CN111818913B - 含有拉科酰胺的药剂学缓释性组合物 - Google Patents
含有拉科酰胺的药剂学缓释性组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111818913B CN111818913B CN201980013281.5A CN201980013281A CN111818913B CN 111818913 B CN111818913 B CN 111818913B CN 201980013281 A CN201980013281 A CN 201980013281A CN 111818913 B CN111818913 B CN 111818913B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- lacosamide
- sustained
- release layer
- release
- dissolution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N lacosamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N 0.000 title claims abstract description 54
- 229960002623 lacosamide Drugs 0.000 title claims abstract description 52
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims description 21
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 45
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 22
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229920000896 Ethulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000001859 Ethyl hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000019326 ethyl hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 abstract description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 42
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 36
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 229940089380 lacosamide 100 mg Drugs 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 14
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 8
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 6
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 5
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 5
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 3
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229940089285 vimpat Drugs 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLRAHDCHUZLKKC-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound O.CC#N.OC(=O)C(F)(F)F GLRAHDCHUZLKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000009540 excitatory neurotransmission Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000009539 inhibitory neurotransmission Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- -1 octadecyl silica gel Chemical compound 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 1
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种能够1日1次服用的拉科酰胺缓释性制剂。
Description
技术领域
本发明涉及含有拉科酰胺的药剂学缓释性组合物。具体而言，涉及一种能1日1次服用的拉科酰胺缓释性制剂。
背景技术
据推测癫痫是全世界约2％人口患病的疾病。就韩国而言，如果换算成统计数值，每1000人中有2.4人出现癫痫，主要在60岁以上的老年层中发生。癫痫因脑细胞无秩序的电现象而发病。尽管没有特殊的发作原因，但如果慢性发作，则诊断为癫痫并开始治疗。癫痫治疗的核心是有效抑制发作。
作为癫痫治疗剂，有托吡酯、唑尼沙胺等药物。他们的机制虽然并未明确，但被认为作用于电压开闭性钾通道或钙通道、作为兴奋性及抑制性神经传递物质的谷氨酸及γ-氨基丁酸等。拉科酰胺是US5,773,475公开的下一代药物，据报告称具有促进钠通道的缓慢失活而使过度兴奋性神经元膜稳定的机制。
拉科酰胺获得了迄今癫痫治疗剂中耐药性最优秀的评价，与原有药物的相互作用小，适合并行给药。现在，拉科酰胺在癫痫患者中正被用作治疗伴随2次性全身发作或不伴随2次性全身发作的部分发作的附加疗法性抗癫痫剂药物。拉科酰胺被分类为具有与原有1代或2代抗癫痫剂不同作用机制的3代抗癫痫剂，以1294名癫痫患者为对象进行的2010年临床试验结果表明，有效抑制不用原有药物调节的癫痫患者的发作，从数值上来看，发作减少50％以上的患者服用400mg时，达到38-49％。
拉科酰胺原创公司的制品名为维派特(Vimpat)。维派特于2008年获得美国FDA许可，在韩国，口服型片剂和注射剂等在2010年获得食品医药品安全处批准。韩国从韩国UCB制药进口，片剂有拉科酰胺50mg、100mg、150mg、200mg用量的速释性制品。
上述维派特片作为速释性片剂，需1日2次服用。具体而言，首次推荐量为1日2次，1次50mg，1周后增加为2次，1次100mg，这是制品说明书的用法用量事项。该药品根据临床反应及耐药性，维持量可为每周1日2次，按1次50mg增量，如非有特殊疾病，最大推荐给药量为1日400mg(1日2次，1次200mg)。
但是，癫痫是即使没有电解质不均衡、尿毒症等特殊原因也诱发慢性发作的疾病，因而拉科酰胺一般要求长期服用。因此，减少每日服用次数，在整体的服药便利性方面会带来相当的改善，在韩国尚未有将拉科酰胺开发成缓释片而能够1日1次服用的先例。因此，本发明人试图开发能1日1次服用的拉科酰胺缓释片。
作为参考，存在从构想层面提出拉科酰胺缓释片的专利文献。
例如，韩国公开专利公报第10-2015-0034579号指出，虽然表现出与速释性制剂相同的曲线下面积，但减少峰值浓度并延迟达到峰值浓度的Tmax而体现为1日1次缓释性片剂时，发现提供相同的临床效能，但与速释性制剂相比，副作用发生率减小，提出了相对于制剂的总拉科酰胺含量，约8.5-41wt％的拉科酰胺在1小时以内释放，相对于制剂的总拉科酰胺含量，约15-64wt％的拉科酰胺在2小时以内释放，相对于制剂的总拉科酰胺含量，约28-88wt％的拉科酰胺在4小时以内释放的溶出曲线。
上述文献以副作用与峰值浓度有关而效能主要与曲线下面积有关的结果为前提，参考本人的一期临床试验结果，通过模拟来对能够降低峰值浓度、延迟Tmax的释放曲线进行特定。但是，模拟终究是预测程序，无法断言借助于模拟而导出的溶出曲线范围的上限线与下限线均满足作为医药品所希望的峰值浓度和曲线下面积，或试图从根本上减小副作用并表现出生物学等效性。另外，峰值浓度低时，存在初始药效表达不令人满足的忧虑。
韩国授权专利公报第10-1732731号指出了如果拉科酰胺的含量不同，则各缓释性片剂的溶出曲线会相异的问题后，阐明如果调节乙基纤维素高分子粒子的平均粒径，则可以克服上述问题。
但是，利用粒径互不相同的乙基纤维素原料，片剂溶出延迟效果受到粒径影响较大，因而存在的缺点是在商业化时，不仅需确保各赋形剂的平均粒径，而且需要精细调节、管理适度粒径分布图。为了使含有4种拉科酰胺用量的片剂分别商业化，存在需要持续确保具有稳定不变的粒子分布图的4种乙基纤维素原料并进行品质管理的限制条件。
发明内容
技术问题
本发明人旨在开发能1日1次服用的拉科酰胺缓释性制剂。进而，旨在开发出一种制剂，不同于韩国公开专利公报第10-2015-0034579号，设计得使峰值浓度不低于速释性制剂，从而在服用药物后的初始药效表达方面也没有不足，不同于韩国授权专利公报第10-1732731号，即使不调节赋形剂的粒度，使用适合的高分子组合也能够将多种含量的拉科酰胺缓释片溶出率曲线表现为彼此等效的模式。
技术方案
本发明通过如下手段解决前述课题。
1.一种药剂学组合物，所述药剂学组合物以拉科酰胺或其盐为主成分，其特征在于，包含速释层和缓释层，缓释层按1：0.1至1：10的重量比包含纤维素衍生物和蜡或蜡类似脂质，1日1次经口给药。
