KR20120073342A - 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 펄스 충격파를 발생시키고, 당해 펄스 충격파의 발생 영역에 하이드록시알킬 셀룰로오스 수용액을 공급하여 하이드록시알킬 셀룰로오스 수용액을 분쇄 건조시키는 것을 포함하는 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 제조 방법을 제공한다. 이 제조 방법에 의해, 체적 평균 입경이 0.1 ㎛ 이상 15 ㎛ 미만인 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자를 얻는다. 또, 당해 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자와 주약을 혼합하고, 당해 혼합물을 타정함으로써 인장 강도나 붕괴성이 우수한 고형 제제를 얻는다.

Description

하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자{HYDROXYALKYLCELLULOSE MICROPARTICLES}
본 발명은 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자, 그 제조 방법 그리고 당해 미립자를 함유하여 이루어지는 고형 제제에 관한 것이다.
본원은 2009년 11월 24일에 일본에 출원된 일본 특허출원 2009-266821호 및 2010년 6월 14일에 일본에 출원된 일본 특허출원 2010-135622호에 기초하여 우선권을 주장하고, 그 내용을 여기에 원용한다.
고형 제제의 제조 방법으로서 직접 타정법이나 과립 압축법 등이 알려져 있다. 직접 타정법은, 조립 조작을 수반하는 과립 압축법에 비해 공정이 짧고, 바리데이션 면에서도 우수하다. 그러나, 직접 타정법은, 분체 특성의 영향을 받기 쉽기 때문에, 주약이나 첨가제의 분체 물성의 적절한 제어, 제조 기기나 프로세스의 선택 등이, 안정적인 정제 제조의 관점에서 중요하다. 직접 타정법에 있어서 특히 큰 문제가 되는 것은 압축 성형성이다. 압축 성형성이 낮으면 성형에 의해 얻어진 정제는 저경도, 고(高)마손도가 된다. 그 결과, 포장?충전 공정이나 수송 과정에서 정제가 파손되기 쉬워진다. 압축 성형성을 높이기 위해서 결합제가 사용된다. 그런데, 건식 직접 타정법에서 이용 가능하고, 소량의 첨가로 결합력을 발휘할 수 있는 결합제로서 만족할 수 있는 것은 많지 않았다.
그런데, 하이드록시알킬 셀룰로오스는, 예를 들어, 의약품의 과립제나 정제 등의 고형 제제에 첨가되는 결합제나 성형 기재로서, 세라믹스를 제조하기 위한 결합제로서, 필름이나 코팅제로서, 또는 점도 조정제, 분산제 혹은 점착제로서 이용되고 있다.
하이드록시알킬 셀룰로오스는, 통상, 입자상으로 하여 공급된다. 하이드록시프로필 셀룰로오스 입자의 조제법으로서 스프레이 드라이법이 보고되어 있다. 스프레이 드라이법을 이용한 경우, 목적하는 입자를 얻기 위해서는 희박 용액으로부터의 입자 조제가 필요하여, 생산성 면에서 문제를 가지고 있었다. 또, 특허문헌 1 에는, 첨부제의 점착층에 사용하기 위한, 입경이 1 ? 150 ㎛ 인 하이드록시프로필 셀룰로오스 입자가 개시되어 있다. 또, 특허문헌 2 나 특허문헌 3 에는, 고형 제제에 사용하기 위한, 건식 레이저 회절법에 의해 측정되는 체적 평균 입경이 25 ㎛ 이하인 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스 입자가 개시되어 있다. 이들 하이드록시프로필 셀룰로오스 입자는, 진동 밀 등에 의해 얻어진 분말을 유동층 조립하여 조제되고 있다.
일본 공개특허공보 평6-199660호 일본 공개특허공보 2001-200001호 일본 공개특허공보 2001-322927호 일본 공개특허공보 2008-133258호 일본 특허공보 평6-33939호 일본 공개특허공보 2006-90571호 일본 공개특허공보 2002-207030호
이들 특허문헌에서는, 특허청구 범위에 체적 평균 입경 15 ㎛ 미만의 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자를 포함하는 포괄적인 기재를 하고 있는데, 15 ㎛ 미만의 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자를 얻기 위한 제조 방법이 특허문헌 1 ? 3 에는 개시되어 있지 않고, 실제로 15 ㎛ 미만의 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자를 제조할 수 있었다는 기재가 없다. 특허문헌 1 에 있어서 실제로 제조되고 사용된 입자상 하이드록시알킬 셀룰로오스는 그 평균 입경이 70 ? 130 ㎛ 인 것이고, 특허문헌 2 나 특허문헌 3 에 있어서 실제로 제조되고 사용된 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스 입자는 그 체적 평균 입경이 15 ㎛ ? 23 ㎛ 인 것이다. 또, 평균 입경이 10 ㎛ 미만이 되면 응집성이 증가하여, 입자의 유동성이 저하될 우려가 있다고 교시하고 있는 다른 선행 기술 문헌 (예를 들어, 특허문헌 4 등) 이 있는 점에서, 평균 입경 10 ㎛ 미만의 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자를 제조하여, 그것을 고형 제제 등에 실제로 사용하고자 하는 시도도 없었다. 또, 밀 등의 분쇄기에 의해 얻어진 하이드록시알킬 셀룰로오스 입자는 각진 플레이크상이나 이형상인 것이 대부분이었다.
이와 같은 종래의 하이드록시알킬 셀룰로오스 입자는, 직접 타정법에 의한 정제 제조에 있어서의 압축 특성이 충분하지 않아, 얻어지는 정제의 인장 강도나 붕괴성을 반드시 만족할 수 있는 것이 아니었다.
그래서, 본 발명의 일 양태는, 인장 강도나 붕괴성이 우수한 고형 제제를 얻는 데에 적합한 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자를 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, 펄스 충격파를 발생시키고, 당해 펄스 충격파의 발생 영역에 하이드록시알킬 셀룰로오스 수용액을 공급하여 하이드록시알킬 셀룰로오스 수용액을 분쇄 건조시키는 것을 포함하는, 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 제조 방법을 알아내었다. 이 제조 방법에 의해, 체적 평균 입경이 0.1 ㎛ 이상 15 ㎛ 미만인 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자가 용이하게 얻어지는 것을 알아내었다. 또, 이 제조 방법에 의해 얻어지는 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자를 사용하여 직접 타정법 등에 의해 정제 등의 고형 제제를 제조하면, 고형 제제의 인장 강도가 높아지고, 또 압축 압력의 편차에 의한 붕괴성의 편차가 매우 작아지는 것을 알아내었다. 본 발명은 이들의 지견에 기초하여 더욱 검토하는 것에 의해 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명에 관련된 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 제조 방법은 이하의 양태를 포함한다.
<1> 펄스 충격파를 발생시키고, 당해 펄스 충격파의 발생 영역에 하이드록시알킬 셀룰로오스 수용액을 공급하여 하이드록시알킬 셀룰로오스 수용액을 분쇄 건조시키는 것을 포함하는, 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 제조 방법.
<2> 상기 하이드록시알킬 셀룰로오스 수용액의 농도가 1 ? 5 중량％ 인 상기 <1> 에 기재된 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 제조 방법.
<3> 얻어지는 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 형상이 구상인 상기 <1> 또는 <2> 에 기재된 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 제조 방법.
<4> 수용액으로서 공급되는 하이드록시알킬 셀룰로오스는, 그 2 ％ 수용액의 20 ℃ 에 있어서의 점도가 2.0 ? 20.0 mPa?s 의 범위에 있는, 상기 <1> ? <3> 중 어느 한 항에 기재된 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 제조 방법.
<5> 수용액으로서 공급되는 하이드록시알킬 셀룰로오스는, 하이드록시알킬기의 함유량이 40 ? 80 중량％ 의 범위에 있는, 상기 <1> ? <4> 중 어느 한 항에 기재된 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 제조 방법.
<6> 수용액으로서 공급되는 하이드록시알킬 셀룰로오스가 하이드록시프로필 셀룰로오스인, 상기 <1> ? <5> 중 어느 한 항에 기재된 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 제조 방법.
<7> 펄스 연소기와, 그 배기관의 출구 부근에 배치되는 원료 공급구와, 계속해서 발생하는 비선형 파동을 원료에 부여하기 위해, 공급된 원료의 입자 주위에 있어서의 상기 펄스 연소기의 배기 가스의 입자 레이놀드수를 변경 가능하게 설정하는 가스 조정 수단을 갖는 분쇄 건조 장치에, 원료로서 하이드록시알킬 셀룰로오스 수용액을 공급하여 분쇄 건조시키는 것을 포함하는, 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 제조 방법.
<8> 상기 배기 가스의 온도가 70 ? 90 ℃ 의 범위에 있는 상기 <7> 에 기재된 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 제조 방법.
<9> 상기 하이드록시알킬 셀룰로오스 수용액의 농도가 1 ? 5 중량％ 인 상기 <7> 또는 <8> 에 기재된 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 제조 방법.
<10> 얻어지는 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 형상이 구상인 상기 <7> ? <9> 중 어느 한 항에 기재된 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 제조 방법.
<11> 수용액으로서 공급되는 하이드록시알킬 셀룰로오스는, 그 2 ％ 수용액의 20 ℃ 에 있어서의 점도가 2.0 ? 20.0 mPa?s 의 범위에 있는, 상기 <7> ? <10> 중 어느 한 항에 기재된 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 제조 방법.
<12> 수용액으로서 공급되는 하이드록시알킬 셀룰로오스는, 하이드록시알킬기의 함유량이 40 ? 80 중량％ 의 범위에 있는, 상기 <7> ? <11> 중 어느 한 항에 기재된 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 제조 방법.
<13> 수용액으로서 공급되는 하이드록시알킬 셀룰로오스가 하이드록시프로필 셀룰로오스인, 상기 <7> ? <12> 중 어느 한 항에 기재된 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 제조 방법.
본 발명에 관련된 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자는 이하의 양태를 포함한다.
<14> 상기 <1> ? <6> 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로 얻어지는 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자.
<15> 상기 <7> ? <13> 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로 얻어지는 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자.
<16> 체적 평균 입경이 0.1 ㎛ 이상 15 ㎛ 미만인, 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자.
<17> 상기 체적 평균 입경이 0.1 ㎛ 이상 10 ㎛ 미만인 상기 <16> 에 기재된 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자.
<18> 그 형상이 구상인, 상기 <16> 또는 <17> 에 기재된 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자.
<19> 2 ％ 수용액의 20 ℃ 에 있어서의 점도가 2.0 ? 20.0 mPa?s 의 범위에 있는, 상기 <16> ? <18> 중 어느 한 항에 기재된 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자.
<20> 2 ％ 수용액의 20 ℃ 에 있어서의 점도가 2.0 ? 10.0 mPa?s 의 범위에 있는, 상기 <16> ? <18> 중 어느 한 항에 기재된 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자.
<21> 하이드록시알킬기의 함유량이 40 ? 80 중량％ 의 범위에 있는, 상기 <16> ? <20> 중 어느 한 항에 기재된 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자.
<22> 하이드록시알킬 셀룰로오스가 하이드록시프로필 셀룰로오스인, 상기 <16> ? <21> 중 어느 한 항에 기재된 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자.
<23> 고형 제제에 사용되는 상기 <14> ? <22> 중 어느 한 항에 기재된 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자.
또한, 본 발명은 이하의 양태를 포함한다.
<24> 상기 <14> ? <22> 중 어느 한 항에 기재된 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자를 함유하여 이루어지는 고형 제제.
<25> 상기 <14> ? <22> 중 어느 한 항에 기재된 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자를 함유하여 이루어지는 구강 내 붕괴정 (崩壞錠).
<26> 주약과, 상기 <14> ? <22> 중 어느 한 항에 기재된 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자를 혼합하고, 당해 혼합물을 타정하는 것을 포함하는 고형 제제의 제조 방법.
본 발명의 제조 방법에 의하면, 체적 평균 입경 15 ㎛ 미만의 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자를 용이하게 얻을 수 있다.
또, 본 발명의 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자는, 직접 타정법 등에 의한 정제 등의 고형 제제의 제조에 바람직하게 사용된다. 본 발명의 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자를 사용하여 직접 타정법 등에 의해 정제 등의 고형 제제를 제조하면, 고형 제제의 인장 강도가 높아지고, 또 압축 압력의 편차에 의한 붕괴성의 편차가 매우 작아진다. 또, 본 발명의 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자를 사용하면 결합력이 높아져 고형 제제의 붕괴 시간을 길게 할 수 있기 때문에, 제제에 서방성을 부여하기 쉽다.
도 1 은 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 항복압을 나타내는 도면이다.
도 2 는 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 EE/CE 를 나타내는 도면이다.
도 3 은 하이드록시알킬 셀룰로오스를 이용하여 얻어진 정제의 인장 강도를 나타내는 도면이다.
도 4 는 하이드록시알킬 셀룰로오스를 이용하여 얻어진 정제의 붕괴 시간을 나타내는 도면이다.
도 5 는 압축 압력의 상위가 정제의 인장 강도에 미치는 영향을 나타내는 도면이다.
도 6 은 압축 압력의 상위가 정제의 붕괴 시간에 미치는 영향을 나타내는 도면이다.
도 7 은 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 제조 방법의 상위가 정제의 인장 강도에 미치는 영향을 나타내는 도면이다.
도 8 은 하이드록시알킬 셀룰로오스의 점도, 건조에 제공되는 수용액 농도의 상위가 정제의 인장 강도에 미치는 영향을 나타내는 도면이다.
도 9 는 하이드록시알킬 셀룰로오스의 점도, 건조에 제공되는 수용액 농도의 상위가 정제의 붕괴 시간에 미치는 영향을 나타내는 도면이다.
도 10 은 붕괴제의 첨가가 정제의 인장 강도에 미치는 영향을 나타내는 도면이다.
도 11 은 Expansion Energy (EE) 와 Cycle Energy (CE) 를 설명하기 위한 도면이다.
도 12 는 하이드록시프로필 셀룰로오스 HPC L의 원말 (原末) 의 주사형 전자현미경 사진을 나타내는 도면이다.
도 13 은 실시예 1 에 있어서 2 ％ 수용액으로부터 얻어진 하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자의 주사형 전자현미경 사진을 나타내는 도면이다.
도 14 는 실시예 3 에 있어서 10 ％ 수용액으로부터 얻어진 하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자의 주사형 전자현미경 사진을 나타내는 도면이다.
도 15 는 실시예 3 에 있어서 20 ％ 수용액으로부터 얻어진 하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자의 주사형 전자현미경 사진을 나타내는 도면이다.
도 16 은 실시예 4 에 있어서 20 ％ 수용액으로부터 얻어진 하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자의 주사형 전자현미경 사진을 나타내는 도면이다.
도 17 은 비교예 1 에서 얻어진 하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자의 주사형 전자현미경 사진을 나타내는 도면이다.
도 18 은 비교예 2 에서 얻어진 하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자의 주사형 전자현미경 사진을 나타내는 도면이다.
도 19 는 실시예 6, 실시예 7 및 비교예 3 에서 얻어진 유당/옥수수 전분을 함유하는 정제의 경도 및 붕괴 시간을 나타내는 도면이다.
도 20 은 하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자 SSL2 의 입경 분포를 나타내는 도면이다.
도 21 은 실시예 8 및 비교예 4 에서 얻어진 아세트아미노펜/유당/옥수수 전분을 함유하는 정제의 경도 및 붕괴 시간을 나타내는 도면이다.
도 22 는 실시예 9 에서 얻어진 하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자/글루코사민/슈거 에스테르를 함유하는 정제의 경도 및 붕괴 시간을 나타내는 도면이다.
본 발명의 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 제조 방법은, 펄스 충격파를 발생시키고, 당해 펄스 충격파의 발생 영역에 하이드록시알킬 셀룰로오스 수용액을 공급하여 하이드록시알킬 셀룰로오스 수용액을 분쇄 건조시키는 것을 포함하는 것이다. 이 제조 방법에는, 예를 들어, 펄스 연소기와, 그 배기관의 출구 부근에 배치되는 원료 공급구를 갖는 분쇄 건조 장치가 바람직하게 사용된다. 펄스 연소기와, 그 배기관의 출구 부근에 배치되는 원료 공급구와, 계속해서 발생하는 비선형 파동을 원료에 부여하기 위해, 공급된 원료의 입자 주위에 있어서의 상기 펄스 연소기의 배기 가스의 입자 레이놀드수를 변경 가능하게 설정하는 가스 조정 수단을 추가로 갖는 분쇄 건조 장치가 특히 바람직하게 사용된다.
본 발명에 사용되는 하이드록시알킬 셀룰로오스는, 예를 들어, 원료의 셀룰로오스에, 수산화나트륨을 작용시켜 알칼리 셀룰로오스로 하고, 이어서 알칼리 셀룰로오스와 알킬렌옥사이드를 치환 반응시키는 것에 의해 얻어진다. 치환 반응 후, 반응액에, 아세트산이나 염산 등의 산을 첨가하여 수산화나트륨을 중화하고, 이어서 정제할 수 있다. 이 치환 반응에 의해 셀룰로오스의 글루코오스 고리 단위 중의 -OH 기의 일부 또는 전부가 -O-(R-O)m-H 기로 치환된다. 여기서 R 은 2 가의 알킬기를 나타낸다. m 은 1 이상의 자연수이다.
치환 반응에 사용되는 알킬렌옥사이드로는, 에틸렌옥사이드, 프로필렌옥사이드 등을 들 수 있다. 이들 중, 본 발명에서는 프로필렌옥사이드가 바람직하게 사용된다. 프로필렌옥사이드를 이용하여 치환 반응시키면, 하이드록시프로필 셀룰로오스가 얻어진다.
수용액으로서 공급되는 하이드록시알킬 셀룰로오스는, 하이드록시알킬기의 함유량이 40 ? 80 중량％ 의 범위에 있는 것이 바람직하고, 53 ? 78 중량％ 의 범위에 있는 것이 보다 바람직하다. 또, 상기 하이드록시알킬 셀룰로오스는 하이드록시프로필 셀룰로오스인 것이 바람직하다.
또한 수용액으로서 공급되는 하이드록시알킬 셀룰로오스는, 2 ％ 수용액의 20 ℃ 에 있어서의 점도가, 2.0 ? 20.0 mPa?s 의 범위에 있는 것이 바람직하고, 2.0 ? 10.0 mPa?s 의 범위에 있는 것이 보다 바람직하다.
펄스 충격파의 발생 영역에 공급되는 하이드록시알킬 셀룰로오스 수용액은, 그 농도가 1 ? 30 중량％ 인 것이 바람직하고, 1 ? 20 중량％ 인 것이 보다 바람직하고, 1 ? 10 중량％ 인 것이 더욱 바람직하고, 1 ? 5 중량％ 인 것이 특히 더욱 바람직하다.
펄스 충격파 (이하, 「펄스제트」또는 「비선형 파동」이라고 불리는 경우도 있다) 는, 펄스 연소기에 있어서의 연소에 수반하여 발생하는 초고음압의 파동이다. 이 초고음압의 파동은 통상 150 dB 을 초과하는 것이다. 펄스 연소기는 연소실과 배기관을 갖는다. 연소실에 공기 및 연료를 각각 공급관을 통해 공급하여, 혼합기를 만든다. 기동시에는 스파크 플러그에 의해 연소실의 혼합기에 착화 (着火) 한다. 혼합기의 연소에 의해 연소 가스 압력이 상승하고, 그 고압 가스가 배기관으로부터 고속으로 분출된다. 연소 종료 후에도 관성의 작용으로 분출을 계속한다. 연소 가스의 분출에 의해 부압이 된 연소실 내에 새로운 공기와 연료가 흡입됨과 함께, 배기관 내의 고온 연소 가스가 역류되어 연소실 내로 들어간다. 운전의 계속에 의해 펄스 연소기의 온도가 상승됨과 함께 연소 가스의 온도가 충분히 높아지면, 연소실 내에 새롭게 흡입된 혼합기는 역류되는 연소 가스에 의해 자기 착화하게 되어, 펄스 연소기는 스파크 플러그를 사용하지 않아도 매초 백 수십 회 ? 수백 회에서 폭발을 반복하는, 이른바 「펄스 연소」를 계속하게 된다. 펄스 연소기의 배기관의 출구 부근, 요컨대 배기관의 선단부에 가까운 관내 또는 관외에 원료 공급구를 형성하고, 피건조물인 하이드록시알킬 셀룰로오스 수용액을 원료 공급구로부터 공급하면, 펄스 충격파의 작용에 의해 당해 피건조물은 분쇄됨과 함께 고액 분리되어 건조시킨다. 펄스 충격파는 고음압 파동에 연소에 의한 열풍을 수반하고 있다. 피건조물은, 이로 인해 미세한 입자로 분산되고, 동시에, 표면의 공기 경계층이 파괴되거나 표면 부근의 수분이 빼앗겨지거나 함으로써 순간적으로 건조시킬 수 있다. 이 펄스 충격파에 대해서는 특허문헌 5 나 특허문헌 6 에서도 서술되어 있다.
본 발명에 있어서 「입자 레이놀드수」란, 입자와 주위의 기체의 속도차에 기초하여 기체가 미치는 점성력과 기체의 관성력의 비를 나타내는 무차원량이다. 입자 레이놀드수를 변경 가능하게 설정하기 위해서, 연료 공급량, 1 차 공기량 (연소용 공기의 양), 2 차 공기량 (연소 가스 중 또는 연소 가스의 주위에 주입되는 공기의 양), 원료 공급량, 또는 원료 공급 양태를 조작한다. 또한, 원료 공급 양태에는, 예를 들어 원료를 노즐로부터 분사하여 공급하는 경우의 분사 압력이나, 원료와 함께 분사되는 공기 등의 압력이나 양, 그들에 의해 정해지는 분사시의 원료 입경 (일차 입경) 등을 포함한다. 입자 레이놀드수를 변경 가능하게 설정하는 가스 조정 수단은, 연료 공급량, 1 차 공기량, 2 차 공기량, 원료 공급량 또는 원료 공급 양태를 변경할 수 있는 수단이면 특별히 한정되지 않는다.
하이드록시알킬 셀룰로오스 수용액이 공급되는 영역에 있어서의 배기 가스 온도는, 50 ? 100 ℃ 의 범위에 있는 것이 바람직하고, 70 ? 90 ℃ 의 범위에 있는 것이 보다 바람직하다. 배기 가스 온도가 지나치게 높으면 하이드록시알킬 셀룰로오스가 열 열화되기 쉬워진다. 배기 가스 온도가 지나치게 낮으면 분쇄 건조의 효율이 저하되는 경향이 된다.
본 발명의 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자는, 그 체적 평균 입경이, 바람직하게는 0.1 ㎛ 이상 15 ㎛ 미만, 보다 바람직하게는 0.1 ㎛ 이상 10 ㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 1 ㎛ 이상 9 ㎛ 이하이다. 본 발명의 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 형상은 특별히 제한되지 않지만, 구형 또는 그것이 변형된 형상인 것, 즉, 각진 부분이 거의 없이 전체적으로 둥근 형상인 것이 바람직하다. 또한, 체적 평균 입경은 레이저 회절식 입도 분포 측정 장치 (예를 들어, 히가시니혼 컴퓨터사 제조 「LDSA-2400」) 를 이용하여, 공기압 3.0 kgf/㎠, 초점 거리 100 ㎜ 의 조건으로 측정하여 얻어진 입도 분포에 있어서의 적산치 50 ％ 의 입도 D50 의 값이다. 또, 입자 형상은 주사형 전자현미경 (예를 들어, 니혼 전자사 제조 「JSM-7330」) 으로 관찰할 수 있다.
본 발명의 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자는, 하이드록시알킬기 (-(R-O)m-H) 의 함유량이 40 ? 80 중량％ 의 범위에 있는 것이 바람직하고, 53 ? 78 중량％ 의 범위에 있는 것이 보다 바람직하다. 하이드록시알킬기의 함유량이 이 범위에 있으면, 인장 강도나 붕괴성이 우수한 고형 제제가 얻어지기 쉽다. 하이드록시알킬기의 함유량이 낮아질수록 입자 형상이 보다 구에 가까워지는 경향이 있다. 또한, 하이드록시알킬기의 함유량은, USP24 (미국 약국방) 에 의한 방법이나, 특허문헌 7 에 기재된 방법에 준한 방법에 의해 구할 수 있다. 또, 상기 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자는 하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자인 것이 바람직하다.
본 발명의 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자는, 2 ％ 수용액의 20 ℃ 에 있어서의 점도가, 2.0 ? 20.0 mPa?s 의 범위에 있는 것이 바람직하고, 2.0 ? 10.0 mPa?s 의 범위에 있는 것이 보다 바람직하다. 점도는 하이드록시알킬 셀룰로오스의 중합도를 나타내는 지표이다. 점도가 상기와 같은 범위에 있으면, 과립제나 정제를 얻을 때의 작업성이 양호해진다. 점도가 높은 것이, 얻어지는 고형 제제의 인장 강도가 조금 높아지는 경향이 있다. 점도가 낮은 것이, 얻어지는 고형 제제의 붕괴 시간이 짧아지는 경향이 있다.
본 발명의 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자는, 과립제나 정제 (당의정 (糖衣錠), 필름 코팅정, 설하정 (舌下錠), 구강 내 붕괴정을 포함) 등의 고형 제제에 첨가되는 결합제나 성형 기재로서, 세라믹스를 제조하기 위한 결합제로서, 필름이나 코팅제로서, 그 밖에, 점도 조정제, 분산제, 점착제 등으로서 사용할 수 있다. 이들 중, 본 발명의 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자는, 과립제나 정제 (당의정, 필름 코팅정, 설하정, 구강 내 붕괴정을 포함) 등의 고형 제제에 사용하는 것이 바람직하고, 건식 직접 타정법에 의해 얻어지는 고형 제제에 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 고형 제제는, 전술한 바와 같은 특징을 갖는 본 발명의 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자를 함유하여 이루어지는 것이다. 본 발명에 있어서 고형 제제는, 과립제, 정제 (당의정, 필름 코팅정, 설하정, 구강 내 붕괴정을 포함) 등의 것으로, 바람직하게는 정제 (당의정, 필름 코팅정, 설하정, 구강 내 붕괴정을 포함) 이다. 통상, 고형 제제에는, 약효 성분으로서의 주약이 포함되어 있고, 추가로 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 서방화제, 기재, 착색제, pH 조정제, pH 완충제, 계면활성제, 안정화제, 산미료, 향료, 유동화제, 청량화제, 감미료, 감칠맛 성분, 감미 증강제 등의 첨가제가 필요에 따라 함유되어 있다. 본 발명의 고형 제제에 있어서 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자는 주로 결합제 또는 기재로서의 기능을 갖는 것으로서 고형 제제에 함유된다.
주약으로는, 의약, 농약, 건강 식품용 성분 등을 들 수 있다. 의약으로는, 예를 들어, 진통제, 해열 진통제, 두통 치료제, 진해제, 거담제, 진정제, 진경제, 항히스타민제, 항알레르기제, 항플라스민제, 기관지 확장제, 천식 치료제, 당뇨병 치료제, 간질환 치료제, 궤양 치료제, 위염 치료제, 건위 소화제, 소화관 운동 부활제, 고혈압 치료제, 협심증 치료제, 혈압 강하제, 저혈압 치료제, 고지혈증 치료제, 호르몬제, 항생 물질, 항바이러스제, 설파제, 항염증제, 정신 신경용제, 안압 강하제, 제토제 (制吐劑), 지사약, 통풍 치료제, 부정맥 치료제, 혈관 수축제, 소화제, 수면 또는 최면 도입 (유도) 제, 교감 신경 차단제, 빈혈 치료제, 항간질제, 항현기증제, 평행 상해 치료제, 결핵 치료제, 비타민 결핍증 치료제, 치매 치료제, 요실금 치료제, 진응제, 구내 살균제, 기생충 구제제, 비타민제, 아미노산류, 미네랄류 등을 들 수 있다. 의약 성분 중, 일반적으로 생약 성분은, 타정 성형성이 나쁜 경우가 많기 때문에, 본 발명의 고형 제제를 적용하는 것이 바람직하다.
농약으로는, 예를 들어, 항균제, 항바이러스제, 살균제, 살진드기제, 살충제, 살선충제, 살서제 (殺鼠劑), 제초제, 식물 생장 조절제, 비료, 약해 경감제 등을 들 수 있다.
건강 식품용 성분으로는, 건강 증강을 목적으로 배합하는 성분이면 한정되지 않지만, 예를 들어, 청즙 분말, 아글리콘, 아가리쿠스, 아슈와간다, 아스타크산틴, 아세로라, 아미노산 (발린, 류신, 이소류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판, 히스티딘, 시스틴, 티로신, 아르기닌, 알라닌, 아스파르트산, 해조 분말, 글루타민, 글루타민산, 글리신, 프롤린, 세린 등), 알긴산, 은행잎 엑기스, 정어리 펩티드, 우콘, 우론산, 에키나세아, 에조우코기, 올리고당, 올레산, 핵단백, 가다랭이포 펩티드, 카테킨, 칼륨, 칼슘, 카로티노이드, 가르시니아, L-카르니틴, 키토산, 공액 리놀산, 키다치알로에, 김네마실베스타 엑기스, 시트르산, 쿠미스 쿠칭, 글리세리드, 글리세놀, 글루카곤, 글루타민, 글루코사민, L-글루타민, 클로렐라, 크랜베리 엑기스, 캣츠클로우, 게르마늄, 효소, 고려 인삼 엑기스, 코엔자임 QIO, 콜라겐, 콜라겐 펩티드, 콜리우스포스콜린, 콘드로이틴, 실리엄허스크 분말, 산자시 엑기스, 사포닌, 지방질, L-시스틴, 차조기 엑기스, 시트리맥스, 지방산, 식물 스테롤, 종자 엑기스, 스피루리나, 스쿠알렌, 흰버들, 세라미드, 셀렌, 센트존즈워트 엑기스, 대두 인플라본, 대두 사포닌, 대두 펩티드, 대두 레시틴, 단당, 단백질, 체스트트리 엑기스, 철, 구리, 도코사헥사엔산, 토코트리에놀, 나토키나아제, 나토균 배양 엑기스, 니아신나트륨, 니코틴산, 2 당, 락트산균, 마늘, 톱 야자, 발아미, 하톰기 엑기스, 허브 엑기스, 발레리안 엑기스, 판토텐산, 히알루론산, 비오틴, 피콜린산크롬, 비타민 A, A2 비타민 B1, B2, B6, 비타민 B12, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 하이드록시티로솔, 비피더스균, 맥주 효모, 프락토 올리고당, 후라보노이드, 붓챠즈브룸 엑기스, 블랙코호슈, 블루베리, 푸룬 엑기스, 프로안트시아니딘, 프로테인, 프로폴리스, 브로멜라인, 프로바이오틱스, 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, β-카로틴, 펩티드, 베니바나 엑기스, 마이타케 엑기스, 마카 엑기스, 마그네슘, 마리아 엉겅퀴, 망간, 미토콘드리아, 미네랄, 무코 다당, 멜라토닌, 메시마코브, 메리로트 엑기스 분말, 몰리브덴, 야채 분말, 엽산, 락토오스, 리코핀, 리놀산, 리포산, 인, 루테인, 레시틴, 로즈마린산, 로얄제리, DHA, EPA 등을 들 수 있다.
첨가제 중, 하이드록시알킬 셀룰로오스 이외에 함유할 수 있는 부형제로는, 예를 들어, 올리고당 (예를 들어, 락토오스), 당류, 녹말, 가공 전분, 당 알코올 (예를 들어, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 락티톨), 무기염, 황산칼슘, 알루미늄 및 마그네슘실리케이트 착물 및 산화물 등을 들 수 있다. 무기염의 부형제의 예는, 제 2 인산칼슘 2 수 화합물과 같은 인산염 또는 황산염 등을 들 수 있다.
하이드록시알킬 셀룰로오스 이외에 함유할 수 있는 결합제로는, 예를 들어, 포비돈, 락토오스, 녹말, 가공 전분, 당류, 아라비아고무, 트라가칸트고무, 구아검, 펙틴, 왁스계 결합제, 미결정 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 코폴리비돈, 젤라틴, 알긴산나트륨 등을 들 수 있다.
하이드록시알킬 셀룰로오스 이외에 함유할 수 있는 붕괴제로는, 예를 들어, 크로스카르멜로스나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 전분 글리콜산나트륨, 옥수수 전분, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스 등을 들 수 있다.
하이드록시알킬 셀룰로오스 이외에 함유할 수 있는 활택제로는, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 팔미트산, 스테아르산칼슘, 탤크, 카나우바납, 경화 식물유, 미네랄 오일, 폴리에틸렌글리콜, 푸마르산스테아릴나트륨, 자당 지방산 에스테르 (예를 들어, 스테아르산, 팔미트산, 미리스트산, 올레산, 라우르산, 베헨산, 에루크산) 등을 들 수 있다.
하이드록시알킬 셀룰로오스 이외에 함유할 수 있는 서방화제로는, 예를 들어, 알긴산나트륨, 카르복시비닐폴리머；아미노알킬메타아크릴레이트코폴리머 RS [유드라짓 RS (상품명), 롬파머사], 아크릴산에틸?메타아크릴산메틸 공중합체 현탁액 [유드라짓 NE (상품명), 롬파머사] 등의 아크릴산계 고분자 등을 들 수 있다.
하이드록시알킬 셀룰로오스 이외에 함유할 수 있는 기재로는, 예를 들어, 당의 기제, 수용성 필름 코팅 기제, 장용성 필름 코팅 기제, 서방성 필름 코팅 기제 등을 들 수 있다.
당의 기제로는, 백당이 사용되고, 또한 탤크, 침강 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 젤라틴, 아라비아고무, 폴리비닐피롤리돈, 풀루란 등을 들 수 있다.
수용성 필름 코팅 기제로는, 예를 들어, 폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그래프트 코폴리머, 폴리비닐알코올-아크릴산-메타크릴산메틸 코폴리머, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 등의 합성 고분자；풀루란 등의 다당류 등을 들 수 있다.
장용성 필름 코팅 기제로는, 예를 들어, 메타아크릴산 코폴리머 L, 메타아크릴산 코폴리머 LD, 메타아크릴산 코폴리머 S 등의 아크릴산 유도체；셸락 등의 천연물 등을 들 수 있다.
서방성 필름 코팅 기제로는, 예를 들어, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 RS, 아크릴산에틸?메타크릴산메틸?공중합체 유탁액 등의 아크릴산 유도체 등을 들 수 있다.
하이드록시알킬 셀룰로오스 이외에 함유할 수 있는 착색제로는, 예를 들어, 식용 황색 5 호, 식용 적색 2 호, 식용 청색 2 호 등의 식용 색소, 식용 레이크 색소, 삼이산화철 등을 들 수 있다.
하이드록시알킬 셀룰로오스 이외에 함유할 수 있는 pH 조정제로는, 제제 기술의 분야에서 통상 사용되는 것이면 사용할 수 있고, 예를 들어, 염산, 황산, 브롬화수소산, 인산 등의 무기산, 아세트산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 옥살산, 락트산, 글루타르산, 살리실산, 타르타르산 등의 유기산, 또는 이들의 염 등을 들 수 있다.
하이드록시알킬 셀룰로오스 이외에 함유할 수 있는 pH 완충제로는, 아민계 완충제 및 탄산염계 완충제 등을 들 수 있다.
하이드록시알킬 셀룰로오스 이외에 함유할 수 있는 계면활성제로는, 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 80, 경화유, 폴리옥시에틸렌 (160) 폴리옥시포로필렌 (30) 글리콜 등을 들 수 있다.
하이드록시알킬 셀룰로오스 이외에 함유할 수 있는 안정화제로는, 토코페롤, 에데트산 4 나트륨, 니코틴산아미드, 시클로덱스트린류 등을 들 수 있다.
하이드록시알킬 셀룰로오스 이외에 함유할 수 있는 산미료로는, 예를 들어 시트르산, 타르타르산, 말산, 아스코르브산 등을 들 수 있다.
하이드록시알킬 셀룰로오스 이외에 함유할 수 있는 향료로는, 스트로베리를 포함한 여러 가지의 과실 향료 그리고 요구르트 향료, 레몬유, 오렌지유, 멘톨 등을 들 수 있다.
하이드록시알킬 셀룰로오스 이외에 함유할 수 있는 유동화제로는, 예를 들어, 경질 무수규산, 함수 이산화규소, 탤크 등을 들 수 있다.
하이드록시알킬 셀룰로오스 이외에 함유할 수 있는 청량화제로는, 멘톨, 캠퍼 및 보르네올 등의 테르펜계 화합물 (모노 테르펜알코올 등) 등을 들 수 있다.
하이드록시알킬 셀룰로오스 이외에 함유할 수 있는 감미료로는, 인공 및 천연 감미료, 예를 들어 아스파탐, 아세술팜칼륨, 사카린, 사카린나트륨, 수크라로오스, 당의 감미료 (예를 들어, 자일로오스, 리보오스, 글루코오스, 만노오스, 갈락토오스, 프룩토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 말토오스, 부분 가수분해 전분 (예를 들어, 말티톨의 시럽), 분말 엿 (corn syrup solid)), 및 당 알코올 (예를 들어 소르비톨, 자일리톨, 만니톨, 글리세린) 그리고, 그들의 조합을 들 수 있다.
하이드록시알킬 셀룰로오스 이외에 함유할 수 있는 감칠맛 성분으로는, 글루타민산, 이노신산 또는 그 염 등을 들 수 있다.
하이드록시알킬 셀룰로오스 이외에 함유할 수 있는 감미 증강제로는, 염화나트륨, 염화칼륨, 유기산염 및 인산염 등을 들 수 있다.
본 발명의 고형 제제에 사용되는 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 함유량은, 특별히 제한되지 않지만, 고형 제제 중에 0.5 ? 15 중량％ 인 것이 바람직하고, 1 ? 10 중량％ 인 것이 보다 바람직하다.
고형 제제의 제조 방법은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 주약에 부형제나 붕괴제 등을 첨가 혼합하고, 이것에 결합제 (하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자) 를 연화 (練和) 하고, 과립기 등으로 조립하고, 이어서 건조, 정립하고, 이것에 스테아르산마그네슘 등의 활택제를 혼합하여, 이 혼합물을 타정하는 방법 (습식 과립 타정법, 건식 과립 타정법)；주약, 부형제 및 기재 (하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자) 를 혼합하고, 이것에 활택제를 혼합하여, 그 혼합물을 타정하는 방법 (건식 직접 타정법)；등을 들 수 있다. 이들 중, 본 발명은, 건식 직접 타정법이나 건식 과립 타정법이 바람직하다.
실시예
다음으로 실시예를 나타내어 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 또한, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
본 실시예에서는 이하의 방법으로 물성 평가를 실시하였다.
하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자 또는 원말 10 중량％, 실리카 (후지 시리시아 화학사 제조 「사이리시아 350」) 0.5 중량％, 스테아르산마그네슘 1 중량％, 및 에리트리톨 88.5 중량％ 를 충분히 혼합하여 합제 A 를 얻었다.
스테아르산마그네슘의 아세톤 현탁액 (10 ㎎/㎖) 을 이용하여 외부 활택한 직경 8 ㎜ 의 절구에, 상기 합제 A 200 ㎎ 을 충전하고, 만능 인장 압축 시험기 (시마즈 제작소사 제조 「AUTOGRAPH」) 를 이용하여, 압축 압력 100 MPa, 압축 속도 10 ㎜/분의 조건으로 압축하였다. Cycle Energy (CE) 와 Expansion Energy (EE) 를 구하고, 다음 식으로 EE/CE (％) 를 산출하였다.
EE/CE (％) = [(Expansion Energy)/(Cycle Energy)] × 100
도 9 에 나타내는 B 의 영역이 EE 에 상당하고, A 와 B 를 합한 영역이 CE 에 상당한다.
합제 A 200 ㎎ 을 직경 8 ㎜ 의 절구에 충전하고, 타정 프로세스 해석 장치 (오카다 정공사 제조 「Tab-All」) 를 이용하여 압축 압력 200 MPa, 압축 속도 10 spm 의 조건으로 압축하고, 헤켈식에 기초하여 항복압을 구하였다. 이 시험으로 정제 A 를 얻었다.
[헤켈식]
ln (1/(1-D)) = KxP ＋ A
D 는, 외관의 상대 밀도；P 는, 압축 압력 (MPa)；K 는, x 축을 압축압 P, y 축을 ln (1/(1-D)) 로 하여, 데이터를 플롯했을 때에 그려지는 직선부의 기울기；및 A 는, 상기 직선부를 외삽했을 때의 압축 압력 P = 0 MPa 에 있어서의 값 (즉, 외삽선의 y 축 절편) 이다. 항복압은 1/K 로 산출된다.
정제 A 에 대해, 로드셀식 정제 경도계 (오카다 정공사 제조 「PORTABLE CHECKER PC-30」) 를 이용하여, 파단 속도 30 ㎜/분 (직경 방향) 의 조건으로 경도를 측정하고, 다음 식으로 정제의 인장 강도를 산출하였다.
TS = 2P/(πDT)
TS 는 정제의 인장 강도 (MPa), P 는 정제의 경도 (N), π 는 원주율, D 는 정제의 직경 (㎜), 및 T 는 정제의 두께 (㎜) 이다.
또, 제 15 개정 일본 약국방 붕괴 시험법에 준거하여, 온도 37 ℃ 의 정제수에 200 ㎎ 의 정제를 넣고, 붕괴 시간을 측정하였다.
실시예 1 (하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 조제)
일본 약국방에 적합한 하이드록시프로필 셀룰로오스 원말 (2 ％ 수용액의 20 ℃ 에 있어서의 점도 6.0 ? 10.0 mPa?s；닛폰 소다사 제조 「HPC L」) 을 물에 녹여, 1 ％, 2 ％, 5 ％, 및 10 ％ 수용액을 각각 얻었다. 또한, 하이드록시프로필 셀룰로오스 HPC L 의 원말은 체적 평균 입경 103.6 ㎛ 로 부정 형상을 하고 있었다 (도 12 를 참조).
펄스 연소기를 갖는 분쇄 건조 장치 (오카와라 화공기사 제조 「하이파르콘」) 에 상기 하이드록시프로필 셀룰로오스 수용액을 공급하고, 당해 수용액에 펄스제트를 부여하여 분쇄 건조를 실시하였다. 상기 수용액이 공급되는 영역에 있어서의 배기 가스 온도는 80 ℃ 로 설정하였다.
이 분쇄 건조에 의해, 하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자가 얻어졌다. 이들 미립자는 모두 약간 편평한 구형이었다 (도 13 을 참조). 미립자의 입경 D16, D50, 및 D84 는, 표 1 에 나타내는 바와 같았다. 얻어진 하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자의 2 ％ 수용액의 20 ℃ 에 있어서의 점도는, 모두 원말과 동일한 점에서, 건조 과정에 있어서 하이드록시프로필 셀룰로오스 자체적인 열 열화가 없었던 것을 알 수 있다.
Figure pct00001
실시예 2
실시예 1 에 있어서의 하이드록시프로필 셀룰로오스 2 ％ 수용액을 하이드록시프로필 셀룰로오스 (2 ％ 수용액의 20 ℃ 에 있어서의 점도 3.0 ? 5.9 mPa?s；닛폰 소다사 제조 「HPC SL」) 의 2 ％ 수용액으로 바꾼 것 이외에는 실시예 1 과 동일한 수법으로 하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자를 얻었다. 당해 미립자의 입경 D16, D50, 및 D84 는, 표 2 에 나타내는 바와 같았다. 이 미립자는 약간 편평한 구형이었다. 미립자의 2 ％ 수용액의 20 ℃ 에 있어서의 점도는 원말과 동일했다. 또한, 하이드록시프로필 셀룰로오스 HPC SL 의 원말은 체적 평균 입경 83.3 ㎛ 로 각진 이형상을 하고 있었다.
실시예 3
하이드록시프로필 셀룰로오스 (2 ％ 수용액의 20 ℃ 에 있어서의 점도 6.0 ? 10.0 mPa?s；닛폰 소다사 제조 「HPC L」) 의 10 ％ 및 20 ％ 수용액을 사용한 것 이외에는 실시예 1 과 동일한 수법으로 하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자를 얻었다. 당해 미립자의 입경 D16, D50, 및 D84 는, 표 2 에 나타내는 바와 같았다. 이들 미립자는 약간 편평한 구형이었다 (도 14 및 도 15 를 참조). 미립자의 2 ％ 수용액의 20 ℃ 에 있어서의 점도는 원말과 동일했다.
Figure pct00002
실시예 4
실시예 3 에 있어서의 하이드록시프로필 셀룰로오스 20 ％ 수용액을 하이드록시프로필 셀룰로오스 (2 ％ 수용액의 20 ℃ 에 있어서의 점도 2.0 ? 2.9 mPa?s；닛폰 소다사 제조 「HPC SSL」) 의 20 ％ 수용액으로 바꾼 것 이외에는 실시예 3과 동일한 수법으로 하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자를 얻었다. 당해 미립자의 입경 D16, D50, 및 D84 는, 표 3 에 나타내는 바와 같았다. 이 미립자는 약간 편평한 구형이었다 (도 16 을 참조). 미립자의 2 ％ 수용액의 20 ℃ 에 있어서의 점도는 원말과 동일했다. 또한, 하이드록시프로필 셀룰로오스 HPC SSL 의 원말은 각진 이형상을 하고 있었다.
비교예 1
하이드록시프로필 셀룰로오스 (2 ％ 수용액의 20 ℃ 에 있어서의 점도 6.0 ? 10.0 mPa?s；닛폰 소다사 제조 「HPC L」) 의 1 ％ 수용액을, 스프레이 드라이법에 의해 150 ℃ 에서 건조시켰다. 이 건조에 의해, 하이드록시프로필 셀룰로오스 SD1 이 얻어졌다. 이 SD1 의 형상은 도 17 에 나타내는 바와 같은 것이었다. SD1 의 입경 D16, D50, 및 D84 는, 표 3 에 나타내는 바와 같았다.
비교예 2
수용액 농도를 2 ％ 로 바꾸고 또한 스프레이 드라이법에 있어서의 건조 온도를 180 ℃ 로 바꾼 것 이외에는, 비교예 1 과 동일한 수법으로 하이드록시프로필 셀룰로오스 SD2 를 얻었다. 이 SD2 의 형상은 도 18 에 나타내는 바와 같은 것이었다. SD2 의 입경은, D16, D50, 및 D84 는 표 3 에 나타내는 바와 같았다.
Figure pct00003
하이드록시프로필 셀룰로오스 원말 HPC L (이하, 「L」로 표기한다), 실시예 1 에서 얻어진 체적 평균 입경 6.5 ㎛ 의 하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자 (이하, 「LM」으로 표기한다), 하이드록시프로필 셀룰로오스 원말 HPC SL (이하, 「SL」로 표기한다), 실시예 2 에서 얻어진 체적 평균 입경 7.5 ㎛ 의 하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자 (이하, 「SLM」으로 표기한다), 실시예 3 에서 얻어진 체적 평균 입경 11.6 ㎛ 의 하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자 (이하, 「L10」로 표기한다), 실시예 3 에서 얻어진 체적 평균 입경 13.9 ㎛ 의 하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자 (이하, 「L20」으로 표기한다), 하이드록시프로필 셀룰로오스 원말 HPC SSL (이하, 「SSL」로 표기한다), 실시예 4 에서 얻어진 체적 평균 입경 13.3 ㎛ 의 하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자 (이하, 「SSL20」으로 표기한다), 비교예 1 에서 얻어진 체적 평균 입경 10.5 ㎛ 의 하이드록시프로필 셀룰로오스 (이하, 「SD1」로 표기한다), 및 비교예 2 에서 얻어진 체적 평균 입경 27.1 ㎛ 의 하이드록시프로필 셀룰로오스 (이하, 「SD2」로 표기한다) 에 대한 물성 평가를 실시하였다. 그 결과를 도 1 ? 9 에 나타낸다.
도 1 및 도 2 로부터, 본 발명의 하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자 (LM 또는 SLM) 를 사용하면, 항복압 및 EE/CE 가 작아져, 타정시의 작업성이 양호해지는 것을 알 수 있다.
또, 도 3 및 도 4 로부터, 본 발명의 하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자 (LM 또는 SLM) 를 사용한 정제는, 인장 강도가 높고, 붕괴 시간이 길어지는 것을 알 수 있다. 특히 2 ％ 수용액의 20 ℃ 에 있어서의 점도가 3.0 ? 5.9 mPa?s 인 하이드록시프로필 셀룰로오스를 사용한, SL 과 SLM 의 대비에서는, 붕괴 시간에 현저한 차가 나타났다.
압축 압력 100 MPa 로 타정하여 얻은 정제와 압축 압력 200 MPa 로 타정하여 얻은 정제에 대해, 인장 강도와 붕괴 시간을 대비시켰다 (도 5 및 도 6 을 참조). 이로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자 (LM) 를 사용하면 인장 강도가 대폭 높아진다. 또, 본 발명의 하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자 (LM) 를 사용하면 붕괴 시간이 압축 압력의 영향을 받지 않게 된다. 이 점에서, 타정 조건이 불규칙해도, 정제의 제방성에 편차가 잘 생기지 않는 것을 알 수 있다.
또한, 도 7 에 나타내는 바와 같이, 종래의 일반적 건조법인 스프레이 드라이법으로 얻은 하이드록시프로필 셀룰로오스 (SD2) 를 사용한 정제는, 원말을 그대로 사용한 정제에 비해 인장 강도가 높게 되어 있지만, 본 발명의 하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자 (LM) 를 사용한 정제에 비하면 인장 강도가 상당히 낮은 것을 알 수 있다.
도 8 및 도 9 에 나타내는 바와 같이, 2 ％ 수용액의 20 ℃ 에 있어서의 점도나, 분쇄 건조에 공급하는 수용액의 농도에 의해, 정제의 강도나 붕괴 시간을 조정할 수 있는 것을 알 수 있다.
실시예 5
하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자 (LM) 3 중량％, 실리카 (후지 시리시아 화학사 제조 「사이리시아 350」) 0.5 중량％, 스테아르산마그네슘 1 중량％, 크로스포비돈 (붕괴제) 10 중량％, 15 중량％ 및 20 중량％, 그리고 에리트리톨 85.5 중량％, 80.5 중량％ 및 75.5 중량％ 를 충분히 혼합하여 합제 B-1, B-2 및 B-3 을 각각 얻었다.
상기 합제 B-1, B-2 및 B-3 을 사용한 것 이외에는 정제 A 의 제조 방법과 동일한 수법으로 정제 B-1, B-2 및 B-3 을 각각 얻었다. 당해 정제에 대해, 상기와 동일한 수법으로 정제의 인장 강도를 구하였다. 그 결과를 도 10 에 나타낸다. 붕괴제의 첨가에 의해, 인장 강도가 더욱 높아지는 것을 알 수 있다. 또, 상기 합제 B-1, B-2 및 B-3 은, 모두 상기 붕괴 시험에 의한 붕괴 시간이 30 초 이내였다.
실시예 6 및 비교예 3
하이드록시프로필 셀룰로오스 10 중량％, 유당 (후로인토 산업사 제조 「다이락토오스 S」) 63 중량％, 옥수수 전분 (니혼 식품 화공사 제조 「옥수수 전분 W」) 27 중량％, 및 스테아르산마그네슘 0.5 중량％ (외할 (外割)) 를 충분히 혼합하여 합제 C 를 얻었다. 합제 C 를 사용한 것 이외에는 정제 A 의 제조 방법과 동일한 수법으로 정제 C 를 얻었다. 당해 정제 C 에 대해, 상기와 동일한 수법으로 정제의 경도 및 붕괴 시간을 구하였다. 그들의 결과를 도 19 에 나타낸다.
또한, 하이드록시프로필 셀룰로오스로는, 실시예 3 과 동일한 수법으로 얻어진 체적 평균 입경 12 ㎛ 의 하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자 L2, 실시예 4 와 동일한 수법으로 얻어진 체적 평균 입경 12 ㎛ 의 하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자 SSL2, 및 하이드록시프로필 셀룰로오스 원말 HPC L 의 100 메시 통과품 (체적 평균 입경 44 ㎛；이하, 「LB」로 표기한다) 을 각각 사용하였다. 하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자 SSL2 의 입경 분포를 도 20 에 나타낸다.
실시예 7
하이드록시프로필 셀룰로오스 2.5 중량％, 유당 (후로인토 산업사 제조 「다이 락토오스 S」) 73.1 중량％, 옥수수 전분 (니혼 식품 화공사 제조 「옥수수 전분 W」) 24.4 중량％, 및 스테아르산마그네슘 0.5 중량％ (외할) 를 충분히 혼합하여 합제 D 를 얻었다. 합제 D 를 사용한 것 이외에는 정제 A 의 제조 방법과 동일한 수법으로 정제 D 를 얻었다. 당해 정제 D 에 대해, 상기와 동일한 수법으로 정제의 경도 및 붕괴 시간을 구하였다. 그들의 결과를 도 19 에 나타낸다.
또한, 하이드록시프로필 셀룰로오스로는, 실시예 4 와 동일한 수법으로 얻어진 체적 평균 입경 12 ㎛ 의 하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자 SSL2 를 사용하였다. 하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자 SSL2 를 소량 첨가함으로써, 높은 경도에서 또한 짧은 붕괴 시간의 정제가 얻어지는 것을 알 수 있다.
실시예 8
하이드록시프로필 셀룰로오스 5 중량％, 아세트아미노펜 (야마모토 화학사 제조 미분) 50 중량％, 유당 (후로인토 산업사 제조 「다이락토오스 S」) 31.5 중량％, 옥수수 전분 (니혼 식품 화공사 제조 「옥수수 전분 W」) 13.5 중량％, 및 스테아르산마그네슘 0.5 중량％ (외할) 를 충분히 혼합하여 합제 E 를 얻었다. 합제 E 를 사용한 것 이외에는 정제 A 의 제조 방법과 동일한 수법으로 정제 E 를 얻었다. 당해 정제 E 에 대해, 상기와 동일한 수법으로 정제의 경도 및 붕괴 시간을 구하였다. 그들의 결과를 도 21 에 나타낸다.
또한, 하이드록시프로필 셀룰로오스로는, 실시예 2 와 동일한 수법으로 얻어진 체적 평균 입경 13 ㎛ 의 하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자 SL2, 및 하이드록시프로필 셀룰로오스 원말 HPC SL 의 100 메시 통과품 (체적 평균 입경 40 ㎛ ；이하, 「SLB」로 표기한다) 을 각각 사용하였다.
비교예 4
아세트아미노펜 (야마모토 화학사 제조, 미분) 50 중량％, 유당 (후로인토 산업사 제조 「다이락토오스 S」) 35 중량％, 옥수수 전분 (니혼 식품 화공사 제조 「옥수수 전분 W」) 15 중량％, 및 스테아르산마그네슘 0.5 중량％ (외할) 를 충분히 혼합하여 합제 F 를 얻었다. 합제 F 를 사용한 것 이외에는 정제 A 의 제조 방법과 동일한 수법으로 정제 E 를 얻었다. 당해 정제 F 에 대해, 상기와 동일한 수법으로 정제의 경도 및 붕괴 시간을 구하였다. 결합제 없음의 결과를 도 21 에 나타낸다.
실시예 9
하이드록시프로필 셀룰로오스 10 중량％, 글루코사민 (프로테인 케미컬사 제조 「글루코사민 GM」) 86 중량부, 슈거에스테르 (미츠비시 화학 푸즈사 제조 「S-370F」) 4 중량부를 충분히 혼합하여 합제 G 를 얻었다. 합제 G 를 사용한 것 이외에는 정제 A 의 제법과 동일한 수법으로 정제 G 를 얻었다. 당해 정제 G 에 대해, 상기와 동일한 수법으로 정제의 경도 및 붕괴 시간을 구하였다. 그들의 결과를 도 22 에 나타낸다.
또한, 하이드록시프로필 셀룰로오스로는, 하이드록시프로필 셀룰로오스 원말 HPC L 의 100 메시 통과품 (LB), 및 실시예 4 와 동일한 수법으로 얻어진 체적 평균 입경 12 ㎛ 의 하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자 SSL2 를 각각 사용하였다.
실시예 10
실시예 4 와 동일한 수법으로 얻어진 체적 평균 입경 12 ㎛ 의 하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자 SSL2 를 3 중량부, 스테아르산마그네슘 (활택제) 을 1 중량부, 크로스포비돈 (붕괴제) 1 중량부, 에리트리톨 95 중량부를 압축 압력 200 MPa 로 타정하여 정제 H 를 얻었다. SSL2 를 3 중량부, 자당 지방산 에스테르 (미츠비시 화학 푸즈사 제조 「SE, S-170」) (활택제) 3 중량부, 크로스포비돈 (붕괴제) 1 중량부, 에리트리톨 93 중량부를 압축 압력 200 MPa 로 타정하여 정제 I 을 얻었다. SSL2 를 2 중량부, 자당 지방산 에스테르 (미츠비시 화학 푸즈사 제조 「SE, S-170」) (활택제) 3 중량부, 크로스포비돈 (붕괴제) 1 중량부, 에리트리톨 94 중량부를 압축 압력 200 MPa 로 타정하여 정제 J 를 얻었다. SSL2 를 1.5 중량부, 자당 지방산 에스테르 (미츠비시 화학 푸즈사 제조 「SE, S-170」) (활택제) 3 중량부, 크로스포비돈 (붕괴제) 1 중량부, 에리트리톨 94.5 중량부를 압축 압력 200 MPa 로 타정하여 정제 K 를 얻었다.
정제 H ? K 의 인장 강도, 붕괴 시간, 구강 내에서의 붕괴 시간은 표 4 에 나타내는 바와 같았다. 「구강 내에서의 붕괴 시간」이란, 성인 남녀 6 명이, 구강 내를 증류수로 헹군 후, 정제를 하나 구강 내에 넣고, 씹지 않고 완전하게 붕괴될 때까지의 시간을 측정한 평균치이다.
하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자 함량이 감소함에 따라 인장 강도는 감소되었지만, 함량이 1.5 중량부인 처방 (정제 K) 에 있어서도 1 MPa 의 인장 강도를 나타내었다. 붕괴 시간은 어느 처방에서도 거의 동일한 정도의 값을 나타내었다. 또, 정제 K 의 구강 내에서의 붕괴 시간은 20 초 정도였다. 이상으로부터, 하이드록시프로필 셀룰로오스 미립자를 사용하여 구강 내 붕괴성이 우수한 정제를 조제 가능하다는 것을 알 수 있었다.
Figure pct00004

Claims (26)

  1. 체적 평균 입경이 0.1 ㎛ 이상 15 ㎛ 미만인, 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 체적 평균 입경이 0.1 ㎛ 이상 10 ㎛ 미만인, 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    그 형상이 구상인 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    2 ％ 수용액의 20 ℃ 에 있어서의 점도가 2.0 ? 20.0 mPa?s 의 범위에 있는 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    2 ％ 수용액의 20 ℃ 에 있어서의 점도가 2.0 ? 10.0 mPa?s 의 범위에 있는 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하이드록시알킬기의 함유량이 40 ? 80 중량％ 의 범위에 있는, 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하이드록시알킬 셀룰로오스가 하이드록시프로필 셀룰로오스인 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자.
  8. 고형 제제에 사용되는 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자.
  9. 펄스 충격파를 발생시키고, 당해 펄스 충격파의 발생 영역에 하이드록시알킬 셀룰로오스 수용액을 공급하여 하이드록시알킬 셀룰로오스 수용액을 분쇄 건조시키는 것을 포함하는, 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 제조 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 하이드록시알킬 셀룰로오스 수용액의 농도가 1 ? 5 중량％ 인 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 제조 방법.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    얻어지는 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 형상이 구상인 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 제조 방법.
  12. 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    수용액으로서 공급되는 하이드록시알킬 셀룰로오스는, 그 2 ％ 수용액의 20 ℃ 에 있어서의 점도가 2.0 ? 20.0 mPa?s 의 범위에 있는, 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 제조 방법.
  13. 제 9 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    수용액으로서 공급되는 하이드록시알킬 셀룰로오스는, 하이드록시알킬기의 함유량이 40 ? 80 중량％ 의 범위에 있는, 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 제조 방법.
  14. 제 9 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    수용액으로서 공급되는 하이드록시알킬 셀룰로오스가 하이드록시프로필 셀룰로오스인, 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 제조 방법.
  15. 펄스 연소기와, 그 배기관의 출구 부근에 배치되는 원료 공급구와, 계속해서 발생하는 비선형 파동을 원료에 부여하기 위해, 공급된 원료의 입자 주위에 있어서의 상기 펄스 연소기의 배기 가스의 입자 레이놀드수를 변경 가능하게 설정하는 가스 조정 수단을 갖는 분쇄 건조 장치에, 원료로서 하이드록시알킬 셀룰로오스 수용액을 공급하여 분쇄 건조시키는 것을 포함하는, 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 제조 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 배기 가스의 온도가 70 ? 90 ℃ 의 범위에 있는 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 제조 방법.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,
    상기 하이드록시알킬 셀룰로오스 수용액의 농도가 1 ? 5 중량％ 인 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 제조 방법.
  18. 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    얻어지는 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 형상이 구상인 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 제조 방법.
  19. 제 15 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    수용액으로서 공급되는 하이드록시알킬 셀룰로오스는, 그 2 ％ 수용액의 20 ℃ 에 있어서의 점도가 2.0 ? 20.0 mPa?s 의 범위에 있는 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 제조 방법.
  20. 제 15 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    수용액으로서 공급되는 하이드록시알킬 셀룰로오스는, 하이드록시알킬기의 함유량이 40 ? 80 중량％ 의 범위에 있는, 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 제조 방법.
  21. 제 15 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    수용액으로서 공급되는 하이드록시알킬 셀룰로오스가 하이드록시프로필 셀룰로오스인 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자의 제조 방법.
  22. 제 9 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로 얻어지는 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자.
  23. 제 15 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법으로 얻어지는 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자.
  24. 제 1 항 내지 제 7 항, 제 22 항 및 제 23 항 중 어느 한 항에 기재된 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자를 함유하여 이루어지는 고형 제제.
  25. 제 1 항 내지 제 7 항, 제 22 항 및 제 23 항 중 어느 한 항에 기재된 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자를 함유하여 이루어지는 구강 내 붕괴정 (崩壞錠).
  26. 주약과, 제 1 항 내지 제 7 항, 제 22 항 및 제 23 항 중 어느 한 항에 기재된 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자를 혼합하고, 당해 혼합물을 타정하는 것을 포함하는 고형 제제의 제조 방법.
KR1020127012768A 2009-11-24 2010-11-24 하이드록시알킬 셀룰로오스 미립자 KR101450979B1 (ko)

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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX337827B (es) * 2011-04-06 2016-03-22 Dow Global Technologies Llc Novedosos derivados polisacaridos y formas de administracion.
EP2745848B1 (en) * 2011-09-26 2023-04-12 Nippon Soda Co., Ltd. Orally disintegrating tablet containing hydroxyalkyl cellulose fine particles
CN103156878A (zh) * 2013-04-11 2013-06-19 天津市园艺工程研究所 一种桑黃多糖opc缓释微囊
GB201323132D0 (en) * 2013-12-30 2014-02-12 Mihranyan Albert New products and processes
EP2907508A1 (en) 2014-02-14 2015-08-19 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Hydroxyalkylalkyl cellulose for tableting and solid preparation comprising the same
CN106687855A (zh) * 2014-10-16 2017-05-17 堺显示器制品株式会社 显示装置
EP3011956B1 (en) 2014-10-23 2018-12-26 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Methyl cellulose for use in tableting and solid preparation comprising same
US10426838B2 (en) 2015-11-30 2019-10-01 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Composite particles including cellulose, inorganic compound, and hydroxypropyl cellulose
EP3216463B1 (en) 2016-03-09 2020-12-23 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Solid preparation containing alkyl cellulose and method for producing the same
CN113164396B (zh) * 2018-11-26 2023-11-03 宝洁公司 含有硫辛酸的固体药物制剂及其用途

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01152103A (ja) * 1987-12-08 1989-06-14 Nippon Soda Co Ltd セルロース誘導体球状粒子およびその製造方法
JPH0633939A (ja) 1992-07-15 1994-02-08 Enomoto:Kk 直動機械要素
JP3276188B2 (ja) 1993-01-08 2002-04-22 積水化学工業株式会社 貼付剤及びその製造方法
JPH0770203A (ja) 1993-08-31 1995-03-14 Shin Etsu Chem Co Ltd セルロース誘導体の微粉砕化方法
JPH08100001A (ja) * 1994-09-28 1996-04-16 Teijin Ltd 蛍光標識化セルロース類
JP3284353B2 (ja) * 1995-11-22 2002-05-20 高田製薬株式会社 水酸化アルミニウム・水酸化マグネシウム含有固形製剤
JPH11322584A (ja) * 1998-05-07 1999-11-24 Sawai Pharmaceutical Co Ltd ベザフィブラート徐放性製剤
DE19901692C2 (de) * 1999-01-18 2002-06-20 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Herstellung von Pellets mit einem Gehalt von bis zu 90 Gew.% eines pharmazeutischen Wirkstoffes
US6602994B1 (en) * 1999-02-10 2003-08-05 Hercules Incorporated Derivatized microfibrillar polysaccharide
JP4070402B2 (ja) * 1999-11-09 2008-04-02 信越化学工業株式会社 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びその製造方法
US6680069B1 (en) * 1999-11-09 2004-01-20 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Low-substituted hydroxypropyl cellulose and process for manufacturing the same
JP2001322927A (ja) * 2000-05-12 2001-11-20 Shin Etsu Chem Co Ltd 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース含有固形製剤及びその製造方法
JP2002207030A (ja) 2001-01-09 2002-07-26 Nippon Soda Co Ltd ヒドロキシプロピル基含量測定方法及び装置
JP4082656B2 (ja) * 2002-03-04 2008-04-30 信越化学工業株式会社 低置換度セルロースエーテル粉末とその製造方法
JP2006090571A (ja) * 2004-09-21 2006-04-06 Kyoto Univ 粉砕乾燥方法および粉砕乾燥装置
JP2007176869A (ja) * 2005-12-28 2007-07-12 Univ Meijo 難溶性薬物含有微細粒子
JP2007211006A (ja) * 2006-01-16 2007-08-23 Ono Pharmaceut Co Ltd 溶出安定性を有するコーティング固形製剤
ES2557165T3 (es) * 2006-04-12 2016-01-22 Nippon Soda Co., Ltd. Método para producir una tableta de liberación sostenida
AU2007241809A1 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Itoham Foods Inc. Pharmaceutical composition for conformational disease
JP5258223B2 (ja) 2006-08-08 2013-08-07 信越化学工業株式会社 腸溶性固体分散体の固形製剤及びその製造方法
US8778392B2 (en) * 2007-03-13 2014-07-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Oral disintegrating tablet

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