-4
- Tiempo de disgregacion oral (s)
- 12
- Dureza absoluta (N/mm2)
- 0,4
- HDBI
- 0,03
25 Ejemplos 2-1 a 2-5: Investigacion de la relacion de celulosa microcristalina (1)
Se prepararon cinco formulaciones con diferente cantidad de celulosa microcristalina en la capa externa de acuerdo con las formulas que se muestran en la Tabla 3-1 como se describe en el Ejemplo 1-1 en el presente documento. Se llevo a cabo la compresion final en el comprimido a una presion de 8 kN en el Ejemplo 2-2, 15 kN en el Ejemplo 2-4, 30 y 10 kN en otros Ejemplos.
- Ejemplo 2-1 80 % Ejemplo 2-2 69,2 % Ejemplo 2-3 35,7 % Ejemplo 2-4 9,2 % Ejemplo 2-5 5 %
- Nucleo interno
- Esferas de celulosa microcristalina (CELPHERE CP-203) 50,00 50,00 50,00 50,00 50,00
- Capa externa
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH101) - 124,56 64,22 16,56 -
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH301)
- 144,00 - - - 9,00
- Hidrogenofosfato de calcio GS
- 25,56 36,00 96,34 144,00 115,56
- Almidon de mafz
- - 18,00 18,00 18,00 -
- Crospovidona (Polyplasdone XL-10)
- 9,00 - - - 54,00
- Estearato de magnesio
- 1,44 1,44 1,44 1,44 1,44
- Total 230,0 230,0 230,0 230,0 230,0
Tabla 3-2. Relacion de formulacion en la ^ capa externa (% en peso)
- Ejemplo 21 80 % Ejemplo 22 69,2 % Ejemplo 23 35,7 % Ejemplo 24 9,2 % Ejemplo 25 5 %
- Capa externa
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH-101) 69,2 35,7 9,2 -
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH-301)
- 80,0 - - - 5,0
- Hidrogenofosfato de calcio GS
- 14,2 20,0 53,5 80,0 64,2
- Almidon de mafz
- - 10,0 10,0 10,0 -
- Crospovidona (Polyplasdone XL-10)
- 5,0 - - - 30,0
- Estearato de magnesio
- 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8
- Total 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
5 Se midieron el tiempo de disgregacion oral, la dureza y el espesor de los comprimidos del producto y se calcularon la dureza absoluta y el HDBI de los mismos. Los resultados se tabularon en la Tabla 3-3 para mostrar las propiedades ffsicas de los comprimidos del producto. Los porcentajes del espesor del nucleo interno por el espesor de cada uno de los comprimidos totales fueron del 38 % en el ejemplo 2-1, 34 % en el Ejemplo 2-2, 44 % en el Ejemplo 2-4, y 39 % en el Ejemplo 2-5.
10
En el caso de que el porcentaje de celulosa microcristalina estuviera en el intervalo de 5 a 80 % como se describe en los Ejemplos 2-1 a 2-5, se consiguieron un tiempo de disgregacion oral de 30 s o menos y la dureza absoluta de 1,5 N/mm2 o mas para dar un HDBI alto que es un mdice del equilibrio entre la dureza y la disgregabilidad.
15 __________________________Tabla 3-3. Propiedades fisicas de los comprimidos_______________________
- Ejemplo 2-1 80 % Ejemplo 2-2 69,2 % Ejemplo 2-3 35,7 % Ejemplo 2-4 9,2 % Ejemplo 2-5 5 %
- Tiempo de disgregacion oral (s)
- 17 26 14 7 12
- Dureza absoluta (N/mm2)
- 4,6 5,7 4,2 2,7 2,8
- HDBI
- 0,27 0,22 0,29 0,37 0,23
Ejemplos 2-6: Investigacion de la relacion de celulosa microcristalina (2)
Se prepararon una formulacion que comprendfa un 59,2 % de celulosa microcristalina y 30 % de excipiente 20 inorganico en su capa externa de acuerdo con la formula que se muestra en la Tabla 3-4 como se describe en el Ejemplo 1-1. Se llevo a cabo la compresion final en el comprimido a una presion de 10 kN.
- Ejemplo 2-6
- Nucleo interno
- Esferas de celulosa microcristalina (CELPHERE CP-203) 50,00
- Capa externa
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH-101) 106,60
- Fosfato dicalcico anhidro
- 54,00
- Almidon de mafz
- 18,00
- Estearato de magnesio
- 1,44
- Total 230,0
Tabla 3-5. Relacion de formulacion en la capa externa (% en peso)
- Ejemplo 2-6 59,2 %
- Capa externa
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH-101) 59,2
- Fosfato dicalcico anhidro
- 30,0
- Almidon de mafz
- 10,0
- Estearato de magnesio
- 0,8
- Total 100,0
5 Se midieron el tiempo de disgregacion oral, la dureza y el espesor del comprimido del producto y se calcularon la dureza absoluta y el HDBI del mismo. Se tabularon los resultados en la Tabla 3-6 para mostrar las propiedades ffsicas del comprimido del producto. El porcentaje del espesor del nucleo interno por el espesor del comprimido total fueron del 31 %.
10 Se consiguieron un tiempo de disgregacion oral de 30 s o menos y la dureza absoluta de 1,5 N/mm2 o mas para dar un HDBI alto que es un mdice del equilibrio entre la dureza y la disgregabilidad.
TabJa=3-6.=Propiedades=f!sicasjeJ=£omj;imjdo
- Ejemplo 2-6 59,2 %
- Tiempo de disgregacion oral (s)
- 17
- Dureza absoluta (N/mm2)
- 5,7
- HDBI
- 0,33
15 Ejemplos 3-1 a 3-3: Investigacion de la relacion del lubricante
20
Se prepararon formulaciones con diferente cantidad de lubricante en la capa externa de acuerdo con las formulas que se muestran en la Tabla 4-1 como se describe en el Ejemplo 1-1 en el presente documento. Se llevo a cabo la compresion final en el comprimido a una presion de 15 kN en el Ejemplo 3-1, y de 10 kN en otros Ejemplos.
