PT1847259E - Poloxâmeros como lubrificante para composições farmacêuticas que contêm derivados de tieno[3,2-c]piridina - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "POLOXÂMEROS COMO LUBRIFICANTE PARA COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE CONTÊM DERIVADOS DE TIENO[3,2-C]PIRIDINA" A presente invenção refere-se a formulações estáveis contendo derivados de tieno[3,2-c]piridina como substância activa em hidrogenossulfato de clopidogrel ou outros sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os derivados de tieno[3,2-c]piridina são uma classe de substâncias activas conhecida, que são especialmente utilizadas como antiagregantes plaquetários e entre as quais se contam o clopidogrel e ticlopidina, entre outras. Estas substâncias activas são formuladas em comprimidos, entre outras formulações, necessitando de lubrificantes e desmoldantes adequados. Os lubrificantes e desmoldantes são adjuvantes que reduzem a fricção interparticular durante a compressão e diminuem a fricção entre comprimidos e a parede da matriz durante a remoção bem como impedem uma aderência aos punções da prensa de fabrico de comprimidos, em parte também em cargas para cápsulas de gelatina rígida no caso de uma prensagem durante o enchimento.

Formulações de comprimidos farmacêuticos de libertação rápida deverão apresentar em geral uma resistência à ruptura suficientemente elevada, para além de uma elevada velocidade de desintegração. A estabilidade mecânica correspondente possibilita uma continuação do processamento simples, por exemplo durante a confecção e contribui para a segurança do medicamento. Ambas as características são 2 influenciadas, em parte de forma decisiva, pelo lubrificante e desmoldante utilizados.

Derivados de tieno[3,2-c]piridina são conhecidos por reagirem facilmente com numerosos adjuvantes farmacêuticos como a gelatina ou a povidona, isto é decompondo-se.

Principalmente, o lubrificante padrão de reacção básica provoca uma decomposição significativa da substância activa na formulação em comprimido. Este problema é conhecido e é descrito, por exemplo na US 4,591,592. 0 problema pode ser minimizado por meio da adição de ácidos orgânicos (vide por exemplo a US 4,591,592), porém as formulações tornam-se assim indesejadamente complexas. Além disso, têm sido propostas diferentes alternativas ao lubrificante padrão estearato de magnésio, a fim de impedir a decomposição da substância activa, proporcionando assim estabilidade à formulação. A US 5,520,928 refere-se à estabilização de uma composição farmacêutica que contém o derivado de tieno[3,2-c]piridina cloridrato de ticlopidina. A estabilização é atingida através da utilização de ácido esteárico, que serve também como lubrificante. De resto, a composição farmacêutica de acordo com a US 5,520,928 inclui segundo um adjuvante seleccionado de entre desintegrantes, aglutinantes e diluentes, os quais são essencialmente isentos de ácidos orgânicos, com excepção do ácido esteárico. A WO 2005/070464 refere-se a uma composição farmacêutica estável contendo hidrogenossulfato de clopidogrel como substância activa. São divulgadas diferentes alternativas ao lubrificante padrão estearato de magnésio. Juntamente 3 com carboximetilamido de sódio divulga-se a utilização de óleo vegetal hidrogenado como lubrificante. A EP 1 310 245 refere-se igualmente a composições farmacêuticas na forma de comprimidos, incluindo hidrogenossulfato de clopidogrel, bem como um lubrificante. Para aumentar a estabilidade da composição são propostos em alternativa ao lubrificante estearato de magnésio e estearato de cálcio os lubrificantes estearato de zinco, ácido esteárico e estearilfumarato de sódio. A WO 00/01364 refere-se a uma composição farmacêutica estável, incluindo derivados de tieno[3,2-c]piridina bem como polietilenoglicol como lubrificante hidrófilo, hidrossolúvel e pelo menos um adjuvante farmaceuticamente aceitável. Um derivado de tieno[3,2-c]piridina preferido é ticlopidina ou cloridrato de ticlopidina. A composição farmacêutica é essencialmente isenta de estearato de magnésio, polivinilpirrolidona hidrossolúvel e amidoglicolato de sódio. A WO 2005048992 divulga outra abordagem, na qual são utilizadas partículas, granulado ou aglomerado da substância activa revestidos com acetato de polivinilo ou alcoolato de polivinilo. Para conseguir uma maior estabilidade da substância activa, propõe-se óleo vegetal hidrogenado como lubrificante. Em vez de hidrogenossulfato são utilizados outros sais farmaceuticamente adequados, como o mesilato, bromidrato ou cloridrato. A WO 2004098593 refere-se a uma composição farmacêutica estável, não higroscópica, contendo clopidogrel amorfo. Além disso, a composição inclui estearato de cálcio ou de 4 magnésio bem como um aditivo não higroscópico com pelo menos um outro adjuvante. A WO 00/10534 divulga uma composição de tieno[3,Ιο] piridina aquosa à base de um liofilizado.