2.根据所述1的药剂学组合物，其特征在于，纤维素衍生物为选自由羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素及羟乙基纤维素构成的组的一种以上。
3.根据所述1或2的药剂学组合物，其特征在于，蜡或蜡类似脂质为选自由山嵛酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯及硬脂酸甘油酯构成的组的一种以上。
4.根据所述1至3中任一项的药剂学组合物，其特征在于，速释层与缓释层按1：1至1：7的重量比包含主成分。
5.根据所述1至4中任一项的药剂学组合物，其特征在于，纤维素衍生物与蜡或蜡类似脂质相对于缓释层重量为5至50重量％。
有益效果
本发明即使1日1次经口给药，显示出与市销的速释性制剂1日2次经口给药时在生物学上同等的药效。另外，本发明具有的优点是，在速释性与缓释性方面分别包含有效成分，在初始药效表达方面，也并不亚于单纯缓释性片剂。进而，最终制剂的表面积根据有效成分的含量而异，因而一般而言溶出率会相异，但本发明的溶出率曲线表现得彼此同等。
附图说明
图1显示了实施例1的拉科酰胺100mg和400mg制剂溶出曲线。
图2显示了实施例2的拉科酰胺100mg和400mg制剂溶出曲线。
图3显示了实施例3的拉科酰胺100mg和400mg制剂溶出曲线。
图4显示了实施例4的拉科酰胺100mg和400mg制剂溶出曲线。
图5显示了实施例5的拉科酰胺100mg和400mg制剂溶出曲线。
图6显示了实施例6的拉科酰胺100mg和400mg制剂溶出曲线。
图7显示了实施例7的拉科酰胺100mg和400mg制剂溶出曲线。
图8显示了实施例8的拉科酰胺100mg和400mg制剂溶出曲线。
图9显示了实施例9的拉科酰胺100mg和400mg制剂溶出曲线。
图10显示了实施例10的拉科酰胺100mg和400mg制剂溶出曲线。
图11显示了实施例11的拉科酰胺100mg和400mg制剂溶出曲线。
图12显示了比较例1的拉科酰胺100mg和400mg制剂溶出曲线。
图13显示了比较例2的拉科酰胺100mg和400mg制剂溶出曲线。
图14显示了比较例3的拉科酰胺100mg和400mg制剂溶出曲线。
图15显示比较例4的拉科酰胺100mg和400mg制剂溶出曲线。
图16显示了比较例5的拉科酰胺100mg和400mg制剂溶出曲线。
图17显示了比较例6的拉科酰胺100mg和400mg制剂溶出曲线。
图18显示了对比格犬经口给药拉科酰胺200mg制剂(实施例3)1次与维派特片100mg(对照制剂)2次时随着时间的拉科酰胺血中浓度。
具体实施方式
最佳模式
公开一种拉科酰胺速释性片剂。维派特片就是这种，该药1日2次服用。速释性片剂与水性媒质接触后，15分钟内释放药物的98％，Tmax在普通给药后1.4-1.5小时内以到达，具有约13–14小时的排泄半衰期，适合1日2次给药。现在拉科酰胺只作为速释性片剂市销，没有作为缓释性片剂市销的医药品。但是，拉科酰胺由于适应症特性上的原因，是要求长期服用的药物，因而要求开发一种制剂，仅1日1次服用，便可表现出与1日2次服用的医药品同等的效果。
本发明涉及满足上述要求的拉科酰胺缓释性片剂。
在本说明书中，所谓拉科酰胺全部囊括了活性成分为拉科酰胺的成分。例如，可以为拉科酰胺或其盐。下面也将拉科酰胺或其盐表现为主成分。
存在单纯使拉科酰胺缓释化的构想。但是，单纯以缓释性系统构成拉科酰胺时，在初始药效表达方面，无法与服用速释性片剂时相比。因此，本发明的特征在于同时包含速释性和缓释性。
以往没有同时包含速释性和缓释性，从而没有将速释性片剂1日2次给药的情形和达成生物学等效性的前例。但是，本发明人惊讶地将拉科酰胺在速释层和缓释层中按1：1至1：7的重量比配合主成分，在缓释层中将纤维素衍生物与蜡或蜡类似脂质按1:0.1至1：10的重量比配合时，确认了是能够在生物学上证实等效性的制剂。
另外，一般而言，制剂的表面积因主成分的含量而异，通常溶出率曲线会不同，而在缓释层按1：0.1至1：10的重量比配合纤维素衍生物与蜡或蜡类似脂质时，确认了溶出率曲线表现得彼此同等。
本发明的速释层可以包含主成分、崩解剂及填充剂。其他添加剂可以根据需要，配合速释性片剂中普通采用的成分。
例如，作为崩解剂，可以选择选自由交联维酮、交联羧甲基纤维素钠及羟乙酸淀粉钠构成的组的一种以上。
作为填充剂，可以选择选自由微晶纤维素、淀粉、低取代羟丙基纤维素、磷酸钙和乳糖构成的组的一种以上。
崩解剂与填充剂的配合比可以由普通技术人员根据主成分含量适宜配合，例如，可以相对于速释层重量分别添加10-80重量％，优选地，可以添加10-50重量％。
本发明的速释层除此之外还可以根据需要追加配合流化剂、结合剂、润滑剂等。例如，流化剂可以选择选自由硅酸钙、胶态二氧化硅、偏硅酸铝镁及滑石粉构成的组的一种以上，结合剂可以选择选自由聚维酮、羟丙基纤维素及共聚维酮构成的组的一种以上，润滑剂可以选择选自由硬脂富马酸钠、硬脂酸及硬脂酸镁构成的组的一种以上。各个的配合比也可以由普通技术人员适宜地调节，例如，可以相对于速释层重量分别包含1-30重量％，优选地，可以包含1-10重量％。
