RU2808425C2 - Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением, содержащая лакозамид - Google Patents
Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением, содержащая лакозамид Download PDFInfo
- Publication number
- RU2808425C2 RU2808425C2 RU2020129945A RU2020129945A RU2808425C2 RU 2808425 C2 RU2808425 C2 RU 2808425C2 RU 2020129945 A RU2020129945 A RU 2020129945A RU 2020129945 A RU2020129945 A RU 2020129945A RU 2808425 C2 RU2808425 C2 RU 2808425C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- lacosamide
- release
- drug
- release layer
- sustained release
- Prior art date
Links
- VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N lacosamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N 0.000 title claims abstract description 90
- 229960002623 lacosamide Drugs 0.000 title claims abstract description 82
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000013265 extended release Methods 0.000 title abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 35
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 32
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 32
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 20
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 17
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 17
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 17
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 11
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 claims description 10
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 10
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 45
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 44
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 43
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 33
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 23
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 14
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 14
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 14
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 12
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 12
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 11
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 9
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 8
- 229940089285 vimpat Drugs 0.000 description 8
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- 102000003734 Voltage-Gated Potassium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000013 Voltage-Gated Potassium Channels Proteins 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dimagnesium;dioxido(oxo)silane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001990 hyperexcitatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- -1 octadecylsilyl silica gel Chemical compound 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 108091023044 voltage-gated calcium channel activity Proteins 0.000 description 1
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 1
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к препарату лакозамид с замедленным высвобождением, который можно принимать один раз в день. 2 з.п. ф-лы, 3 пр., 12 табл., 18 ил.
Description
[Область техники, к которой относится изобретение]
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, содержащей лакозамид. В частности, настоящее изобретение относится к препарату с замедленным высвобождением лакозамида, который можно принимать один раз в день.
[Уровень техники]
По оценкам, эпилепсия представляет собой заболевание, которое затрагивает приблизительно 2% населения мира. В Корее известно, что по статистике эпилепсия встречается у приблизительно 2,4 человек на 1000 человек, и в основном она возникает у пожилых людей после 60 лет. Эпилепсия возникает из-за беспорядочных электрических явлений в клетках мозга. Когда приступы возникают хронически, даже если нет конкретной причины приступов, диагностируется эпилепсия и начинается лечение. Это ключ к эффективному подавлению приступов при лечении эпилепсии.
Лекарственные препараты, такие как топирамат и зонисамид использовали для лечения эпилепсии. Хотя механизм явно не раскрыт, сообщается, что они действуют на потенциалзависимые калиевые каналы или кальциевые каналы и на возбуждающие или ингибирующие нейротрансмиттеры, такие как глутаминовая кислота, гамма-аминомасляная кислота и т. д. Лакозамид является лекарственным средством более позднего поколения, раскрытым в патенте США № 5773475, который, как сообщается, обладает механизмом стабилизации гипервозбуждающей нейрональной мембраны за счет облегчения медленной инактивации натриевого канала.
До настоящего времени лакозамид был оценен как имеющий лучшую переносимость среди лекарственных препаратов для лечения эпилепсии, и его легко применять совместно, поскольку он меньше взаимодействует с другими существующими лекарственными препаратами. Лакозамид в настоящее время используется в качестве дополнительного противоэпилептического препарата для лечения парциальных приступов с или без вторичных системных приступов у пациентов с эпилепсией. Лакозамид классифицируется как противоэпилептический препарат третьего поколения с другим механизмом действия, нежели противоэпилептический препарат первого или второго поколения. В клинических испытаниях 2010 года с участием 1294 пациентов с эпилепсией сообщалось, что лакозамид эффективно подавляет приступы у пациентов, которые не могли контролироваться другими существующими лекарственными препаратами, а также сообщалось, что количество пациентов с приступами сократилось более чем на 50%, в числовом отношении достигало 38-49% при приеме 400 мг.
Оригинальное название продукта лакозамида представляет собой Вимпат. Вимпат был одобрен FDA США в 2008 году, и в Корее он был одобрен Управлением по контролю качества продуктов и лекарств в 2010 году для пероральных таблеток и инъекций и т.д. В Корее Вимпат импортируется корейской компанией UCB Co. Ltd., и таблетки являются типом таблеток с немедленным высвобождением с дозами 50 мг, 100 мг, 150 мг и 200 мг лакозамида.
Таблетка Вимпат представляет собой таблетку с немедленным высвобождением, которую следует принимать два раза в день. В частности, в соответствии с параграфом о дозировке и введении в руководстве по медицине начальная рекомендуемая доза составляет 50 мг два раза в день и через неделю дозировка увеличивается до 100 мг два раза в день. В зависимости от клинического ответа и переносимости данного лекарственного средства количество поддерживающей дозы может быть увеличено на 50 мг два раза в день каждую неделю и максимальная рекомендуемая доза составляет 400 мг в день (200 мг два раза в день) за исключением случаев особого заболевания.
Однако эпилепсия представляет собой заболевание, которое вызывает хронические приступы, даже если нет особых факторов, таких как электролитный дисбаланс, и уремия, и т. д., и поэтому лакозамид обычно требуется принимать в течение длительного периода времени. Следовательно, уменьшение количества введений в день может привести к значительному улучшению соблюдения режима приема препарата. Но не было случаев, когда в Корее разрабатывалась таблетка с замедленным высвобождением лакозамида, которую можно было бы принимать один раз в день. Соответственно, авторы настоящего изобретения попытались разработать таблетку с замедленным высвобождением лакозамида, которую можно принимать один раз в день.
Есть несколько патентных документов, которые предлагают таблетку с замедленным высвобождением лакозамида на уровне идеи.