Partindo deste contexto, foi investigado um novo lubrificante eficaz, que contribuísse facilmente para a preparação de composições farmacêuticas estáveis contendo derivados de tieno[3,2-c]piridina, conseguindo-se vantagens como por exemplo uma maior velocidade de desintegração com uma formulação farmacêutica de comprimidos de libertação rápida e uma elevada resistência à ruptura. O objectivo da presente invenção consiste na apresentação de um lubrificante para uma composição farmacêutica contendo um derivado de tieno[3,2-c]piridina, de forma a revelar-se uma desintegração da composição mais rápida e/ou uma maior resistência à ruptura. 0 presente objectivo é atingido pelo objecto das reivindicações independentes 1 e 5 a 7. São derivados aperfeiçoamentos vantajosos a partir das reivindicações dependentes.

Vantajosamente, utiliza-se um novo lubrificante de acordo com a presente invenção. Utilizam-se como lubrificante poloxâmeros, em especial como o poloxâmero 188 ou o poloxâmero 407.

Vantajosamente, uma composição farmacêutica contém: um derivado de tieno[3,2-c]piridina como substância activa e um poloxâmero. 5 A composição farmacêutica pode assumir a forma de comprimido, microcomprimido, nanocomprimido, microcomprimidos, nanocomprimidos encerrados em cápsulas ou microcomprimidos, nanocomprimidos em saquetas, mas preferencialmente como comprimidos.

Além disso, a presente invenção refere-se à utilização de um lubrificante, seleccionado do grupo dos copolímeros de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno ou um poloxâmero, para a preparação de uma composição farmacêutica, contendo a composição farmacêutica um derivado de tieno[3,2-c]piridina. A presente invenção refere-se também a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica contendo um derivado de tieno[3,2-c]piridina, no qual se utiliza como lubrificante um copolimero de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno ou um poloxâmero. 0 derivado de tieno[3,2-c]piridina (doravante designado também como substância activa) podem estar presente como base livre ou como respectivo sal farmaceuticamente aceitável facultativo. Encontrando-se a substância activa sob a forma de sal, o anião é preferencialmente seleccionado do grupo constituído pelo sulfato, hidrogenossulfato, brometo, cloreto, iodeto, mesilato, carbonato e hidrogenocarbonato. 0 derivados de tieno[3,2-c]piridina é preferencialmente seleccionado do grupo constituído por clopidogrel e ticlopidina, bem como misturas destes.

Poloxâmero è a denominação comum internacional do copolimero de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno. 6 0 poloxâmero é preferencialmente um copolímero de bloco, tal como o vendido sob as marcas comerciais Pluronic ou Lptrol. Neste caso está-se perante compostos da fórmula:

HO (C2H4O) a (C3H60) b (C2H4O) aH

Preferencialmente, neste caso a encontra-se entre 8 e 16 e b entre 16 e 24, a encontra-se entre 74 e 84 e b entre 23 e 32, a encontra-se entre 59 e 69 e b entre 32 e 42, a encontra-se entre 131 e 151 e b entre 39 e 49, a encontra-se entre 91 e 111 e b entre 51 e 61.

Mais preferencialmente, neste caso a é 12 e b é 20 (poloxâmero 124), a é 79 ou 80 e b é 27 ou 28 (poloxâmero 188), a é 64 e b é 37 (poloxâmero 237), a é 141 e b é 44 (poloxâmero 338), a é 101 e b é 56 (poloxâmero 407). O mais preferido é o copolímero óxido de polietileno/óxido de propileno poloxâmero 188 e/ou o poloxâmero 407, comercializado sob a marca comercial Lptrol micro 68 ou Lptrol micro 127. O poloxâmero encontra-se na composição farmacêutica numa quantidade entre 0,1 e 25% em peso, de preferência entre 6 e 17% em peso, mais preferencialmente 10 e 15% em peso e o mais preferido entre 12 e 13% em peso, relativamente à totalidade do peso da composição farmacêutica.