本发明的速释层可以在混合拉科酰胺、流化剂、填充剂后，施加结合剂而实现颗粒化，定粒后混合崩解剂和润滑剂而制备。
本发明的缓释层包含主成分及控制释放型基剂。控制释放型基剂的特征在于，将纤维素衍生物与蜡或蜡类似脂质按1：0.1至1：10的重量比配合。所述控制释放型基剂包含5至50重量％，优选地，包含5至40重量％。所述控制释放型基剂含量如果超过50重量％，则药物的释放过慢，不仅无法控制释放，而且片剂的大小过大，服药依从性下降，如果不足5重量％，则药物释放快，无法实现持续的控制释放。
本发明的缓释层可以根据需要，适当地追加配合上面提到的流化剂、填充剂、结合剂、润滑剂。例如，填充剂可以选择选自由微晶纤维素、淀粉、低取代羟丙基纤维素、磷酸钙和乳糖构成的组的一种以上。流化剂可以选择选自由硅酸钙、胶态二氧化硅、偏硅酸铝镁及滑石粉构成的组的一种以上。结合剂可以选择选自由聚维酮、羟丙基纤维素及共聚维酮构成的组的一种以上。润滑剂可以选择选自由硬脂富马酸钠、硬脂酸及硬脂酸镁构成的组的一种以上。各个的配合比也可以由普通技术人员适宜地调节，例如，可以相对于缓释层重量分别包含1-50重量％，优选地，可以包含1-30重量％。
本发明的缓释层可以将拉科酰胺、流化剂、填充剂、控制释放型基剂混合后，施加结合剂实现颗粒化，定粒后混合润滑剂而制备。
最终制剂可以以速释层和缓释层作为双层片而制片，根据需要在外廓进行涂膜而收得。涂膜基剂可以选择选自由羟丙基甲基纤维素及聚乙烯醇构成的组的一种以上，配合比相对于片剂重量可以包含1-10重量％。
本发明按拉科酰胺基准，可以成为100mg、200mg、300mg、400mg含量的制剂。
发明模式
下面通过实施例，补充说明本发明。不过需要注意的，实施例只不过是本发明的一个体现例，本发明的范围并不由此限定。
1.实施例
1-1.缓释化基剂成分(主成分200mg处方表)
[表1]
*单位为mg，下表同。
缓释层制备是在混合拉科酰胺与胶态二氧化硅、微晶纤维素、缓释性高分子(控制释放型基剂)及蜡或蜡类似脂质后，加入溶解羟丙基纤维素的结合剂进行联合及颗粒化，在干燥器中，以60℃温度干燥1～2小时。定粒后混合润滑剂。
速释层制备是混合拉科酰胺与胶态二氧化硅、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素后，添加溶解羟丙基纤维素的结合剂进行联合及颗粒化，在干燥器中，以60℃温度干燥1～2小时。定粒后混合崩解剂和润滑剂。
利用上述制备的缓释层颗粒与速释层颗粒，制片成双层片，使用羟丙基甲基纤维素或聚乙烯醇类的半干型涂膜基剂，根据通常的方法，制备了薄膜1片中含有拉科酰胺200mg的缓释片。
拉科酰胺缓释片的含量分别按100、200、300、400mg进行倍数处方。
1-2.缓释化基剂成分组合的含量比
[表2]
根据与实施例1-1相同的制备方法，变化羟乙基纤维素(HEC)/山嵛酸甘油酯(GB)比率(1：0.1～1：10)而制备拉科酰胺缓释片。1-3.主成分含量比
[表3]
根据与实施例1.1相同的制备方法，变化主成分含量制备拉科酰胺缓释片。
2.比较例
2-1.缓释化基剂成分
[表4]
根据与实施例1-1相同的制备方法，变化缓释性高分子种类制备了拉科酰胺缓释片。
2-2.缓释化基剂成分组合的含量比
[表5]
根据与实施例1-1相同的制备方法，变化羟乙基纤维素/山嵛酸甘油酯制备了拉科酰胺缓释片。
3.实验例
3-1.溶出率评价(实施例1～3)
将实施例1～3制剂，根据大韩药典溶出试验法第2法(桨式法)，在提纯水900ml50rpm条件下，评价了随时间的溶出率。溶出试验液在经PVDF 0.45um过滤后，利用HPLC测量。分析条件如下。
<分析条件>
-柱：在直径约4.6mm、长度约50mm的不锈钢管中填充了3μm的液体色谱仪用十八烷基硅烷基硅胶的柱(Ultracarb ODS，4.6x 50mm，3μm)或与之同等的柱
-移动相：水·乙腈·三氟乙酸(v/v/v)＝700·300·1
-检测波长：UV，215nm
-注入量：2uL
*-流速：1.0mL/min
确认了根据实施例1～3制备的100mg、400mg制剂的溶出曲线，将其结果显示于表6。
[表6]
3-2.溶出率评价(实施例4～9)根据与3-1溶出率评价相同的方法，确认了根据实施例4～9制备的100mg、400mg制剂的溶出曲线。将其结果显示于下表7～8。
[表7]
[表8]
3-3.溶出率评价(实施例10～11、比较例1)根据与3-1溶出率评价相同的方法，确认了根据实施例10～11制备的400mg制剂的溶出曲线。将其结果显示于下表9。
[表9]
3-4.溶出率评价(比较例2～6)根据与3-1溶出率评价相同的方法，确认了根据比较例2～6制备的100mg、400mg制剂的溶出曲线。将其结果显示于下表10～11。
[表10]
[表11]
