CN111494336A - 一种环苯扎林胶囊剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种环苯扎林肠溶胶囊及其制备方法，本发明的环苯扎林肠溶胶囊由环苯扎林肠溶微丸装入胶囊壳中制得，所述环苯扎林肠溶微丸包括环苯扎林微丸和包裹在外的肠溶包衣层组成，所述环苯扎林微丸包括环苯扎林和填充剂，所述肠溶包衣层包括肠溶材料、增塑剂和润滑剂，制备时在环苯扎林微丸外裹上肠溶包衣层再装入胶囊即得。本发明药物服用方便，肠溶效果理想，可提高环苯扎林的生物利用度，且制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产。

Description

一种环苯扎林胶囊剂

技术领域

本发明涉及一种西药制剂技术，尤其涉及一种环苯扎林肠溶胶囊，属医药技术领域。

背景技术

肌肉骨骼系统疾病在临床比较多见，涉及骨骼、椎间盘、神经、肌肉、关节、软组织等多方面疾病，引起肌肉骨骼疼痛的原因也很多，如炎症、机械性损伤、免疫方面原因、肿瘤等。国际疼痛学会（IASP）指出肌肉骨骼性疼痛是所有疼痛中发生率最高、影响范围最大的疼痛，甚至约有一半人口一年内受肌肉骨骼性疼痛困扰超过3个月。肌肉骨骼性疼痛发生频繁，同时也依侵袭部位的不同，被分类为颈部疼痛、背及下背痛、关节痛等。常常对病患造成长期、慢性的伤害折磨。

环苯扎林能缓解局部骨骼肌痉挛，同时不影响正常的肌肉功能。作为休息和理疗的辅助治疗，用于缓解急性、疼痛性肌肉骨骼疾病相关的肌肉痉挛及其伴随的疼痛、触痛和活动受限等症状或体征。环苯扎林最早由Merk公司研制开发，盐酸环苯扎林片在美国上市，商品名：Flexeril®，规格为5mg、10mg，用于缓解急性疼痛性肌肉骨骼疾病伴随的肌肉痉挛，目前是美国最常用的肌肉松弛剂之一，但在国内尚未上市。环苯扎林作用于中枢神经系统的脑干，能够减弱或消除骨骼肌过度活动，最终效果为强直的躯体肌肉活动减弱，影响γ和α运动系统。临床研究中，本品的不良反应相对较少。

肠溶制剂系指在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8磷酸盐缓冲溶液中大部分或全部释放药物的制剂。肠溶胶囊是肠溶制剂的一种，可避免药物受到胃内酶类或胃酸的破坏，避免药物对胃黏膜刺激，提供延迟释放的作用，将主要由小肠吸收的药物尽可能以最高浓度传递至该部位，有助于提高生物利用度。

发明内容

为了克服现有技术不足，研发一种质量稳定、制备工艺简单的肠溶胶囊，本发明通过大量试验对辅料筛选和工艺优化，提供一种环苯扎林肠溶胶囊，该肠溶胶囊质量稳定，生物利用度高，制备工艺简单。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

一种环苯扎林肠溶胶囊，包括环苯扎林、填充剂、崩解剂、肠溶材料、增塑剂、润滑剂，其特征在于每1000粒胶囊内容物处方中，各组分含量为：

环苯扎林 25g

填充剂 200g

肠溶材料 150g

增塑剂 20g

润滑剂 10g。

其中，所述填充剂为乳糖；所述肠溶材料为甲基丙烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素酞酸酯或褐藻胶中的一种或几种；所述增塑剂为甘油；所述润滑剂为硬脂酸镁。

其中，所述肠溶材料优选为甲基丙烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素酞酸酯；优选地，甲基丙烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素酞酸酯的重量比为2：1。