Tabla 4-1. Formula (mg)
- Ejemplo 3-1 0,1 % Ejemplo 3-2 0,8 % Ejemplo 3-3 1,6 %
- Nucleo interno
- Esferas de celulosa microcristalina (CELPHERE CP203) 50,00 50,00 50,00
- Capa externa
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH-101) 64,73 64,22 63,65
- Hidrogenofosfato de calcio GS
- 97,09 96,34 95,47
- Almidon de mafz
- 18,00 18,00 18,00
- Estearato de magnesio
- 0,18 1,44 2,88
- Total 230,0 230,0 230,0
- Ejemplo 3-1 0,1 % Ejemplo 3-2 0,8 % Ejemplo 3-3 1,6 %
- Capa externa
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH101) 36,0 35,7 35,4
- Hidrogenofosfato de calcio GS 53,9 53,5 53,0
- Almidon de mafz
- 10,0 10,0 10,0
- Estearato de magnesio
- 0,1 0,8 1,6
- Total 100,0 100,0 100,0
Se midieron el tiempo de disgregacion oral, la dureza y el espesor de los comprimidos del producto y se calcularon la dureza absoluta y el HDBI de los mismos. Los resultados se tabularon en la Tabla 4-3 para mostrar las 5 propiedades ffsicas de los comprimidos del producto. En todos los comprimidos que se muestran en la Tabla 4-3, se consiguieron un tiempo de disgregacion oral de 30 s o menos y la dureza absoluta de 1,5 N/mm2 o mas para dar un HDBI alto que es un mdice del equilibrio entre la dureza y la disgregacion.
Tabla 4-3. Propiedades fisicas de ^ los comprimidos
- Ejemplo 3-1 0,1 % Ejemplo 3-2 0,8 % Ejemplo 3-3 1,6 %
- Tiempo de disgregacion oral (s)
- 10 14 14
- Dureza absoluta (N/mm2)
- 7,5 4,2 3,9
- HDBI
- 0,72 0,29 0,28
10
Ejemplos 4-1 a 4-4: Investigacion de la relacion del ingrediente particular (almidon de maiz)
Se prepararon formulaciones con diferente cantidad de lubricante en la capa externa de acuerdo con las formulas que se muestran en la Tabla 5-1 como se describe en el Ejemplo 1-1 en el presente documento. Se llevo a cabo la 15 compresion final en el comprimido a una presion de 10 kN.
Tabla 5-1. Formula (mg'
- Ejemplo 4-1 1 % Ejemplo 4-2 10 % Ejemplo 4-3 30 % Ejemplo 4-4 40 %
- Nucleo interno
- Esferas de celulosa microcristalina (CELPHERE CP-203) 50,00 50,00 50,00 50,00
- Capa externa
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH301) 90,00 90,00 90,00
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH101)
- 64,22
- Hidrogenofosfato de calcio GS
- 86,76 96,34 34,56 16,56
- Almidon de mafz
- 1,80 18,00 54,00 72,00
- Estearato de magnesio
- 1,44 1,44 1,44 1,44
- Total 230,0 230,0 230,0 230,0
Tabla 5-2. Relacion de formulacion en la capa externa (% en ^ peso)
- Ejemplo 4-1 1 % Ejemplo 4-2 10 % Ejemplo 4-3 30 % Ejemplo 4-4 40 %
- Capa externa
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH301) 50,0 - 50,0 50,0
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH101)
- - 35,7 - -
- Hidrogenofosfato de calcio GS
- 48,2 53,5 19,2 9,2
- Almidon de mafz
- 1,0 10,0 30,0 40,0
- Estearato de magnesio
- 0,8 0,8 0,8 0,8
- Total 100,0 100,0 100,0 100,0
10
15
20
25
Se midieron el tiempo de disgregacion oral, la dureza y el espesor de los comprimidos del producto y se calcularon la dureza absoluta y el HDBI de los mismos. Los resultados se tabularon en la Tabla 5-3 para mostrar las propiedades ffsicas de los comprimidos del producto. Los porcentajes del espesor del nucleo interno por el espesor de cada uno de los comprimidos totales fueron del 40 % en el ejemplo 4-1, 39 % en el Ejemplo 4-3, y 38 % en el Ejemplo 4-4.
Como se muestra en el Ejemplo comparativo 1-1, el comprimido sin ningun almidon de mafz en la capa externa no se disgrega oralmente en 30 s, mientras que los comprimidos que comprenden de 1 % al 40 % de almidon de mafz en la capa externa consiguieron un tiempo de disgregacion oral de 30 so menos y la dureza absoluta de 1,5 N/mm2 o mas para dar un HDBI alto que es un mdice del equilibrio entre la dureza y la disgregabilidad, como se describe en los Ejemplos 4-1 a 4-4. De esta manera, estos resultados muestran que se pueden proporcionar excelentes comprimidos de disgregacion oral revestidos por presion cuando las capas externas comprenden 1 a 40 % de almidon de mafz.
Tabla 5-3 Propiedades ffsicas de los comprimidos
- Ejemplo 4-1 1 % Ejemplo 4-2 10 % Ejemplo 4-3 30 % Ejemplo 4-4 40 %
- Tiempo de disgregacion oral (s)
- 15 14 9 7
- Dureza absoluta (N/mm2)
- 4,2 4,2 3,0 2,1
- HDBI
- 0,29 0,29 0,34 0,28
Ejemplos 5-1 a 5-4: Investigacion de la relacion del ingrediente particular (crospovidona)
Se prepararon formulaciones con diferente cantidad de crospovidona en la capa externa de acuerdo con las formulas que se muestran en la Tabla 6-1 como se describe en el Ejemplo 1-1 en el presente documento. Se llevo a cabo la compresion final en el comprimido a una presion de 10 kN.
