FOSFATO DE TRICALCIO DIRECTAMENTE COMPRESIBLE Campo de la Invención Esta invención se relaciona a fosfato de tricalcio para el uso en formulaciones de tabletas directamente compresibles. Antecedentes de la Invención El fosfato de tricalcio es ampliamente utilizado como un excipiente en aplicaciones farmacéuticas. Estudios recientes que establecen el valor de los suplementos dietéticos minerales que suministran tanto calcio como fósforo han dado origen a un interés en hacer formas de dosificación orales, tales como tabletas o cápsulas y que incluyen formas de dosificación orales masticables, tales como tabletas masticables, en donde el fosfato de calcio es el ingrediente principal. Sin embargo, los intentos para utilizar el fosfato de potasio como el ingrediente principal en las formas de dosificación orales han dado por resultado tabletas que exhiben una dureza indeseablemente baja. Por otra parte, las tabletas masticables hechas utilizando los fosfatos de calcio exhiben sensación a la boca indeseable descrita como "arenosa" y/o "gredosa". Lo que es necesario es una manera para hacer formas de dosificación orales que contengan una cantidad relativamente alta de- fosfato de potasio y que exhiban buenas
propiedades, incluyendo dureza aceptable. Una necesidad adicional es por tales tabletas, si se diseñan para ser tabletas masticables, que tengan calidades sensoriales aceptables, que incluyan buena sensación a la boca, falta de arenosidad y falta de gredosidad. Breve Descripción de la Invención En un primer aspecto, la presente invención se dirige a un aglomerado de fosfato de tricalcio compresible, que comprende : partículas de fosfato de tricalcio, cada una que tiene una superficie externa, y un aglutinante que comprende una polivinilpirrolidona, caragenan, o una goma de guar, soportada en por lo menos una porción de la superficie externa de por lo menos una porción de las partículas de fosfato de tricalcio. En un segundo aspecto, la presente invención se dirige a un proceso para hacer un aglomerado de fosfato de tricalcio compresible, que comprende deshidratar por rocío una solución acuosa de fosfato de tricalcio y un aglutinante que comprende una polivinilpirrolidona, caragenan, o una goma de guar . En un tercer aspecto, la presente invención se dirige a una composición de suplemento dietético de calcio directamente compresible, que comprende, basado en 100 partes en peso ("pbw"). de la composición:
de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 pbw de un aglomerado, que comprende partículas de fosfato de tricalcio, cada una que tiene una superficie externa, y un aglutinante -que comprende una polivinilpirrolidona, caragenan, o una goma de guar, soportado sobre por lo menos una porción de la superficie externa de por lo menos una porción de las partículas de fosfato de tricalcio, de aproximadamente 79 a aproximadamente 10 pbw de partículas de un material que contiene calcio diferente al aglomerado, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 8 pbw de un desintegrador, y de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2 pbw de un lubricante. , En un cuarto aspecto, la presente invención se dirige a un proceso para hacer una forma de dosificación oral de una composición de suplemento dietético de calcio, que comprende comprimir la composición de suplemento dietético de calcio directamente comprensible descrito en lo anterior. En un quinto aspecto, la presente invención se dirige a una forma de dosificación oral de una composición de suplemento dietético de calcio, hecha al comprimir la composición de suplemento dietético de calcio directamente compresible descrita en lo anterior.
