CN1040841C - 制剂涂层用基剂的制造方法 - Google Patents

Abstract

铜值0.4g以下的浆料碱处理后加醚化剂所得高重合度纤维素醚热水精制，干燥，粉碎后解聚得低聚合度纤维素醚，其白度高，适用于制剂涂层用基剂。低聚合度纤维素醚20℃2%水溶液粘度2×10^-5m²/s以下，选自甲基，羟甲基，羟乙基，羟丙基，羟丙甲基和羟丁甲基纤维素。高聚合度纤维素醚在100℃以下气中自身保持40-80℃用非活性气或缺氧气干至含水1-5重量%并冲击粉碎1分钟得高白度低聚合度纤维素醚。

Description

制剂涂层用基剂的制造方法

本发明涉及制剂涂料薄膜用高白度的低聚合度纤维素醚，以及其制造方法，

医药制剂作涂层而掩盖其苦味，增加制剂硬度，制剂表面光滑，这种涂层用基剂，一般用水溶性低聚合度纤维素醚。低聚合度纤维素醚就是：20℃下2％的水溶液粘度。2×10^-5m²/s以下的纤维素醚，再经过解聚合得到高聚合度纤维素醚。

高聚合度纤维素醚是在精制浆料的碱纤维素中再加上醚化剂反应得到的。高聚合度纤维素醚在醚化后，再用热水精制，干燥，微粉碎至平均粒子直径达50微米。这种细粉未作解聚合。作解聚合方法是：一般都知道：用氯化氢气的方法(特公昭48-41037号公报)和过氧化氢作用法(特公昭45-678号公报)。

但是，以前的方法，得到的低聚合度纤维素醚是灰色的，又显黄色。作为基剂给制剂涂层时，制剂受基剂影响而颜色。因此，涂层时用着色剂加大的作用对制剂广泛着色而达到十分漂亮的着色。但这时基剂着色受到影响，使制剂着调不鲜明，制剂的商品价值有所损失。所以，低聚合度纤维素醚基剂应该是白度很高的。

为了使低聚合度纤维素醚的白度更高。已提出用水溶性脂肪酸乙醇酯作用于亚硫酸氢离子(特公昭46-41628号公报)和二氧化硫(特公昭52-152985号公报)，通过漂白，脱色的方法。但是，这个工程烦杂，而且，有硫化物杂质在制品中残留等缺点。已尝试反应时若控制其水分，就可以提高白度(特开昭62-25101号公报)。但是这不能达到规定值以上。

本发明者研究了低聚合度纤维素醚着色后为什么有黄色，甚至褐色的原因。发现高聚合度纤维素醚经酸加水分解，粘度降低，同时黄色度增加。纤维素醚的黄色度(黄色指数)是作成2％水溶液，气体试验相制SM测色电子计算机SM-4测定的，这就是白度的指标。

第一图中，纤维素醚用羟丙甲基纤维素，3种类型的粘度(3×10^-6m²/s，6×10^-6m²/a，5×10^-4m²/s)的2％水溶液中，紫外线的波长(NM)和吸光度(A)关系的调整结果。同图的紫外线的波峰就在波长为230nm和280nm左右产生。粘度降低时，即使聚合度降低时，波峰增大，预计大量生成了可认为导致这种波峰值所示：黄色度的原因的物质。

这种物质可从羟丙甲基纤维素水溶液中用乙醚萃取出来。而萃取出这种物质后的羟丙甲基纤维素水溶液的黄色度确实减少。不过，这种显示波峰的物质结构还未搞清楚。可以认为这种物质是：多分纤维素的羟基经氧化成羰基和羧基而形成发色团。因此，纤维素带氯化变性基，曾预想葡萄糖分裂而成为这种用萃取出来的物质。这种物质用醚中萃取出来后余渣的羟丙甲基纤维素的水溶液的黄色度降低了。不能达到加水分解前的黄色度。可认为这是由于这种醚不可能萃取的其它发色物质残由在羟丙甲基纤维素水溶液中。就是说，如果改善白色度的话，用醚萃取是有限的。更优选又在于，制造低聚合度之类的萃取工程是必要的。就是说，要加用醚萃取除去发色物质的工程，制造工程又非常不适宜的烦杂。

本发明目的是提出可用于制剂涂层用基剂中的高白度低聚合度纤维素醚。

为达到这个目的的制剂涂层用本发明基剂，是用铜值0.4g以下的浆料碱性处理，加醚化剂后所得高聚合度纤维素醚，用热水精制，经加热干燥，再经粉碎成微粉末，解聚合得到的低聚合度纤维素醚。

