PT1847258E

PT1847258E - Glicéridos parciais como lubrificante para composições farmacêuticas que contêm derivados de tieno[3,2-c]piridina

Info

Publication number: PT1847258E
Application number: PT06007841T
Authority: PT
Inventors: Michael Braun; Thomas Beckert
Original assignee: Riemser Specialty Production G; Riemser Arzneimittel Ag
Priority date: 2006-04-13
Filing date: 2006-04-13
Publication date: 2010-06-22
Also published as: EP1847258B2; ES2342965T5; EP1847258A1; PL1847258T5; DE202006020892U1; PL1847258T3; DK1847258T3; DE502006006787D1; ATE464881T1; ES2342965T3; EP1847258B1; DK1847258T4; CY1110215T1

Description

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DESCRIÇÃO "GLICÉRIDOS PARCIAIS COMO LUBRIFICANTE PARA COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE CONTÊM DERIVADOS DE TIENO[3,2—C]PIRIDINA" A presente invenção refere-se a formulações estáveis contendo derivados de tieno[3,2-c]piridina como substância activa, em especial hidrogenossulfato de clopidogrel ou outros sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os derivados de tieno[3,2-c]piridina são uma classe de substâncias activas conhecida, que são especialmente utilizadas como antiagregantes plaquetários e entre as quais se contam o clopidogrel e ticlopidina, entre outras. Estas substâncias activas são formuladas em comprimidos, entre outras formulações, necessitando de lubrificantes e desmoldantes adequados. Os lubrificantes e desmoldantes são adjuvantes que reduzem a fricção interparticular durante a compressão e diminuem a fricção entre comprimidos e a parede da matriz durante a remoção bem como impedem uma aderência aos punções da prensa de fabrico de comprimidos, em parte também em cargas para cápsulas de gelatina rígida no caso de uma prensagem durante o enchimento.

Formulações de comprimidos farmacêuticos de libertação rápida deverão apresentar em geral uma resistência à ruptura suficientemente elevada, para além de uma elevada velocidade de desintegração. A estabilidade mecânica correspondente possibilita uma continuação do processamento simples, por exemplo durante a confecção e contribui para a segurança do medicamento. Ambas as características são 2 influenciadas, em parte de forma decisiva, pelo lubrificante e desmoldante utilizados.

Derivados de tieno[3,2-c]piridina são conhecidos por reagirem facilmente com numerosos adjuvantes farmacêuticos como a gelatina ou a povidona, isto é decompondo-se.

Principalmente, o lubrificante padrão de reacção básica provoca uma decomposição significativa da substância activa na formulação em comprimido. Este problema é conhecido e é descrito, por exemplo na US 4,591,592. 0 problema pode ser minimizado por meio da adição de ácidos orgânicos (vide por exemplo a US 4,591,592), porém as formulações tornam-se assim indesejadamente complexas. Além disso, têm sido propostas diferentes alternativas ao lubrificante padrão estearato de magnésio, a fim de impedir a decomposição da substância activa, proporcionando assim estabilidade à formulação. A US 5,520,928 refere-se à estabilização de uma composição farmacêutica gue contém o derivado de tieno[3,2-cjpiridina cloridrato de ticlopidina. A estabilização é atingida através da utilização de ácido esteárico, que serve também como lubrificante. De resto, a composição farmacêutica de acordo com a US 5,520,928 inclui segundo um adjuvante seleccionado de entre desintegrantes, aglutinantes e diluentes, os quais são essencialmente isentos de ácidos orgânicos, com excepção do ácido esteárico. A WO 2005/070464 refere-se a uma composição farmacêutica estável contendo hidrogenossulfato de clopidogrel como substância activa. São divulgadas diferentes alternativas ao lubrificante padrão estearato de 3 magnésio. Juntamente com carboximetilamido de sódio divulga-se a utilização de óleo vegetal hidrogenado como lubrificante. A EP 1 310 245 refere-se igualmente a composições farmacêuticas na forma de comprimidos, incluindo hidrogenossulfato de clopidogrel, bem como um lubrificante. Para aumentar a estabilidade da composição são propostos em alternativa ao lubrificante estearato de magnésio e estearato de cálcio os lubrificantes estearato de zinco, ácido esteárico e estearilfumarato de sódio. A WO 00/01364 refere-se a uma composição farmacêutica estável, incluindo derivados de tieno[3,2-c]piridina bem como polietilenoglicol como lubrificante hidrófilo, hidrossolúvel e pelo menos um adjuvante farmaceuticamente aceitável. Um derivado de tieno[3,2-c]piridina preferido é ticlopidina ou cloridrato de ticlopidina. A composição farmacêutica é essencialmente isenta de estearato de magnésio, polivinilpirrolidona hidrossolúvel e amidoglicolato de sódio. A WO 2005048992 divulga outra abordagem, na qual são utilizadas partículas, granulado ou aglomerado da substância activa revestidos com acetato de polivinilo ou alcoolato de polivinilo. Para conseguir uma maior estabilidade da substância activa, propõe-se óleo vegetal hidrogenado como lubrificante. Em vez de hidrogenossulfato são utilizados outros sais farmaceuticamente adequados, como o mesilato, bromidrato ou cloridrato. Podem ainda conter, entre outros compostos, glicéridos parciais como componentes hidrófobos adicionais. 4 A WO 2004098593 refere-se a uma composição farmacêutica estável, não higroscópica, contendo clopidogrel amorfo. Além disso, a composição inclui estearato de cálcio ou de magnésio bem como um aditivo não higroscópico com pelo menos um outro adjuvante.