Tabla 6-1. Formula (mg'
- Ejemplo 5-1 1 % Ejemplo 5-2 10 % Ejemplo 5-3 20 % Ejemplo 5-4 30 %
- Nucleo interno
- Esferas de celulosa microcristalina (CELPHERE CP-203) 50,00 50,00 50,00 50,00
- Capa externa
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH301) 90,00 - 90,00 90,00
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH101)
- - 64,22 - -
- Hidrogenofosfato de calcio GS
- 86,76 96,34 52,56 34,56
- Crospovidona
- 1,80 18,00 36,00 54,00
- Estearato de magnesio
- 1,44 1,44 1,44 1,44
- Total 230,0 230,0 230,0 230,0
Tabla 6-2. Relacion de formulacion en la capa externa (% en peso)
- Ejemplo 5-1 1 % Ejemplo 5-2 10 % Ejemplo 5-3 20 % Ejemplo 5-4 30 %
- Capa externa
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH301) 50,0 - 50,0 50,0
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH101)
- - 35,7 - -
- Hidrogenofosfato de calcio GS
- 48,2 53,5 29,2 19,2
- Crospovidona
- 1,0 10,0 20,0 30,0
- Estearato de magnesio
- 0,8 0,8 0,8 0,8
- Total 100,0 100,0 100,0 100,0
Se midieron el tiempo de disgregacion oral, la dureza y el espesor de los comprimidos del producto y se calcularon la dureza absoluta y el HDBI de los mismos. Los resultados se tabularon en la Tabla 6-3 para mostrar las
5
10
15
20
25
30
propiedades ffsicas de los comprimidos del producto. Los porcentajes del espesor del nucleo interno por el espesor de cada uno de los comprimidos totales fueron del 44 % en el ejemplo 5-1, 38 % en el Ejemplo 5-2, 38 % en el Ejemplo 5-3, 34 % en el Ejemplo 5-4.
Como se muestra en el Ejemplo comparativo 1-1, el comprimido sin ninguna crospovidona en la capa externa no se disgrega oralmente en 30 s, mientras que los comprimidos que comprenden de 1 % a 30 % de crospovidona en la capa externa consiguieron un tiempo de disgregacion oral de 30 s o menos y la dureza absoluta de 1,5 N/mm2 o mas para dar un HDBI alto que es un mdice del equilibrio entre la dureza y la disgregabilidad, como se describe en los Ejemplos 5-1 a 5-4. De forma notable, el escueto contenido de crospovidona proporciono el mayor HDBI.
Tabla 6-3 Propiedades fisicas de los comprimidos
- Ejemplo 5-1 1 % Ejemplo 5-2 10 % Ejemplo 5-3 20 % Ejemplo 5-4 30 %
- Tiempo de disgregacion oral (s)
- 9 10 14 28
- Dureza absoluta (N/mm2)
- 4,9 4,2 4,7 5,3
- HDBI
- 0,54 0,42 0,33 0,19
Ejemplos 6-1 a 6-3: Investigacion del espesor del nucleo interno (1)
Se prepararon formulaciones donde el espesor del nucleo interno es diferente entre sf de acuerdo con las formulas que se muestran en la Tabla 7-1. En primer lugar, se mezclaron los ingredientes de la capa externa. La mezcla de la capa externa en una cantidad indicada en cada columna de "Peso de la capa externa (parte inferior)" en la Tabla 7-1 se coloco en un troquel con un diametro indicado en cada columna de "nucleo interno" en la tabla. 7-1. El troquel se sacudio suavemente para suavizar la superficie del polvo. En la mezcla, se coloco la cantidad de esferas de celulosa microcristalina (CELPHERE CP-203) indicada en la tabla, y se presiono el material distribuido en capas temporalmente a una baja presion de 3 kN utilizando una prensa mecanica manual (un sistema de prensa hidraulica de aceite, fabricado por RIKEN). Esta sustancia presionada temporalmente se coloco en un punzon (8 mm de diametro) concentricamente de tal manera que para preparar la parte inferior de la capa externa se coloco hacia abajo. El troquel (8 mm de diametro) cubrio lo anterior, y la mezcla anteriormente mencionada adicional de los ingredientes de la capa externa en una cantidad indicada en cada columna de "Peso de la capa externa (partes lateral y superior)" en la Tabla 7-1 se anadio a la anterior. La composicion entre el punzon y el troquel se presiono finalmente para preparar los comprimidos de disgregacion oral revestidos por presion. Se llevo a cabo la compresion final en el comprimido a una presion de 15 kN.
Tabla 7-1. Formula (mg)
- Ejemplo 6-1 Ejemplo 6-2 Ejemplo 6-3
- Estructura
- Nucleo interno Diametro 6 mm Diametro 7,5 mm Diametro 6 mm
- Peso de la capa externa (parte inferior)
- 40 mg 96 mg 20 mg
- peso de la capa externa (partes lateral y superior)
- 140 mg 84 mg 90 mg
- Nucleo interno
- Esferas de celulosa microcristalina (CELPHERE CP-203) 50,00 50,00 120,00
- Capa externa
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH-101) 64,73 64,73 39,56
- Hidrogenofosfato de calcio GS
- 97,09 97,09 59,33
- Almidon de mafz
- 18,00 18,00 11,00
- Estearato de magnesio
- 0,18 0,18 0,11
- Total 230,0 230,0 230,0
Tabla 7-2. Relacion de formulacion en la capa externa (% en peso)
- Ejemplo 6-1 Ejemplo 6-2 Ejemplo 6-3
- Capa externa
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH-101) 36,0 36,0 36,0
- Hidrogenofosfato de calcio GS
- 53,9 53,9 53,9
- Almidon de mafz
- 10,0 10,0 10,0
- Estearato de magnesio
- 0,1 0,1 0,1
- Total 100,0 100,0 110,0
5
10
15
20
25
Se midieron el tiempo de disgregacion oral, la dureza y el espesor de los comprimidos del producto y se calcularon la dureza absoluta y el HDBI de los mismos. Los resultados se tabularon en la Tabla 7-3 para mostrar las propiedades ffsicas de los comprimidos del producto. Como se describe en los Ejemplos 6-1 a 6-3, en el caso donde el porcentaje del espesor del nucleo interno estuviera en un intervalo de 32 a 76 %, los comprimidos consiguieron un tiempo de disgregacion oral de 30 s o menos y la dureza absoluta de 1,5 N/mm2o mas para dar un HDBI alto que es un mdice del equilibrio entre la dureza y la disgregabilidad.