将各制剂的溶出曲线图示于图1至图17。如图所示，作为本发明体现例的图1至图11，拉科酰胺为100mg时与为400mg时，溶出曲线等效。作为参考，溶出曲线为10％左右时，评价为等效。但作为比较例的图12至图17，溶出曲线随着拉科酰胺含量而并不彼此等效。
3-5.比格犬PK评价
为了通过比较所述制剂的溶出形态与药理学动态来预测对人体内药物效果表达的影响，利用实施例的组成制剂，在比格犬中确认了药理活性。将根据实施例1-1的实施例3制备的片剂与市销的维派特片100mg(Vimpat 韩国UCB制药公司)作为对照制剂实施了实验。实施例3为1日1次，对照制剂为1日2次，对约11月龄比格犬经口给药。对照制剂在第12小时采血完成后，追加给药1次。从比格犬通过颈静脉采血，试验药在0.5、1、1.5、2、3、4、6、9、12、16、24、30、36小时后采血，对照药在0.5、1、1.5、2、3、4、6、9、12、12.5、13、13.5、14、15、16、18、24、30、36小时后采血。将结果显示于图18。血样利用LC-MS进行分析，比较了PK曲线。
[表12]
结果，如所述表12中确认的，实施例3的制剂相比对照制剂，血浆浓度曲线下的面积(AUC)显示为94.7％，最高血浆中药物浓度(Cmax)显示为118.8％。因此，确认了实施例3与对照制剂是在生物学上等效的制剂。
Claims (1)
1.一种药剂学组合物，所述药剂学组合物以拉科酰胺或其盐为主成分，其特征在于，所述药剂学组合物为包含速释层和缓释层的双层片形式，
其中，所述缓释层按1 : 0.1至1 : 10的重量比包含纤维素衍生物和山嵛酸甘油酯，
其中，所述纤维素衍生物选自羟丙基纤维素、乙基纤维素及羟乙基纤维素中的一种或多种，
其中，所述速释层与所述缓释层按1 : 1至1 : 7的重量比包含所述主成分，
其中，所述纤维素衍生物和山嵛酸甘油酯的重量之和相对于所述缓释层的重量为5至50重量%，
其中，所述药剂学组合物1日1次经口给药。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020180018584A KR102083241B1 (ko) | 2018-02-14 | 2018-02-14 | 라코사미드를 함유하는 약제학적 서방성 조성물 |
| KR10-2018-0018584 | 2018-02-14 | ||
| PCT/KR2019/000219 WO2019160243A1 (ko) | 2018-02-14 | 2019-01-07 | 라코사미드를 함유하는 약제학적 서방성 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111818913A CN111818913A (zh) | 2020-10-23 |
| CN111818913B true CN111818913B (zh) | 2023-12-12 |
Family
ID=67620001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201980013281.5A Active CN111818913B (zh) | 2018-02-14 | 2019-01-07 | 含有拉科酰胺的药剂学缓释性组合物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11911514B2 (zh) |
| EP (1) | EP3753554B1 (zh) |
| KR (1) | KR102083241B1 (zh) |
| CN (1) | CN111818913B (zh) |
| CA (1) | CA3091329A1 (zh) |
| WO (1) | WO2019160243A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114173763A (zh) * | 2019-06-06 | 2022-03-11 | 上海奥科达生物医药科技有限公司 | 一种拉考沙胺药物组合物及其药物制剂 |
| TW202300138A (zh) * | 2021-03-17 | 2023-01-01 | 大陸商上海博志研新藥物技術有限公司 | 拉考沙胺藥物組合物、其製備方法及應用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102670544A (zh) * | 2012-06-05 | 2012-09-19 | 石家庄四药有限公司 | 一种拉科酰胺缓释片及其制备方法 |
| CN103561727A (zh) * | 2010-12-02 | 2014-02-05 | 优时比制药有限公司 | 每日给药1次的拉科酰胺制剂 |