Например, в корейской нерассмотренной патентной публикации № 10-2015-0034579 говорится, что, когда препарат реализуется в виде таблетки с замедленным высвобождением один раз в день за счет снижения Cmax и задержки Tmax для Cmax, несмотря на то, что AUC такая же, как у препарата с немедленным высвобождением, препарат с замедленным высвобождением имеет такую же клиническую эффективность и пониженную частоту возникновения побочных эффектов по сравнению с препаратом с немедленным высвобождением. Кроме того, предложен профиль растворения, при котором приблизительно 8,5-41 масс.% лакозамида высвобождается в течение 1 часа, приблизительно 15-64 масс.% лакозамида высвобождается в течение 2 часов и приблизительно 28-88 масс.% лакозамида высвобождается в течение 4 часов относительно общего содержания лакозамида в препарате.
В вышеупомянутом патентном документе профиль высвобождения, который может снизить Cmax и задержать Tmax, указан из моделирования с учетом результатов их клинических испытаний фазы I, исходя из предпосылки, что побочный эффект связан с Cmax и что эффективность в основном относится к AUC. Однако, поскольку моделирование является просто прогностической программой, нельзя принципиально подтвердить, что весь диапазон профилей растворения в границах как верхнего, так и нижнего пределов, полученных с помощью моделирования, будет удовлетворять желаемым Cmax и AUC для фармацевтических продуктов и будет демонстрировать биоэквивалентность и уменьшение побочного эффекта, как предполагается. Кроме того, когда Cmax является низкой, есть опасения, что исходная эффективность лекарственного средства может быть неудовлетворительной.
Корейский патентный бюллетень № 10-1732731 указывает, что профили растворения таблеток с замедленным высвобождением могут отличаться друг от друга, если содержание лакозамида в каждой таблетке является различным, и что такая проблема может быть решена путем регулирования среднего диаметра частиц для частиц полимера этилцеллюлозы.
Однако, поскольку использование исходных материалов этилцеллюлозы оказывает существенно различное влияние на эффект задержки растворения таблеток в зависимости от их размера частиц, имеется недостаток в том, что необходимо точно контролировать и управлять соответствующим распределением частиц, также как обеспечить средний размер частиц каждого эксципиента при коммерческом использовании. Для того, чтобы вывести на рынок каждую таблетку, содержащую 4 вида содержания лакозамида, существуют ограничения для непрерывного обеспечения 4 типов исходных материалов этилцеллюлозы, имеющих устойчивое распределение частиц и для проведения контроля качества.
[Раскрытие]
[Техническая задача]
Автор настоящего изобретения попытался разработать препарат с замедленным высвобождением лакозамида, который можно было бы принимать один раз в день. Кроме того, в отличие от раскрытия корейской нерассмотренной патентной публикации № 10-2015-0034579, автор настоящего изобретения попытался разработать Cmax препарата не ниже, чем у препарата с немедленным высвобождением, чтобы не было недостатка в исходной эффективности лекарственного средства после приема лекарственного средства. Кроме того, в отличие от раскрытия в корейском патентном бюллетене № 10-1732731 автор настоящего изобретения попытался разработать препараты, профили скорости растворения которых показывают эквивалентную картину в каждой из таблеток с замедленным высвобождением, содержащих различные количества лакозамида, с использованием соответствующих комбинаций полимеров без регулирования размера частиц.
[Техническое решение]
Настоящее изобретение решило вышеупомянутые задачи с помощью следующих средств.
1. Фармацевтическая композиция, содержащая лакозамид или его соль в качестве активного ингредиента, причем композиция содержит слой с немедленным высвобождением и слой с замедленным высвобождением, причем слой с замедленным высвобождением содержит производное целлюлозы и воск или воскоподобный липид в массовом соотношении от 1:0,1 до 1:10, в которой фармацевтическую композицию можно вводить перорально один раз в день.
2. Фармацевтическая композиция по вышеприведенному п.1, в которой производное целлюлозы представляет собой, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, метилцеллюлозы и гидроксиэтилцеллюлозы.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой воск или воскоподобный липид представляет собой, по меньшей мере, один, выбранный из группы, состоящей из глицерилбегената, глицерилпальмитостеарата и глицерилстеарата.
4. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.1-3, в которой активный ингредиент в слое с немедленным высвобождением и активный ингредиент в слое с замедленным высвобождением находятся в массовом соотношении от 1:1 до 1:7.
5. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.1-4, в которой содержание производного целлюлозы и воска или воскоподобного липида составляет от 5 до 50 масс.% по отношению к слою с замедленным высвобождением.
[Эффекты]
Настоящее изобретение даже при пероральном введении один раз в день демонстрирует биоэквивалент коммерчески доступному препарату с немедленным высвобождением, который вводят перорально два раза в день. Кроме того, настоящее изобретение имеет преимущество в том, что нет недостатка в исходной эффективности лекарственного средства по сравнению с простой таблеткой с замедленным высвобождением, поскольку оно содержит активный ингредиент в каждом из слоя с немедленным высвобождением и слоя с замедленным высвобождением соответственно. Кроме того, хотя обычно скорость растворения может варьироваться в зависимости от содержания активного ингредиента, поскольку площадь поверхности конечного препарата варьируется в зависимости от содержания активного ингредиента, профили скорости растворения настоящего изобретения равны друг другу, даже если содержание активного ингредиента различается.
[Описание чертежей]
На Фиг. 1 показаны профили растворения 100 мг и 400 мг препарата лакозамида Примера 1.
На Фиг. 2 показаны профили растворения 100 мг и 400 мг препарата лакозамида Примера 2.
На Фиг. 3 показаны профили растворения 100 мг и 400 мг препарата лакозамида Примера 3.