Partindo deste contexto, foi investigado um novo lubrificante eficaz, que contribuísse facilmente para a preparação de composições farmacêuticas estáveis contendo derivados de tieno[3,2-c]piridina, conseguindo-se vantagens como por exemplo uma maior velocidade de desintegração com uma formulação farmacêutica de comprimidos de libertação rápida e uma elevada resistência à ruptura. O objectivo da presente invenção consiste na apresentação de um lubrificante para uma composição farmacêutica contendo um derivado de tieno[3,2-c]piridina, de forma a revelar-se uma desintegração da composição mais rápida e/ou uma maior resistência à ruptura. O presente objectivo é atingido pelo objecto das reivindicações independentes 1 e 9 a 11. São derivados aperfeiçoamentos vantajosos a partir das reivindicações dependentes.

Vantajosamente, utiliza-se um novo lubrificante de acordo com a presente invenção. Utilizam-se como lubrificante glicéridos parciais, em especial como o beenato de glicerol ou o palmitoestearato de glicerol.

Vantajosamente, uma composição farmacêutica contém: um derivado de tieno[3,2-c]piridina como substância activa e um glicérido parcial. 5

Neste caso, o glicérido parcial pode apresentar um ponto de fusão entre 45 °C e 85 °C, de preferência entre 69 e 74 °C ou 53 e 57 °C. 0 glicérido parcial encontra-se na composição farmacêutica numa quantidade entre 0,1 e 25% em peso, de preferência entre 6 e 17% em peso, mais preferencialmente 10 e 15% em peso e o mais preferido entre 12 e 13% em peso, relativamente à totalidade do peso da composição farmacêutica.

Os limites inferiores preferidos para o teor de glicérido parcial na composição farmacêutica oscilam entre 0,1, 6, 10 e 12% em peso. Os limites superiores preferidos para o teor de glicérido parcial na composição farmacêutica são 25, 17, 15 e 13% em peso. 0 glicérido parcial é preferencialmente beenato de glicerol ou palmitoestearato de glicerol. A composição farmacêutica pode assumir a forma de comprimido, cápsula, microcomprimido, nanocomprimido, granulado, pó, microcomprimidos, nanocomprimidos, granulado e pó, encerrados em cápsulas ou microcomprimidos, nanocomprimidos, granulado e pó em saquetas, mas preferencialmente como comprimidos.