| CN105228608A (zh) * | 2013-04-02 | 2016-01-06 | 比奥生物有限公司 | 容易调节拉科酰胺或其药学上可允许的盐的溶出模式的药学组合物 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5773475A (en) | 1997-03-17 | 1998-06-30 | Research Corporation Technologies, Inc. | Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives |
| JP5827952B2 (ja) * | 2009-10-09 | 2015-12-02 | ユンジン・ファーム・カンパニー・リミテッドＹｕｎｇｊｉｎ Ｐｈａｒｍ． Ｃｏ． Ｌｔｄ． | 速効性と持続性を同時に有する薬剤学的組成物 |
| US10786464B2 (en) * | 2009-11-03 | 2020-09-29 | Lupin Limited | Modified release formulation of lacosamide |
| WO2011101863A2 (en) * | 2010-02-19 | 2011-08-25 | Cadila Healthcare Limited | Extended release pharmaceutical compositions of lacosamide |
| GB201003731D0 (en) * | 2010-03-05 | 2010-04-21 | Univ Strathclyde | Immediate/delayed drug delivery |
| IN2012MN02923A (zh) * | 2010-06-01 | 2015-06-05 | Rubicon Res Private Ltd | |
| EP2468261A1 (en) | 2010-12-02 | 2012-06-27 | UCB Pharma GmbH | Formulation of lacosamide |
| EP2878296A1 (en) | 2013-11-29 | 2015-06-03 | UCB Pharma GmbH | Pharmaceutical composition comprising lacosamide and levetiracetam |
| US20170035733A1 (en) * | 2013-11-29 | 2017-02-09 | Ucb Pharma Gmbh | Pharmaceutical composition comprising lacosamide and levetiracetam |
| EP3103444A1 (en) | 2015-06-09 | 2016-12-14 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical compositions of lacosamide and eslicarbazepine |
-
2018
- 2018-02-14 KR KR1020180018584A patent/KR102083241B1/ko active IP Right Grant
-
2019
- 2019-01-07 CA CA3091329A patent/CA3091329A1/en active Pending
- 2019-01-07 EP EP19754358.0A patent/EP3753554B1/en active Active
- 2019-01-07 CN CN201980013281.5A patent/CN111818913B/zh active Active
- 2019-01-07 WO PCT/KR2019/000219 patent/WO2019160243A1/ko unknown
- 2019-01-07 US US16/969,610 patent/US11911514B2/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103561727A (zh) * | 2010-12-02 | 2014-02-05 | 优时比制药有限公司 | 每日给药1次的拉科酰胺制剂 |
| CN102670544A (zh) * | 2012-06-05 | 2012-09-19 | 石家庄四药有限公司 | 一种拉科酰胺缓释片及其制备方法 |
| CN105228608A (zh) * | 2013-04-02 | 2016-01-06 | 比奥生物有限公司 | 容易调节拉科酰胺或其药学上可允许的盐的溶出模式的药学组合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR102083241B1 (ko) | 2020-03-02 |
| EP3753554B1 (en) | 2023-03-22 |
| EP3753554A1 (en) | 2020-12-23 |
| CN111818913A (zh) | 2020-10-23 |
| WO2019160243A1 (ko) | 2019-08-22 |