Os limites inferiores preferidos para o teor de poloxâmero na composição farmacêutica oscilam entre 0,1, 6, 10 e 12% em peso. Os limites superiores preferidos para o teor de poloxâmero na composição farmacêutica são 25, 17, 15 e 13% em peso.

Mediante a utilização dos poloxâmeros hidrófilos e tensioactivos como lubrificante é possível produzir 7 comprimidos muito estáveis do ponto de vista mecânico, sem afectar negativamente o tempo de desintegração ou a libertação de substância activa do comprimido. Este facto reveste-se de grande importância no presente caso, uma vez que os núcleos de comprimido que contêm derivados de tieno[3,2-c]piridina, como o clopidogrel, são preferencialmente revestidos com películas isolantes como, por exemplo Opadry®AMB oder EUDRAGIT® E PO. A composição farmacêutica é preferencialmente uma formulação de comprimido farmacêutica de libertação rápida. Esta pode conter, a par da substância activa, um ou mais do que um agente de carga e aglutinante, desintegrante, lubrificante e desmoldante, bem como regulador do fluxo. Pode-se utilizar, por exemplo, celulose microcristalina como agente de carga corrente, com muito boa maleabilidade plástica, em conjunto com o aglutinante seco copovidona, obtendo-se bons índices de resistência à ruptura e de abrasão. Manitol sob forma de álcool de açúcar solúvel proporciona, em conjunto com a crospovidona efectivamente activadora da desintegração, uma expansão e dissolução mais rápidas do comprimido, a fim de libertar rapidamente a substância activa. Porém, é igualmente possível utilizar outros agentes de carga e aglutinantes ou desintegrantes com propriedades equivalentes. 0 lubrificante da presente invenção possibilita a preparação fácil de composições de comprimidos com derivados de tieno[3,2-c]piridina, nas quais não se observa as desvantagens frequentemente observadas nos lubrificantes hidrófobos, tais como lenta desintegração do comprimido e/ou lenta libertação da substância activa. Surpreendentemente foi possível determinar que os comprimidos com um poloxâmero como lubrificante são muito mais estáveis do que os comprimidos com uma adição equivalente de estearato de magnésio. A degradação da substância activa decorre tão lentamente como no caso de comprimidos com óleo vegetal hidrogenado como lubrificante e desmoldante, contudo são evitadas as desvantagens mencionadas. Em comparação com o estearato de magnésio e o óleo vegetal hidrogenado, os núcleos de comprimido revelaram uma maior resistência à ruptura e à fricção desejável para o posterior revestimento com pelicula, sem que ocorrência de uma decomposição da substância activa mais rápida. As propriedades vantajosas do lubrificante da presente invenção são demonstradas nos exemplos.

Segue-se uma descrição pormenorizada da presente invenção através dos exemplos. Nestes serão apresentadas caracteristicas adicionais da presente invenção, que podem ser combinadas entre si.

Exemplos

Exemplo 1 111,8 g de hidrogenossulfato de clopidogrel, 41,2 g de manitol DC, 79,9 g de MCC 102, 37.1 g de MCC 200, 4.3 g de copovidona, 10.3 g de crospovidona, 14.3 g de poloxâmero 188, 1.1 g de dióxido de silício altamente disperso 9 são misturados em misturador de gravidade de laboratório e depois prensados em comprimidos redondos, com um diâmetro de 9 mm.

Exemplo 2

Como no exemplo 1, mas em vez de poloxâmero 188 utilizou-se estearato de magnésio.

Exemplo 3

Como no exemplo 1, mas em vez de poloxâmero 188 utilizou-se óleo vegetal hidrogenado. 0 quadro 1 resume as composições dos comprimidos preparados de acordo com os exemplos 1 a 3.