Descripción Detallada de la Invención y Modalidades Preferidas Cualquier fosfato de tricalcio que cumple con las especificaciones de la farmacopea de los Estados Unidos, Vol. 26 ("USP/NF 26") o la Food Chemical Codex 5a. Edición (Nacional Academy of Sciences, Washington, D.C.) ("FCC 5th Ed.") es adecuado para el uso como un componente de los aglomerados de la presente invención. En una modalidad, las partículas de fosfato de tricalcio exhiben una distribución y tamaño de partícula en donde menor que o igual a 2% en peso
("p%"), más típicamente menor o igual a 0.6% en peso, de las partículas tienen un tamaño de partícula mayor que malla 140
(aproximadamente 100 µm) y menor que o igual que 5% en peso, más típicamente menor que o igual 2% en peso, de las partículas que tienen un tamaño de partícula de menor que malla 325 (aproximadamente 50 µm) . Como se utiliza en la presente, "aglutinante" propone cualquier sustancia que es capaz de volver la mezcla de componente acídica y componente básico de la composición de la presente invención compactable en una masa coherente, sólida. Los compuestos aglutinantes adecuados incluyen, por ejemplo, polivinilpirrolidonas, goma de guar, acacia, tragacanto, gelatina, polisacáridos tales como glucosa y sacarosa, almidón, almidón pregelatinizado, caragenan, y materiales celulósicos que incluyen metilcelulosa y
carboximetilcelulosa, así como compuestos de hidroxialquilcelulosa tales como hirodroxipropil metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxietilcelulosa, así como mezclas de cualquiera de los anteriores. En una modalidad, la polivinilpirrolidona se utiliza como el aglutinante. Las polivinilpirrolidonas adecuadas son aquellas que tienen un pe'so molecular promedio en número de mayor que o igual a aproximadamente 30,000. En una modalidad, el aglutinante de polivinilpirrolidona tiene un peso molecular promedio en número (Mw) de aproximadamente mayor que o igual a aproximadamente 60,000 más típicamente mayor que o igual a aproximadamente 80,000. En otra modalidad, la goma de guar, o goma de guar modificada, o una mezcla de la misma se utiliza como el aglutinante. La goma de guar se refiere a la fracción soluble de agua de endospermas molidos de la planta leguminosa Cyamopsis tetragonolobus . La goma consiste de cadenas lineales de unidades de (1, 4) - .beta. -D manopiranosil-comunidades de a D-galactopiranosil unidas por los enlaces (1,6), con una relación de D-galactosa a D-manosa de aproximadamente 1:2. La goma de guar puede tomar la forma de un polvo blanquecino que es dispersable en agua caliente o fría. Las gomas de guar modificadas incluyen, por ejemplo carboximetil guar, carboximetilhidroxipropil guar, hidroxipropil guar catiónico, hidroxialquil guar, que
incluyen hidroxietil guar, hidroxipropil guar, hidroxibutil guar e hidroxialquil guar superiores, carboxietil guar, que incluyen carboximetil guar, carboxipropil guar, carboxibutil guar y alquil carboxi guar superiores. Las gomas de guar adecuadas son aquellas gomas de guar y gomas de guar modificadas que cumplen las especificaciones de la FCC, 5a. edición y forman soluciones que tienen una viscosidad suficientemente baja para permitir el uso en un proceso de deshidratación por rocío. En una modalidad, la goma de guar tiene un peso molecular promedio de menor que o igual aproximadamente 2,000,000 daltons, más típicamente, un peso molecular promedio en número de aproximadamente 200,000 daltons a aproximadamente 2,000 daltons. En una modalidad, el aglomerado de la presente invención comprende, basado en 100 pbw de la composición: de aproximadamente 90 a aproximadamente 99 pbw, más típicamente de aproximadamente 93 a aproximadamente 98 pbw, y todavía más típicamente de aproximadamente 95 a aproximadamente 97 pbw, de' fosfato de tricalcio, y de aproximadamente 10 a aproximadamente 1 pbw, más típicamente de aproximadamente 7 a aproximadamente 2 pbw, y todavía más típicamente de aproximadamente 5 a aproximadamente 3 pbw, de aglutinante. El aglomerado de fosfato de tricalcio y el aglutinante se • pueden hacer mediante cualquier técnica de