Tabla 7-3. Propiedades fisicas de los comprimidos
- Ejemplo 6-1 Ejemplo 6-2 Ejemplo 6-3
- Tiempo de disgregacion oral (s)
- 10 10 9
- Dureza absoluta (N/mm2)
- 7,5 8,2 3,4
- HDBI
- 0,72 0,82 0,40
- Espesor del comprimido (mm)
- 2,75 2,70 2,94
- Espesor del nucleo interno (mm)
- 1,05 0,87 2,22
- Porcentaje de espesor del nucleo interno (%)
- 38 32 76
Ejemplos 6-4 a 6-5: Investigacion del espesor del nucleo interno (2)
Se prepararon formulaciones donde el espesor del nucleo interno es diferente entre sf de acuerdo con las formulas que se muestran en la Tabla 7-4. En primer lugar, se mezclaron los ingredientes de la capa externa. La mezcla de la capa externa en una cantidad indicada en cada columna de "Peso de la capa externa (parte inferior)" en la Tabla 7-4 se coloco en un troquel (8 mm de diametro). El troquel se sacudio suavemente para suavizar la superficie del polvo. En la mezcla, la cantidad de celulosa microcristalina a una baja presion utilizando una prensa mecanica manual (sistema de prensa hidraulica, fabricado por RIKEN). Esta sustancia presionada temporalmente se coloco en un punzon (10 mm de diametro) concentricamente de tal manera que para preparar la parte inferior de la capa externa se coloco hacia abajo. El troquel (10 mm de diametro) cubrio lo anterior, y la mezcla anteriormente mencionada adicional de los ingredientes de la capa externa en una cantidad indicada en cada columna de "Peso de la capa externa (partes lateral y superior)" en la Tabla 7-4 se anadio a la anterior. La composicion entre el punzon y el troquel se presiono finalmente para preparar los comprimidos de disgregacion oral revestidos por presion. Se llevo a cabo la compresion final en el comprimido a una presion de 8 kN en el Ejemplo 6-4, y de 15 kN en el Ejemplo 6-5.
Tabla 7-4. Formula (mg)
- Ejemplo 6-4 Ejemplo 6-5
- Estructura
- Comprimido Diametro 10 mm Diametro 10 mm
- Nucleo interno
- Diametro 8 mm Diametro 8 mm
- Peso de la capa externa (parte inferior)
- 110 mg 70 mg
- Peso de la capa externa (partes lateral y superior)
- 240 mg 180 mg
- Nucleo interno
- Esferas de celulosa microcristalina (CELPHERE CP-203) 150,00 250,00
- Capa externa
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH-301) 126,00 90,00
- Fosfato dicalcico anhidro
- 188,65 134,75
- Almidon de mafz
- 35,00 25,00
- Estearato de magnesio
- 0,35 0,25
- Total 500,0 500,0
Tabla 7-5. Relacion de formulacion en la capa externa (% en peso)
- Ejemplo 6-4 Ejemplo 6-5
- Capa externa
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH-301) 36,0 36,0
- Fosfato dicalcico anhidro
- 53,9 53,9
- Almidon de mafz
- 10,0 10,0
- Estearato de magnesio
- 0,1 0,1
- Total 100,0 100,0
5
10
15
20
25
Se midieron el tiempo de disgregacion oral, la dureza y el espesor del comprimido del producto y se calcularon la dureza absoluta y el HDBI del mismo. Los resultados se tabularon en la Tabla 7-6 para mostrar las propiedades ffsicas de los comprimidos del producto. Como se describe en los Ejemplos 6-4 y 6-5, en el caso donde el porcentaje del espesor del nucleo interno estuviera en un intervalo de 32 a 76 %, los comprimidos consiguieron un tiempo de disgregacion oral de 30 s o menos y la dureza absoluta de 1,5 N/mm2 o mas para dar un HDBI alto que es un mdice del equilibrio entre la dureza y la disgregabilidad.
Tabla 7-6. Propiedades fisicas de los comprimidos
- Ejemplo 6-4 Ejemplo 6-5
- Tiempo de disgregacion oral (s)
- 8 12
- Dureza absoluta (N/mm2)
- 2,3 1,9
- HDBI
- 0,28 0,16
- Espesor del comprimido (mm)
- 4,42 4,28
- Espesor del nucleo interno (mm)
- 2,06 3,05
- Porcentaje de espesor del nucleo interno (%)
- 47 71
Ejemplo comparativo 2: Comparacion de propiedades fisicas con un comprimido normal
Se prepararon comprimidos normales donde las parficulas que no se pueden formar se distribuyeron homogeneamente. En primer lugar, los ingredientes que se muestran en la tabla 7-7 se mezclaron homogeneamente en la relacion indicada en la tabla. Se comprimio la mezcla en un comprimido (10 mm de diametro) a una presion de 8 kN para preparar un comprimido normal. Senalar que el comprimido normal se preparo en las mismas condiciones que el comprimido revestido por presion del Ejemplo 6-4, tal como la cantidad de cada ingrediente por comprimido, el peso del comprimido, el diametro del comprimido y la fuerza de compresion, excepto la diferente distribucion de la parficula que no se puede formar.
Tabla 7-7. Formula (mg)
- Ejemplo comparativo 2
- Esferas de celulosa microcristalina (CELPHERE CP-203)
- 150,00
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH-301)
- 126,60
- Fosfato dicalcico anhidro
- 188,65
- Almidon de mafz
- 35,00
- Estearato de magnesio
- 0,35
- Total
- 500,0
Tabla 7-8. Relacion de formulacion (% en peso)
- Ejemplo comparativo 2
- Esferas de celulosa microcristalina (CELPHERE CP-203)
- 30,0
- Celulosa microcristalina (CEOLUS
- 25,2
- PH-301)
- Fosfato dicalcico anhidro
- 37,7
- Almidon de mafz
- 7,0
- Estearato de magnesio
- 0,1
- Total
- 100,0
Se midieron el tiempo de disgregacion oral, la dureza y el espesor de los comprimidos del producto y se calcularon la dureza absoluta y el HDBI de los mismos. Como se muestra en la Tabla 7-9, el comprimido normal tema una dureza absoluta inferior y un tiempo de disgregacion oral mas largo en comparacion con los del comprimido revestido por presion.