| EP3753554A4 (en) | 2021-11-17 |
| US11911514B2 (en) | 2024-02-27 |
| US20210023013A1 (en) | 2021-01-28 |
| CA3091329A1 (en) | 2019-08-22 |
| RU2020129945A (ru) | 2022-03-14 |
| KR20190098525A (ko) | 2019-08-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2013344780B2 (en) | Sustained-release dosage forms of ruxolitinib | |
| DK170514B1 (da) | Præparat til reguleret frigivelse af carbidopa og levodopa | |
| AU2007201808B8 (en) | A method for alleviating signs and symptoms of spasticity | |
| WO2009034541A9 (en) | Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine | |
| JP2012229261A (ja) | 神経刺激性ステロイドの医薬組成物及びその使用 | |
| JP6444996B2 (ja) | 調節放出製剤 | |
| CN111818913B (zh) | 含有拉科酰胺的药剂学缓释性组合物 | |
| EA030310B1 (ru) | Гидроморфон и налоксон для лечения боли и индуцированного опиоидами синдрома дисфункции кишечника | |
| WO2014163314A1 (ko) | 라코사마이드(lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용출 패턴 조절이 용이한 약학 조성물 | |
| EP2801351B1 (en) | Modified release formulations of lacosamide | |
| WO2016101807A1 (zh) | 包含托吡酯的药物组合物 | |
| US8277840B2 (en) | Sustained release formulation of alprazolam | |
| WO2014174387A1 (en) | Modified release pharmaceutical compositions of dexmethylphenidate or salts thereof | |
| RU2808425C2 (ru) | Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением, содержащая лакозамид | |
| US8512746B2 (en) | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam | |
| EP2801350A1 (en) | Pharmaceutical Formulations of Lacosamide | |
| KR102065090B1 (ko) | 레베티라세탐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 서방성 제제 및 이의 제조방법 | |
| GB2624861A (en) | Sustained release pharmaceutical compositions comprising pregabalin or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| KR101473998B1 (ko) | 에페리손 함유 필름코팅정제 | |
| KR101565505B1 (ko) | 에페리손을 함유하는 새로운 약물 전달 시스템 | |
| WO2020212956A1 (en) | Oral composition of otilonium bromide | |
| KR20150063040A (ko) | 간 질환의 치료에 사용하기 위한 메타독신 및 메타독신 연장 방출성 제제 | |
| KR20120052080A (ko) | 에페리손 함유 서방정 및 이의 제조 방법 | |
| CN114585362A (zh) | 治疗制剂及其用途 | |
| WO2016042570A1 (en) | Extended release formulation of acetaminophen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |