CN112043681B - 一种拉考沙胺药物组合物及其药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种拉考沙胺药物组合物及其药物制剂。所述药物组合物包含缓释多颗粒，其中所述缓释多颗粒的每个包含：(a)载药核芯，其包含拉考沙胺或其药学上可接受的盐；和(b)包裹所述载药核芯的缓释层。本发明还提供一种口服一日一次的拉考沙胺缓释制剂。

Description

一种拉考沙胺药物组合物及其药物制剂
技术领域
本发明涉及一种拉考沙胺药物组合物及其药物制剂，具体涉及一种拉考沙胺作为活性成分的药物组合物以及包含所述药物组合物的拉考沙胺缓释制剂。
背景技术
在制药领域，缓释制剂被广泛认知和应用，缓释制剂具有很多明显的临床优势，如减少给药频率和在较长时间内维持稳定的血药浓度。口服缓释多颗粒系统具有“剂量分布”的技术特征，使药物在胃肠道中的分布、吸收更均匀。
拉考沙胺(Lacosamide)也称为拉科酰胺，是一种抗惊厥药，已在多个国家批准上市，用于治疗癫痫部分性发作。拉考沙胺治疗癫痫耐受性良好，日剂量可达200-400毫克/天，最常见的副作用是头晕、复视、头痛和恶心。速释制剂给予高的日剂量可能导致高的不良反应发生率。拉考沙胺的副作用发生率与拉考沙胺最大稳态血药浓度(Cmax,ss)直接相关，而拉考沙胺治疗癫痫的疗效主要与稳态血药浓度-时间曲线下面积(AUCss)相关。拉考沙胺上市剂型有速释片、口服溶液和静脉注射溶液。速释片(IR，
Figure BDA0002525897740000011
)每日给药两次，规格有50mg、100mg、150mg和200mg。至今为止还没有每日口服一次的拉考沙胺缓释制剂上市。因此，存在开发每日口服一次的拉考沙胺缓释制剂的临床需求，以减少不良反应，提高患者的依从性。
发明内容
在第一方面，本发明提供拉考沙胺药物组合物，其包含缓释多颗粒，其中所述缓释多颗粒的每个包含：
(a)载药核芯，其包含拉考沙胺或其药学上可接受的盐；和
(b)包裹所述载药核芯的缓释层，其包含非pH依赖型缓释剂。
在一些实施方案中，所述载药核芯包含惰性丸芯和包裹所述惰性丸芯的外层，所述拉考沙胺或其药学上可接受的盐置于所述外层中。
在一些实施方案中，所述拉考沙胺或其药学上可接受的盐均匀分散在所述载药核芯中。
在一些实施方案中，所述拉考沙胺或其药学上可接受的盐按以下一种或多种体外溶出度释放(w/w)：(a)1小时内0.1-8％，(b)2小时内2-25％，(c)4小时内18-70％和/或(d)10小时内、12小时内、14小时内、16小时内或20小时内70-100％，其中该溶出度测定采用美国药典溶出方法II(桨法)，转速75rpm，温度37±0.5℃，溶出介质为900ml 0.1N HCl。
在一些实施方案中，所述拉考沙胺或其药学上可接受的盐按以下一种或多种体外溶出度释放(w/w)：(a)1小时内小于8％，(b)2小时内小于12％，(c)4小时内小于45％和/或(d)12小时内大于50％，其中该溶出度测定采用美国药典溶出方法I(篮法)，转速100rpm，温度37±0.5℃，在900ml pH 1.0HCl/NaCl缓冲液中测定2小时，随后在相同的溶出方法、转速和温度下，样品转移至900ml pH 6.8磷酸盐/NaCl缓冲液中继续测定4小时，随后在相同的溶出方法、转速和温度下，样品转移至900ml pH 7.5磷酸盐/NaCl缓冲液中继续测定至少6小时。
在一些实施方案中，所述拉考沙胺或其药学上可接受的盐占所述颗粒的重量百分含量为约40％至约80％。
在一些实施方案中，所述缓释剂占所述颗粒的重量百分含量为约5％至约30％。
在一些实施方案中，所述拉考沙胺或其药学上可接受的盐与所述缓释剂的重量比为约15:1至约1:1。
在一些实施方案中，所述拉考沙胺药物组合物包含所述拉考沙胺或其药学上可接受的盐的量为约20mg至约600mg。
在一些实施方案中，所述非pH依赖型缓释剂选自乙基纤维素、甲基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.2)共聚物)、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.1)共聚物)、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物以及它们的任何混合物等。
在一些实施方案中，所述拉考沙胺药物组合物还包含速释部分，其中所述速释部分中的拉考沙胺或其药学上可接受的盐占所述药物组合物中拉考沙胺或其药学上可接受的盐总量的1％至40％(w/w)。
在第二方面，本发明提供拉考沙胺缓释制剂，其包含本发明所述的拉考沙胺药物组合物，其是胶囊、小袋、撒剂、囊片、锭剂、袋、片剂或任何其它适合口服的剂型的形式。
在第三方面，本发明提供拉考沙胺缓释制剂，其包含速释部分和缓释部分，其中所述速释部分中的拉考沙胺或其药学上可接受的盐占所述制剂中拉考沙胺或其药学上可接受的盐总量的1％至40％(w/w)。
在第四方面，本发明提供一种治疗神经病学或精神病学疾病或病症的方法，其包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的本发明所述的拉考沙胺药物组合物或拉考沙胺缓释制剂。
在第五方面，本发明提供本发明所述的拉考沙胺药物组合物在制备用于治疗神经病学或精神病学疾病或病症的药物中的用途。
在第六方面，本发明提供本发明所述的拉考沙胺药物组合物或拉考沙胺缓释制剂，其用于治疗神经病学或精神病学疾病或病症。
在一些实施方案中，所述疾病或病症选自癫痫、偏头痛、特发性震颤、不宁肢体综合征、丛集性头痛、神经痛、神经性疼痛、Tourette综合征、婴儿痉挛、焦虑、双相障碍、精神病、躁狂症、精神分裂症、抑郁症、痴呆症、孤独症、强迫症、创伤后应激障碍、注意力缺陷多动障碍、冲动控制障碍、边缘线人格障碍、成瘾、慢性神经退行性疾病、急性神经变性和肌萎缩侧索硬化。优选地，所述疾病或病症是部分发作性癫痫。
在一些实施方案中，所述药物组合物或制剂口服一日一次给药。
在一些实施方案中，所述药物组合物或制剂的峰谷波动(Peak-TroughFluctuation，PTF)小于约70％。
在一些实施方案中，口服一日一次给药的所述药物组合物或制剂与口服一日两次给药的相同拉考沙胺日剂量的速释制剂
Figure BDA0002525897740000021
相比，其PTF降低至少15％。
在一些实施方案中，口服一日一次给药的所述药物组合物或制剂与口服一日两次给药的相同拉考沙胺日剂量的速释制剂
Figure BDA0002525897740000022
相比，其AUCss与Cmax,ss为速释制剂的80％至125％。
附图说明
图1描述了一种活性成分分散在载药核芯中的颗粒。
图2描述了一种活性成分分散在包裹惰性丸芯的外层中的颗粒。
图3显示实施例4的缓释多颗粒的溶出释放特征。
图4显示实施例5的缓释多颗粒的溶出释放特征。
图5显示实施例6的缓释多颗粒的溶出释放特征。
图6显示实施例7的缓释多颗粒的溶出释放特征。
图7显示实施例8的缓释多颗粒的溶出释放特征。
图8显示实施例10的拉考沙胺缓释胶囊的溶出释放特征。
具体实施方式
本文中的各种实施方案披露了拉考沙胺或其药学上可接受的盐的缓释制剂。在不降低其有效性的前提下，该制剂可调节活性成分的溶出度，降低PTF和不良反应。
以下内容虽然可以参考或举例说明一种药物组合物或制剂的具体实施方案，但不仅限于所述药物组合物或制剂的列举范围。鉴于实用性和经济性方面的考虑，本领域技术人员可以进行各种修改，例如活性成分的含量和该制剂用于治疗疾病或病症的给药方案。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常理解的相同的含义。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。
本文所使用的术语“一个”、“一种”指“一个或多个”、“一种或多种”或者“至少一个”、“至少一种”。也就是说，本发明中的“一个”、“一种”任何元素或组成并不排除存在多个元素或组成的可能性。
本文所使用的术语“拉考沙胺”、“拉科酰胺”、“活性药物成分”、“活性成分”是指化合物(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺，英文名称Lacosamide。本文所述的药物组合物或制剂中的拉考沙胺可使用其药学上可接受的各种形式，包括但不限于盐、水合物、多晶型物、共晶体、无水物、非晶形及其溶剂化物。
本文所使用的术语“缓释”是指活性药物成分在一段延长的时间内缓慢释放，所述延长的时间大于约2小时、优选大于约4小时、更优选大于约8小时、更优选大于约12小时、更优选大于约16小时至大于约24小时。
本文所使用的术语“速释”是指活性药物成分在小于或等于约1小时内释放大于或等于约80％。通常情况下，在速释制剂中的活性药物成分可在小于或等于约30分钟内释放大于或等于约80％。
本发明中，“缓释部分”或“速释部分”是指使活性药物成分缓释或速释的颗粒，或当颗粒为双层或多层的缓释-速释结构时指使活性药物成分缓释或速释的颗粒部分。
当描述药物组合物或制剂的“释放”时，是指药物组合物或制剂置于水性环境中，其所含活性药物成分离开药物组合物或制剂而溶解在水环境中的部分。除非另有说明，该药物组合物或制剂中活性药物成分的释放量是通过本文所述的水性介质中的溶出度测定所获得。溶出度测定结果以释放时间内所释放的百分含量(w/w)表示。
术语“受试者”是指哺乳动物，可以是动物或者人。
本文在说明书和权利要求书中所使用的术语“包含”不具有限制性含义。此类术语应理解为包括规定的步骤、要素或步骤组、要素组，但不排除任何其他的步骤、要素或步骤组、要素组。
除非另有说明，本文所使用的术语“多颗粒”或“多颗粒系统”是指一种包含了很多颗粒的系统或组合，这些颗粒可以以任何形式存在，包括“微丸”、“小球”、“颗粒”、“小丸”、“迷你片”或任何结构单元，其性质和尺寸不受任何限制。
本文所使用的术语“惰性”或“惰性的”是指一种物质的作用或影响，它可能影响活性药物成分的生物利用度或不影响活性药物成分的生物利用度，但是其本身没有药物活性。
本文所使用的术语“约”和类似的描述，当与数值变量一起使用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差范围内(例如，在平均值的95％置信区间内)或在指示值的±10％范围内，以较大者为准。
本文所使用的术语“峰谷波动”或“PTF”的计算公式为100％*(Cmax.ss-Cmin.ss)/(AUC,tau,ss/tau)，其中Cmax.ss为拉考沙胺的最大稳态血药浓度，Cmin.ss为拉考沙胺的最小稳态血药浓度，AUC.tau.ss为稳态条件下一个给药间隔tau内的血药浓度-时间曲线下面积，tau是以小时为单位的一个给药间隔，例如本发明的药物组合物或缓释制剂一日给药一次，则给药间隔等于24小时。
术语“非pH依赖”是指一种物质的性质不依赖pH值或不受介质或溶液中的pH值影响。
本文所述的“尤特奇RS100”是指丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.1)共聚物，“尤特奇RL100”是指丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.2)共聚物。本文所述的尤特奇(Eudragit)产品的商品名、化学组成和注册名称在下表中列出：
Figure BDA0002525897740000031
Figure BDA0002525897740000041
本发明提供一种每日口服一次的拉考沙胺药物组合物及其制剂，该药物组合物或制剂控制拉考沙胺或其药学上可接受的盐以一定的速率释放，从而降低PTF，减少副作用，并且确保药物有效性。
药物组合物
一方面，本发明提供拉考沙胺药物组合物，其包含缓释多颗粒，其中所述缓释多颗粒的每个包含：
(a)载药核芯，其包含拉考沙胺或其药学上可接受的盐；和
(b)包裹所述载药核芯的缓释层，其包含非pH依赖型缓释剂。
在优选的实施方案中，该载药核芯中不包含缓释剂。
在优选的实施方案中，缓释层中也不包含活性成分。本发明的药物组合物不是基质形成药物组合物，活性成分和缓释剂分别置于相互独立的层里，并没有混合在一起。例如，图1和图2所示的颗粒的缓释层中均不含活性成分。
在一些实施方案中，拉考沙胺或其药学上可接受的盐均匀分散在载药核芯中(如图1所示)。
或者，在一些实施方案中，该载药核芯包含惰性丸芯(不含活性成分的中心)和包裹所述惰性丸芯的外层，拉考沙胺或其药学上可接受的盐置于该外层中(如图2所示)。
在优选的实施方案中，缓释多颗粒的每个还包含在载药核芯和缓释层之间的隔离层。
在优选的实施方案中，缓释多颗粒的每个还包含包裹缓释层的保护层。
在一些实施方案中，缓释层外还可再包裹一层含有活性成分的速释层，使其在服用后能快速释放一定量的活性成分。该增加的速释层可直接包裹在缓释层外，也可包裹在缓释层外的保护层外，还可以选择性的在该速释层外再包裹一层保护层。
本发明的载药核芯可通过本领域已知的各种现有技术制得，如通过挤出滚圆法、流化床和压片机制备。在一些实施方案中，该载药核芯中包含至少一种或多种填充剂，填充剂包括但不限于聚维酮(PVP)、交联聚维酮(PVPP)、乳糖、甘露醇、糖类、微晶纤维素、磷酸氢钙、玉米淀粉、淀粉、二氧化硅、羟丙基纤维素等。
在一些实施方案中，如图2所示，活性成分包裹在惰性丸芯外，可选地，还可在活性成分外再包裹一层隔离层。该惰性丸芯可以是商业上通用的(如糖丸、微晶纤维素丸、淀粉丸、二氧化硅丸等)或通过常规方法可制得的(如挤出滚圆法，流化床法等)。
在一些实施方案中，该惰性丸芯的粒径范围为100μm-1200μm，优选150μm-1000μm，更优选200μm-700μm，更优选300-600μm，更优选300-500μm。在一些实施方案中，该载药核芯中包含至少一种或多种粘合剂，活性药物成分(拉考沙胺或其药学上可接受的盐的形式)与至少一种粘合剂混合，然后包裹在该惰性丸芯上。粘合剂包括但不限于聚维酮(PVP)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠、淀粉浆、明胶、阿拉伯胶及它们混合物等。
在一些实施方案中，制得的拉考沙胺缓释多颗粒的平均粒径为约300μm至约1400μm，优选约500μm至约1400μm，更优选约600μm至约1400μm，最优选约600μm至约1200μm。
本申请中使用的活性成分(拉考沙胺或其药学上可接受的盐)原料的粒径范围(D90)为约0.1μm至约1000μm，优选约2μm至约200μm，更优选约2μm至约100μm，最优选约2μm至约60μm。
在一些实施方案中，拉考沙胺或其药学上可接受的盐按以下一种或多种体外溶出度释放(w/w)：(a)1小时内0.1-8％，(b)2小时内2-25％，(c)4小时内18-70％和/或(d)10小时内、12小时内、14小时内、16小时内或20小时内70-100％，其中该溶出度测定采用美国药典溶出方法II(桨法)，转速75rpm，温度37±0.5℃，溶出介质为900ml 0.1N HCl。
在一些实施方案中，拉考沙胺或其药学上可接受的盐按以下一种或多种体外溶出度释放(w/w)：(a)1小时内小于8％，(b)2小时内小于12％，(c)4小时内小于45％和/或(d)12小时内大于50％，其中该溶出度测定采用美国药典溶出方法I(篮法)，转速100rpm，温度37±0.5℃，在900ml pH 1.0HCl/NaCl缓冲液中测定2小时，随后在相同的溶出方法、转速和温度下，样品转移至900ml pH 6.8磷酸盐/NaCl缓冲液中继续测定4小时，随后在相同的溶出方法、转速和温度下，样品转移至900ml pH 7.5磷酸盐/NaCl缓冲液中继续测定至少6小时。优选地，拉考沙胺或其药学上可接受的盐按以下体外溶出度释放：(a)1小时内小于6％，(b)2小时内小于10％和(c)4小时内小于30％。
在一些实施方案中，拉考沙胺或其药学上可接受的盐按以下一种或多种体外溶出度释放(w/w)：(a)1小时内小于约20％，(b)4小时内约20％-80％，或(c)12小时内大于约80％，其中该溶出度测定采用美国药典溶出方法I(篮法)，转速100rpm，温度37±0.5℃，在900ml pH 6.8磷酸盐缓冲液中持续测定12小时。优选地，拉考沙胺或其药学上可接受的盐按以下体外溶出度释放：(a)1小时内小于约20％，(b)4小时内约20％-80％和(c)12小时内大于约80％。
缓释层中的缓释剂(材料)可控制活性成分的溶出度，该颗粒的溶出度取决于包衣增重。该缓释剂可由已知的合成路径制得或是商业上直接可用的。在一些实施方案中，非pH依赖型缓释剂包括但不限于乙基纤维素、甲基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.2)共聚物)、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.1)共聚物)、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物以及它们的任何混合物等。在一些实施方案中，非pH依赖型缓释剂选自尤特奇RS100(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.1)共聚物)、尤特奇RL100(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.2)共聚物)及其组合。在一些实施方案中，非pH依赖型缓释剂为尤特奇RS100(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.1)共聚物)和尤特奇RL100(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.2)共聚物)的组合，其中所述尤特奇RS100(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.1)共聚物)与所述尤特奇RL100(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.2)共聚物)的比例为大于或等于3:1、大于或等于4:1、大于或等于5:1、大于或等于6:1、大于或等于7:1、大于或等于8:1或大于或等于9:1；可选地，所述尤特奇RS100(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.1)共聚物)与所述尤特奇RL100(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.2)共聚物)的比例为约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约9.5:1或约9.9:1。在一些实施方案中，非pH依赖型缓释剂为尤特奇RS100(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.1)共聚物)。在优选的实施方案中，非pH依赖型缓释剂选自乙基纤维素，其黏度规格包括但不限于乙基纤维素7cP、乙基纤维素10cP、乙基纤维素20cP和乙基纤维素100cP，优选地，乙基纤维素的黏度规格为7cP。
在一些实施方案中，缓释剂占颗粒重量(w/w)的约2％至约50％、约5％至约50％、约5％至约40％、约5％至约30％、约7％至约30％、约8％至约30％、约8％至约25％、约10％至约25％、约10％至约20％或约20％至约30％。在一些实施方案中，缓释剂占颗粒的重量百分含量为约8％至约30％。在一个具体的实施方案中，缓释剂为尤特奇RS100，缓释剂占颗粒的重量百分含量为约8％至约30％。
在一些实施方案中，缓释剂占颗粒重量(w/w)的约5％至约20％、约5％至约15％、约5％至约10％、约5％至约9％、约5％至约8％、约5％至约7％或约5％至约6％。在一些实施方案中，缓释剂占颗粒的重量百分含量为约5％至约15％。在一个具体的实施方案中，缓释剂为乙基纤维素，缓释剂占颗粒的重量百分含量为约5％至约15％。
在一些实施方案中，拉考沙胺或其药学上可接受的盐与缓释剂的重量比为约15:1至约1:1、约15:1至约2:1、约10:1至约2:1、约8:1至约2:1、约8:1至约3:1、约10:1至约4:1、约6:1至约3:1、约5:1至约2:1。优选地，拉考沙胺或其药学上可接受的盐与缓释剂的重量比为约8:1至约3:1。在一个具体的实施方案中，缓释剂为尤特奇RS100，拉考沙胺或其药学上可接受的盐与缓释剂的重量比为约8:1至约3:1。
在一些实施方案中，拉考沙胺或其药学上可接受的盐与缓释剂的重量比为约12:1至约2:1、约12:1至约5:1、约12:1至约6:1、约12:1至约7:1、约12:1至约8:1、约12:1至约9:1或约12:1至约10:1。优选地，拉考沙胺或其药学上可接受的盐与缓释剂的重量比为约12:1至约5:1。在一个具体的实施方案中，缓释剂为乙基纤维素，拉考沙胺或其药学上可接受的盐与缓释剂的重量比为约12:1至约5:1。
在一些实施方案中，拉考沙胺药物组合物口服一日一次给药。在一些实施方案中，拉考沙胺药物组合物包含拉考沙胺或其药学上可接受的盐的量为约1mg至约1000mg、约20mg至约600mg、约40mg至约200mg、约50mg至约300mg、约50mg至约600mg。
在优选的实施方案中，拉考沙胺药物组合物包含拉考沙胺的量为约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg或约400mg。
在一些实施方案中，当拉考沙胺或其药学上可接受的盐与缓释剂(如Eudragit
Figure BDA0002525897740000061
)的重量比为约8:1至约3:1时，该药物组合物或制剂在水性介质中释放活性成分的缓释时间为约2小时至约24小时、约4小时至约24小时、约8小时至约24小时、约4小时至约12小时、约12小时至约24小时、约8小时至约12小时或约12小时至约18小时。
在一些实施方案中，缓释层还可以包含一种或多种增塑剂，增塑剂包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、柠檬酸三丁酯、甘油和丙二醇。
在一些实施方案中，缓释层还可以包含一种或多种致孔剂，致孔剂包括但不限于聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。在优选的实施方案中，致孔剂为羟丙基甲基纤维素。缓释层中不同致孔剂的选择会影响缓释剂的用量，较低的缓释剂的用量会导致较差的工艺稳健性。对于本申请的拉考沙胺药物组合物，申请人发现选用羟丙基甲基纤维素作为致孔剂，可控制适当的缓释剂用量，实现较好的工艺稳健性。
在一些实施方案中，致孔剂占缓释剂的重量比例为约20％-80％；在一些实施方案中，致孔剂占缓释剂的重量比例为约25％-75％；在一些实施方案中，致孔剂占缓释剂的重量比例为约30％-70％；在一些实施方案中，致孔剂占缓释剂的重量比例为约40％-70％；在优选的实施方案中，致孔剂占缓释剂的重量比例为约50％-65％；在优选的实施方案中，致孔剂占缓释剂的重量比例为约50％-60％。在一个具体的实施方案中，缓释剂为乙基纤维素，致孔剂为羟丙基甲基纤维素，致孔剂占缓释剂的重量比例为约50％-60％。
在一些实施方案中，缓释层还可包含水溶性小分子试剂，如糖或还原糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇等。
在一些实施方案中，可选择性包衣的隔离层或保护层材料可以是商业上通用的，包括但不限于欧巴代
Figure BDA0002525897740000062
滑石粉、硬脂酸镁、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等。
在一些实施方案中，在多颗粒的每个中，其拉考沙胺或其药学上可接受的盐所占的平均重量百分含量为至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少38％、至少45％、至少50％、高达80％、高达75％或高达70％。在一些实施方案中，在多颗粒的每个中，拉考沙胺或其药学上可接受的盐所占的平均重量百分含量为约50％至约60％。在一些实施方案中，拉考沙胺或其药学上可接受的盐占颗粒的重量百分含量为约30％至约90％、约40％至约80％、约50％至约70％或约50％至约60％。
在一些实施方案中，惰性丸芯为微晶纤维素丸，其粒径为300-500μm。将拉考沙胺与粘合剂PVP K30混合后，包裹在该惰性丸芯上。缓释层以Eudragit
Figure BDA0002525897740000063
作为缓释剂，其重量为颗粒重量百分含量的10％～25％。在一些实施方案中，在载药核芯上包裹一层含有
Figure BDA0002525897740000064
的隔离层，使载药核芯表面更光滑。在一些实施方案中，该颗粒的缓释层外还可以包裹一层含有
Figure BDA0002525897740000065
的保护层，以减少颗粒之间的摩擦或掩盖任何不好的味道或气味。
在一些实施方案中，惰性丸芯为微晶纤维素丸，其粒径为300-500μm。将拉考沙胺与粘合剂聚维酮(PVP K30)混合后，包裹在该惰性丸芯上。缓释层以乙基纤维素作为缓释剂，其重量为颗粒重量百分含量的5％～15％。缓释层以羟丙基甲基纤维素作为致孔剂，致孔剂占缓释剂的重量比例为约50％-60％。在一些实施方案中，在载药核芯上包裹一层含有欧巴代
Figure BDA0002525897740000071
的隔离层，使载药核芯表面更光滑。在一些实施方案中，该颗粒的缓释层外还可以包裹一层含有欧巴代
Figure BDA0002525897740000072
的保护层，以减少颗粒之间的摩擦或掩盖任何不好的味道或气味。
虽然本发明主要描述的是包含缓释多颗粒的拉考沙胺药物组合物，但本发明所述的药物组合物还可包含缓释部分与速释部分的组合。具体地，在一些实施方案中，药物组合物中所有的拉考沙胺或其药学上可接受的盐均制成缓释，该药物组合物中并不含速释部分。在一些实施方案中，在该药物组合物中引入速释部分，与缓释部分组合一起，该药物组合物仍然能使拉考沙胺或其药学上可接受的盐在一段延长的时间内释放，该速释部分提供了一个初始的药物突释使其更快的达到治疗血药浓度水平。该速释部分中包含的拉考沙胺或其药学上可接受的盐占药物组合物中拉考沙胺或其药学上可接受的盐总量的百分含量为约1％至约50％、约5％至约45％、约5％至约40％、约10％至约40％、约15％至约40％、约15％至约30％、约15％至约20％、约1％至约40％、约1％至约30％、约1％至约20％、约1％至约10％、约10％至约30％、约10％至约20％、约10％至约15％或约5％至约10％(w/w)。
在一些实施方案中，所述拉考沙胺药物组合物还包含速释部分，其中速释部分中的拉考沙胺或其药学上可接受的盐占药物组合物中拉考沙胺或其药学上可接受的盐总量的1％至40％(w/w)；优选地，其中速释部分中的拉考沙胺或其药学上可接受的盐占药物组合物中拉考沙胺或其药学上可接受的盐总量的1％至35％(w/w)；优选地，其中速释部分中的拉考沙胺或其药学上可接受的盐占药物组合物中拉考沙胺或其药学上可接受的盐总量的10％至30％(w/w)。
在一些实施方案中，药物组合物的速释部分中包含的拉考沙胺或其药学上可接受的盐占药物组合物中拉考沙胺或其药学上可接受的盐总量的约1％至约35％(w/w)，优选约5％至约30％(w/w)。相应地，药物组合物中缓释部分所含的拉考沙胺或其药学上可接受的盐占药物组合物中拉考沙胺或其药学上可接受的盐总量的约65％至约99％(w/w)，优选约70％至约95％(w/w)。在一些实施方案中，缓释部分中所含的拉考沙胺或其药学上可接受的盐占药物组合物中拉考沙胺或其药学上可接受的盐总量的约65％至约70％、约70％至约75％、约75％至约80％、约80％至约85％、约85％至约90％、约90％至约95％、约70％至约80％、约80％至约90％或约90％至约95％(w/w)。速释部分中所含的拉考沙胺或其药学上可接受的盐占药物组合物中拉考沙胺或其药学上可接受的盐总量减去缓释部分中的拉考沙胺的剩余百分含量。优选地，缓释部分中所含的拉考沙胺或其药学上可接受的盐占药物组合物中拉考沙胺或其药学上可接受的盐总量的约99％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％或约65％(w/w)，速释部分中所含的拉考沙胺或其药学上可接受的盐占药物组合物中拉考沙胺或其药学上可接受的盐总量的约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％或约35％(w/w)。速释部分(缓释部分)中所含的拉考沙胺或其药学上可接受的盐占药物组合物中拉考沙胺或其药学上可接受的盐总量减去缓释部分(速释部分)中的拉考沙胺的剩余百分含量。通常将药物制成缓释可降低PTF，对于本申请的拉考沙胺缓释多颗粒，申请人还令人惊讶地发现，拉考沙胺缓释多颗粒与速释部分按一定比例组合与不包含速释部分相比可进一步降低PTF。
在一些实施方案中，缓释部分与速释部分物理连接或相互独立。
在一些实施方案中，缓释部分与速释部分可以物理连接一起制成双层结构或多层结构。例如，在一些实施方案中，缓释层外还可再包裹一层含有活性成分的速释层，使其在服用后能快速释放一定量的活性成分。该增加的速释层可直接包裹在缓释层外，也可包裹在缓释层外的保护层外，还可以选择性的在该速释层外再包裹一层保护层。
在一些实施方案中，缓释部分与速释部分相互独立，不需要彼此物理连接。例如，在一些实施方案中，速释部分可以是单个单元形式或多颗粒形式，其制备方法除了不包裹缓释层，其余制备过程可以与缓释多颗粒相同。在优选的实施方案中，速释部分由多颗粒组成，例如，速释部分由没有包裹缓释层的载药颗粒组成。
在一些实施方案中，制得的拉考沙胺速释多颗粒的平均粒径为约300μm至约1200μm，优选约500μm至约1200μm，更优选约600μm至约1200μm，最优选约600μm至约1000μm。
在一些实施方案中，包含缓释部分和速释部分的组合的药物组合物中拉考沙胺或其药学上可接受的盐按以下一种或多种体外溶出度释放(w/w)：(a)1小时内约10％-30％，(b)4小时内约30％-90％或(c)12小时内大于约90％，其中该溶出度测定采用美国药典溶出方法I(篮法)，转速100rpm，温度37±0.5℃，在900ml pH 6.8磷酸盐缓冲液中持续测定12小时。优选地，拉考沙胺或其药学上可接受的盐按以下体外溶出度释放：(a)1小时内约10％-28％，(b)4小时内约28％-90％和(c)12小时内大于约90％。
制剂
另一方面，本发明提供拉考沙胺缓释制剂，其包含本发明所述的拉考沙胺药物组合物，其是胶囊、小袋、撒剂、囊片、锭剂、袋、片剂或任何其它适合口服的剂型的形式。优选地，所述制剂是胶囊、小袋或撒剂。
在一些实施方案中，所述制剂口服一日一次给药。
在一些实施方案中，所述制剂的单位制剂中包含所述拉考沙胺或其药学上可接受的盐的量为约20mg至约600mg。
在优选的实施方案中，所述制剂为胶囊，本发明所述的药物组合物可以包封在合适的外壳中，如任何合适尺寸的胶囊，如000号、00号、0el号、0号、1号、2号、3号、4号或5号胶囊。单个胶囊中包含拉考沙胺或其药学上可接受的盐的量为约1mg至约1000mg、约20mg至约600mg、约40mg至约200mg、约50mg至约300mg、约50mg至约600mg。更优选地，单个胶囊中包含拉考沙胺的量为约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg或约400mg。
另一方面，本发明提供拉考沙胺缓释制剂，其包含速释部分和缓释部分，其中速释部分中的拉考沙胺或其药学上可接受的盐占制剂中拉考沙胺或其药学上可接受的盐总量的1％至40％(w/w)；优选地，其中速释部分中的拉考沙胺或其药学上可接受的盐占制剂中拉考沙胺或其药学上可接受的盐总量的1％至35％(w/w)；优选地，其中速释部分中的拉考沙胺或其药学上可接受的盐占制剂中拉考沙胺或其药学上可接受的盐总量的5％至30％(w/w)；优选地，其中速释部分中的拉考沙胺或其药学上可接受的盐占制剂中拉考沙胺或其药学上可接受的盐总量的10％至30％(w/w)。在优选的实施方案中，速释部分或缓释部分由多颗粒组成，速释部分由没有包裹缓释层的载药颗粒组成。
在一些实施方案中，当采用美国药典溶出方法II(桨法)，在75rpm转速、37±0.5℃的温度下，在900ml 0.1N HCl中评估溶出曲线时，本发明所述的拉考沙胺药物组合物或拉考沙胺缓释制剂具有以下一种或多种活性成分(拉考沙胺或其药学上可接受的盐)的体外溶出特性：
(a)在1小时内，释放的活性成分占总量的(w/w)：约0.1％至约20％，约0.1％至约15％，约0.1％至约12％，约0.1％至约10％，约0.1％至约8％，约0.1％至约6％，约0.1％至约5％，约0.1％至约4％，约0.1％至约3％，约0.1％至约2％，约0.5％至约20％，约0.5％至约15％，约0.5％至约12％，约0.5％至约10％，约0.5％至约8％，约0.5％至约6％，约0.5％至约5％，约0.5％至约4％，约0.5％至约3％，约1％至约20％，约1％至约15％，约1％至约12％，约1％至约10％，约1％至约8％，约1％至约6％，约1％至约5％，约1％至约4％或约1％至约3％；
(b)在2小时内，释放的活性成分占总量的(w/w)：约2％至约40％，约2％至约30％，约2％至约25％，约2％至约20％，约2％至约15％，2％至约10％，约2％至约8％，约5％至约40％，约5％至约30％，约5％至约25％，约5％至约20％，约5％至约15％，5％至约10％，约8％至约40％，约8％至约30％，约8％至约25％，约8％至约20％，约8％至约15％或约8％至约12％；
(c)在4小时内，释放的活性成分占总量的(w/w)：约15％至约90％，约18％至约90％，约20％至约80％，约18％至约80％，约18％至约70％，18％至约60％，约18％至约50％，约18％至约40％，约18％至约30％，约25％至约90％，约25％至约80％，约25％至约70％，约25％至约60％，约25％至约50％，约25％至约40％，约25％至约35％或约25％至约30％；和/或
(d)在10小时内、12小时内、14小时内、16小时内或20小时内，释放的活性成分占总量的(w/w)：约50％至约100％，约70％至约100％，约60％至约100％，约50％至约95％，约70％至约95％或约80％至约100％。在一些实施方案中，该药物组合物或制剂具有上述中的一种、两种、三种或四种溶出特性。在一些实施方案中，该药物组合物或制剂提供具有上述(a)的活性成分溶出度。在一些实施方案中，该药物组合物或制剂提供具有上述(a)和(b)的活性成分溶出度。在一些实施方案中，该药物组合物或制剂提供具有上述(a)、(b)和(c)的活性成分溶出度。在一些实施方案中，该药物组合物或制剂提供具有上述(a)、(b)、(c)和(d)的活性成分溶出度。
在一些实施方案中，该药物组合物或制剂具有如下活性成分释放的体外溶出度：1小时内释放约0.1％至约8％，2小时内释放约2％至约25％，4小时内释放约18％至约70％和/或10小时内释放约70％至约100％。该溶出度测定采用美国药典溶出方法II(桨法)，转速75rpm，温度37±0.5℃，溶出介质为900ml 0.1N HCl。
在一些实施方案中，该药物组合物或制剂具有如下活性成分释放的体外溶出度：1小时内释放约0.1％至约8％，2小时内释放约2％至约14％，4小时内释放约20％至约70％和/或10小时内释放约70％至约100％。该溶出度测定采用美国药典溶出方法II(桨法)，转速75rpm，温度37±0.5℃，溶出介质为900ml 0.1N HCl。
在一些实施方案中，本发明所述的拉考沙胺药物组合物或拉考沙胺缓释制剂具有以下一种或多种活性成分(拉考沙胺或其药学上可接受的盐)的体外溶出特性：
(a)在1小时内释放的活性成分小于10％，小于8％，小于6％，小于5％或小于4％；
(b)在2小时内释放的活性成分小于20％，小于15％，小于12％，小于10％，小于8％，小于6％或小于4％；
(c)在4小时内释放的活性成分小于50％，小于45％，小于40％，小于35％，小于30％，小于25％，小于20％，小于15％或小于10％；和/或
(d)在12小时内释放的活性成分大于40％，大于50％，大于60％，大于70％或大于80％。
该溶出度测定采用美国药典溶出方法I(篮法)，转速100rpm，温度37±0.5℃，在900ml pH 1.0HCl/NaCl缓冲液中测定2小时，随后在相同的溶出方法、转速和温度下，样品转移至900ml pH 6.8磷酸盐/NaCl缓冲液中继续测定4小时，随后在相同的溶出方法、转速和温度下，样品转移至900ml pH 7.5磷酸盐/NaCl缓冲液中继续测定至少6小时(一直到12小时或18小时或24小时)。在一些实施方案中，该药物组合物或制剂提供具有上述(a)和(b)的活性成分溶出度。在一些实施方案中，该药物组合物或制剂提供具有上述(a)、(b)和(c)的活性成分溶出度。在一些实施方案中，该药物组合物或制剂提供具有上述(a)、(b)和(d)的活性成分溶出度。在一些实施方案中，该药物组合物或制剂提供具有上述(a)、(b)、(c)和(d)的活性成分溶出度。
在一些典型的实施方案中，本发明所述的拉考沙胺药物组合物或拉考沙胺缓释制剂具有以下一种或多种活性成分(拉考沙胺或其药学上可接受的盐)的体外溶出特性：(a)1小时内释放的活性成分小于8％，(b)2小时内释放的活性成分小于12％，(c)4小时内释放的活性成分小于45％和/或(d)12小时内释放的活性成分大于50％，其中该溶出度测定采用美国药典溶出方法I(篮法)，转速100rpm，温度37±0.5℃，在900ml pH 1.0HCl/NaCl缓冲液中测定2小时，随后在相同的溶出方法、转速和温度下，样品转移至900ml pH 6.8磷酸盐/NaCl缓冲液中继续测定4小时，随后在相同的溶出方法、转速和温度下，样品转移至900ml pH7.5磷酸盐/NaCl缓冲液中继续测定6小时、12小时或18小时。在一些实施方案中，缓释剂为非pH依赖型缓释剂。在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物或制剂，其拉考沙胺或其药学上可接受的盐按上述(a)，(a)+(b)，(a)+(d)，(a)+(b)+(c)，(a)+(b)+(d)或(a)+(b)+(c)+(d)释放。
在一些典型的实施方案中，本发明所述的拉考沙胺药物组合物或拉考沙胺缓释制剂具有以下一种或多种活性成分(拉考沙胺或其药学上可接受的盐)的体外溶出特性：(a)1小时内释放的活性成分小于6％，(b)2小时内释放的活性成分小于10％，(c)4小时内释放的活性成分小于30％和/或(d)12小时内释放的活性成分大于50％，其中该溶出度测定采用美国药典溶出方法I(篮法)，转速100rpm，温度37±0.5℃，在900ml pH 1.0HCl/NaCl缓冲液中测定2小时，随后在相同的溶出方法、转速和温度下，样品转移至900ml pH 6.8磷酸盐/NaCl缓冲液中继续测定4小时，随后在相同的溶出方法、转速和温度下，样品转移至900ml pH7.5磷酸盐/NaCl缓冲液中继续测定6小时、12小时或18小时。在一些实施方案中，缓释剂为非pH依赖型缓释剂。在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物或制剂，其拉考沙胺或其药学上可接受的盐按上述(a)，(a)+(b)，(a)+(d)，(a)+(b)+(c)，(a)+(b)+(d)或(a)+(b)+(c)+(d)释放。
在一些典型的实施方案中，本发明所述的拉考沙胺药物组合物或拉考沙胺缓释制剂具有以下一种或多种活性成分(拉考沙胺或其药学上可接受的盐)的体外溶出特性：(a)1小时内释放的活性成分小于4％，(b)2小时内释放的活性成分小于8％，(c)4小时内释放的活性成分小于20％和/或(d)12小时内释放的活性成分大于50％，其中该溶出度测定采用美国药典溶出方法I(篮法)，转速100rpm，温度37±0.5℃，在900ml pH 1.0HCl/NaCl缓冲液中测定2小时，随后在相同的溶出方法、转速和温度下，样品转移至900ml pH 6.8磷酸盐/NaCl缓冲液中继续测定4小时，随后在相同的溶出方法、转速和温度下，样品转移至900ml pH7.5磷酸盐/NaCl缓冲液中继续测定6小时、12小时或18小时。在一些实施方案中，缓释剂为非pH依赖型缓释剂。在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物或制剂，其拉考沙胺或其药学上可接受的盐按上述(a)，(a)+(b)，(a)+(d)，(a)+(b)+(c)，(a)+(b)+(d)或(a)+(b)+(c)+(d)释放。
在一些典型的实施方案中，本发明所述的拉考沙胺药物组合物或拉考沙胺缓释制剂具有以下一种或多种活性成分(拉考沙胺或其药学上可接受的盐)的体外溶出特性：(a)1小时内释放的活性成分小于4％，(b)2小时内释放的活性成分小于8％，(c)4小时内释放的活性成分小于40％和/或(d)12小时内释放的活性成分大于50％，其中该溶出度测定采用美国药典溶出方法I(篮法)，转速100rpm，温度37±0.5℃，在900ml pH 1.0HCl/34mM NaCl缓冲液中测定2小时，随后在相同的溶出方法、转速和温度下，样品转移至900ml pH 6.8磷酸盐/100mM NaCl缓冲液中继续测定4小时，随后在相同的溶出方法、转速和温度下，样品转移至900ml pH 7.5磷酸盐/100mM NaCl缓冲液中继续测定6小时、12小时或18小时。在一些实施方案中，缓释剂为非pH依赖型缓释剂。在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物或制剂，其拉考沙胺或其药学上可接受的盐按上述(a)，(a)+(b)，(a)+(d)，(a)+(b)+(c)，(a)+(b)+(d)或(a)+(b)+(c)+(d)释放。优选地，拉考沙胺或其药学上可接受的盐按以下体外溶出度释放：(a)1小时内小于4％，(b)2小时内小于8％，(c)4小时内小于40％和(d)12小时内大于50％。
另一方面，本发明还提供包含速释部分和缓释部分的装置。该两部分可以混合在一起或彼此分开。两部分之间的比例可以与上述药物组合物或制剂中的比例相同。例如，在一些实施方案中，缓释部分中的拉考沙胺或其药学上可接受的盐占装置中拉考沙胺或其药学上可接受的盐总量的：约65％至约70％、约70％至约75％、约75％至约80％、约80％至约85％、约85％至约90％、约90％至约95％、约70％至约80％、约80％至约90％或约90％至约95％(w/w)。速释部分中的拉考沙胺或其药学上可接受的盐占装置中拉考沙胺或其药学上可接受的盐总量的剩余百分含量。在一些实施方案中，该装置中包含上述制成的缓释颗粒和速释颗粒。两种类型的颗粒可以封装在相同的胶囊或容器中。
治疗方法和用途
另一方面，本发明提供一种治疗神经病学或精神病学疾病或病症的方法，其包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的本发明所述的拉考沙胺药物组合物或拉考沙胺缓释制剂。
另一方面，本发明提供本发明所述的拉考沙胺药物组合物在制备用于治疗神经病学或精神病学疾病或病症的药物中的用途。
另一方面，本发明提供本发明所述的拉考沙胺药物组合物或拉考沙胺缓释制剂，其用于治疗神经病学或精神病学疾病或病症。
在一些实施方案中，所述疾病或病症包括但不限于癫痫、偏头痛、特发性震颤、不宁肢体综合征、丛集性头痛、神经痛、神经性疼痛、Tourette综合征、婴儿痉挛、焦虑、双相障碍、精神病、躁狂症、精神分裂症、抑郁症、痴呆症、孤独症、强迫症、创伤后应激障碍、注意力缺陷多动障碍、冲动控制障碍、边缘线人格障碍、成瘾、慢性神经退行性疾病、急性神经变性和肌萎缩侧索硬化。优选地，所述疾病或病症是部分发作性癫痫。
在一些实施方案中，所述药物组合物或制剂口服一日一次给药。
本发明所述的拉考沙胺药物组合物或拉考沙胺缓释制剂可以调节活性成分的体内释放，并降低峰谷波动(PTF)。在一些实施方案中，所述药物组合物或制剂的PTF小于约70％、小于约60％、小于约50％、小于约40％、小于约35％或小于约30％。在优选的实施方案中，所述药物组合物或制剂的PTF小于约60％。
在一些实施方案中，口服一日一次给药的所述药物组合物或制剂与口服一日两次给药的相同拉考沙胺日剂量的速释制剂
Figure BDA0002525897740000114
相比，其PTF降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％或至少25％。优选地，其PTF降低至少15％。
在一些实施方案中，口服一日一次给药的所述药物组合物或制剂与口服一日两次给药的相同拉考沙胺日剂量的速释制剂
Figure BDA0002525897740000111
相比，其AUCss与Cmax,ss为速释制剂的75％至125％。在一些实施方案中，口服一日一次给药的所述药物组合物或制剂与口服一日两次给药的相同拉考沙胺日剂量的速释制剂
Figure BDA0002525897740000112
相比，其AUCss与Cmax,ss为速释制剂的80％至125％。
本发明通过以下实施例进一步说明，但并不将本发明的范围限制于这些实施例。
实施例1--缓释迷你片的制备
缓释迷你片的处方如表1所示。
表1.实施例1的缓释迷你片的处方。
Figure BDA0002525897740000113
迷你片片芯选用3mm圆冲在单冲压片机上直接压片制备，将乙基纤维素(EC)和羟丙基甲基纤维素溶于乙醇/水中制备缓释包衣液，然后将此包衣液包衣在迷你片片芯上。体外溶出度测定选用美国药典溶出方法I(篮法)，转速100rpm，温度37±0.5℃，在500毫升0.1N盐酸溶出介质中测定24小时。溶出样品采用高效液相色谱(HPLC)方法分析，该实施例1中的处方的溶出数据见表2。
表2.实施例1的缓释迷你片的溶出数据。
Figure BDA0002525897740000121
实施例2--挤出滚圆法制备多颗粒
挤出滚圆法制备多颗粒的处方如表3所示。
表3.实施例2的挤出滚圆法制备多颗粒的处方。
Figure BDA0002525897740000122
将拉考沙胺与微晶纤维素、交联聚维酮、聚维酮一起加入湿法制粒机中，混匀后，在搅拌状态下加入适量的水制得湿软材；将湿软材转移到挤出机中，在筛网孔径0.8mm和挤出速度25rpm的条件下挤出；将柱状湿挤出物放入滚圆机内，在滚圆速度800rpm的条件下滚圆1-3分钟；然后将所得微丸于50℃下干燥，至干燥失重(LOD)小于3％；将干燥后的微丸过筛，收集20～30目之间的微丸。
实施例3--挤出滚圆法制备多颗粒
挤出滚圆法制备多颗粒的处方如表4所示。
表4.实施例3的挤出滚圆法制备多颗粒的处方。
Figure BDA0002525897740000131
将拉考沙胺与微晶纤维素、一水乳糖、交联聚维酮、聚维酮一起加入湿法制粒机中，混匀后，在搅拌状态下加入适量的水制得湿软材；将湿软材转移到挤出机中，在筛网孔径0.8mm和挤出速度25rpm的条件下挤出；将柱状湿挤出物放入滚圆机内，在滚圆速度800rpm的条件下滚圆1-3分钟；然后将所得微丸于50℃下干燥，至干燥失重(LOD)小于3％；将干燥后的微丸过筛，收集20～30目之间的微丸。
实施例4--流化床包衣制备缓释多颗粒
流化床包衣制备缓释多颗粒的处方如表5所示。
表5.实施例4的流化床包衣制备缓释多颗粒的处方。
Figure BDA0002525897740000132
将拉考沙胺和聚维酮的混悬液作为上药包衣液，使用流化床将该上药包衣液均匀地包裹到惰性微晶纤维素丸上，以达到所需的载药水平；然后在载药微丸上包裹欧巴代隔离层，再将由乙基纤维素和聚乙二醇组成的缓释包衣液包裹在该载药微丸表面，以获得所需的不同包衣增重水平。调节进风速率和物料温度以防止包衣液喷雾干燥或微丸过湿。制得的微丸的粒径为约600μm至约1200μm。
体外溶出度测定选用美国药典溶出方法II(桨法)，转速75rpm、温度37±0.5℃、溶出介质为900毫升0.1N盐酸。溶出样品采用高效液相色谱(HPLC)方法分析，该实施例4中的4个处方的溶出数据如表6和图3所示。
表6.实施例4的缓释多颗粒的溶出数据。
Figure BDA0002525897740000141
实施例5--流化床包衣制备缓释多颗粒
流化床包衣制备缓释多颗粒的处方如表7所示。
表7.实施例5的流化床包衣制备缓释多颗粒的处方。
Figure BDA0002525897740000142
将拉考沙胺和聚维酮的混悬液作为上药包衣液，使用流化床将该上药包衣液均匀地包裹到惰性微晶纤维素丸上，以获得载药微丸；然后将由醋酸纤维素和聚乙二醇组成的缓释包衣液包裹在该载药微丸表面，以获得所需的不同包衣增重水平。调节进风速率和物料温度以防止包衣液喷雾干燥或微丸过湿。制得的微丸的粒径为约600μm至约1200μm。
体外溶出度测定选用美国药典溶出方法II(桨法)，转速75rpm、温度37±0.5℃、溶出介质为900毫升0.1N盐酸。溶出样品采用高效液相色谱(HPLC)方法分析，该实施例5中的两个处方的溶出数据如表8和图4A所示。
表8.实施例5的缓释多颗粒的溶出数据(方法II)。
Figure BDA0002525897740000151
实施例5中的溶出度测定还采用了美国药典溶出方法I(篮法)，转速100rpm，温度37±0.5℃，在900ml pH 1.0HCl/NaCl缓冲液中测定2小时，随后在相同的溶出方法、转速和温度下，样品转移至900ml pH 6.8磷酸盐/NaCl缓冲液中继续测定4小时，随后在相同的溶出方法、转速和温度下，样品转移至900ml pH 7.5磷酸盐/NaCl缓冲液中继续测定18小时。溶出样品采用高效液相色谱(HPLC)方法分析，溶出数据如表9和图4B所示。
表9.实施例5的缓释多颗粒的溶出数据(方法I)。
Figure BDA0002525897740000152
实施例6--流化床包衣制备缓释多颗粒
流化床包衣制备缓释多颗粒的处方如表10所示。
表10.实施例6的流化床包衣制备缓释多颗粒的处方。
Figure BDA0002525897740000153
Figure BDA0002525897740000161
将拉考沙胺和聚维酮的混悬液作为上药包衣液，使用流化床将该上药包衣液均匀地包裹到惰性微晶纤维素丸上，以达到所需的载药水平；然后在载药微丸上包裹欧巴代隔离层，再将由尤特奇RS100/尤特奇RL100(3:1)、柠檬酸三乙酯和滑石粉组成的缓释混悬液包裹在该载药微丸表面，以获得所需的包衣水平(例如10％、15％、20％、25％，w/w)。调节进风速率和物料温度以防止包衣液喷雾干燥或微丸过湿。制得的微丸的粒径为约600μm至约1200μm。
溶出度测定采用美国药典溶出方法I(篮法)，转速100rpm，温度37±0.5℃，在900ml pH 1.0缓冲液中测定2小时，随后在相同的溶出方法、转速和温度下，样品转移至900ml pH 6.8缓冲液中继续测定4小时，随后在相同的溶出方法、转速和温度下，样品转移至900ml pH 7.5缓冲液中继续测定一段时间。溶出样品采用高效液相色谱(HPLC)方法分析，该实施例6中的四个处方的拉考沙胺缓释多颗粒溶出数据如表11和图5所示。
表11.实施例6的缓释多颗粒的溶出数据。
Figure BDA0002525897740000162
实施例7--流化床包衣制备缓释多颗粒
流化床包衣制备缓释多颗粒的处方如表12所示。
表12.实施例7的流化床包衣制备缓释多颗粒的处方。
Figure BDA0002525897740000163
Figure BDA0002525897740000171
该包衣工艺如实施例6所述。
溶出度测定采用美国药典溶出方法I(篮法)，转速100rpm，温度37±0.5℃，在900ml pH 1.0缓冲液中测定2小时，随后在相同的溶出方法、转速和温度下，样品转移至900ml pH 6.8缓冲液中继续测定4小时，随后在相同的溶出方法、转速和温度下，样品转移至900ml pH 7.5缓冲液中继续测定一段时间。溶出样品采用高效液相色谱(HPLC)方法分析，该实施例7中的四个处方的拉考沙胺缓释多颗粒的溶出数据如表13和图6所示。
表13.实施例7的缓释多颗粒的溶出数据。
Figure BDA0002525897740000172
实施例8--流化床包衣制备缓释多颗粒
流化床包衣制备缓释多颗粒的处方如表14所示。
表14.实施例8的流化床包衣制备缓释多颗粒的处方。
Figure BDA0002525897740000173
Figure BDA0002525897740000181
除在缓释层外多包裹一层保护层外，其余包衣工艺如实施例6所述。
体外溶出度测定选用美国药典溶出方法II(桨法)，转速75rpm、温度37±0.5℃、溶出介质为900毫升0.1N盐酸。溶出样品采用高效液相色谱(HPLC)方法分析，该实施例8中的两个处方的溶出数据如表15和图7所示。
表15.实施例8的缓释多颗粒的溶出数据。
Figure BDA0002525897740000182
实施例9--流化床包衣制备拉考沙胺缓释胶囊
流化床包衣制备拉考沙胺缓释胶囊的缓释多颗粒的处方如表16所示。
表16.实施例9流化床包衣制备拉考沙胺缓释胶囊的缓释多颗粒的处方。
Figure BDA0002525897740000183
Figure BDA0002525897740000191
该包衣工艺如实施例8所述，获得的缓释多颗粒通过胶囊填装机将其填装到0号胶囊中。
该胶囊体外溶出度测定采用美国药典溶出方法I(篮法)，转速100rpm，温度37±0.5℃，在900ml pH 1.0HCl/34mM NaCl缓冲液中测定2小时，随后在相同的溶出方法、转速和温度下，样品转移至900ml pH 6.8磷酸盐/100mM NaCl缓冲液中继续测定4小时，随后在相同的溶出方法、转速和温度下，样品转移至900ml pH 7.5磷酸盐/100mM NaCl缓冲液中继续测定18小时。溶出样品采用高效液相色谱(HPLC)方法分析，该实施例9中的三个处方的拉考沙胺缓释胶囊的溶出数据如表17所示。
表17.实施例9的拉考沙胺缓释胶囊的溶出数据。
Figure BDA0002525897740000192
实施例10--流化床包衣制备拉考沙胺缓释胶囊
流化床包衣制备拉考沙胺缓释胶囊的缓释多颗粒的处方如表18所示。
表18.实施例10流化床包衣制备拉考沙胺缓释胶囊的缓释多颗粒的处方。
Figure BDA0002525897740000193
Figure BDA0002525897740000201
该包衣工艺如实施例8所述，获得的缓释多颗粒通过胶囊填装机将其填装到适合型号的胶囊中，如0号、1号和4号胶囊。
该体外溶出度测定采用美国药典溶出方法I(篮法)，转速100rpm，温度37±0.5℃，在900ml pH1.0HCl/NaCl缓冲液中测定2小时，随后在相同的溶出方法、转速和温度下，样品转移至900ml pH6.8磷酸盐/NaCl缓冲液中继续测定4小时，随后在相同的溶出方法、转速和温度下，样品转移至900ml pH 7.5磷酸盐/NaCl缓冲液中继续测定18小时。溶出样品采用高效液相色谱(HPLC)方法分析，该实施例10中的三个处方的拉考沙胺缓释胶囊的溶出数据如表19和图8所示。采用尤特奇RS100包衣，其体外溶出释放特征类似于采用pH依赖型聚合物包衣的释放特征，如在pH 1.0或pH 1.0至pH 6.8的介质中迟释1小时、3小时或5小时。该释放特征与普通缓释剂型的释放特征相比，可减少或避免缓释剂型在体内有药物突释的风险。
表19.实施例10的拉考沙胺缓释胶囊的溶出数据。
Figure BDA0002525897740000202
实施例11--流化床包衣制备缓释多颗粒
流化床包衣制备缓释多颗粒的处方如表20所示。
表20.实施例11的流化床包衣制备缓释多颗粒的处方。
Figure BDA0002525897740000211
将拉考沙胺和聚维酮的混悬液作为上药包衣液，使用流化床将该上药包衣液均匀地包裹到惰性微晶纤维素丸上，以达到所需的载药水平；然后在载药微丸上包裹欧巴代隔离层，再将由乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和柠檬酸三乙酯组成的缓释包衣液包裹在该载药微丸表面，以获得所需的不同包衣增重水平。调节进风速率和物料温度以防止包衣液喷雾干燥或微丸过湿。制得的微丸的粒径为约600μm至约1200μm。
体外溶出度测定选用美国药典溶出方法I(篮法)，转速100rpm、温度37±0.5℃、溶出介质为pH 6.8磷酸盐缓冲液。溶出样品采用高效液相色谱(HPLC)方法分析，该实施例11中的6个处方的溶出数据如表21所示。
表21.实施例11的缓释多颗粒的溶出数据。
Figure BDA0002525897740000212
实施例12--流化床包衣制备缓释多颗粒
流化床包衣制备缓释多颗粒的处方如表22所示。
表22.实施例12的流化床包衣制备缓释多颗粒的处方。
Figure BDA0002525897740000221
将拉考沙胺和聚维酮的混悬液作为上药包衣液，使用流化床将该上药包衣液均匀地包裹到惰性微晶纤维素丸上，以达到所需的载药水平；然后在载药微丸上包裹欧巴代隔离层，再将由乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和柠檬酸三乙酯组成的缓释包衣液包裹在该载药微丸表面，以获得所需的不同包衣增重水平。调节进风速率和物料温度以防止包衣液喷雾干燥或微丸过湿。制得的微丸的粒径为约600μm至约1200μm。
体外溶出度测定选用美国药典溶出方法I(篮法)，转速100rpm、温度37±0.5℃、溶出介质为pH 6.8磷酸盐缓冲液。溶出样品采用高效液相色谱(HPLC)方法分析，该实施例12中的6个处方的溶出数据如表23所示。
表23.实施例12的缓释多颗粒的溶出数据。
Figure BDA0002525897740000222
实施例13--流化床包衣制备缓释多颗粒
流化床包衣制备缓释多颗粒的处方如表24所示。
表24.实施例13的流化床包衣制备缓释多颗粒的处方。
Figure BDA0002525897740000231
将拉考沙胺和聚维酮的混悬液作为上药包衣液，使用流化床将该上药包衣液均匀地包裹到惰性微晶纤维素丸上，以达到所需的载药水平；然后在载药微丸上包裹欧巴代隔离层，再将由乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和柠檬酸三乙酯组成的缓释包衣液包裹在该载药微丸表面，以获得所需的不同包衣增重水平。调节进风速率和物料温度以防止包衣液喷雾干燥或微丸过湿。制得的微丸的粒径为约600μm至约1200μm。
体外溶出度测定选用美国药典溶出方法I(篮法)，转速100rpm、温度37±0.5℃、溶出介质为pH 6.8磷酸盐缓冲液。溶出样品采用高效液相色谱(HPLC)方法分析，该实施例13中的7个处方的溶出数据如表25所示。
表25.实施例13的缓释多颗粒的溶出数据。
Figure BDA0002525897740000232
实施例14--流化床包衣制备拉考沙胺缓释制剂
流化床包衣制备包含缓释部分和速释部分(速释层或速释多颗粒)的组合的处方如表26所示。
表26.实施例14的流化床包衣制备拉考沙胺缓释制剂的处方。
Figure BDA0002525897740000241
将拉考沙胺和聚维酮的混悬液作为上药包衣液，使用流化床将该上药包衣液均匀地包裹到惰性微晶纤维素丸上，以达到所需的载药水平，然后在载药微丸上包裹欧巴代隔离层，以获得速释微丸，制得的速释微丸的粒径为约600μm至约1000μm；再将由乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和柠檬酸三乙酯组成的缓释包衣液包裹在速释微丸表面，然后再包裹欧巴代隔离层，可获得缓释微丸，制得的缓释微丸的粒径为约600μm至约1200μm。
选取其中一批的缓释微丸，将拉考沙胺和聚维酮的混悬液作为上药包衣液包裹在该缓释微丸表面，以达到所需的载药水平，然后再包裹欧巴代保护层，将此含有速释和缓释两部分的微丸装填到胶囊壳中(E14-2)。
而处方E14-3是将上述缓释微丸和速释微丸两部分微丸按给定比例混合均匀，装填于胶囊中。
体外溶出度测定选用美国药典溶出方法I(篮法)，转速100rpm、温度37±0.5℃、溶出介质为pH 6.8磷酸盐缓冲液。溶出样品采用高效液相色谱(HPLC)方法分析，该实施例14中的3个处方的溶出数据如表27所示。
表27.实施例14的缓释制剂的溶出数据。
Figure BDA0002525897740000251
实施例15--通过GastroPlus模拟稳态药动学参数
设计了三种体外释放曲线的缓释(ER)处方(实施例10中所述的F1、F2和F3)，并预测了其体内的吸收曲线。本实施例还包括上述三种处方与不同比例的速释(IR)部分组合。基于
Figure BDA0002525897740000255
IR片剂的单剂量药代动力学参数，利用药代动力学软件Gastroplus对这些处方的稳态AUCss、Css,max和Css,min进行了模拟预测。模拟结果如表28所示。
表28.稳态药动学参数模拟。
Figure BDA0002525897740000252
另外，还设计了两种体外释放曲线的缓释(ER)处方(实施例11中所述的E11-1和E11-4)，并预测了其体内的吸收曲线。本实施例还包括上述两种处方与不同比例的速释(IR)部分组合。基于
Figure BDA0002525897740000253
IR片剂的单剂量药代动力学参数，利用药代动力学软件Gastroplus对这些处方的稳态AUCss、Css,max和Css,min进行了模拟预测。模拟结果如表29所示。拉考沙胺缓释多颗粒引入一定比例的速释部分可进一步降低PTF。
表29.稳态药动学参数模拟。
Figure BDA0002525897740000254
Figure BDA0002525897740000261

Claims (15)

1.拉考沙胺药物组合物，其包含缓释多颗粒，其中所述缓释多颗粒的每个包含：
(a)载药核芯，其包含惰性丸芯和包裹所述惰性丸芯的外层，拉考沙胺或其药学上可接受的盐置于所述外层中，其中所述拉考沙胺或其药学上可接受的盐占所述颗粒的重量百分含量为50％至70％；和
(b)包裹所述载药核芯的缓释层，其包含非pH依赖型缓释剂，其中所述缓释剂占所述颗粒的重量百分含量为5％至15％，所述非pH依赖型缓释剂选自乙基纤维素，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯1:2:0.1共聚物，以及它们的任何混合物；
其中所述载药核芯中不包含所述缓释剂；并且
所述拉考沙胺药物组合物还包含速释部分，其中所述速释部分与缓释部分混合在一起，所述速释部分中的拉考沙胺或其药学上可接受的盐占所述药物组合物中拉考沙胺或其药学上可接受的盐总量的10％w/w至30％w/w；或者
所述速释部分为所述缓释层外包裹的含有拉考沙胺或其药学上可接受的盐的速释层，所述速释部分中的拉考沙胺或其药学上可接受的盐占所述药物组合物中拉考沙胺或其药学上可接受的盐总量的10％w/w至30％w/w；
其中所述拉考沙胺或其药学上可接受的盐按以下一种或多种体外溶出度释放：(a)1小时内小于20％w/w，(b)4小时内20％-80％w/w，或(c)12小时内大于80％w/w，其中该溶出度测定采用篮法，转速100rpm，温度37±0.5℃，在900ml pH 6.8磷酸盐缓冲液中持续测定12小时。
2.权利要求1所述的拉考沙胺药物组合物，其中所述拉考沙胺或其药学上可接受的盐均匀分散在所述载药核芯中。
3.权利要求1-2中任一项所述的拉考沙胺药物组合物，其中所述拉考沙胺或其药学上可接受的盐与所述缓释剂的重量比为15:1至1:1。
4.权利要求1-2中任一项所述的拉考沙胺药物组合物，其包含所述拉考沙胺或其药学上可接受的盐的量为20mg至600mg。
5.权利要求1所述的拉考沙胺药物组合物，其中所述非pH依赖型缓释剂为丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯1:2:0.1共聚物。
6.权利要求1所述的拉考沙胺药物组合物，其中所述非pH依赖型缓释剂为乙基纤维素。
7.权利要求1-2中任一项所述的拉考沙胺药物组合物，其中所述速释部分中的拉考沙胺或其药学上可接受的盐占所述药物组合物中拉考沙胺或其药学上可接受的盐总量的10％w/w。
8.拉考沙胺缓释制剂，其包含权利要求1-7中任一项所述的拉考沙胺药物组合物，其中所述制剂为口服剂型。
9.权利要求8所述的拉考沙胺缓释制剂，其中所述口服剂型为胶囊、撒剂、锭剂、袋或片剂。
10.权利要求8所述的拉考沙胺缓释制剂，其中所述制剂的单位制剂中包含所述拉考沙胺或其药学上可接受的盐的量为20mg至600mg。
11.权利要求8所述的拉考沙胺缓释制剂，其中所述制剂为胶囊，单个胶囊中包含所述拉考沙胺或其药学上可接受的盐的量为20mg至600mg。
12.权利要求11所述的拉考沙胺缓释制剂，其中单个胶囊中包含所述拉考沙胺的量为50mg、100mg、150mg、200mg、300mg或400mg。
13.权利要求8所述的拉考沙胺缓释制剂，其中所述载药核芯为45.32mg的微晶纤维素丸芯和包裹所述微晶纤维素丸芯的外层，所述拉考沙胺和聚维酮置于所述外层中，其中所述拉考沙胺的含量为180mg，所述聚维酮的含量为18mg；和
其中所述包裹载药核芯的缓释层为19.93mg的乙基纤维素、11.21mg的羟丙基甲基纤维素和3.74mg的柠檬酸三酯；和
其中所述速释部分包裹在所述缓释层外，所述速释部分为20.8mg的拉考沙胺和2.08mg的聚维酮；和
其中所述载药核芯和所述缓释层之间为7.27mg的欧巴代隔离层，且所述缓释层和速释层之间为10.44mg的欧巴代隔离层，且所述速释层表面为9.78mg的欧巴代保护层；和
其中所述拉考沙胺缓释制剂为胶囊。
14.权利要求1-7中任一项所述的拉考沙胺药物组合物或权利要求8-13中任一项所述的拉考沙胺缓释制剂在制备用于治疗癫痫的药物中的用途。
15.权利要求14所述的用途，其中所述药物为口服剂型。
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