Além disso, a presente invenção refere-se à utilização de um lubrificante, seleccionado do grupo dos glicéridos parciais, para a preparação de uma composição farmacêutica, contendo a composição farmacêutica um derivado de tieno[3,2-c]piridina. A presente invenção refere-se também a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica contendo um 6 derivado de tieno[3,2-c]piridina, no qual se utiliza como lubrificante e desmoldante um glicérido parcial. 0 derivado de tieno[3,2-c]piridina (doravante designado também como substância activa) podem estar presente como base livre ou como respectivo sal farmaceuticamente aceitável facultativo. Encontrando-se a substância activa sob a forma de sal, o anião é preferencialmente seleccionado do grupo constituído pelo sulfato, hidrogenossulfato, brometo, cloreto, iodeto, mesilato, carbonato e hidrogenocarbonato, preferencialmente de entre cloreto, hidrogenossulfato e mesilato. 0 derivado de tieno[3,2-c]piridina é preferencialmente seleccionado do grupo constituído por clopidogrel e ticlopidina, bem como misturas destes. 0 objectivo da invenção é atingido mediante a utilização de glicéridos parciais como lubrificante. Entre estes contam-se monoésteres, diésteres de glicerina (glicerol) e ácidos gordos (ou ácidos carboxílicos) ou dito de outra forma, uma unidade de glicerona é esterificada com uma unidade de ácido gordo (monoglicérido) ou duas unidades de ácido gordo (diglicérido). 0 glicérido parcial pode ser um monoglicérido ou um diglicérido. 0 ácido gordo do glicérido parcial é preferencialmente seleccionado do grupo constituído por ácido hexanóico, ácido heptanóico, ácido caprílico, ácido pelargónico, ácido decanóico, ácido undecanóico, ácido láurico, ácido tridecanóico, ácido tetradecanóico, ácido pentadecanóico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido nonadecanóico, ácido aráquíco, ácido beénico, ácido linocérico, ácido melíssico bem como misturas destes. São 7 preferidos os ácidos gordos ácido beénico, ácido palmítico ou ácido esteárico. No caso dos glicéridos parciais, trata-se de preferência de beenato de glicerol ou palmitoestearato de glicerol. É especialmente preferido o beenato de glicerol, como o disponível comercialmente sob a designação comercial Compritol ATO 888®. 0 glicérido parcial encontra-se na composição farmacêutica numa quantidade entre 0,1 e 25% em peso, de preferência entre 6 e 17% em peso, mais preferencialmente 10 e 15% em peso e o mais preferido entre 12 e 13% em peso, relativamente à totalidade do peso da composição farmacêutica.

De preferência, o glicérido parcial encontra-se em estado sólido à temperatura ambiente (isto é SATP, correspondente a 100 kPa e 25 °C). O glicérido parcial encontra-se eventualmente numa mistura de vários glicéridos parciais, perfazendo mais de 50% em peso, mais de 70% em peso e preferencialmente mais de 90% em peso relativamente à totalidade da mistura de glicéridos parciais diferentes.

Os lubrificantes e desmoldantes da presente invenção apresentam também propriedades aglutinantes para além das propriedades lubrificantes e desmoldantes.

As propriedades lubrificantes, desmoldantes e aglutinantes dos glicéridos parciais da presente invenção têm um efeito positivo na facilidade de processamento, diminuindo o número de comprimidos lascados em prensas de comprimidos de elevado rendimento.

Por outro lado, a fragilidade e a friabilidade dos comprimidos podem ser melhoradas sem afectar negativamente o tempo de desagregação. Este facto reveste-se de grande importância no presente caso, uma vez que os núcleos de comprimido que contêm derivados de tieno[3,2-c]piridina, como o clopidogrel, são preferencialmente revestidos com películas isolantes como, por exemplo Opadry(DAMB ou EUDRAGIT® E PO. A composição farmacêutica é preferencialmente uma formulação de comprimido farmacêutica de libertação rápida.

Formulação. Esta pode conter, a par da substância activa, um ou vários agentes de carga e aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes e desmoldantes, bem como reguladores do fluxo. Pode-se utilizar, por exemplo, celulose microcristalina como agente de carga corrente, com muito boa maleabilidade plástica, em conjunto com o aglutinante seco copovidona, obtendo-se bons índices de resistência à ruptura e de abrasão. Manitol sob forma de álcool de açúcar solúvel proporciona, em conjunto com a crospovidona efectivamente activadora da desintegração, uma expansão e dissolução mais rápidas do comprimido, a fim de libertar rapidamente a substância activa. Porém, é igualmente possível utilizar outros agentes de carga e aglutinantes ou desintegrantes com propriedades equivalentes. 0 lubrificante e desmoldante da presente invenção possibilita a preparação fácil de composições de comprimidos com derivados de tieno[3,2-c]piridina, nas quais as desvantagens frequentemente observadas nos lubrificantes hidrófobos, tais como lenta desintegração do 9 comprimido e/ou menor resistência à fragmentação do comprimido são menos destacadas. Surpreendentemente foi possível determinar que os comprimidos com um glicérido parcial como lubrificante são muito mais estáveis do que os comprimidos com uma adição equivalente de estearato de magnésio. A degradação da substância activa decorre tão lentamente como no caso de comprimidos com óleo vegetal hidrogenado como lubrificante e desmoldante, contudo são evitadas as desvantagens mencionadas. Em comparação com o estearato de magnésio e o óleo vegetal hidrogenado, os núcleos de comprimido revelaram uma maior resistência à ruptura e à fricção desejável para o posterior revestimento com película, sem a ocorrência de uma degradação (isto é desintegração) da substância activa mais rápida. As propriedades vantajosas do lubrificante da presente invenção são demonstradas nos exemplos.

Segue-se uma descrição pormenorizada da presente invenção através dos exemplos. Nestes serão apresentadas características adicionais da presente invenção, que podem ser combinadas entre si.

Exemplos

Exemplo 1 111,8 g de hidrogenossulfato de clopidogrel, 41,2 g de manitol DC, 79,9 g de MCC 102, 37,1 g de MCC 200, 4,3 g de copovidona, 10 10.3 g de crospovidona, 14.3 g de beenato de glicerol, 1,1 g de dióxido de silício altamente disperso são misturados em misturador de gravidade de laboratório e depois prensados em comprimidos redondos, com um diâmetro de 9 mm.

Exemplo 2

Como no exemplo 1, mas em vez de beenato de glicerol utilizou-se estearato de magnésio. Exemplo 3

Como no exemplo 1, mas em vez de beenato de glicerol utilizou-se óleo vegetal hidrogenado. 0 quadro 1 resume as composições dos comprimidos preparados de acordo com os exemplos 1 a 3.

Quadro 1

Componente Quantidade [mg/DF] Quantidade [mg/DF] Quantidade [mg/DF] Função Ex 1 Ex 2 Ex 3 Hidrogenossulfato de clopidogrel 111, 8 111, 8 118, 8 Componente activo manitol DC 41, 2 41,2 41,2 Agente de carga/aglutinant e MCC 102 79, 9 79, 9 79, 9 Agente de carga/aglutinant e MCC 200 37, 1 37, 1 37, 1 Agente de carga/aglutinant e copovidona 4,3 4,3 4,3 aglutinante seco crospovidona 10,3 10,3 10,3 desintegrante Beenato de 14,3 lubrificante e 11 glicerol desmoldante Estearato de magnésio veg. 14,3 lubrificante e desmoldante Óleo vegetal hidrogenado 14,3 lubrificante e desmoldante Dióxido de silício altamente disperso 1,1 1,1 1,1 regulador do fluxo soma 240 240 240

Caracterização física A resistência à ruptura por compressão diametral e o tempo de desintegração dos comprimidos foram determinados em conformidade com os aparelhos e métodos da Farmacopeia europeia. 0 quadro 2 mostra a resistência à ruptura e a velocidade de desintegração das formulações de comprimidos preparadas de acordo com os exemplos 1 a 3. Os resultados mostram que são obtidas resistências à ruptura claramente maiores com o lubrificante da presente invenção, com velocidades de desintegração mais rápidas.

Quadro 2

Característica Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 Resistência à ruptura [N] (n=10) -120 -105 -80 Desintegração [min] 5 a 7 5 a 7 5 a 7

Resultados de estabilidade

Os comprimidos preparados nos exemplos 1 a 3 foram embalados em blisters de PVC-folha de alumínio e guardados em estufa climatizada a 60 °C. Passadas duas a quatro 12 semanas examinaram-se as amostras correspondentes por meio de um método de HPLC adequado. A titulo comparativo, examinou-se igualmente a substância activa pura, guardada nas mesmas condições, nos momentos correspondentes.

Os produtos da degradação somados, resultantes, encontram-se indicados no quadro 3, em percentagem, relativamente ao teor inicial de substância activa.

Quadro 3

Momento Substância activa de Formulação de Formulação de Formulação de da hidrogenossulfato de acordo com o acordo com o acordo com o análise clopidogrel puro exemplo 1 exemplo 2 exemplo 3 Valor de 0,92% 1, 25% 1,20% 1,18% partida 2 0,99% 1, 50% 3,10% 1,44% semanas 4 1,19% 1, 66% 4,19% 1,65% semanas

Conclui-se inequivocamente a partir do quadro que no caso da utilização de beenato de glicerol como lubrificante se obtém um resultado nitidamente melhor em comparação com estearato de magnésio e um resultado equivalente em comparação com óleo vegetal hidrogenado. 13

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista dos documentos apresentados pelo requerente destina-se exclusivamente à informação do leitor e não é parte integrante do documento da patente europeia. Embora elaborada com grande cuidado, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente citados na descrição

US 4591592 A US 5520928 A WO 2005070464 A EP 1310245 A WO 0001364 A WO 2005048992 A WO 2004098593 A

Lisboa, 15/06/2010

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica que contém: - a. um derivado de tieno[3,2-c]piridina como substância activa e - b. um glicérido parcial, encontrando-se o glicérido parcial numa quantidade de 0,1 a 25% em peso relativamente à totalidade do peso da composição farmacêutica.

2. Composição farmacêutica segundo a reivindicação 1, apresentando o glicérido parcial um ponto de fusão entre 45 °C e 85 °C, de preferência entre 69 e 74 °C ou 53 e 57 °C.

3. Composição farmacêutica segundo a reivindicação 1, em que o glicérido parcial é um glicérido parcial sólido.

4. Composição farmacêutica segundo a reivindicação 1, em que o glicérido parcial se encontra numa mistura de diferentes glicéridos parciais, perfazendo mais de 50% em peso, mais de 70% em peso e preferencialmente mais de 90% em peso.

5. Composição farmacêutica segundo a reivindicação 1, em que o glicérido parcial é um monoglicérido ou diglicérido.

6. Composição farmacêutica segundo a reivindicação 1, em que o glicérido parcial se encontra na composição farmacêutica numa quantidade de preferência entre 6 e 17% em peso, mais preferencialmente 10 e 15% em peso e o mais preferido entre 12 e 13% em peso, relativamente à totalidade do peso da composição farmacêutica.

7. Composição farmacêutica segundo a reivindicação 1, em que o glicérido parcial é seleccionado do grupo 2 constituído por beenato de glicerol e palmitoestearato de glicerol, bem como misturas destes.

8. Composição farmacêutica segundo a reivindicação 1, em que a composição farmacêutica pode assumir a forma de comprimido, cápsula, microcomprimido, nanocomprimido, granulado, pó ou de microcomprimidos, nanocomprimidos, granulado e pó encerrados em cápsulas ou microcomprimidos, nanocomprimidos, granulado e pó em saquetas, mas preferencialmente como comprimidos.

9. Utilização de um glicérido parcial como lubrificante para a preparação de uma composição farmacêutica que contêm pelo menos um derivado de tieno[3,2-c]piridina.

10. Utilização de um lubrificante seleccionado do grupo dos glicéridos parciais para a preparação de uma composição farmacêutica segundo a reivindicação 1.

11. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica contendo um derivado de tieno[3,2-c]piridina, no qual se utiliza como lubrificante um glicérido parcial. Lisboa, 15/06/2010