De esta manera, con respecto a un comprimido de disgregacion oral que contiene una gran cantidad de parficulas que no se pueden formar, se ha descubierto que el comprimido revestido por presion que contiene parficulas que no
se pueden formar en el nucleo interno pueden alcanzar propiedades ffsicas comparables con los comprimidos normales donde las partfculas que no se pueden formar estan uniformemente distribuidas.
Tabla 7-9. Propiedades fisicas del comprimido
- Ejemplo comparativo 2 (comprimido normal) Ejemplo 6-4 (comprimido revestido por presion)
- Tiempo de disgregacion oral (s)
- 17 8
- Dureza absoluta (N/mm2)
- 2,0 2,3
- HDBI
- 0,12 0,28
5
Ejemplos 7-1 a 7-3: Investigacion de la porosidad de la capa externa
Se prepararon formulaciones con diferente porosidad entre sf en la capa externa de acuerdo con la formula que se muestra en la Tabla 8-1 como se describe en el Ejemplo 1-1. Se llevo a cabo la compresion final en el comprimido a 10 presiones de 6 kN, 10 kN y 15 kN.
Tabla 8-1. Formula (mg)
- Ejemplos 7-1 a 7-3
- Nucleo interno
- Esferas de celulosa microcristalina (CELPHERE CP-203) 50,00
- Capa externa
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH-101) 64,22
- Hidrogenofosfato de calcio GS
- 96,34
- Almidon de mafz
- 18,00
- Estearato de magnesio
- 1,44
- Total 230,0
Tabla 8-2. Relacion de formulacion en la capa externa (% en peso)
- Ejemplos 7-1 a 7-3
- Capa externa
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH-101) 35,7
- Hidrogenofosfato de calcio GS
- 53,5
- Almidon de mafz
- 10,0
- Estearato de magnesio total
- 0,8
- 100,0
15
Se midieron el tiempo de disgregacion oral, la dureza y el espesor de los comprimidos del producto y la dureza absoluta, se calcularon HDBI y la porosidad del mismo. Los resultados se tabularon en la Tabla 8-3 para mostrar las propiedades fisicas de los comprimidos del producto. Los comprimidos consiguieron un tiempo de disgregacion oral de 30 s o menos y la dureza absoluta de 1,5 N/mm2 o mas para dar un HDBI alto que es un mdice del equilibrio 20 entre la dureza y la disgregabilidad. Los comprimidos preparados por compresion a presiones comprendidas entre 6 kN y 15 kN tuvieron una dureza y disgregabilidad adecuadas, mostrando que el intervalo de presiones de compresion aceptable es amplio.
Tabla 8-3. Propiedades^ fisicas de los comprimidos
- Ejemplo 7-1 Ejemplo 7-2 Ejemplo 7-3
- Fuerza de compresion
- 6 kN 10 kN 15 kN
- Tiempo de disgregacion oral (s)
- 10 14 25
- Dureza absoluta (N/mm2)
- 2,2 4,2 5,4
- HDBI
- 0,22 0,29 0,21
- Porosidad en la capa externa (%)
- 25 24 20
Ejemplo 8: Comprimido de disgregacion oral revestido por presion que contiene principio activo
(8-1) Comprimido revestido por presion que comprende acetaminofeno
5 1) Preparacion de la particula que comprende acetaminofeno (fabricado por Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.)
El acetaminofeno se revistio para preparar partfculas que contienen acetaminofeno cuya tasa de revestimiento es del 10 % en peso. El material de revestimiento usado en el presente documento comprende Aquacoat™ (fabricado por Asahi Kasei Chemical Co., Ltd), triacetina y manitol en una relacion de 100: 25: 50 (% en peso), 10 respectivamente.
(2) Preparacion del comprimido revestido por presion
Se preparo una formulacion que contiene acetaminofeno de acuerdo con la formula que se muestra en la Tabla 9-1 15 como se describe en el Ejemplo 1-1. Se llevo a cabo la compresion final en el comprimido a una presion de 8 kN.
Tabla 9-1. Relacion de formulacion en la capa externa (% en peso)
- Ejemplo 8-1
- Nucleo interno
- Partfcula que contiene acetaminofeno 28,6
- Crospovidona (Polyplasdone XL-10)
- 10,7
- Talco
- 10,7
- Capa externa
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH-101) 64,22
- Hidrogenofosfato de calcio GS
- 96,34
- Crospovidona (Kollidon CL)
- 18,00
- Estearato de magnesio
- 1,44
- Total 230,0
20 ______________________Tabla 9-2. Formula (mg)
- Ejemplo 8-1
- Capa externa
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH-101) 35,7
- Hidrogenofosfato de calcio GS
- 53,5
- Crospovidona (Kollidon CL)
- 10,0
- Estearato de magnesio
- 0,8
- Total 100,0
3) Resultados
Se midieron el tiempo de disgregacion oral, la dureza y el espesor del comprimido del producto y se calcularon la 25 dureza absoluta y el HDBI del mismo. Se tabularon los resultados en la Tabla 9-3 para mostrar las propiedades ffsicas del comprimido del producto. Se consiguieron un tiempo de disgregacion oral de 30 s o menos y la dureza absoluta de 1,5 N/mm2 o mas para dar un HDBI alto que es un mdice del equilibrio entre la dureza y la disgregabilidad. De esta manera, se demostro que se podfan preparar comprimidos de disgregacion oral revestidos por presion preferibles en el caso que contuvieran un principio activo.
30
Tabla 9-3. Propiedades fisicas del comprimido
- Ejemplo 8-1
- Tiempo de disgregacion oral (s)
- 8
- Dureza absoluta (N/mm2)
- 4,1
- HDBI
- 0,51
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(8-2) Comprimido revestido por presion que comprende famotidina 1) Preparacion de la particula que comprende famotidina
A 567 g de agua purificada se anadieron 31,5 g de polisorbato 80 (polisorbato 80 segun la farmacopea japonesa (HX): fabricado por NOF Co., Ltd.) y la mezcla se mezclo bien. Despues, 73,5 g de talco (fabricado por Hayashi- Kasei Co., Ltd.) y 52,5 g de croscarmelosa de sodio (Ac-Di-Sol: fabricada por FMC BioPolymer Co., Ltd.) se anadieron a lo anterior, y la solucion se agito bien ("Solucion I").
Ademas, se anadio lentamente otra solucion de hidroxido de sodio (2,85 g) en agua purificada (67,65 g) a 705 g de copolfmero metacnlico LD (POLYQUID PA-30S: fabricado por Sanyo Chemical Industries Ltd.) y la solucion se agito bien ("Solucion II"). A la Solucion I se anadio la Solucion II para suspender. La suspension se tamizo con una malla (177 pm) para obtener una dispersion de revestimiento.
346,5 g de famotidina y 3,5 g de acido silfcico ligeramente anhidro (aerosil 200: fabricado por Nippon Aerosil Co., Ltd.) se tamizaron independientemente con una malla (500 pm) y se mezclaron bien en una bolsa de polietileno para preparar una composicion que contiene farmaco. Despues, la composicion se pulverizo con la dispersion de revestimiento anteriormente preparada por encima de un granulador de lecho fluidizado Wurster provisto de circulacion forzada (granulador de lecho fluidizado Wurster mejorado, MP-01 SPC, fabricado por Powrex Co.). La pulverizacion se realizo a una temperatura de entrada de aire de aproximadamente 80 a 90°C y una temperatura de aire de salida de 26 a 30°C, y la produccion se realizo durante la pulverizacion del lfquido pulverizado desde un pulverizador inferior a un caudal del 10 - 12 g/min, caudal del aire de pulverizacion de 80 l/min, presion del aire de pulverizacion de 0,2 - 0,3 MPa, presion del lado aire de 0,2 - 0,25 MPa, y caudal de entrada de aire de aproximadamente 0,30 - 0,55 m3/min. El revestimiento se completo cuando la cantidad de dispersion de revestimiento fue de aproximadamente 1306 g, y las partfculas resultantes se secaron hasta que la temperatura de aire de salida alcanzo 42°C. Las partfculas obtenidas se tamizaron a traves de un tamiz de malla 32 (500 pm) para preparar las partfculas que contienen famotidina que tienen un diametro promedio de aproximadamente 165 pm.
(2) Preparacion del comprimido revestido por presion
Se preparo una formulacion que contema las partfculas que comprenden el principio activo en el nucleo interno de acuerdo con la formula que se muestra en la Tabla 9-4. En el nucleo interno se utilizaron partfculas mixtas de las partfculas que contienen famotidina y crospovidona y partfculas de talco. En primer lugar, se mezclaron los ingredientes de la capa externa. Una parte de la mezcla (40 mg) se introdujo en un troquel (6 mm de diametro) y el troquel se sacudio suavemente para alisar la superficie del polvo (que es la parte inferior de la capa externa). En la mezcla, se introdujeron 50 mg de las partfculas mixtas del nucleo interno, y a continuacion, el material distribuido en capas se presiono temporalmente a una presion baja (3 kN) utilizando una prensa mecanica manual (un sistema de prensa hidraulica de aceite, fabricado por RIKEN). Esta sustancia presionada temporalmente se coloco en un punzon (8 mm de diametro) concentricamente de tal manera que para preparar la parte inferior de la capa externa se coloco hacia abajo. El troquel (8 mm de diametro) cubrio lo anterior, y la mezcla de ingredientes anteriormente mencionada adicional de la capa externa (para las partes laterales y superiores de la capa externa, 140 mg) se coloco sobre la sustancia presionada temporalmente. La composicion entre el troquel y el punzon se presiono finalmente a una presion de 8 kN para preparar los comprimidos de disgregacion oral revestidos por presion deseados.
Tabla 9-4. Formula (mg)
- Ejemplo 8-2
- Nucleo interno
- Partfcula que contiene famotidina 28,6
- Crospovidona (Polyplasdone XL-10)
- 10,7
- Talco
- 10,7
- Capa externa
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH-101) 64,22
- Hidrogenofosfato de calcio GS
- 96,34
- Crospovidona (Kollidon CL)
- 18,00
- Estearato de magnesio
- 1,44
- Total 230,0
5
10
15
20
25
30
- Ejemplo 8-2
- Capa externa
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH-101) 35,7
- Hidrogenofosfato de calcio GS
- 53,5
- Crospovidona (Kollidon CL)
- 10,0
- Estearato de magnesio total
- 0,8
- 100,0
(8-3) Comprimido revestido por presion que comprende mosapride 1) Preparacion de la particula que comprende mosapride
Las partfculas que contienen mosapride se prepararon como se describe en el Ejemplo 8-2 usando citrato de mosapride en lugar de famotidina.
(2) Preparacion del comprimido revestido por presion
Se preparo una formulacion que contema las partfculas que comprenden mosapride en el nucleo interno de acuerdo con la formula que se muestra en la Tabla 9-6. En el nucleo interno se utilizaron partfculas mixtas de las partfculas que contienen mosapride y crospovidona y partfculas de talco.
En primer lugar, se mezclaron los ingredientes de la capa externa. Una parte de la mezcla (40 mg) se introdujo en un troquel (6 mm de diametro) y el troquel se sacudio suavemente para alisar la superficie del polvo (que es la parte inferior de la capa externa). En la mezcla, se introdujeron 50 mg de las partfculas mixtas del nucleo interno, y a continuacion, el material distribuido en capas se presiono temporalmente a una presion baja (3 kN) utilizando una prensa mecanica manual (un sistema de prensa hidraulica de aceite, fabricado por RlKEN). Esta sustancia presionada temporalmente se coloco en un punzon (8 mm de diametro) concentricamente de tal manera que para preparar la parte inferior de la capa externa se coloco hacia abajo. El troquel (8 mm de diametro) cubrio lo anterior, y la mezcla de ingredientes anteriormente mencionada adicional de la capa externa (para las partes laterales y superiores de la capa externa, 140 mg) se coloco sobre la sustancia presionada temporalmente. La composicion entre el troquel y el punzon se presiono finalmente a una presion de 8 kN para preparar los comprimidos de disgregacion oral revestidos por presion deseados.
Tabla 9-6. Formula (mg)
- Ejemplo 8-3
- Nucleo interno
- Partfcula que contiene mosapride 28,6
- Crospovidona (Polyplasdone XL-10)
- 10,7
- Talco
- 10,7
- Capa externa
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH-101) 64,22
- Hidrogenofosfato de calcio GS
- 96,34
- Crospovidona (Kollidon CL)
- 18,00
- Estearato de magnesio
- 1,44
- Total 230,0
Tabla 9-7. Relacion de formulacion en la capa externa (% en peso)
- Ejemplo 8-3
- Capa externa
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH-101) 35,7
- Hidrogenofosfato de calcio GS
- 53,5
- Crospovidona (Kollidon CL)
- 10,0
- Estearato de magnesio
- 0,8
- Total 100,0
5
10
15
20
25
30
35
3) Resultados
Se midieron el tiempo de disgregacion oral, la dureza y el espesor del comprimido del producto y se calcularon la dureza absoluta y el HDBI del mismo. Se tabularon los resultados en la Tabla 9-8 para mostrar las propiedades ffsicas del comprimido del producto. Se consiguieron un tiempo de disgregacion oral de 30 s o corto y la dureza absoluta de 1,5 N/mm2 o mas para dar un HDBI alto que es un mdice del equilibrio entre la dureza y la disgregabilidad. El sabor derivado del mosapride quedo enmascarado, y la sensacion en la cavidad oral fue buena.
Tabla 9-8. Propiedades ffsicas del comprimido
- Ejemplo 8-3
- Tiempo de disgregacion oral (s)
- 15
- Dureza absoluta (N/mm2)
- 5,2
- HDBI
- 0,34
(8-4) Comprimido revestido por presion que comprende particulas entericas 1) Particula que contiene la particula enterica
Se usaron como particulas entericas las particulas rojas de las capsulas Contac 600ST (Glaxo Smith Kline).
(2) Preparacion del comprimido revestido por presion
Se preparo una formulacion que contema las particulas entericas en el nucleo interno de acuerdo con la formula que se muestra en la Tabla 9-9. En primer lugar, se mezclaron los ingredientes de la capa externa. Una parte de la mezcla (40 mg) se introdujo en un troquel (6 mm de diametro) y el troquel se sacudio suavemente para alisar la superficie del polvo (que es la parte inferior de la capa externa). 50 mg de particulas Contac 600ST (50 mg) se colocaron sobre el polvo anterior, y el troquel se sacudio suavemente para alisar la superficie del material estratificado. Despues, 20 mg de la mezcla mencionada anteriormente adicional de los ingredientes de la capa externa (para la parte superior de la capa externa) se coloco sobre el material estratificado, y el troquel se sacudio suavemente para alisar la superficie de la mezcla estratificada. La mezcla estratificada se presiono el material distribuido en capas temporalmente a una baja presion (1 kN) utilizando una prensa mecanica manual (un sistema de prensa hidraulica de aceite, fabricado por RIKEN). Esta sustancia presionada temporalmente se coloco en un punzon (8 mm de diametro) concentricamente de tal manera que para preparar la parte inferior de la capa externa se coloco hacia abajo. El troquel (8 mm de diametro) cubrio lo anterior, y la mezcla de ingredientes anteriormente mencionada adicional de la capa externa (para las partes laterales y superiores de la capa externa, 120 mg) se coloco sobre la sustancia presionada temporalmente. La composicion entre el troquel y el punzon se presiono finalmente a una presion de 6 kN para preparar los comprimidos de disgregacion oral revestidos por presion deseados.
Tabla 9-9. Formula (mg)
- Ejemplo 8-4
- Nucleo interno
- Contac 600ST (particula de liberacion sostenida) 50,00
- Capa externa
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH-301) 64,80
- Fosfato dicalcico anhidro
- 97,02
- Crospovidona
- 18,00
- Estearato de magnesio
- 0,18
- Total 230,0
Tabla 9-10. Relacion de formulacion en la capa externa (% en peso)
- Ejemplo 8-4
- Capa externa
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH-301) 36,0
- Fosfato dicalcico anhidro
- 53,9
- Crospovidona
- 10,0
- Estearato de magnesio
- 0,1
- Total 100,0
5
10
15
20
25
30
35
3) Resultados
Se midieron el tiempo de disgregacion oral, la dureza y el espesor del comprimido del producto y se calcularon la dureza absoluta y el HDBI del mismo. Se tabularon los resultados en la Tabla 9-11 para mostrar las propiedades ffsicas del comprimido del producto. Se consiguieron un tiempo de disgregacion oral de 30 s o corto y la dureza absoluta de 1,5 N/mm2 o mas para dar un HDBI alto que es un mdice del equilibrio entre la dureza y la disgregabilidad.
Tabla 9-11. Propiedades ffsicas del comprimido
- Ejemplo 8-4
- Tiempo de disgregacion oral (s)
- 5
- Dureza absoluta (N/mm2)
- 2,4
- HDBI
- 0,48
- Porcentaje de espesor del nucleo interno (%)
- 49
(8-5) Comprimido revestido por presion que comprende microcapsulas de famotidina 1) Mircrocapsulas de famotidina
Las microcapsulas de famotidina usadas en la presente memoria eran perlas de agar que comprendfan famotidina al 70 % suministradas por Riken Vitamin Co., Ltd.
(2) Preparacion del comprimido revestido por presion
Se preparo una formulacion que contema las microcapsulas en el nucleo interno de acuerdo con la formula que se muestra en la Tabla 9-12. Una mezcla particulada de las microcapsulas y parffculas de eritritol (polvo fino: fabricado por Nikken Chemical Laboratory Co., Ltd.) se utilizo como nucleo interno.
En primer lugar, se mezclaron los ingredientes de la capa externa. Una parte de la mezcla (40 mg) se introdujo en un troquel (6 mm de diametro) y el troquel se sacudio suavemente para alisar la superficie del polvo (que es la parte inferior de la capa externa). En la mezcla, se introdujeron 57,2 mg de las parffculas mixtas del nucleo interno, y a continuacion, el material distribuido en capas se presiono temporalmente a una presion baja (3 kN) utilizando una prensa mecanica manual (un sistema de prensa hidraulica de aceite, fabricado por RlKEN). Esta sustancia presionada temporalmente se coloco en un punzon (8 mm de diametro) concentricamente de tal manera que para preparar la parte inferior de la capa externa se coloco hacia abajo. El troquel (8 mm de diametro) cubrio lo anterior, y la mezcla de ingredientes anteriormente mencionada adicional de la capa externa (para las partes laterales y superiores de la capa externa, 140 mg) se coloco sobre la sustancia presionada temporalmente. La composicion entre el troquel y el punzon se presiono finalmente a una presion de 6 kN para preparar los comprimidos de disgregacion oral revestidos por presion deseados.
Tabla 9-12. Formula (mg)
- Ejemplo 8-5
- Nucleo interno
- Microcapsulas que contienen famotidina al 70 % 28,60
- Eritritol
- 28,60
- Capa externa
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH-301) 64,80
- Fosfato dicalcico anhidro
- 97,02
- Crospovidona
- 18,00
- Estearato de magnesio
- 0,18
- Total 237,2
- Ejemplo 8-5
- Capa externa
- Celulosa microcristalina (CEOLUS PH-301) 36,0
- Fosfato dicalcico anhidro
- 53,9
- Crospovidona
- 10,0
- estearato de magnesio
- 0,1
- Total 100,0
3) Resultados
5 Se midieron el tiempo de disgregacion oral, la dureza y el espesor del comprimido del producto y se calcularon la dureza absoluta y el HDBI del mismo. Se tabularon los resultados en la Tabla 9-14 para mostrar las propiedades ffsicas del comprimido del producto. Se consiguieron un tiempo de disgregacion oral de 30 s o corto y la dureza absoluta de 1,5 N/mm2 o mas para dar un HDBI alto que representa un mdice del equilibrio entre la dureza y la disgregabilidad.
10
Tabla 9-14. Propiedades fisicas del comprimido
- Ejemplo 8-5
- Tiempo de disgregacion oral (s)
- 15
- Dureza absoluta (N/mm2)
- 2,3
- HDBI
- 0,16
- Porcentaje de espesor del nucleo interno (%)
- 40
Como se muestra anteriormente, los comprimidos revestidos por presion que contienen diferentes nucleos internos, tales como partfculas esfericas (por ejemplo, CELPHERE), partfculas revestidas con micropartfculas, partfculas 15 entericas, y microcapsulas se pueden preparar de forma que se proporcionan comprimidos de disgregacion oral revestidos por presion con un equilibrio preferido entre dureza y disgregabilidad.
Aplicabilidad industrial
20 La presente invencion puede proporcionar comprimidos de disgregacion oral revestidos por presion cuyo nucleo interno tiene una mala formabilidad y que tiene un equilibrio preferido entre dureza y disgregabilidad.
Claims (8)
- 5101520253035REIVINDICACIONES1. Un comprimido de disgregacion oral revestido por presion que tiene un nucleo interno que es un material en polvo/granular con mala formabilidad y una capa externa que rodea el nucleo interno, dondeel nucleo interno tiene un espesor en el intervalo de 10 a 90 % del espesor del comprimido completo, yla capa externa consiste en (a) celulosa microcristalina, (b) uno o mas excipientes inorganicos, (c) uno o masingredientes concretos seleccionados entre el grupo que consiste en crospovidona, almidones, ehidroxipropilcelulosa de baja sustitucion, y (d) uno o mas ingredientes de formulacion adicionales;donde la celulosa microcristalina (a) esta contenida en el intervalo de 5 a 80 % en peso por 100 % en peso de lacapa externa,el contenido del excipiente o excipientes inorganicos (b) esta contenido en el intervalo de 10 a 80 % en peso por 100 % del peso de la capa externa,el contenido total del ingrediente o ingredientes particulares (c) esta en el intervalo de 1 a 40 % en peso por 100 % del peso de la capa externa,el contenido total del ingrediente o ingredientes de formulacion adicional (d) esta en el intervalo de 0,01 a 25 % en peso por 100 % del peso de la capa externa, y donde la porosidad en la capa externa es de 1 a 40 %.
- 2. El comprimido de disgregacion oral revestido por presion de la reivindicacion 1 donde el nucleo interno comprende una partfcula funcional de tipo microcapsula.
- 3. El comprimido de disgregacion oral revestido por presion de la reivindicacion 1 donde el nucleo interno es un polvo, un material granulado o un material en polvo/granular de mala formabilidad, diferente a una partfcula funcional de tipo microcapsula.
- 4. El comprimido de disgregacion oral revestido por presion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde los almidones son almidon de mafz.
- 5. El comprimido de disgregacion oral revestido por presion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde los ingredientes concretos (c) se seleccionan entre el grupo que consiste en crospovidona y almidon de mafz.
- 6. El comprimido de disgregacion oral revestido por presion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde los ingredientes concretos (c) son crospovidona.
- 7. El comprimido de disgregacion oral revestido por presion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde el nucleo interno tiene un espesor en el intervalo de 20 a 80 % del espesor del comprimido completo.
- 8. El comprimido de disgregacion oral revestido por presion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 donde el nucleo interno comprende un principio activo.
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