На Фиг. 4 показаны профили растворения 100 мг и 400 мг препарата лакозамида Примера 4.
На Фиг. 5 показаны профили растворения 100 мг и 400 мг препарата лакозамида Примера 5.
На Фиг. 6 показаны профили растворения 100 мг и 400 мг препарата лакозамида Примера 6.
На Фиг. 7 показаны профили растворения 100 мг и 400 мг препарата лакозамида Примера 7.
На Фиг. 8 показаны профили растворения 100 мг и 400 мг препарата лакозамида Примера 8.
На Фиг. 9 показаны профили растворения 100 мг и 400 мг препарата лакозамида Примера 9.
На Фиг. 10 показан профиль растворения 100 мг и 400 мг препарата лакозамида Примера 10.
На Фиг. 11 показаны профили растворения 100 мг и 400 мг препарата лакозамида Примера 11.
На Фиг. 12 показаны профили растворения 100 мг и 400 мг препарата лакозамида Сравнительного примера 1.
На Фиг. 13 показаны профили растворения 100 мг и 400 мг препарата лакозамида Сравнительного примера 2.
На Фиг. 14 показаны профили растворения 100 мг и 400 мг препарата лакозамида Сравнительного примера 3.
На Фиг. 15 показаны профили растворения 100 мг и 400 мг препарата лакозамида Сравнительного примера 4.
На Фиг. 16 показаны профили растворения 100 мг и 400 мг препарата лакозамида Сравнительного примера 5.
На Фиг. 17 показаны профили растворения 100 мг и 400 мг препарата лакозамида Сравнительного примера 6.
На Фиг. 18 показана концентрация лакозамида в крови с течением времени у собак породы бигль, когда 200 мг препарат лакозамида (Пример 3) вводят перорально один раз в день и когда 100 мг таблетку Вимпат (контрольный препарат) вводят перорально два раза в день.
[Принцип изобретения]
Раскрыты таблетки с немедленным высвобождением лакозамида. Это таблетка Вимпат, которую принимают два раза в день. Таблетки с немедленным высвобождением высвобождают 98% активного ингредиента в течение 15 минут при взаимодействии с водной средой. Tmax таблеток с немедленным высвобождением обычно достигается в течение 1,4-1,5 часов после введения, и период полувыведения составляет приблизительно 13-14 часов. Таким образом, таблетка с немедленным высвобождением является идеальной для введения два раза в день. В настоящее время лакозамид коммерчески доступен только в виде таблетки с немедленным высвобождением, и таблетка с замедленным высвобождением лакозамида коммерчески недоступна. Однако, поскольку лакозамид является лекарственным средством, которое требует длительного применения вследствие характера указанного заболевания для лечения, требовалось разработать препарат для приема один раз в день, причем препарат имел бы ту же эффективность, что и препарат для приема два раза в день.
Настоящее изобретение относится к таблетке с замедленным высвобождением лакозамида, которая удовлетворяет вышеупомянутым потребностям.
В описании термин «лакозамид» может относиться к любому компоненту, активным ингредиентом которого является лакозамид. Например, этому термину может соответствовать лакозамид или его соль. В дальнейшем лакозамид или его соль также называют активным ингредиентом или основным ингредиентом.
Существует идея просто лакозамида замедленного высвобождения. Однако, если состав лакозамида реализуется только с системой замедленного высвобождения, он может быть недостаточным с точки зрения исходной эффективности лекарственного средства по сравнению с таблеткой с немедленным высвобождением. Следовательно, настоящее изобретение отличается тем, что оно включает как немедленное высвобождение, так и замедленное высвобождение.
Не было случая, чтобы препарат лакозамида, включающий как немедленное высвобождение, так и замедленное высвобождение, достигал биоэквивалентности таблеткам с немедленным высвобождением, которые вводят два раза в день. Однако автор настоящего изобретения неожиданно обнаружил, что, если лакозамид в слое с немедленным высвобождением и лакозамид в слое с замедленным высвобождением находятся в массовом соотношении от 1:1 до 1:7 и слой с замедленным высвобождением содержит производное целлюлозы и воск или воскоподобный липид в массовом соотношении от 1:0,1 до 1:10 в препарате, можно доказать, что такой препарат имеет биоэквивалентность.
Кроме того, хотя общепринято, что профиль скорости растворения может варьироваться, поскольку площадь поверхности препарата различается в зависимости от содержания активного ингредиента, автор настоящего изобретения обнаружил, что, если слой с замедленным высвобождением содержит производное целлюлозы и воск или воскоподобный липид в массовом соотношении от 1:0,1 до 1:10 в препарате, такой препарат имеет эквивалентный профиль скорости растворения друг другу.
Слой с немедленным высвобождением настоящего изобретения может включать активный ингредиент, дезинтегрант и наполнитель. При необходимости могут быть включены другие добавки, обычно используемые в таблетках с немедленным высвобождением.
Например, в качестве дезинтегранта может быть использован, по меньшей мере, один, выбранный из группы, состоящей из кросповидона, кроскармеллозы натрия и натрия крахмала гликолята.
В качестве наполнителя может быть использован, по меньшей мере, один, выбранный из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, крахмала, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, фосфата кальция и лактозы.
Дезинтегрант и наполнитель могут быть надлежащим образом смешаны в подходящем соотношении специалистом в данной области техники с учетом содержания активного ингредиента. Например, они могут быть добавлены в количестве от 10 до 80 масс.%, предпочтительно от 10 до 50 масс.% исходя из слоя с немедленным высвобождением соответственно.
Слой с немедленным высвобождением настоящего изобретения может дополнительно содержать глидант, связующее вещество, скользящее вещество и подобное в случае необходимости. Например, в качестве глиданта может быть использован, по меньшей мере, один, выбранный из группы, состоящей из силиката кальция, коллоидного диоксида кремния, алюмометасиликата магния и талька. В качестве связующего вещества может быть использовано, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, состоящей из повидона, гидроксипропилцеллюлозы и коповидона. В качестве скользящего вещества может быть использовано, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, состоящей из стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты и стеарата магния. Соотношение смешивания также может быть соответствующим образом установлено специалистом в данной области техники. Например, они могут быть включены в количестве от 1 до 30 масс.%, предпочтительно от 1 до 10 масс.% исходя из слоя с немедленным высвобождением соответственно.
Слой с немедленным высвобождением настоящего изобретения может быть получен с помощью смешивания лакозамида, глиданта и наполнителя, добавления связующего вещества, гранулирования, определения размера гранулята и затем смешивания с дезинтегрантом и скользящим веществом.
Слой с замедленным высвобождением настоящего изобретения включает активный ингредиент и основание для контролируемого высвобождения. Основание для контролируемого высвобождения отличается тем, что производное целлюлозы и воск или воскоподобный липид смешаны в массовом соотношении от 1:0,1 до 1:10. Основание для контролируемого высвобождения может быть включено в количестве от 5 до 50 масс.%, предпочтительно от 5 до 40 масс.%. Если содержание основания для контролируемого высвобождения превышает 50 масс.%, лекарственное средство высвобождается слишком медленно, и, таким образом, контролируемое высвобождение не может быть достигнуто, и размер таблетки увеличивается, что вызывает снижение соблюдения режима приема лекарственного средства. Если содержание основания для контролируемого высвобождения составляет менее 5 масс.%, высвобождение лекарственного средства ускоряется, и, таким образом, непрерывное контролируемое высвобождение не может быть достигнуто.
Слой с замедленным высвобождением настоящего изобретения может быть дополнительно смешан подходящим образом с вышеупомянутым глидантом, наполнителем, связующим веществом и скользящим веществом. Например, в качестве наполнителя может быть использован, по меньшей мере, один, выбранный из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, крахмала, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, фосфата кальция и лактозы. В качестве глиданта может быть использован, по меньшей мере, один, выбранный из группы, состоящей из силиката кальция, коллоидного диоксида кремния, алюмометасиликата магния и талька. В качестве связующего вещества может быть использовано, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, состоящей из повидона, гидроксипропилцеллюлозы и коповидона. В качестве скользящего вещества может быть использовано, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, состоящей из стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты и стеарата магния. Например, они могут быть включены в количестве от 1 до 50 масс.%, предпочтительно от 1 до 30 масс.% исходя из слоя с замедленным высвобождением соответственно.
Слой с замедленным высвобождением настоящего изобретения может быть получен с помощью смешивания лакозамида, глиданта, наполнителя и основания для контролируемого высвобождения, добавления связующего вещества, гранулирования, определения размера гранулята и затем смешивания со скользящим веществом.
Конечный препарат может быть получен в виде двухслойных таблеток путем таблетирования слоя с немедленным высвобождением и слоя с замедленным высвобождением. При необходимости полученные таблетки могут быть покрыты оболочкой. В качестве основания пленочной оболочки может быть использовано, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилового спирта. Основание пленочной оболочки может составлять 1-10 масс.% исходя из таблетки.
Настоящее изобретение может представлять собой препарат, содержащий 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг на основе лакозамида.
[Примеры]
В дальнейшем настоящее изобретение будет более подробно проиллюстрировано следующими примерами. Однако следует отметить, что следующие примеры представляют собой только варианты осуществления настоящего изобретения, и объем настоящего изобретения не ограничивается ими.
1. Примеры
1-1. Основной ингредиент с замедленным высвобождением (активный ингредиент 200 мг таблица рецептуры)
[Таблица 1]
| Ингредиент | Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | |
| Замедленное высвобождение | Лакозамид | 150,0 | 150,0 | 150,0 |
| Коллоидный диоксид кремния | 9,0 | 9,0 | 9,0 | |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 78,0 | 78,0 | 78,0 | |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 10,0 | 10,0 | 10,0 | |
| Этилцеллюлоза | 20,0 | - | - | |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | - | 20,0 | - | |
| Гидроксиэтилцеллюлоза | - | - | 20,0 | |
| Глицерилбегенат | 20,0 | 20,0 | 20,0 | |
| Стеарат магния | 3,0 | 3,0 | 3,0 | |
| Немедленное высвобождение | Лакозамид | 50,0 | 50,0 | 50,0 |
| Коллоидный диоксид кремния | 4,0 | 4,0 | 4,0 | |
| Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза | 22,0 | 22,0 | 22,0 | |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 60,5 | 60,5 | 60,5 | |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 5,0 | 5,0 | 5,0 | |
| Кросповидон | 7,0 | 7,0 | 7,0 | |
| Стеарат магния | 1,5 | 1,5 | 1,5 | |
| оболочка | 13,2 | 13,2 | 13,2 | |
| Общее количество (мг/таблетка) | 453,2 | 453,2 | 453,2 | |
* Единица: мг (то же в следующих таблицах)
Слой c замедленным высвобождением получают с помощью смешивания лакозамида с коллоидным диоксидом кремния, микрокристаллической целлюлозой, полимером с замедленным высвобождением (основание для контролируемого высвобождения) и воском или воскоподобными липидами и затем добавления связующего вещества, в котором растворена гидроксипропилцеллюлоза, перемешивания, гранулирования, сушки при температуре 60°C в течение 1-2 часов в сушилке, определения размера гранулята и смешивания со скользящим веществом.
Слой c немедленным высвобождением получают с помощью смешивания лакозамида с коллоидным диоксидом кремния, микрокристаллической целлюлозой и низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозой и затем добавления связующего вещества, в котором растворена гидроксипропилцеллюлоза, перемешивания, гранулирования, сушки при температуре 60°C в течение 1-2 часов в сушилке, определения размера гранулята и смешивания с дезинтегрантом и скользящим веществом.
Гранулы с замедленным высвобождением и гранулы с немедленным высвобождением, полученные, как описано выше, прессуют в двухслойные таблетки, и полученные таблетки покрывают гидроксипропилметилцеллюлозой или покрывающим агентом Opadry на основе поливинилового спирта в соответствии со стандартным способом получения таблеток с замедленным высвобождением, содержащих 200 мг лакозамида на таблетку с пленочным покрытием.
Таблетки с замедленным высвобождением лакозамида 100 мг, 200 мг, 300 мг и 400 мг получают в соответствии с умноженной рецептурой, в которой количество каждого компонента в основной рецептуре умножается на коэффициент соответственно.
1-2. Соотношение содержания основной комбинации с замедленным высвобождением
[Таблица 2]
| Ингредиент | Пример 4 | Пример 5 | Пример 6 | Пример 7 | Пример 8 | Пример 9 | |
| Замедленное высвобождение | Лакозамид | 150,0 | 150,0 | 150,0 | 150,0 | 150,0 | 150,0 |
| Коллоидный диоксид кремния | 9,0 | 9,0 | 9,0 | 9,0 | 9,0 | 9,0 | |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 78,0 | 78,0 | 78,0 | 78,0 | 78,0 | 78,0 | |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | |
| Гидроксиэтилцеллюлоза | 36,0 | 25,0 | 15,0 | 10,0 | 5,0 | 3,6 | |
| Глицерилбегенат | 4,0 | 15,0 | 25,0 | 30,0 | 35,0 | 36,4 | |
| Стеарат магния | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 3,0 | |
| Немедленное высвобождение | Лакозамид | 50,0 | 50,0 | 50,0 | 50,0 | 50,0 | 50,0 |
| Коллоидный диоксид кремния | 4,0 | 4,0 | 4,0 | 4,0 | 4,0 | 4,0 | |
| Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза | 22,0 | 22,0 | 22,0 | 22,0 | 22,0 | 22,0 | |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 60,5 | 60,5 | 60,5 | 60,5 | 60,5 | 60,5 | |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 | |
| Кросповидон | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | |
| Стеарат магния | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 1,5 | |
| оболочка | 13,2 | 13,2 | 13,2 | 13,2 | 13,2 | 13,2 | |
| Общее количество (мг/таблетка) | 453,2 | 453,2 | 453,2 | 453,2 | 453,2 | 453,2 | |
Таблетки с замедленным высвобождением лакозамида, имеющие различное соотношение гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ)/глицерилбегенат (ГБ) (от 1:0,1 до 1:10), получали в соответствии с тем же способом изготовления, как в Примере 1-1.
1-3. Соотношение содержания активного ингредиента
[Таблица 3]
| Ингредиент | Пример 10 | Пример 11 | Сравнительный пример 1 | |
| Замедленное высвобождение | Лакозамид | 100,0 | 175,0 | 200,0 |
| Коллоидный диоксид кремния | 9,0 | 9,0 | 9,0 | |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 141,4 | 46,4 | 14,6 | |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 10,0 | 10,0 | 10,0 | |
| Гидроксиэтилцеллюлоза | 13,3 | 23,3 | 26,7 | |
| Глицерилбегенат | 13,3 | 23,3 | 26,7 | |
| Стеарат магния | 3,0 | 3,0 | 3,0 | |
| Немедленное высвобождение | Лакозамид | 100,0 | 25,0 | - |
| Коллоидный диоксид кремния | 4,0 | 4,0 | 4,0 | |
| Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза | 22,0 | 22,0 | 22,0 | |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 10,5 | 85,5 | 110,5 | |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 5,0 | 5,0 | 5,0 | |
| Кросповидон | 7,0 | 7,0 | 7,0 | |
| Стеарат магния | 1,5 | 1,5 | 1,5 | |
| оболочка | 13,2 | 13,2 | 13,2 | |
| Общее количество (мг/таблетка) | 453,2 | 453,2 | 453,2 | |
Таблетки с замедленным высвобождением лакозамида, содержащие различное количество активного ингредиента, получали в соответствии с тем же способом изготовления, как в Примере 1-1.
2. Сравнительные примеры
2-1. Ингредиент основания для замедленного высвобождения
[Таблица 4]
| Ингредиент | Сравнительный пример 2 | Сравнительный пример 3 | Сравнительный пример 4 | Сравнительный пример 5 | |
| Замедленное высвобождение | Лакозамид | 150,0 | 150,0 | 150,0 | 150,0 |
| Коллоидный диоксид кремния | 9,0 | 9,0 | 9,0 | 9,0 | |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 78,0 | 78,0 | 78,0 | 78,0 | |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | |
| Этилцеллюлоза | 40,0 | ||||
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 40,0 | ||||
| Гидроксиэтилцеллюлоза | 40,0 | ||||
| Глицерилбегенат | 40,0 | ||||
| Стеарат магния | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 3,0 | |
| Немедленное высвобождение | Лакозамид | 50,0 | 50,0 | 50,0 | 50,0 |
| Коллоидный диоксид кремния | 4,0 | 4,0 | 4,0 | 4,0 | |
| Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза | 22,0 | 22,0 | 22,0 | 22,0 | |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 60,5 | 60,5 | 60,5 | 60,5 | |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 | |
| Кросповидон | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | |
| Стеарат магния | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 1,5 | |
| оболочка | 13,2 | 13,2 | 13,2 | 13,2 | |
| Общее количество (мг/таблетка) | 453,2 | 453,2 | 453,2 | 453,2 | |
Таблетки с замедленным высвобождением лакозамида, содержащие различные полимеры с замедленным высвобождением, получали в соответствии с тем же способом изготовления, как в Примере 1-1.
2-2. Соотношение содержания основной комбинации с замедленным высвобождением
[Таблица 5]
| Сравнительный пример 6 | ||
| Замедленное высвобождение | Лакозамид | 150,0 |
| Коллоидный диоксид кремния | 9,0 | |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 78,0 | |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 10,0 | |
| Гидроксиэтилцеллюлоза | 3,3 | |
| Глицерилбегенат | 36,7 | |
| Стеарат магния | 3,0 | |
| Немедленное высвобождение | Лакозамид | 50,0 |
| Коллоидный диоксид кремния | 4,0 | |
| Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза | 22,0 | |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 60,5 | |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 5,0 | |
| Кросповидон | 7,0 | |
| Стеарат магния | 1,5 | |
| оболочка | 13,2 | |
| Общее количество (мг/таблетка) | 453,2 | |
Таблетки с замедленным высвобождением лакозамида, имеющие различное соотношение гидроксиэтилцеллюлоза/глицерилбегенат, получали в соответствии с тем же способом изготовления, как в Примере 1-1.
3. Экспериментальный пример
3-1. Оценка скорости растворения (Примеры 1-3)
Скорость растворения каждого препарата Примеров 1-3 оценивали в соответствии со вторым способом (способ с использованием лопастной мешалки) теста «Растворение» Корейской фармакопеи с использованием условия 900 мл очищенной воды при 50 об/мин. Раствор теста на растворение анализировали с помощью ВЭЖХ после 0,45 мкм фильтра ПВДФ. Условия анализа были следующими.
˂Условие анализа˃
- Колонка: колонка из трубки из нержавеющей стали с внутренним диаметром приблизительно 4,6 мм и длиной приблизительно 50 мм, заполненная 3 мкм октадецилсилилсиликагеля для жидкостной хроматографии (Ultracarb ODS, 4,6 × 50 мм, 3 мкм) или аналогичная колонка
- Подвижная фаза: вода∙ацетонитрил∙трифторуксусная∙кислота (об./об./об.) = 700∙300∙1
- Длина волны обнаружения: УФ, 215 нм
- Объем вводимой пробы: 2 мкл
- Скорость потока: 1,0 мл/мин
Оценивали профили растворения 100 мг и 400 мг препарата, полученного в соответствии с Примерами 1-3, и результаты показаны в Таблице 6.
[Таблица 6]
| Час(ч) | Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | |||
| 100 мг | 400 мг | 100 мг | 400 мг | 100 мг | 400 мг | |
| 1 | 43,7 | 43,5 | 42,0 | 38,1 | 39,4 | 40,5 |
| 2 | 55,6 | 53,3 | 52,7 | 47,5 | 49,8 | 49,4 |
| 4 | 70,8 | 68,1 | 71,9 | 62,1 | 66,2 | 64,9 |
| 6 | 80,4 | 77,3 | 83,9 | 74,0 | 78,1 | 78,1 |
| 8 | 88,1 | 83,2 | 91,3 | 91,5 | 87,8 | 86,2 |
| 10 | 95,3 | 88,9 | 95,2 | 88,5 | 95,7 | 90,5 |
| 12 | 98,9 | 93,3 | 99,8 | 96,6 | 99,5 | 96,4 |
3-2. Оценка скорости растворения (Примеры 4-9)
Профили растворения 100 мг и 400 мг препаратов, полученных в соответствии с Примерами 4-9, оценивали в соответствии с тем же способом, как в Экспериментальном примере 3-1 оценки скорости растворения. Результаты показаны в Таблицах 7-8 ниже.
[Таблица 7]
| Час(ч) | Пример 4 | Пример 5 | Пример 6 | |||
| 100 мг | 400 мг | 100 мг | 400 мг | 100 мг | 400 мг | |
| 1 | 40,7 | 41,1 | 40,5 | 39,1 | 43,0 | 39,2 |
| 2 | 53,0 | 48,9 | 51,1 | 47,5 | 53,9 | 49,7 |
| 4 | 72,4 | 65,8 | 65,8 | 60,3 | 67,3 | 61,5 |
| 6 | 84,9 | 77,1 | 77,9 | 71,9 | 77,8 | 73,3 |
| 8 | 93,5 | 85,1 | 88,7 | 82,0 | 88,0 | 83,8 |
| 10 | 100,3 | 93,3 | 96,2 | 90,8 | 95,4 | 89,6 |
| 12 | 103,5 | 97,0 | 104,0 | 97,0 | 100,4 | 96,8 |
[Таблица 8]
| Час(ч) | Пример 7 | Пример 8 | Пример 9 | |||
| 100 мг | 400 мг | 100 мг | 400 мг | 100 мг | 400 мг | |
| 1 | 40,9 | 41,3 | 40,7 | 41,2 | 38,6 | 40,7 |
| 2 | 51,1 | 50,3 | 52,9 | 49,3 | 52,7 | 49,6 |
| 4 | 66,8 | 60,5 | 69,2 | 64,2 | 67,7 | 60,9 |
| 6 | 78,5 | 72,1 | 79,6 | 72,5 | 77,8 | 68,9 |
| 8 | 86,0 | 78,3 | 87,2 | 79,0 | 87,6 | 77,8 |
| 10 | 93,0 | 84,9 | 94,2 | 85,9 | 95,1 | 85,7 |
| 12 | 97,6 | 89,5 | 98,9 | 92,8 | 99,0 | 90,6 |
3-3. Оценка скорости растворения (Примеры 10-11, Сравнительный пример 1)
Профиль растворения 400 мг препаратов, полученных в соответствии с Примерами 10-11, оценивали в соответствии с тем же способом, как в Экспериментальном примере 3-1 оценки скорости растворения. Результаты показаны в Таблице 9 ниже.
[Таблица 9]
| Час(ч) | Пример 10 | Пример 11 | Сравнительный пример 1 | |||
| 100 мг | 400 мг | 100 мг | 400 мг | 100 мг | 400 мг | |
| 1 | 61,2 | 55,1 | 24,5 | 20,1 | 18,1 | 11,4 |
| 2 | 71,6 | 67,7 | 39,7 | 32,5 | 36,0 | 25,2 |
| 4 | 82,5 | 80,0 | 63,9 | 54,5 | 57,0 | 44,5 |
| 6 | 93,2 | 90,4 | 75,8 | 67,0 | 70,6 | 57,4 |
| 8 | 100,1 | 97,7 | 87,9 | 80,7 | 88,8 | 73,1 |
| 10 | 101,2 | 99,4 | 96,6 | 94,5 | 96,4 | 85,1 |
| 12 | 101,4 | 100,8 | 101,5 | 98,1 | 101,7 | 93,2 |
3-4. Оценка скорости растворения (Сравнительные примеры 2-6)
Профили растворения 100 мг и 400 мг препаратов, полученных в соответствии со Сравнительными примерами 2-6, оценивали в соответствии с тем же способом, как в Экспериментальном примере 3-1 оценки скорости растворения. Результаты показаны в Таблицах 10-11 ниже.
[Таблица 10]
| Час(ч) | Сравнительный пример 2 | Сравнительный пример 3 | Сравнительный пример 4 | |||
| 100 мг | 400 мг | 100 мг | 400 мг | 100 мг | 400 мг | |
| 1 | 45,4 | 42,9 | 47,8 | 48,1 | 41,8 | 34,1 |
| 2 | 56,5 | 51,5 | 63,5 | 58,0 | 51,8 | 43,4 |
| 4 | 71,1 | 63,6 | 81,4 | 68,5 | 67,9 | 55,5 |
| 6 | 83,8 | 71,7 | 92,4 | 79,0 | 80,5 | 65,8 |
| 8 | 95,3 | 79,2 | 100,1 | 85,1 | 90,5 | 75,7 |
| 10 | 101,3 | 84,4 | 103,8 | 89,7 | 98,3 | 85,2 |
| 12 | 103,1 | 90,4 | 104,8 | 92,1 | 102,8 | 88,2 |
[Таблица 11]
| Час(ч) | Сравнительный пример 5 | Сравнительный пример 6 | ||
| 100 мг | 400 мг | 100 мг | 400 мг | |
| 1 | 42,7 | 37,3 | 42,3 | 37,7 |
| 2 | 55,0 | 45,5 | 55,5 | 47,0 |
| 4 | 68,9 | 56,9 | 68,2 | 57,3 |
| 6 | 79,9 | 64,8 | 80,7 | 68,7 |
| 8 | 87,0 | 70,1 | 87,9 | 75,1 |
| 10 | 93,9 | 76,0 | 94,8 | 83,5 |
| 12 | 100,4 | 80,6 | 101,5 | 88,9 |
Профили растворения для каждого препарата показаны на Фигурах 1-17. Как показано на ФИГ. 1-11, которые представляют собой варианты осуществления настоящего изобретения, профили растворения 100 мг и 400 мг лакозамида являются эквивалентными друг другу. Обычно считается, что профили растворения являются эквивалентными, если они отличаются в пределах 10%. Однако в Сравнительных примерах 12-17 профили растворения не были эквивалентными друг другу в зависимости от содержания лакозамида.
3-5. ФК оценка на собаках породы бигль
Фармацевтическую активность препарата Примеров оценивали на собаках породы бигль, сравнивая характер растворения и фармакологическую кинетику препарата, чтобы предсказать влияние на эффективность в организме человека. Эксперименты проводили с использованием таблеток, полученных в соответствии с Примером 3 параграфа Примера 1-1, и коммерчески доступной таблетки Вимпат 100 мг (Вимпат Таб® Корея UCB Co. Ltd.) в качестве контрольного препарата. Пример 3 вводили перорально один раз в день и контрольный препарат вводили перорально два раза в день собакам породы бигль в возрасте приблизительно 11 месяцев. Контрольный препарат дополнительно вводили однократно после забора крови через 12 часов. Для получения примеров забор крови у собак породы бигль проводили через яремную вену через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 16, 24, 30 и 36 часов. Для контрольного препарата забор крови у собак породы бигль проводили через яремную вену через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 15, 16, 18, 24, 30 и 36 часов. Результаты показаны на ФИГ. 18. Образцы крови анализировали с помощью ЖХ-МС для сравнения ФК профилей.
[Таблица 12]
| Cmax(нг/мл) | AUC0→36 ч(нг/мл⋅ч) | Tmax(ч) | |
| Пример 3 | 22681,0 | 143856,6 | 2,5 |
| Контрольный препарат | 19092,4 | 151942,6 | 1,3 |
В результате, как показано в Таблице 12, препарат Примера 3 показал 94,7% AUC по отношению к контрольному препарату и 118,8% Cmax по отношению к контрольному препарату. Таким образом, было подтверждено, что препарат Примера 3 и контрольный препарат являются биологически эквивалентными.
Claims (7)
1. Фармацевтическая композиция для лечения эпилепсии, содержащая лакозамид или его соль в качестве активного ингредиента,
причем композиция находится в форме двухслойной таблетки и содержит слой с немедленным высвобождением и слой с замедленным высвобождением,
в которой слой с замедленным высвобождением содержит производное целлюлозы и воск или воскоподобный липид в массовом соотношении от 1:0,1 до 1:10,
где производное целлюлозы представляет собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, метилцеллюлозы и гидроксиэтилцеллюлозы, и
где воск или воскоподобный липид представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из глицерилбегената, глицерилпальмитостеарата и глицерилстеарата.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой активный ингредиент в слое с немедленным высвобождением и активный ингредиент в слое с замедленным высвобождением находятся в массовом соотношении от 1:1 до 1:7.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой содержание производного целлюлозы и воска или воскоподобного липида составляет от 5 до 50 масс.% по отношению к слою с замедленным высвобождением.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2018-0018584 | 2018-02-14 | ||
| KR1020180018584A KR102083241B1 (ko) | 2018-02-14 | 2018-02-14 | 라코사미드를 함유하는 약제학적 서방성 조성물 |
| PCT/KR2019/000219 WO2019160243A1 (ko) | 2018-02-14 | 2019-01-07 | 라코사미드를 함유하는 약제학적 서방성 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020129945A RU2020129945A (ru) | 2022-03-14 |
| RU2808425C2 true RU2808425C2 (ru) | 2023-11-28 |
Family
ID=
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2468261A1 (en) * | 2010-12-02 | 2012-06-27 | UCB Pharma GmbH | Formulation of lacosamide |
| US20120219631A1 (en) * | 2009-11-03 | 2012-08-30 | Lupin Limited | Modified release formulation of lacosamide |
| KR20150034579A (ko) * | 2010-12-02 | 2015-04-03 | 유씨비 파마 게엠베하 | 1일 1회 라코사미드 제제 |
| EP2878296A1 (en) * | 2013-11-29 | 2015-06-03 | UCB Pharma GmbH | Pharmaceutical composition comprising lacosamide and levetiracetam |
| KR101732731B1 (ko) * | 2013-04-02 | 2017-05-08 | 주식회사 바이오파마티스 | 라코사마이드(lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용출 패턴 조절이 용이한 약학 조성물 |
| EP2542227B1 (en) * | 2010-03-05 | 2017-11-22 | University of Strathclyde | Immediate/delayed drug delivery |
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120219631A1 (en) * | 2009-11-03 | 2012-08-30 | Lupin Limited | Modified release formulation of lacosamide |
| EP2542227B1 (en) * | 2010-03-05 | 2017-11-22 | University of Strathclyde | Immediate/delayed drug delivery |
| EP2468261A1 (en) * | 2010-12-02 | 2012-06-27 | UCB Pharma GmbH | Formulation of lacosamide |
| KR20150034579A (ko) * | 2010-12-02 | 2015-04-03 | 유씨비 파마 게엠베하 | 1일 1회 라코사미드 제제 |
| KR101732731B1 (ko) * | 2013-04-02 | 2017-05-08 | 주식회사 바이오파마티스 | 라코사마이드(lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용출 패턴 조절이 용이한 약학 조성물 |
| EP2878296A1 (en) * | 2013-11-29 | 2015-06-03 | UCB Pharma GmbH | Pharmaceutical composition comprising lacosamide and levetiracetam |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20100104638A1 (en) | Extended release oral acetaminophen/tramadol dosage form | |
| US20070190146A1 (en) | Pharmaceutical Multilayer Tablet for Controlled Release of Active Ingredients With Highly pH-Dependent Solubility | |
| RU2467750C2 (ru) | Ниацинсодержащие фармацевтическая композиция (варианты) и таблеточный препарат (варианты), способ снижения гиперемии и способ приготовления ниацинсодержащей таблетки | |
| KR20110028326A (ko) | 안정한 서방출형의 경구 투여용 조성물 | |
| JP3017040B2 (ja) | トリメタジジンの経口投与用持続的放出型薬剤組成物 | |
| US20210154180A1 (en) | Formulation having improved ph-dependent drug-release characteristics containing esomeprazole or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| US20130344144A1 (en) | Low flush niacin formulation | |
| Murugesan et al. | Oral modified drug release solid dosage form with special reference to design; an overview | |
| JP6444996B2 (ja) | 調節放出製剤 | |
| US9814710B2 (en) | Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome | |
| US6967218B2 (en) | Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use | |
| AU2006257281A1 (en) | Acarbose methods and formulations for treating chronic constipation | |
| CZ20001200A3 (cs) | Prostředek pro řízené podávání účinných látek | |
| US11911514B2 (en) | Extended-release pharmaceutical composition containing lacosamide | |
| RU2808425C2 (ru) | Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением, содержащая лакозамид | |
| CN114246836B (zh) | 一种普瑞巴林缓释片及其制备方法 | |
| EP1216704B1 (en) | Controlled release valproate composition | |
| Suslina et al. | Preparation, evaluation and development celecoxib prolonged release (PR) tablets by using cellulose polyacrylic acid-based polymers | |
| EP1219295A1 (en) | Controlled release formulation of valproate | |
| WO2023002004A1 (en) | Multiparticulate pharmaceutical composition | |
| JP2023157789A (ja) | グアンファシン含有徐放性製剤 | |
| US20040132806A1 (en) | Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use | |
| Verner | Formulation and dissolution assessment of a novel repeat action tablet containing a decongestant and an antihistamine | |
| KR20040037045A (ko) | 경구용 항알레르기 복합제제의 조성물 및 그 제조방법 | |
| KR20090104785A (ko) | 안정한 서방출형의 경구 투여용 조성물 |