Quadro 1

Componente Quantida de [mg/DF] Quantida de [mg/DF] Quantida de [mg/DF] Função Ex 1 Ex 2 Ex 3 hidrogenossulf ato de clopidogrel 111,8 111,8 111,8 Componente activo manitol DC 41,2 41,2 41,2 Agente de carga/aglutina nte MCC 102 79, 9 79, 9 79, 9 Agente de carga/aglutina nte 10 MCC 200 37,1 37,1 37,1 Agente de carga/aglutina nte copovidona 4,3 4,3 4,3 aglutinante seco crospovidona 10,3 10,3 10,3 desintegrante estearato de magnésio veg. 14,3 lubrificante e desmoldante óleo vegetal hidrogenado 14,3 lubrificante e desmoldante poloxâmero 188 14,3 dióxido de silício altamente disperso 1,1 1,1 1,1 regulador do fluxo soma 300 300 300

Caracterização física A resistência à ruptura por compressão diametral e o tempo de desintegração dos comprimidos foram determinados em conformidade com os aparelhos e métodos da Farmacopeia europeia. O quadro 2 mostra a resistência à ruptura e a velocidade de desintegração das formulações de comprimidos preparadas de acordo com os exemplos 1 a 3. Os resultados mostram que são obtidas resistências à ruptura claramente maiores com o 11 lubrificante da presente invenção, com velocidades de desintegração mais rápidas.

Quadro 2 característica Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 Resistência à ruptura [N] (n=10) -120 -105 ~80 Desintegração 4 a 5 5 a 7 5 a 7 [min]

Resultados de estabilidade

Os comprimidos preparados nos exemplos 1 a 3 foram embalados em blisters de PVC-folha de alumínio e guardados em estufa climatizada a 60 °C. Passadas duas a quatro semanas examinaram-se as amostras correspondentes por meio de um método de HPLC adequado. A título comparativo, examinou-se igualmente a substância activa pura, guardada nas mesmas condições, nos momentos correspondentes.

Os produtos da degradação somados, resultantes, encontram-se indicados no quadro 3, em percentagem, relativamente ao teor inicial de substância activa. 12

Quadro 3 Momento da análise substância activa de hidrogenos sulfato de clopidogre 1 puro Formulação de acordo com o exemplo 1 Formulação de acordo com o exemplo 2 Formulação de acordo com o exemplo 3 Valor de partida 0,92% 1,19% 1,20% 1,18% 2 semanas 0,99% 1,42% 3,10% 1,44% 4 semanas 1,19% 1,62% 4,19% 1,65%

Conclui-se inequivocamente a partir do quadro que no caso da utilização de poloxâmero como lubrificante se obtém um resultado nitidamente melhor em comparação com estearato de magnésio e um resultado equivalente em comparação com óleo vegetal hidrogenado. 13

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista dos documentos apresentados pelo requerente destina-se exclusivamente à informação do leitor e não é parte integrante do documento da patente europeia. Embora elaborada com grande cuidado, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente citados na descrição ♦ US 4591592 A [0005] ♦ WO 0001364 A [0009] US 5520928 A [0006] • WO 2005048992 A [0010] WO 2005070464 A [0007] • WO 2004098593 A [0011] EP 1310245 A [0008] * WO 0010534 A [0012]

Lisboa 24/02/2010

Claims (6)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica que contém a) um derivado de tieno[3,2 — c]piridina como substância activa e b) um poloxâmero, em que a composição farmacêutica pode assumir a forma de comprimido, microcomprimido, nanocomprimido, microcomprimidos e nanocomprimidos encerrados em cápsulas ou microcomprimidos e nanocomprimidos em saquetas.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o poloxâmero se encontra na composição farmacêutica numa quantidade entre 0,1 e 25% em peso, de preferência entre 6 e 17% em peso, mais preferencialmente 10 e 15% em peso e o mais preferido entre 12 e 13% em peso, relativamente à totalidade do peso da composição farmacêutica.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o poloxâmero é um poloxâmero 188 e/ou poloxâmero 407.

4. Utilização de um poloxâmero como lubrificante para a preparação de uma composição farmacêutica contendo um derivado de tieno [3,2-c]piridina, encontrando-se a composição farmacêutica na forma de comprimido, microcomprimido, nanocomprimido, microcomprimidos e 2 nanocomprimidos encerrados em cápsulas ou microcomprimidos e nanocomprimidos em saquetas.

5. Utilização de um poloxâmero para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1.

6. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica contendo um derivado de tieno[3,2-c]piridina, utilizando-se como lubrificante um poloxâmero, encontrando-se a composição farmacêutica na forma de comprimido, microcomprimido, nanocomprimido, microcomprimidos e nanocomprimidos encerrados em cápsulas ou microcomprimidos e nanocomprimidos em saquetas. Lisboa, 24/02/2010