本发明的环苯扎林肠溶胶囊可以按下述方法制备：

(1)取环苯扎林与填充剂混合均匀，以85%乙醇为粘合剂，制成20-30目的环苯扎林微丸，备用；

(2)用80%乙醇溶解肠溶材料、增塑剂和润滑剂，制成肠溶包衣液；

(3)将步骤（2）配好的肠溶包衣液均匀喷洒在步骤（1）制备好的环苯扎林微丸表面，干燥后得到环苯扎林肠溶微丸；

(4)将环苯扎林肠溶微丸装填入胶囊壳中，得环苯扎林肠溶胶囊。

本发明涉及的环苯扎林肠溶胶囊具有以下有益效果：

(1)质量稳定，可减少药物对胃黏膜的刺激，肠溶效果理想，提高生物利用度；

(2)所选辅料常见，制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步描述，但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

一种环苯扎林肠溶胶囊的制备方法，包括以下步骤：

(1)取环苯扎林与填充剂混合均匀，以85%乙醇为粘合剂，制成20-30目的环苯扎林微丸，备用；

(2)用80%乙醇溶解肠溶材料、增塑剂和润滑剂，制成肠溶包衣液；

(3)将步骤（2）配好的肠溶包衣液均匀喷洒在步骤（1）制备好的环苯扎林微丸表面，干燥后得到环苯扎林肠溶微丸；

(4)将环苯扎林肠溶微丸装填入胶囊壳中，得环苯扎林肠溶胶囊。

实施例1-6 环苯扎林肠溶胶囊的制备

按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得环苯扎林肠溶胶囊。其中，“/”代表未使用。

试验例1 实施例1-6所得环苯扎林肠溶胶囊的溶出度测定

根据《中国药典》2015年版四部通则9013“缓释、控释和迟释制剂指导原则”，以pH1.2人工胃液和pH6.8的人工肠液介质，分别精密称取实施例1-6所制得的环苯扎林肠溶胶囊适量（约100mg），按照《中国药典》2015年版四部通则0931测定溶出度。测定结果见表1和表2。

表1 实施例1-6所得环苯扎林肠溶胶囊在人工胃液中溶出度考察表

从表1可以看出，实施例1～6所制得的环苯扎林肠溶胶囊在pH1.2人工胃液中溶出缓慢，4h溶出最高仅9.8%，具有较好的耐酸性；其中实施例4的环苯扎林肠溶胶囊在4h溶出最少，说明使用甲基丙烯酸共聚物和羟丙基甲基纤维素酞酸酯作为包衣的肠溶材料所制成的环苯扎林肠溶胶囊耐酸性最佳。

表2 实施例1-6所得环苯扎林肠溶胶囊在人工肠液溶中溶出度考察表

从表2可以看出，实施例1～6所制得的环苯扎林肠溶胶囊在pH6.8人工肠液中释放迅速，可达到速释的目的；其中实施例4的环苯扎林肠溶胶囊在60min溶出度最高，说明使用甲基丙烯酸共聚物和羟丙基甲基纤维素酞酸酯作为包衣的肠溶材料所制成的环苯扎林肠溶胶囊在肠道中速释效果最佳。

实施例7-11 环苯扎林肠溶胶囊的制备

按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得环苯扎林肠溶胶囊。

试验例2 实施例7-11所得的环苯扎林肠溶胶囊溶出度测定

测定方法同试验例1，测定结果见表3和表4。

表3 实施例7-11所得环苯扎林肠溶胶囊在人工胃液溶出度考察表

从表3可知，实施例8的环苯扎林肠溶胶囊在pH1.2人工胃液中溶出最缓慢，说明当肠溶材料甲基丙烯酸共聚物与羟丙基甲基纤维素酞酸酯的重量之比为2:1时，所制得的环苯扎林肠溶胶囊耐酸性最佳。

表4 实施例7-11所得环苯扎林肠溶胶囊在人工肠液中溶出度考察表

从表4可知，实施例8的环苯扎林肠溶胶囊在pH6.8人工肠液中释放迅速，在60min内溶出度最高，说明当肠溶材料甲基丙烯酸共聚物与羟丙基甲基纤维素酞酸酯的重量之比为2:1时，所制得的环苯扎林肠溶胶囊在肠道中速释效果最佳。

试验例3 加速稳定性试验

按《中国药典》2015年版四部通则9001“原料药与制剂稳定性指导原则”，进行加速稳定性试验。取实施例7-11所得的环苯扎林肠溶胶囊和对比制剂环苯扎林片（商品名：Flexeril）作为供试品，按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按环苯扎林含量检测方法测定环苯扎林制剂含量。

环苯扎林含量检测方法：

谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；色谱条件：流动相：水-乙腈-甲醇-甲磺酸（48∶28∶24∶0.2）, 用二乙胺调节pH值至3.6；检测波长：290nm；柱温：20℃；流速：1.0ml/min；进样量：20μl；理论板数按环苯扎林峰计应不低于3000。

测定法：取本品10片，分别将内容物全部倾入50ml量瓶中，加甲醇2ml，振摇5分钟，再加水适量，超声处理使盐酸环苯扎林溶解，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液2ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸环苯扎林对照品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇2ml，再加水适量使溶解，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算每粒的含量，求出平均含量，即得。环苯扎林长期稳定性试验含量测定结果见表5。

表5 环苯扎林加速稳定性试验含量测定结果

试验例4 长期稳定性试验

按《中国药典》2015年版四部通则9001“原料药与制剂稳定性指导原则”，进行长期稳定性试验。取实施例1-6所得的环苯扎林肠溶胶囊和对比制剂环苯扎林片（商品名：Flexeril）作为供试品，按市售包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置24个月。在试验期间第0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月末分别取样一次，按环苯扎林含量检测方法测定环苯扎林制剂含量。

环苯扎林含量检测方法：

谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；色谱条件：流动相：水-乙腈-甲醇-甲磺酸（48∶28∶24∶0.2）, 用二乙胺调节pH值至3.6；检测波长：290nm；柱温：20℃；流速：1.0ml/min；进样量：20μl；理论板数按环苯扎林峰计应不低于3000。

测定法：取本品10片，分别将内容物全部倾入50ml量瓶中，加甲醇2ml，振摇5分钟，再加水适量，超声处理使盐酸环苯扎林溶解，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液2ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸环苯扎林对照品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇2ml，再加水适量使溶解，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算每粒的含量，求出平均含量，即得。环苯扎林长期稳定性试验含量测定结果见表6。

表6 环苯扎林长期稳定性试验含量测定结果

由表5和表6环苯扎林加速、长期稳定性试验含量测定结果可知，实施例8的环苯扎林肠溶胶囊在加速6个月、长期24个月时的含量测定结果明显优于对照制剂环苯扎林片以及其他实施例，说明当使用甲基丙烯酸共聚物与羟丙基甲基纤维素酞酸酯作为肠溶材料，且两者的重量比为2:1时，所制成的环苯扎林肠溶胶囊效果最佳，且优于已上市的环苯扎林片。

综上所述，当使用甲基丙烯酸共聚物与羟丙基甲基纤维素酞酸酯作为肠溶材料，且两者的重量比为2:1时，所制成的环苯扎林肠溶胶囊肠溶效果好，稳定性好，且优于已上市的环苯扎林片。

Claims (2)

1.一种环苯扎林肠溶胶囊，由环苯扎林肠溶微丸装入胶囊壳中制得，所述环苯扎林肠溶微丸包括环苯扎林微丸和包裹在其外的肠溶包衣层组成，所述环苯扎林微丸包括环苯扎林和填充剂，所述肠溶包衣层包括肠溶材料、增塑剂和润滑剂，其特征在于，每1000粒胶囊内容物处方中，各组分含量为：

环苯扎林 25g

填充剂 200g

肠溶材料 150g

增塑剂 20g

润滑剂 10g。

2.按照权利要求1所述的环苯扎林肠溶胶囊，其特征在于所述填充剂为乳糖；所述肠溶材料为甲基丙烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素酞酸酯，且重量比为2：1；所述增塑剂为甘油；所述润滑剂为硬脂酸镁。