aglomeración adecuada, que incluye técnicas de aglomeración de agitación, tal como deshidratación por lecho fluidizado y mezclado de alto esfuerzo cortante, técnicas de aglomeración de presión tal como compresión, o técnicas de aglomeración por rocío, tal como deshidratación por rocío. En una modalidad, un aglomerado de fosfato de tricalcio y el aglutinante se hacen al deshidratar por rocío una solución acuosa de fosfato de calcio y un aglutinante. En una modalidad, las partículas de aglomerado exhiben una distribución de tamaño de partícula en donde menor que o igual a 65%' en peso ("p%"), más típicamente 90% en peso de las partículas tienen un tamaño de partícula de mayor que malla 325 (aproximadamente 50 µm) y menor que o igual que 10% en peso, más típicamente 2% en peso, de las partículas que tienen un tamaño de partícula de menor que de malla 60 (aproximadamente 200 µm) . El aglomerado de fosfato de tricalcio y el aglutinante se pueden mezclar con otros ingredientes, tal como, por ejemplo, materiales que contienen partículas de calcio, lubricantes, desintegradores, y agentes de flujo, en un mezclador adecuado, para proporcionar la composición de fosfato de tricalcio directamente compresible de la presente invención. En una modalidad, la composición de suplemento de calcio directamente compresible de la presente invención,
además comprende partículas de uno o más materiales que contienen calcio diferentes al aglomerado de la presente invención. Los materiales que contienen calcio adecuados incluyen, quelatos de calcio, tales como por ejemplo, proteinato de calcio y sales de calcio, tal como por ejemplo, carbonato de calcio, gluconato de calcio, citrato de calcio, fosfato de tricalcio, o dihidrato de fosfato de dicalcio o fosfato de dicalcio anhidro y maleato de citrato de calcio. En una modalidad, la composición comprende partículas de fosfato de tricalcio que exhiben una distribución de tamaño de partícula en donde menor que o igual a 15% en peso, más típicamente 2.6% en peso, de las partículas tienen un tamaño de partícula de mayor que malla 40 (aproximadamente 30 µm) y menor que o igual a 5% en peso, más típicamente 0.9% de las partículas que tienen un tamaño de partícula de menor que malla 325 (aproximadamente 50 µ) . En una modalidad, la composición de suplemento dietético de calcio directamente compresible de la presente invención además comprende un lubricante. Como se utiliza en la presente, "lubricante" propone una sustancia que reduce la fricción entre la composición de la presente invención y las superficies del aparato utilizado para compactar la composición en una forma comprimida. Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, ácidos grasos tales como ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, aceites
vegetales hidrogenados, triglicéridos de ácidos grasos, sales de metal de ácidos grasos, tales como por ejemplo, estearato de zinc y estearato de magnesio, glicoles, tales como polietilenglicol, y talco, y así como mezclas de los mismos. En una modalidad, el componente lubricante de la composición de la presente invención comprende estearato de magnesio. En una modalidad, la composición de la presente invención comprende, basada en 100 pbw de la composición, de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 5 pbw, más típicamente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 3 pbw y todavía más típicamente de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 2 pbw de un lubricante. En una modalidad, la composición de suplemento dietético de calcio directamente compresible de la presente invención además comprende un desintegrador. Como se utiliza en la presente, "desintegrador" propone una sustancia que es sustancialmente insoluble en agua, pero que es capaz de hincharse en agua. Los desintegradores sirven para acelerar la desintegración y disolución de un medio acuoso de formas comprimidas de la composición de la presente invención. Cualquier compuesto farmacéuticamente aceptable que es sustancialmente insoluble en agua pero capaz de hincharse en agua a fin de acelerar la desintegración y disolución en un medio acuoso de formas de dosificación comprimidas, por ejemplo, tabletas formadas a partir de la composición de la
presente invención es adecuado como el desintegrador de la composición de la presente invención. Los desintegradores adecuados incluyen, por ejemplo, carboximetil celulosa sódica, almidones, celulosa microcristalina, proteína de soya, ácido algínico, polivinilpirrolidona reticulada, también conocida como povidona reticulada, y carboximetilcelulosa sódica reticulada, también conocida como croscarmelosas de sodio, así como mezclas de las mismas. En una modalidad, el desintegrador de la composición de la presente invención comprende croscarmelosa de sodio. En una modalidad, la composición de la presente invención comprende, basado en 100 pbw de la composición, de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 5, más típicamente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 4 pbw de un desintegrador. En una modalidad, la composición de suplemento dietético de calcio directamente compresible comprende basado en 100 pbw de la composición: de aproximadamente 15 a aproximadamente 75 pbw, más típicamente de aproximadamente 30 a aproximadamente 60 pbw, de un aglomerado de acuerdo a la presente invención, de aproximadamente 85 a aproximadamente 25 pbw, más típicamente de aproximadamente 70 a aproximadamente 40 pbw, de partículas de un material que contiene calcio, típicamente fosfato de tricalcio, diferente al aglomerado,
de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 5, más típicamente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 4 pbw, de un desintegrador, y de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 5 pbw, más típicamente de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 2 pbw, de un lubricante. La composición de suplemento dietético de calcio directamente compresible de la presente invención es útil para hacer formas de dosificación orales terminadas, tal como, por ejemplo, tabletas y cápsulas, mediante métodos convencionales tales como por ejemplo, que utilizan una prensa de tableta, y es resistente al coronamiento. Las formas de dosificación orales de la presente invención exhiben dureza alta, friabilidad baja y buenas propiedades de desintegración. Las formas de dosificación de tabletas masticables de la presente invención exhiben sensación a la boca muy buena y gredosidad y arenosidad muy baja. La dureza, como se refiere en la presente, se mide utilizando un Probador de Dureza de Tableta Schleuniger Modelo 2E. En una modalidad, la forma de dosificación oral de la presente invención exhibe una dureza de mayor que o igual a 15 ilopond ("kp") , más típicamente, de aproximadamente 20 a aproximadamente 30 kp, a un más típicamente de
aproximadamente 24 a aproximadamente 28 kp. En otra modalidad, la forma de dosificación oral de la presente invención es una tableta masticable que exhibe una dureza de mayor que o igual a 10 kp, más típicamente, de aproximadamente 12 a aproximadamente 22 kp, aun más típicamente de aproximadamente 14 a 16 kp. La friabilidad, comp es referida en la presente, se mide de acuerdo a la prueba de friabilidad de tableta 1216 de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP 25) y se expresa como una proporción de atrición. En una modalidad, la forma de dosificación oral de la presente invención exhibe una friabilidad de menor que 1%, más típicamente menor que aproximadamente 0.6%, aun más típicamente menor que aproximadamente 0.2%. Como es referido en la presente, "desintegración" se mide de acuerdo al número de método de prueba de la Farmacopea de los Estados Unidos 701 (USP 26) y se expresa como el tiempo, en segundos, que se requiere para una tableta desintegrarse en fragmentos más pequeños que pasan a través de una criba de prueba que se sumerge en agua a 37 +/- 2 grados C utilizando el aparato especificado. En una modalidad, la forma de dosificación oral de la presente invención exhibe una desintegración de 90 segundos, más típicamente menor que 60 segundos. Como se utiliza en la presente, el término
"coronamiento" significa la pérdida de la integridad física de la tableta mediante la separación de un fragmento de tableta o laminación del cuerpo de la tableta después de la compresión. Ejemplos 1-3 Los aglomerados de fosfato de tricalcio compresibles de los Ejemplos 1-3 fueron hechos mediante la deshidratación por rocío de una suspensión que comprende, sobre la base de 100 pbw de la suspensión, 33.6 pbw de partículas de fosfato de tricalcio ("TCP"), 64.2 pbw de agua, y 2.2 pbw de uno de los tres aglutinantes que es, polivinilpirrolidona K30 ("PVP30") , polivinilpirrolidona K90 ("PVP90") o goma de guar. La deshidratación por rocío se condujo en un secador por rocío de escala de laboratorio Niro Mobile Minor que utiliza las siguientes condiciones:
Las distribuciones de tamaño de partícula para las partículas de fosfato de tricalcio y para cada uno de los aglomerados se exponen enseguida en la Tabla I. Tabla I
Ejemplos 1B-3B y Ejemplo Comparativo C1B Los aglomerados de los Ejemplos 1-3 se mezclaron con fosfato de tricalcio, un desintegrador (AC-DI-SOL,
manufacturado por FMC Biopolymer Ine) y un lubricante (estearato de magnesio) y las cantidades relativa, (cada una dio como pbw de ingrediente/100 pbw de formulación) se establece enseguida en la Tabla II para hacer las formulaciones directamente compresibles del Ejemplo Comparativo C1B, y los Ejemplos IB, 2B y 3B. Tabla II
Ejemplos 1C-3C y Ejemplo Comparativo ClC Las composiciones directamente compresibles del Ejemplo Comparativo C1B y los Ejemplos IB, 2B, y 3B se comprimieron cada uno en moldes cilindricos de 0.312'' x 0.750'' en una prensa de tableta (Manesty Betapress) para hacer las tabletas del Ejemplo Comparativo ClC y los Ejemplos 1C, 2C y 3C. La dureza de las tabletas se midió utilizando un
probador de Dureza de Tableta Schleuniger Modelo 2E y se expresa en kiloponds (kp) . La friabilidad de las tabletas se midió de acuerdo a la prueba de friabilidad de la tableta 1216 de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP25) y se expresa como atrición % . La desintegración de las tabletas se midió de acuerdo al número del método de prueba de la Farmacopea de los EU 701 (USP 26) y se expresa como el tiempo, en segundos, se requiere para que una tableta se desintegre en fragmentos más pequeños que pasa a través de una criba de prueba cuando se sumerge en agua a 37 +/- 2 grados C utilizando los aparatos especificados. Las condiciones de la formación de tabletas, % coronación y propiedades de tabletas, que es, espesor, dureza, friabilidad, y desintegración, para cada uno del
Ejemplo Comparativo ClC y Ejemplos 1C, 2C, y 3C, cada uno bajo varias condiciones de formación de tableta diferentes se exponen en las tablas III-VI. Tabla III
Tabla IV
Tabla V
Tabla VI
Los resultados muestran dureza incrementada de las tabletas que comprende el aglomerado de fosfato de tricalcio de la presente invención, comparado a las tabletas análogas hechas con el fosfato de tricalcio convencional. EJEMPLO 4
La composición directamente compresible del Ejemplo 4A fue mediante el mezclado: 45.41 pbw de un aglomerado hecho de acuerdo al proceso descrito en lo anterior en el Ejemplo 3, 47.68 pbw de fosfato de tricalcio TRI-TAB™ (Roída
Ine) , 4.01 de aglutinante adicional (carboximetilcelulosa (PH102) FMC Corp.) , 0.17 pbw de Vitamina D3 100, 2.02 pbw de desintegrador ("AC-DI-SOL", FMC Corp),
0.24 pbw de lauril sulfato de sodio, NF 21 (SLS, Stepanol WA-100 (Stepan Corp.)), y 0.48 pbw de lubricante destearato de magnesio). La mezcla del Ejemplo 4A se comprimió de acuerdo en una prensa de tabletas (Manesty Betapress) utilizando punzones de cápsulas 0.312'' x 0.750'' para hacer las cápsulas del Ejemplo 4B. La dureza, espesor, friabilidad, coronamiento, y desempeño de la desintegración de las cápsulas del Ejemplo 4B se probaron cada una de acuerdo a los métodos expuestos en lo anterior en los Ejemplos 1C-3C y Ejemplo Comparativo ClC. Las condiciones de formación de tabletas y los resultados de prueba se exponen enseguida en la TABLA V.
TABLA V
EJEMPLO 5 Las tabletas masticables del Ejemplo 5, cada una nominalmente de 5/8'' en diámetro, 0.3'' de grueso, y 2000 mg en peso, se hicieron al comprimir una mezcla de: 42.59 pbw de un aglomerado hecho de acuerdo al procedimiento expuesto en lo anterior por el
Ejemplo 1, 51.69 pbw de un aglutinante adicional (Xylitab 200 (Danisco) ) , 1.74 pbw de saborizante (SD Cherry N&A (Virginia Daré) ) , 1.74 pbw de Prosweet #875 (Virginia Daré) 0.16 pbw de Aspartame™ (Searle), y 2.06 pbw de estearato de magnesio,
en una prensa de tableta (Prensa ??D" Exprés) utilizando un maquinado de cara plana mallaonda 5/8''. Las tabletas del Ejemplo 5 exhibieron una dureza de 12.5 kp, medida como se expone en lo anterior en los Ejemplos 1C-3C y el Ejemplo comparativo ClC. Las tabletas del Ejemplo 5 se encontraron que exhiben sabor de arenosidad y gredoso mínimo en una prueba informal de sabor.