本发明的别的目的为作制剂涂层用基剂使用的高白度的低聚合度纤维素醚的制造方法。

为达到这个目的的，制剂涂层用本发明基剂制造方法，可用铜值0.4g以下的浆料碱性处理后，加醚化剂，得到高聚合度纤维素醚，用热水精制，经加热干燥，再经粉碎成微粉末，经解聚合而得所需要的低聚合度纤维素醚。

笫一图，表示2％的羟丙甲基纤维素水溶液的粘度与紫外线的吸光度关系的曲线。第二图表示不同种类的浆料生成的羟丙甲基纤维素的2％水溶液(粘度5×10^-4m²/s)中紫外线波长与吸光度关系的曲线。

本发明者研究了氧化变性与低聚合度纤维素醚的黄色度的关系，本发明就由此完成。低聚合度纤维素醚，其氧化变性增高，着色就增多。

本发明者研究了作为纤维素醚的氧化变性的大致标准首先是原料浆料的铜值。浆料的铜值为还原性羰基存在量。羰基的量增多了，铜值也增高，可以说氧化变性也增高。铜值增高的浆料作原料时，研究了是否生成高黄色度纤维素醚。因此，用铜值各不一样的浆料制造羟丙甲基纤维素，进行紫外线的吸光度的测定。浆料的铜值测定用JISP8101。溶解浆料的试验方法”以及TTAPPIT430是可行的。

下面记载的第一表中3种类型浆料A、浆料B、浆料C的铜值。浆料A、B、C制成的羟丙甲基纤维素的2％水溶液(粘度5×10^-4m²/s)，中波长为200nm的紫外线的吸光度测定的结果。

                     笫1表

浆料	A	B	C
				铜值(克)	0.65	0.34	0.21
HPMC的200nm吸光度(abs.)	0.84	0.78	0.65

HPMC：羟丙甲基纤维素

浆料A，以及浆料B是以南方松木(Southern Pine)

为原料，浆料C是以棉毛纤维为原料。浆料A、以及浆料B的制造采用接技方法。

第二图表示：浆料A、浆料C所得羟丙甲基纤维素2％水溶液(粘度5×10^-4m²/s)中紫外线波长(NM)与吸光度(A)的曲线关系。

这个结果表明，浆料的铜值与制造的纤维素醚水溶液的200nm波长紫外线的吸光度相关。波长为200nm的紫外线吸光度可以认为表示纤维素醚中包含的羰基。从这个结果可看到：浆料的铜值增高，低聚合度纤维素醚的羰基增多，即得到黄色度高的低聚合度纤维素醚。相反，浆料的铜值降低，原料适宜，就可以生成低的黄色度的低聚合度纤维素醚。

所以，按本发明，作制剂涂层用基剂使用的低聚合度纤维素醚使用铜值降低的原料，可以得到满意的高白度，具体的是，铜值为0.4g以下的浆料为原料是较好的，若用这个数以上的铜值得到低聚合度纤维素醚，则制剂涂层用基剂的着色增加并不充分。高聚合度纤维素醚的制造过程中，将原料木料/棉花浆料(纤维素)，碱金属氢氧化物水溶液混合，加烃基卤化物及/或环氧烷后，用热水等洗净，加热干燥。

此外，本发明者发现，纤维素醚的氧化变性的大致标准是，主要是高聚合度纤维素醚加热干燥工程。这种加热干燥工程中，也可以看出与低聚合度纤维素醚的黄色度有关。

干燥后的高聚合度纤维素醚含有水分是1-5重量％，若水分不足1重量％时白度低劣，超过5重量％时，后续解聚速度低，生产率下降，不实用。而且，干燥过程中水分不低于1重量％是必要的。若不足1重量％而再加水调制为1-5重量％，这样解聚合得到的低聚合度纤维素醚的白度未被改善。

在干燥时，干燥品温度(高聚合度纤维素醚的温度)，保持在40°-80℃。温度不到40℃时，干燥时间增长，生产性降低。温度超过80℃时，经解聚合后的纤维素醚的白度不好。更优选是，高聚合度纤维素醚与干燥机作接触的套管，干燥管等的机壁，干燥时机内的循环气在100℃以下。这种以上的温度，虽然物品温度在80℃以下，但可能局部加热使最终制品的白度降低。

这种干燥在空气中也行，还可在氮气中那样在惰性气体中，实际上基本上不存在氧气的减压下进行。

尚且，这种干燥的方法中，可以使用现有搭板式干燥机，流动干燥机，搅拌型干燥机，管式干燥机。

干燥结束后，高聚合度纤维素醚粉碎成规定粒径。

而且，本发明者发现，纤维素醚氧化变性大致标准，主要是粉碎工程的时间。高聚合度纤维素醚粉碎成平均粒子直径50μm，操作容易，溶解性也好，加水分解得到流动粉。但是，高聚合度纤维素醚的粉碎时间长，易发生的氧化变化，还有，粉碎机一般用球磨机。

使用球磨机将羟丙甲基纤维素粉碎至粒子直径50μm所需时间调整被粉碎的羟丙甲基纤维素的紫外线吸收，以及与被粉碎羟丙甲基纤维素经解聚合后低聚合度羟丙甲基纤维素的黄色度的关系。结果是，粉碎时间增加的同时，葡萄糖羟基的氧化变性的羰基、羧基表示的波长200nm紫外线的吸收增加，低聚合度羟丙甲基纤维素的黄色度也增加。粉碎时间短，纤维素醚的氧化变性可避免。

短时间的粉碎的粉碎机最适宜是冲击粉碎机、可在1分钟内粉碎至粒子直径50μm，可冲击粉碎机由在粉碎室内装置的高速回转叶片外围的冲击板或高速回转冲击板和叶片组合构成。粉碎过程中，给粉碎室送粉碎原料，粉碎物和冲击板，或高速转动粉碎物相互冲撞而粉碎。

冲击粉碎机可例举タ-ボミル(涡轮工业社制)，PPSR(バルマン社制)，ACM(ホソカワミクロン社制)，等还可举这种冲击板固定，高压气体与粉碎的原料相碰撞的喷射式粉碎机(日本ニエ-マ社制)。这种冲击粉碎机，粉碎时间在1分钟内，可数秒内完成粉碎工作。

粉碎高聚合度纤维素醚至平均粒子直径50μm后用大家皆知的方法经过解聚合作用后成为改善白度的低聚合度纤维素醚。

用这样的冲击粉碎机，得到微粉碎的纤维素醚，经解聚后，得到的纤维素醚之黄色度的与未粉碎末的低解聚合的低聚合纤维素醚黄色度相同。

本发明中，浆料原料经碱性处理，加醚化剂得到高聚合度纤维素醚，在20℃，2％水溶液的粘度，2×10^-5m²/s以上，优选是从几十到几百10^-6m²/s。其中，可举甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等烷基和羟烷基纤维素，羟乙甲基纤维素，羟丙甲基纤维素、羟丁甲基纤维素等等羟烷基烷基纤维素等等。

高聚合度纤维素醚经解聚合得到的低聚合度纤维素醚优选是在20℃，2％水溶液的粘度，2×10^-5m²/s以下，与高聚合度纤维素醚相对应可举甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素的烷基和羟烷基纤维素、羟乙甲基纤维素，羟丙甲基纤维素、羟丁甲基纤维素等等的羟烷基纤维素。

以下说明了本发明的具体方案。本发明这些实例决不是对其限制。例1：

木材300g用730g的49％的氢氧化钠水溶液进行渗透后倒入5升的蒸压器。放入甲基氯474g，环氧丙烷160g，

经过50℃-80℃，4小时的反应。得到的羟丙甲基纤维素素，再用20升的热水洗涤，脱水后，水分占重量的50％，再放在搅拌型干燥机中，经过2小时干燥，机壁和机中的空气温度达90℃。这当中，干燥物的最高温度达70℃干燥后，水分占重量的2％，这种冲击粉碎机的粉碎得在20℃2％的水溶液粘度为

4×10^-4m²/s的高聚合度羟丙甲基纤维素。这种高聚合度羟丙甲基纤维素中加氯化氢气，量为重量的0.5％，以全体水分占高聚合度羟丙甲基纤维素的5％水溶液加入并进行搅拌。保持2小时进行解聚合，温度达70℃在20℃2％的水溶液粘度6×10^-6m²/s，得到低聚合度羟丙甲基纤维素。

这种2％的水溶液的黄色度，通过SM测色电子计算机(SM-4)(气试验机(株)制造)测定。得到YI＝10，这个YI值就是白度的指标。比较例1：

同例1一样，得到含水占重量的50％的羟丙甲基纤维素后，1.5小时的空气干燥，干燥机壁温度达120℃，热风温度90℃，这当中物料的温度高达85℃，最后，水分占重量的0.5％。得到高聚合度羟丙甲基纤维素同例1进行解聚合处理。于是，得到在20℃2％水溶液粘度6×10^-6m²/s的低聚合度羟丙甲基纤维素。用例1同样的方法测黄色度，得到：YI＝13例2：

用例1相同的方法，得到含水占重量50％的羟丙甲基纤维素后，经过1小时干燥，机壁温度达120℃，热风温度达90℃。这当中，物品的温度最高达70℃，最后，水分占重量的2％，用例1同样的方法解聚合处理得到的高聚合度羟丙甲基纤维素，于是，得到在20℃2％的水溶液粘度为6×10^-6m²/s的低聚合度纤维素。再用例1相同的方法测黄色度，得到YI＝11例3：

用例1相同的方法，得到含水占重量50％的羟丙甲基纤维素后，经过2小时干燥，机壁温度达90℃，机内氮气温度达90℃。这当中，物品温度最高达70℃，最后水分占重量的2％。用例1同样的方法解聚合处理得到的高聚合度羟丙甲基纤维素。于是得到在20℃2％的水溶液粘度为6×10^-6m²/s的低聚合度羟丙甲基纤维素。用例1相同的方法测黄色度，得到YI＝9例4，5和比较例2-4

例4、5和比较例2-4，用第2表中所示铜值的浆料按下述得羟丙甲基纤维素(29％甲氧基，9％的羟丙基)。最初，精制的浆料用50重量％的氢氧化钠水溶液渗透，氢氧化钠调整34重量％的碱纤维素。该碱纤维素中加等mol的氢氧化钠和1.5倍摩尔的环氧丙烷再倒入耐压容器。50-90℃的醚化反应4小时后，再用热水精制，如第二表中所示条件下进行干燥。干燥后得含有第2表所示水分的不同的羟丙甲基纤维素。

前面记载不同羟丙甲基纤维素用第2表所示各种粉碎机粉碎至平均粒子直径50μm。同表中记载每个粉碎的时间。微粉碎的羟丙甲基纤维素2％的水溶液在20℃粘度为5×10^-5m²/s。这个高聚合度羟丙甲基纤维素中相对于该羟丙甲基纤维素加0.0030重量份12％盐酸解聚合。解聚合后2％的水溶液粘度是6×10^-6m²/s，再进行每个低聚合度羟丙甲基纤维素的黄色度的测定。

其次，低聚合度纤维素醚的各个样品调制成6％的水溶液。这种水溶液在直径8mm，每片重量为200mg的乳糖和玉米淀粉为主要成分的白色清剂中按每片8mg涂层。整个白色药片为1.5kg。涂层使用パンコ-ティンゲFM-2装置(フロイント产业(株)制造)。涂层药片用前记SM测色电子计算机测定黄色度，这个结果示于第2表中。再40℃，RH(相对湿度)75％的气氛下，把药片放1个月时间后测定黄色度，第2表中记载了黄色度。                                    第2表

		实施例		比较例
							4	5	2	3	4
		浆料铜值(g)		0.34	0.21	0.65						0.21	0.21
干燥工程	产品温(℃)						70	70	70	90	70
		机壁温(℃)	90	90	90	120						90
	气氛						氮气中	氮气中	氮气中	氮气中	氮气中
		干燥后水分(重量％)	2.0	2.0	2.0	0.3						2.0
	粉碎工程						粉碎机	ACM	ACM	ACM	ACM		ボ-ルミル
粉碎时间(分)		0.1	0.1	0.1	0.1	120
							低聚合度HPMC的黄色度		8.0	7.0	11.0	9.0	13.0
低聚合度HPMC涂层片剂的黄色度		4.1	3.3	6.3	5.2	7.9
							放置片剂的黄色度		5.6	4.3	8.7	7.2	11.0

HPMC：羟丙甲基纤维素

本发明提供的低聚合纤维素醚与现有技术制造的产品比较，白度明显提高。而且，将其用作制剂涂层用基剂时，优于现有白度，在医疗制剂的制造的时候，经着色的处理，可制成色泽鲜明的医药制剂。所以，本发明的制造方法无需漂白，无残留的不纯物，容易得到廉价的高白度低聚合度纤维素醚。

Claims (2)

1.制剂涂层用基剂的制造方法，将铜值为0.4g以下的浆料碱性处理后加醚化剂得到纤维素醚，将得到的纤维素醚用热水洗净，在保持环境温度为100℃以下、保持纤维素醚的温度为40℃-80℃的条件下加热干燥使纤维素醚的水分含量达到1-5重量％，使用氯化氢对得到的纤维素醚进行解聚，从而得到20℃下2％水溶液粘度为2×10^-5m²/s以下的低聚合度纤维素醚。

2.权利要求1的方法，其特征是上述加热干燥在非活性气体中或在基本上不存在氧气的减压气氛中进行。