MXPA06011648A - Metodos para uso de composiciones de aminopiridina de liberacion sostenida. - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina dispersada en una matriz de liberación, que incluye , por ejemplo, una composición que puede ser formulada en una formulación estable, de dosis oral de liberación sostenida, tal como una tableta la cual proporciona, a la administración a un paciente, un nivel de plasma terapéuticamente efectivo de la aminopirimidina durante un periodo de 12 horas y el uso de la composición para tratar varias enfermedades neurológicas, incluyendo esclerosos múltiple. Un método de selección de individuos basado en la sensibilidad a un tratamiento, que incluye, por ejemplo, identificar individuos quienes responden al tratamiento con una liberación sostenida de una composición de fampridina.

Description

MÉTODOS PARA UTILIZAR COMPOSICIONES DE LIBERACIÓN SOSTENIDA DE AMINOPIRIDINA REFERENCIAS CRUZADAS Esta solicitud reivindica prioridad para la Solicitud Provisional de E.ü. No. 60/560,894 presentada en Abril 9 de 2004. ANTECEDENTES Esta invención se refiere a una forma de dosis oral de liberación sostenida de una composición farmacéutica de aminopiridina que puede utilizarse para tratar individuos afectados con trastornos neurológicos , en donde dicha composición farmacéutica maximiza el efecto terapéutico mientras que minimiza los efectos secundarios adversos. La forma de dosis oral de liberación sostenida de la presente invención puede utilizarse para tratar trastornos neurológicos . tales como esclerosis múltiple, daños a la médula espinal, enfermedad de Alzheimer y ALS . La esclerosis múltiple (MS) es una enfermedad neurológica degenerativa e inflamatoria que afecta el sistema nervioso central, más específicamente la envoltura mielina. La condición de la MS implica la desmielinación de las fibras nerviosas dando como resultado un "corto circuito" de los impulsos nerviosos y por tanto un retraso o bloqueo de la transmisión a lo largo de las fibras nerviosas, con síntomas incapacitantes asociados. Las alternativas de tratamiento - - para promover la transmisión a lo largo de los nervios afectados, hasta ahora, han sido limitadas. Los bloqueadores de canal de potasio son una clase de compuestos que se ha encontrado que mejoran la conducción de impulsos nerviosos. Como resultado, se han · convertido en el foco de atención en el tratamiento sintomático del daño a la médula espinal, MS y enfermedad de Alzheimer. Una subclase de bloqueadores de canal de potasio, las aminopiridinas , han mostrado ser una promesa en el tratamiento de enfermedades neurológicas . Se ha encontrado que la 4-aminopiridina (4-AP) , una mono-aminopiridina conocida como fampridina, reduce el flujo de potasio en la transmisión del impulso nervioso y por consiguiente, muestra efectividad en , la restauración de nervios bloqueados y desmielinados . Estudios previos de mono-aminopiridinas se condujeron utilizando una composición intravenosa que comprende 4-AP. Esto seguido por el desarrollo de una composición de liberación inmediata (IR) para administración oral de 4-AP, comúnmente conocida como fampridina. La composición IR consistió de polvo de 4-AP en una cápsula a base de gelatina y produjo rápidos picos en concentraciones en plasma poco tiempo después de la dosificación con un tiempo para máxima concentración de aproximadamente 1 hora y una vida media en plasma de aproximadamente 3.5 horas. La - - rápida liberación y corta vida media de fampridina dificulta mantener niveles en plasma efectivos sin producir altos picos después de cada dosis, que pueden ocasionar efectos secundarios indeseables tales como ataques y temblores. Los registros electrofisiológicos de médula espinal aislada han mostrado falla crónica en la conducción de acción potencial en axones mielinados sobrevivientes, seguida por un brusco daño de contusión (Blight, A. R. , "Axonal physiology of chronic spinal cord injury in the cat : intracellular recording in vitro", Neuroscience, 10:1471-1486 (1983b)). Algo de este bloqueo de conducción puede superarse, a nivel de fibras nerviosas únicas, utilizando la droga 4-aminopiridina (4-AP) (Blight, A. R. , "Effect of 4-aminopyridine on axonal conduction-block in chronic spinal cord injury", Brain Res. Bull. , 22:47-52 (1989)). La inyección intravenosa de este compuesto en animales con daños en la médula espinal experimentales o de origen natural, produce mejoras significativas en la función electrofisiológica (Blight, A. R. , y Gruner, J. A. , "Augmentation by 4-aminopyridine of vestibulospinal free fall responses in chronic spinal-injured cats", J. Neurol . Sci., 82:145-159 (1987)) y de comportamiento (Blight, A. R. , "The effects of 4-aminopyridine on neurologieal déficits in chronic cases of traumatic spinal cord injury in dogs : a phase 1 clinical trial", J. Neurotrauma, 8:103-119 (1991)). .

Un estudio inicial en pacientes con daño en la médula espinal fue organizado por el Dr. Keith Hayes e indicó un potencial para beneficio terapéutico, mayormente a nivel electrofisiológico, combinado con una carencia de efectos secundarios graves (Hayes et al., "Effects of intravenous 4-aminopyridine on neurological function in chronic spinal cord injured patients: preliminary observations", Proc. IBRO World Conf. Neurosci., p 345 1991). Un estudio reciente de fampridina en - pacientes con SCI incompleta crónica se reportó en Clinical Neuropharmacology 2003: Keith C. Hayes; Patrick J. Potter; Robert R. Hansebout; Joanne M. Bugaresti; Jane T. C. Hsieh; Sera Nicosia; Mitchell A. Katz; Andrew R. Blight; Ron Cohén 26(4) :185-192. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Una modalidad de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene uno o más bloqueadores de canal de potasio y que puede utilizarse en el tratamientos efectivo de diversas enfermedades, por ejemplo, daño a la médula espinal, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer y ALS . Las modalidades de la presente invención se dirigen a composiciones que incluyen una matriz y un bloqueador de canal de potasio. Los bloqueadores de canal de potasio pueden incluir aminopiridinas, por ejemplo, 4-aminopiridina, 3, 4-diaminopiridina y lo similar, de mayor preferencia 4-aminopiridina . La composición proporciona la liberación sostenida de la aminopiridina desde la matriz para mantener el nivel en plasma eficaz y seguro de una aminopiridina. La aminopiridina dispersa en la matriz es capaz de proporcionar, al administrarse a un paciente, un perfil de liberación deseado. La composición puede utilizarse para establecer, en pacientes que necesitan tal tratamiento, un nivel efectivo en plasma sanguíneo de la aminopiridina durante un período de al menos aproximadamente 6 horas y preferentemente de hasta al menos aproximadamente 12 horas en el paciente en una administración de dos veces diarias, mientras evita los picos y canales excesivos en el nivel de la aminopiridina. La composición puede incluir una mono o di-aminopiridina, preferentemente 4-AP o 3,4-DAP o combinaciones de las mismas, homogéneamente dispersadas en una matriz de polímero de control de proporción, que incluye preferentemente un polímero hidrófilo como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) . La composición de la presente invención puede incluir también uno o más ingredientes activos adicionales y/o uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Estas composiciones pueden utilizarse' para tratar diversas enfermedades neurológicas, por ejemplo, daño a la médula espinal, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer y ALS . Otra modalidad de la presente invención es una - - composición farmacéutica estable que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina dispersa en una matriz que proporciona un perfil de liberación de la aminopiridina al paciente que tiene una proporción deseable de Cmax a Ct. La composición puede utilizarse para establecer y/o mantener en un paciente, un nivel terapéuticamente efectivo de la aminopiridina. Preferentemente, la aminopiridina en la composición se libera por tiempo a fin de lograr un nivel terapéuticamente efectivo de la ¦ aminopiridina en el paciente con una dosificación de dos veces diarias de la composición. En una modalidad más preferida, se evitan puntas o ¦ picos indeseables en la liberación de la aminopiridina . Otra modalidad de la presente invención es una formulación estable de dosis oral de liberación sostenida de una composición que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de una 4-aminopiridina dispersa en una matriz que proporciona un perfil de liberación de 4-aminopiridina en el plasma sanguíneo del paciente que se extiende durante un periodo de al menos 6 horas, preferentemente a.1 menos 8 horas, y más preferentemente al menos aproximadamente 12 horas. En otra modalidad, una formulación estable de dosis oral de liberación sostenida de una composición incluye una cantidad terapéuticamente . efectiva de una 4-aminopiridina dispersa en una matriz que proporciona un nivel efectivo en plasma sanguíneo de 4-aminopiridina en el paciente que se extiende durante aproximadamente 24- horas. Preferentemente, la formulación de dosis oral de la composición es una tableta monolítica formada por compresión de la composición farmacéutica de la presente invención. En modalidades preferidas, la formulación de dosis oral incluye una tableta comprimida de una cantidad terapéuticamente efectiva de 4-aminopiridina dispersa en una matriz que incluye un polímero hidrófilo tal como HPMC. La forma de dosis oral de la presente invención también puede incluir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La dispersión de 4-aminopiridina a lo largo de la matriz imparte estabilidad química y física a la composición mientras proporciona un perfil de liberación sostenida. Este aumento en la estabilidad de la dosis se observa más notablemente en composiciones y formas de dosis de la presente invención que tienen bajas concentraciones de 4-aminopiridina, y la estabilidad se logra mientras se mantiene el perfil de liberación controlada deseado. Específicamente, la formulación en tableta comprimida de la presente invención exhibe una resistencia superior a la absorción de humedad por la ' humedad ambiental y mantiene una distribución uniforme de la 4-aminopiridina en toda la tableta mientras proporciona un perfil de liberación de 4-aminopiridina que permite establecer una concentración terapéuticamente efectiva del - - bloqueador de canal de potasio con una dosificación de una vez al dia o dos veces al dia de la formulación. Preferentemente, la concentración terapéuticamente efectiva liberada por la formulación se extiende durante al menos aproximadamente 6 horas, preferentemente al menos aproximadamente 8 horas, y más preferentemente al menos aproximadamente 12 horas. Adicionalmente, la homogeneidad de la forma de dosis la hace dócil para su formación mediante procesos de manufactura simples y no costosos en comparación con la estructura multicapa de formulaciones de dosis de liberación sostenida previas. Las composiciones de la presente invención pueden utilizarse en el tratamiento de una condición en un paciente que incluye el establecimiento de una concentración terapéuticamente efectiva de un bloqueador de canal de potasio en el paciente que lo necesita. Las composiciones pueden utilizarse para acumular un nivel y/o. mantener una concentración terapéuticamente efectiva de una aminopiridina en el paciente mediante dosificación de dos veces diarias. Las dosis de las presentes composiciones pueden producirse con una menor concentración de la aminopiridina para facilitar periodos de descanso para el paciente durante el dia o la noche, dependiendo de los resultados o programas de dosis deseados. Cuando es deseable, las composiciones de la presente invención pueden formularse para evitar grandes - - picos en la liberación inicial de la aminopiridina. Las composiciones de la presente invención, al administrarse a un paciente que lo necesita, proporcionan un tratamiento para enfermedades neurológicas caracterizadas por una degradación de la transmisión del impulso nervioso. Preferentemente, las composiciones son una tableta estable de liberación sostenida de una cantidad terapéuticamente efectiva de una mono o di-aminopiridina dispersa en HPMC a fin de mantener un nivel en plasma sanguíneo terapéuticamente efectivo de la mono o di-aminopiridina en el paciente durante un período de al menos 6 horas, preferentemente al menos 8 horas y más preferentemente al menos aproximadamente 10-12 horas en una administración de una o dos veces diarias. Una modalidad de la presente invención se refiere a un método para mejorar la velocidad para caminar, que comprende administrar a un paciente con esclerosis múltiple una cantidad efectiva de una composición de aminopiridina de liberación sostenida dos veces diarias, en donde dicha cantidad efectiva es menor que aproximadamente 15 miligramos de aminopiridina. En una modalidad preferida, la cantidad efectiva es de aproximadamente 10 a aproximadamente 15 miligramos de aminopiridina. En una modalidad adicional de la presente invención, se proporciona un método para mejorar el tono muscular en las extremidades inferiores, que comprende administrar a un paciente con esclerosis múltiple una cantidad efectiva de una composición de aminopiridina de liberación sostenida dos veces diarias. En una modalidad preferida, dicha cantidad efectiva es . menor que aproximadamente 15 miligramos de aminopiridina. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para mejorar la resistencia muscular en las extremidades inferiores, que comprende · administrar a un paciente con esclerosis múltiple una cantidad efectiva de una composición de aminopiridina de liberación sostenida dos veces diarias, en donde dicha cantidad efectiva es menor que aproximadamente 15 miligramos de aminopiridina. Una modalidad de la presente invención se refiere a un método para seleccionar individuos en base a su respuesta a un tratamiento. El método comprende identificar a una pluralidad de individuos; administrar una prueba a cada individuo previo al periodo de tratamiento; administrar un tratamiento a uno o más de los individuos durante el periodo ds tratamiento; administrar la prueba una pluralidad de veces a cada individuo durante el periodo de tratamiento; y seleccionar uno o más individuos, en donde los individuos seleccionados exhiben un desempeño mejorado durante la mayor parte de las pruebas administradas durante el periodo de tratamiento en comparación con la prueba administrada previo al periodo de tratamiento. En ciertas modalidades, el método puede comprender además la administración de la prueba a cada individuo después del periodo de tratamiento, en donde los individuos seleccionados exhiben además un desempeño, mejorado durante la mayor parte de las pruebas administradas durante el periodo de tratamiento en comparación con la prueba administrada después del periodo de tratamiento. Una modalidad adicional se refiere a un método para seleccionar individuos en base a su respuesta a un tratamiento, comprendiendo el método identificar a una pluralidad de individuos; administrar una prueba a cada individuo previo al periodo de tratamiento; administrar un tratamiento a uno o más de los individuos durante el periodo de tratamiento; administrar la prueba una pluralidad de veces a cada individuo durante el periodo de tratamiento; administrar la prueba a cada individuo después del periodo de tratamiento y seleccionar uno o más individuos, en donde los individuos seleccionados exhiben un desempeño mejorado durante la mayoría de las pruebas administradas durante el período de tratamiento en comparación con el mejor desempeño de la prueba administrada previo al período de tratamiento y de la prueba administrada después del período de tratamiento. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un histograma para mostrar el número de visitas de tratamiento en las cuales el sujeto mostró una velocidad para caminar más rápida en la marcha cronometrada de 25 pies que todas las cinco visitas sin tratamiento. La Figura 2 es una gráfica de las velocidades de marcha promedio (pies/seg.) por dia de estudio (casos observados, población ITT) . La Figura 3 es un hxstograma del cambio porcentual en la velocidad para caminar promedio durante el periodo de dosis estable de 12 semanas (casos observados, población ITT) . La Figura 4 es un histograma del porcentaje de respuesta especificada por el protocolo (sujetos con cambios promedio en la velocidad para caminar durante el periodo de dosis estable de 12 semanas de al menos 20%) por grupo de tratamiento (casos observados, población ITT) . La Figura 5 es una gráfica de LEMMT por día de estudio (casos observados, población ITT) . La Figura 6 es un histograma del cambio en LEMMT durante el período de dosis estable de 12 semanas (casos observados, población ITT) . La Figura 7 es un histograma del porcentaje de respuesta post hoc por grupo de tratamiento (población ITT) de acuerdo con un análisis de respuesta de la presente invención. La Figura 8 es un histograma del porcentaje de respuesta para sujetos placebo vs . sujetos fampridina (población ITT) de acuerdo con un análisis de respuesta de la presente invención. La Figura 9 son histogramas de la validación de la variable de respuesta post hoc utilizando escalas subjetivas (casos observados, población ITT) . La Figura 10 es una gráfica del cambio porcentual en la velocidad para caminar en cada visita doble-ciego por agrupación de análisis de respuesta (casos observados, población ITT) . La Figura 11 es una gráfica del cambio en LEMMT en cada visita doble-ciego por agrupación de análisis de respuesta (casos observados, población ITT) . La Figura 12 es una gráfica del cambio en la marcación Ashworth total en cada visita doble-ciego por agrupación de análisis de respuesta (casos observados, población ITT) . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Antes de describir las presentes composiciones y métodos, se entenderá que esta invención no se limita a las moléculas, composiciones, metodologías o protocolos particulares descritos, dado que éstos pueden variar. También se entenderá que la terminología utilizada en la descripción tiene el propósito de describir solo las versiones o modalidades particulares, y no pretende limitar el alcance de la presente invención que solo se limitará por las reivindicaciones anexas.

Los términos utilizados en la presente tienen significados reconocidos y conocidos por los expertos en la técnica, sin embargo, por conveniencia y para completar, se describen abajo los términos particulares y su significado. También debe notarse que como se utiliza en la presente en las reivindicaciones anexas, las formas en singular "un", "una", y "el" "la", incluyen la referencia al plural a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera. En consecuencia, por ejemplo, la referencia a un "esferoide" es una referencia a uno o más esferoides y sus equivalentes conocidos por los expertos en la técnica, y asi sucesivamente. A menos que se defina de otra -manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado comúnmente entendido por el de experiencia ordinaria en la técnica. Aunque puede utilizarse cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en la presente en la práctica o prueba de las modalidades de la presente invención, se describen ahora los métodos, dispositivos y materiales preferidos. Todas las publicaciones mencionadas en la presente se incorporan por la referencia. Na^da en la presente debe tomarse como una admisión de que la invención no se encuentra titulada para ante fechar tal descripción en virtud de la invención previa. "Administración local" significa la administración directa mediante una vía no sistémica en o en vecindad al sitio de aflicción, trastorno o dolor percibido. Los términos "paciente" y "sujeto" significan todos los animales incluyendo humanos. Ejemplos de pacientes o sujetos incluyen humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas y cerdos. 'El término "sales, ésteres, amidas prodrogas farmacéuticamente aceptables" como se utiliza en la presente, se refiere a aquellas sales carboxilato, sales de adición aminoácido, ésteres, amidas y prodrogas de los compuestos de la presente invención, que, dentro del alcance del juicio médico por sonido, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas y lo similar, proporcionados con una proporción razonable de beneficio/riesgo, y efectivos para su uso pretendido, asi como las formas z itteriónicas, cuando es posible, de los compuestos de la invención. El término "prodroga" se refiere a compuestos que se transforman . rápidamente in vivo para producir los compuestos originales de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Se proporciona un tratado completo en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol . 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. , Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos incorporadas en la presente por la referencia . El término "sales" se refiere a las sales de adición de ácido inorgánicas y orgánicas relativamente no-tóxicas de los compuestos de la presente invención. Estas sales pueden prepararse in situ durante un aislamiento y purificación final de los compuestos o reactivando por separado el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal asi formada. Las sales representativas incluyen las sales de hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato, y lo similar. Éstas pueden incluir cationes en base a los metales álcali y de tierra alcalina, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y lo similar, asi como amoniaco no tóxico, tetrametilamonio, tetrametilamonio, . metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y lo similar. (Ver, por ejemplo, S.M. Barge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19 que se incorpora en la presente por la referencia) . Una "cantidad terapéuticamente efectiva" es una cantidad suficiente para disminuir o evitar los síntomas asociados con una condición médica o enfermedad, para normalizar las funciones corporales en enfermedades o trastornos que dan como resultado el daño a funciones corporales especificas, o para proporcionar mejoría en uno o más de los parámetros clínicamente medidos de la enfermedad. Preferentemente,' la mejoría en los' síntomas asociados con la enfermedad incluyendo, velocidad para caminar, tono muscular de las extremidades inferiores, resistencia muscular de las extremidades inferiores, o calambres. En cuanto se refiere a la presente solicitud, una cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad suficiente para reducir el dolor o calambres asociados con el trastorno neurológico que se trata, o una cantidad suficiente para dar como resultado una mejoría en la función sexual, de vejiga o intestinal en sujetos que tienen un trastorno neurológico que daña la conducción nerviosa, que obstruye las funciones sexuales, de vejiga o intestinales normales . "Tratamiento" se refiere a la administración de medicinas o al desempeño de los procedimientos médicos con respecto a un paciente, para su profilaxis (prevención) , para curar la enfermedad o mal en la instancia referente al paciente afectado, o mejoramiento de la condición clínica del paciente, incluyendo una disminución en la duración de la enfermedad o de la severidad de la enfermedad, o una mejoría subjetiva en la calidad de vida del paciente o una prolongación en la supervivencia del paciente.

Además, los compuestos de la' presente invención pueden existir en formas no disueltas asi como disueltas con solventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y lo similar. En general, las formas disueltas se consideran equivalentes a las formas no disueltas para los propósitos de la presente invención. Un aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende aminopiridina dispersa en una matriz de liberación sostenida tal como un polímero de control de proporción. La composición de la presente invención es capaz de proporcionar, al administrarse a un paciente, un perfil de liberación de la aminopiridina que se extiende durante al menos 6 horas, preferentemente al menos aproximadamente 12 horas, y más preferentemente al menos 24 horas o más. Preferentemente, la concentración de aminopiridina en la composición es una cantidad terapéuticamente efectiva, y preferentemente la aminopiridina se dispersa uniformemente a lo largo de la matriz de liberación. Una cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad de un bloqueador de canal de potasio, preferentemente un compuesto de aminopiridina, que al administrarse a un paciente o sujeto, mejora un síntoma de una enfermedad neurológica. Cuando las composiciones de la presente invención se administran a un paciente, la concentración de la - - aminopiridina en el plasma del paciente con el tiempo (perfil de liberación) puede extenderse durante un periodo de al menos 6 horas, preferentemente durante al menos 8 horas y más preferentemente durante aproximadamente 12 ¦ horas . Las composiciones pueden proporcionar en dosis única una concentración media máxima en plasma de aminopiridina en el paciente de aproximadamente 15 a aproximadamente 180 ng/ml; una Tmac media de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 horas, más preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 5.2 horas después de la administración de la composición al paciente . En una modalidad, la aminopiridina se administra a un sujeto en una dosis y durante un periodo suficiente para permitir que dicho sujeto tolere dicha dosis sin mostrar ningún efecto adverso y enseguida se incrementa la dosis a intervalos de tiempo seleccionados' hasta lograr una dosis terapéutica. En una modalidad, el medicamento se administra a un sujeto en una dosis y durante un periodo suficiente para permitir que dicho sujeto tolere dicha dosis sin mostrar ningún efecto adverso y enseguida se incrementa la dosis de aminopiridina a intervalos de tiempo seleccionados hasta lograr una dosis terapéutica. Por ejemplo, el inicio del tratamiento, la aminopiridina se administra preferentemente a una dosis menor que 15 mg/dia hasta lograr un estado tolerable. Adecuadamente, cuando se alcanza dicho estado - - tolerable, la dosis administrada puede incrementarse en cantidades de al menos 5-15 mg/dia hasta lograr dicha dosis terapéutica. Preferentemente, la aminopiridina se. administra a una dosis de aproximadamente 10-15 mg dos veces diarias (20-30 mg/dia) dependiendo de la condición o síntomas que se tratan. El método puede incluir la administración programada de dosis del farmacéutico de manera que la concentración de la aminopiridina en el paciente se encuentra a aproximadamente el nivel mínimo terapéuticamente efectivo para mejorar la condición neurológica, aún relativamente más bajo en comparación con la concentración máxima a fin de aumentar los períodos de descanso para el paciente durante el día o la noche dependiendo de los resultados deseados o programa de dosis. Preferen emente, el método proporciona el tratamiento de trastornos neurológicos caracterizados por una degradación de la transmisión del impulso nervioso, que comprende la etapa de administrar a un paciente una composición de la presente invención. Las formulaciones y composiciones de la presente invención exhiben un perfil de liberación específico deseado que maximiza el efecto terapéutico mientras minimiza los efectos secundarios adversos. El perfil de liberación deseado puede describirse en términos de la máxima concentración en plasma de la droga o agente activo (Cmax) y la concentración en plasma de la droga o agente activo a un intervalo de dosificación especifico (Ct) . Una proporción de Cmax Ct (Cmax:Ct) puede calcularse a partir de la Cmax y Ct observada. Un intervalo de dosificación (t) es el tiempo desde la última administración de la droga o agente activo. En la presente solicitud, el intervalo de dosificación (t) es de doce (12) horas, en consecuencia Ct es la concentración de la droga o agente activo a doce (12) horas desde la última administración . Adicionalmente, las formulaciones y composiciones de la presente invención exhiben un perfil de liberación deseado que puede describirse en términos de la máxima concentración en plasma de la droga o agente activo en un estado estable (CmaxSS) y de la mínima concentración en plasma de la droga o agente activo en estado estable. (CminSS) . El estado estable se observa cuando la proporción de administración (absorción) es igual a la proporción de eliminación de la droga o agente activo. Una ¦ proporción de CmaxSS a CminSS (CmaxSS : CminSS) puede calcularse a partir de la CmaxSS a CminSS observada. Además, las formulaciones y composiciones de la presente invención exhiben un perfil de liberación deseado que puede describirse en términos de la máxima concentración en plasma promedio de la droga o agente activo en estado estable (CavSS) . Otra modalidad es una tableta de liberación - - sostenida de una matriz de liberación sostenida y una aminopiridina, dicha tableta exhibe un perfil de liberación para obtener una proporción de Cmax:Ct in vivo de 1.0' a 3.5 y más preferentemente una proporción de Cmax:Ct de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 3.0. En otra modalidad preferida, la proporción de Cmax:Ct es de aproximadamente 2.0 a aproximadamente 3.0. La aminopiridina puede comprender 4-aminopiridina . La matriz de liberación sostenida puede incluir, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, u otras matrices de control de proporción adecuadas para controlar la proporción de liberación de una aminopiridina para su uso en las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Otra modalidad es una tableta de liberación sostenida de una matriz de liberación sostenida y una aminopiridina, dicha tableta exhibe un perfil de liberación para obtener una proporción de Cmax:Ct in vivo de 1.0 a 3.5 y una CavSS de aproximadamente 15 ng/ml a aproximadamente 35 ng/ml, y más preferentemente una proporción de Cmax:Ct de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 3.0. En otra modalidad preferida, la proporción de Cmax:Ct es de aproximadamente 2.0 a aproximadamente 3.0. Un aspecto adicional ' es una composición de liberación sostenida que comprende una matriz de liberación sostenida y una aminopiridina, en donde dicha composición proporciona una CavSS de aproximadamente 15 ng/ml a aproximadamente 35 ng/ml. En un aspecto adicional, se proporciona una tableta de liberación sostenida que comprende una matriz de liberación sostenida y una aminopiridina, exhibiendo dicha tableta una CmaxSS de aproximadamente 20 ng/ml a aproximadamente 35 ng/ml. Las características farmacocinéticas de las composiciones de aminopiridina de liberación sostenida y los métodos para tratar diversos trastornos neurológicos se describen en la PCT/US2004/008101 copendiente titulada "Stable Formulations of Aminopyridines and Uses Thereof", presentada en Abril 17 de 2004 y en la Solicitud de E.U. No. 11/010,828 titulada "Sustained Reléase Aminopyridine Composition" presentada en Diciembre 13 de 2004, cuyo contenido se incorpora en la presente por la referencia en su totalidad. La cantidad de una aminopiridina, sal, solución o prodroga de las mismas de calidad farmacéuticamente aceptable en la composición farmacéutica de la presente invención, variará dependiendo de una variedad de factores, incluyendo, por ejemplo, el bloqueados de canal de potasio específico utilizado, el nivel de dosis deseado, el tipo y cantidad de matriz de polímero de control de proporción utilizada, y la presencia, tipos y cantidades de materiales adicionales incluidos en la composición. Preferentemente, la aminopiridina comprende de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 13% peso/peso, más preferentemente de - aproximadamente 0.5 a aproximadamente 6.25% peso/peso. En una modalidad aún más preferida de la presente invención, la aminopiridina se encuentra presente desde aproximadamente 0.5 a 4.75% peso/peso de la composición farmacéutica. En consecuencia, es deseable un porcentaje por peso menor que aproximadamente 4.75%. la cantidad de aminopiridina, o un derivado de la misma, en la formulación, varia dependiendo de la dosis deseada para el suministro eficiente de la droga, el peso molecular, y la actividad del compuesto. La cantidad real de la droga utilizada puede depender de la edad, peso, sexo, condición médica, enfermedad del paciente o cualquier otro criterio médico. La cantidad real de la droga se determina de acuerdo con el uso médico pretendido mediante técnicas conocidas en la técnica. La dosis farmacéutica formulada de acuerdo con la invención puede administrarse una o más veces al día, preferentemente dos o menos veces al dia como se determine por el médico que atiende. Formulaciones y métodos de manufactura adecuados se describen adicionalmente en la PCT/US2004/008101 copendiente titulada "Stable Formulations of Aminopyridines and Uses Thereof", presentada en Abril 17 de 2004 y en la Solicitud de E.U. No. 11/010,828 titulada "Sustained Reléase Aminopyridine Composition" presentada en Diciembre 13 de 2004, cuyo contenido se incorpora en la presente por la referencia en su totalidad.

- - La formulación de aminopiridina de matriz de liberación se fabrica preferentemente en tabletas, cápsulas o gránulos para uso oral. La proporción de liberación de aminopiridina de las tabletas puede controlarse mediante el mecanismo de erosión de la matriz de liberación de la cual se libera la aminopiridina. En general, para producir una tableta en una escala industrial, la droga y el polimero se granulan solos o en combinación. Preferentemente, la liberación de la aminopiridina de la matriz de la composición farmacéutica es relativamente lineal al paso del tiempo. Preferentemente, la matriz proporciona un perfil de liberación que provee una concentración terapéuticamente efectiva de la aminopiridina en el plasma del paciente que permite una dosificación de una vez al dia o dos veces al dia. Preferentemente, la formulación de aminopiridina de liberación sostenida para administración oral a pacientes, incluye de aproximadamente 0.0001 mol a aproximadamente 0.0013 mol de aminopiridina que proporciona una máxima concentración media en plasma de aminopiridina de aproximadamente 15 a aproximadamente 180 ng/ml, una Tmax media de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 horas después de la administración y una mínima concentración media en plasma de desde aproximadamente 10 a 60 ng/ml a aproximadamente 8-24 horas después de la administración. Las formulaciones de la invención se preparan - - mediante procedimientos conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, mediante el método en seco o húmedo. El método seleccionado para manufactura afecta las características de liberación de la tableta final. En un método, por ejemplo, la tableta se prepara mediante granulación húmeda en presencia ya sea de agua o de una solución acuosa del polímero hidrófilo o utilizando otro enlazador como un fluido de granulación. En una alternativa, puede emplearse un solvente orgánico, tal como alcohol isopropílico, etanol o lo similar, con o sin agua. La droga y el polímero pueden generarse solos o en combinación. Otro método para preparación de la . tableta que puede utilizarse requiere el uso de una dispersión de droga-polímero en solventes orgánicos en presencia o ausencia de agua. Cuando la aminopiridina o su derivado tiene muy baja solubilidad en agua, puede ser ventajoso reducir el tamaño de partícula, por ejemplo, triturándola en polvos finos y de esta manera controlar la liberación de cinéticos de la droga y mejorar su solubilidad. La dureza de las tabletas de la presente invención puede variar, dependiendo de una variedad de factores, incluyendo, por ejemplo, las cantidades relativas y tipos específicos de ingredientes utilizados, el equipo para fabricar tabletas empleado, y los parámetros de procesamiento seleccionados. La presión utilizada para preparar las tabletas puede influir en el perfil de liberación de la aminopiridina en el paciente. La presión utilizada para preparar las tabletas de la presente invención, puede variar dependiendo de su área de superficie y de la cantidad y tamaño de partícula de la aminopiridina, aditivo, excipientes o enlazadores incluidos en la tableta. El grado de hidratación y disolución de los componentes en la composición también será importante para determinar la dureza de las tabletas. Preferentemente, las tabletas formadas tienen una dureza en el rango de desde 80-400 N, y más preferentemente de 150 a 300 N. Los efectos de diversas matrices, concentraciones de aminopiridina, así como de diversos excipientes y aditivos de la composición, en la concentración del loqueador de. canal en la proporción de disolución, pueden monitorearse, por ejemplo, utilizando un aparato de disolución tipo H de acuerdo con la Ü.S. Pharmacopoeia XXII, ó USP Apparatus II (Método de almohadilla) . Pueden utilizarse evaluaciones clínicas para estudiar los efectos en niveles en plasma de diversas matrices de liberación, concentraciones de aminopiridina, así como diversos excipientes y aditivos. Las concentraciones de aminopiridina en plasma pueden utilizarse para calcular los datos farmacocinéticos (perfiles de liberación) incluyendo la absorción aparente y las proporciones de eliminación, el área bajo la curva (AUC) , la - - máxima concentración en plasma (Cmax) , el tiempo para máxima concentración en plasma (Tmax) , la vida media de absorción (T ½ (abs)), u la vida media de eliminación (T ½ (elim) ) . Los efectos farmacodinámicos pueden establecerse en base a las pruebas de respuesta, tales como mejoramiento de la resistencia muscular o la reducción en calambres para pacientes con esclerosis múltiple o daño en la médula espinal, u otras pruebas como se conocerá por los expertos en la técnica. La concentración de aminopiridina en plasma en plasma sanguíneo o fluido espinal cerebral puede monitorearse utilizando métodos de cromatografía líquida/MS/análisis MS . El suministro de droga de la invención puede utilizar cualquier forma de dosis única adecuada. Ejemplos específicos del sistema de suministro de la invención son las tabletas, tabletas que se desintegran en gránulos, cápsulas, microcápsulas de liberación sostenida, esferoides, o cualquier otro medio que permita la administración oral. Estas formas pueden recubrirse opcionalmente con un recubrimiento farmacéuticamente aceptable que permita que la tableta o cápsula se desintegre en varias porciones del sistema digestivo. Por ejemplo, una tableta puede tener un recubrimiento entérico que evita que se disuelva hasta alcanzar el entorno más básico del intestino delgado. La dispersión de la aminopiridina en toda la matriz de liberación imparte mejores características de estabilidad en la formulación de dosis. Esta mejor estabilidad se logra sin pérdida del perfil de liberación sostenida deseado. Preferentemente, el perfil de liberación que puede medirse por proporción de disolución es lineal o aproximadamente lineal, preferentemente, el perfil de liberación se mide por la concentración de ' la aminopiridina en el plasma en el paciente y es tal que permite la dosificación dos veces diarias (BID) . La composición farmacéutica de ¦ la presente invención puede incluir también agentes o excipientes auxiliares, por ejemplo, deslizantes, agentes de disolución, surfactantes, diluyentes, enlazadores incluyendo enlazadores de baja temperatura de fusión, desintegradores, agentes solubilizantes y/o lubricantes como se describe en la PCT/ÜS2004/008101 copendiente titulada "Stable Formulations of Aminopyridines and Uses Thereof", presentada en Abril 17 de 2004 y en la Solicitud de E.ü. No. 11/010, 828 titulada "Sustained Reléase Aminopyridine Composition" presentada en Diciembre 13 de 2004, cuyo contenido se incorpora en la presente por la referencia en su totalidad. El ingrediente activo de la presente invención puede mezclarse con excipientes que son farmacéuticamente aceptables y compatibles con el ingrediente activo y en cantidades adecuadas para su uso en los métodos terapéuticos descritos en la presente. Varios excipientes pueden mezclarse de manera homogénea con las aminopiridinas de la presente invención como se conocerá por los expertos en la técnica. Por ejemplo, las aminopiridinas pueden mezclarse o combinarse con excipientes tales como, pero sin limitarse a celulosa microcristalina,- dióxido de silicona coloidal, lactosa, almidón, sorbitol, ciclodextrina y combinaciones de estos . Para mejorar adicionalmente la estabilidad de la aminopiridina en la composición de liberación sostenida, puede incluirse un compuesto antioxidante. Los antioxidantes adecuados incluyen por ejemplo: matabisulfito de sodio; tocoferóles tales como a, ß, d-tocoferol ésteres y a-tocoferol acetato; ácido ascórbico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; ascorbil palmitato; alquil galatos tales como propil galato, Tenox PG, Tenox s-1; sulfitos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; · BHA; BHT; y monotioglicerol . En otra modalidad, la composición farmacéutica de la presente invención comprende una matriz polimérica de control de proporción que comprende una matriz de hidrogel. Por ejemplo, una aminopiridina puede comprimirse en una formulación de dosis que contiene un polímero de control de proporción, tal como HPMC, o mezcla de polímeros, que al humedecerse, se dispersarán para formar un hidrogel. La proporción de liberación de la aminopiridina de esta - - formulación de dosis se sostiene tanto por difusión de la masa de tableta dispersada como por erosión de la superficie de la tableta al paso del tiempo. La proporción de liberación de la aminopiridina puede sostenerse tanto por la cantidad de polimero por tableta como por la viscosidad inherente de los polímeros utilizados. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una formulación de dosis oral estable de liberación sostenida que incluye una cantidad efectiva de una aminopiridina dispersa en una matriz de liberación, y que al administrarse a un paciente o como parte de un régimen de terapia, proporciona un perfil de liberación (de un nivel en plasma sanguíneo terapéuticamente efectivo de la aminopiridina) que se extiende durante un período de al menos 6 horas, preferentemente de al menos 12 horas. En otra modalidad, la forma de dosis oral estable de liberación controlada proporciona al administrarse a un paciente, un nivel en plasma sanguíneo terapéuticamente efectivo de la aminopiridina durante un período de al menos 6 horas, preferentemente de al menos 12 horas y más preferentemente de al menos 24 horas. La formulación de dosis puede asumir cualquier forma capaz de suministrar oralmente . a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina dispersa en un polímero de control de proporción.

- - Preferentemente, la formulación de dosis comprende una tableta monolítica. El peso de la tableta también variará de acuerdo con, entre otras cosas, la dosis de aminopiridina, el tipo y cantidad de polímero de control de proporción utilizada, y la presencia, tipos y cantidades de materiales adicionales. Asumiendo dosis de 4-aminopiridina de desde aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 120 mg; los pesos de tableta pueden variar de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1200 mg por tableta, y preferentemente de 250 a 500' mg, y más preferentemente de aproximadamente 400 mg. La formulación de dosis de la presente invención puede comprender también uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como se mencionó anteriormente. en modalidades preferidas, la formulación de dosis comprenderá diluyentes y un lubricante además de la dosis unitaria de aminopiridina y del polímero de control de proporción. Los diluyentes particularmente preferidos son. celulosa microcr stalina comercializada bajo el nombre Avicel PH101, y un lubricante particularmente preferido es estearato de magnesio. Cuando estos materiales se utilizan, el componente de estearato de magnesio comprende preferentemente de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 0.75% peso/peso de la formulación de dosis, y la celulosa microcristalina conjuntamente con el polímero de control de proporción y la - - aminopiridina comprende el balance de la formulación. Por ejemplo, en una formulación de tableta que' incluye una aminopiridina x % peso/peso, un polímero de control de proporción y % peso/peso, y celulosa microcristalina z %, la cantidad de estearato de magnesio sería de (100- (x+y+z) ) en donde 0.2 % < (100- (x+y+z) ) = 0.75% peso/peso. Como se conocerá por los expertos en la técnica, la cantidad de un aditivo tal como estearato de magnesio variará dependiendo de la proporción de corte utilizada para efectuar el mezclado, y la cantidad de tal aditivo puede cambiar sin limitación para obtener una proporción de disolución o nivel en plasma satisfactorio de: la aminopiridina. Como se utiliza en la presente, el término "liberación sostenida" en cuanto se refiere a las composiciones de aminopiridina, incluye la liberación de una aminopiridina de la formulación de dosis a una proporción sostenida tal que se mantiene un nivel en sangre terapéuticamente benéfico por debajo de los niveles tóxicos de la aminopiridina, durante un período de al menos aproximadamente 12 horas, preferentemente de aproximadamente 24 horas o más. Preferentemente, la cantidad de la aminopiridina en las formulaciones de dosis oral de acuerdo con las modalidades de ' la presente invención, establece una concentración en plasma terapéuticamente útil a través de la administración BID de la composición farmacéutica.

- - Si se desea, las formulaciones de dosis de esta invención pueden recubrirse con una capa de polímero de liberación sostenida a fin de proporcionar propiedades de liberación sostenida adicionales. Los polímeros adecuados que pueden utilizarse para formar esta capa de liberación sostenida incluyen, por ejemplo, las matrices de liberación antes listadas. Según se desee, la formulación de dosis de la invención pueden proveerse también con un recubrimiento de película protector de luz y/o cosmético, por ejemplo, formadores de película, pigmentos, agentes anti-adherentes y pulidores. Tal formador de película puede consistir de constituyentes de . disolución rápida, tales como hidroxipropilmetilcelulosa de baja viscosidad, por ejemplo, Methocel E5 o D14, o Pharmacoat 606 (Shin Etsu) . El recubrimiento de película también puede contener excipientes o recubrimientos entéricos acostumbrados en procedimientos de recubrimiento de película, tales como, por ejemplo, pigmentos protectores de luz, por ejemplo, óxido de hierro u óxido de titanio, agentes anti-adherentes, por ejemplo talco, y también plastificadores adecuados tales como, por ejemplo, PEG 400, PEG 6000, dietil ftalato o trietil citrato. Las composiciones de la presente invención pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades neurológicas caracterizadas por una degradación de la transmisión del impulso nervioso administrando a un paciente la formulación - de dosis oral de la presente invención. Preferentemente, la administración es una dosis dos veces al dia dé una cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina, incluso más preferentemente, 4-AP dispersa en HPMC. La administración también puede incluir la administración programada de dosis del farmacéutico de manera que la concentración de aminopiridina en el paciente se encuentre aproximadamente en el nivel mínimo terapéuticamente efectivo para mejorar la condición neurológica, y aún relativamente bajo en comparación con la concentración máxima a fin- de minimizar los efectos secundarios. Las composiciones pueden administrarse a un sujeto en una dosis y durante un período suficiente para permitir que dicho sujeto tolere dicha dosis sin mostrar ningún efecto adverso y después incrementar la dosis de dicho agente activo en las tabletas a intervalos de tiempo seleccionados hasta lograr una dosis terapéutica en el sujeto.. Por ejemplo, al inicio del tratamiento, el agente activo se administra preferentemente a una dosis menor que aproximadamente 15 mg/día hasta lograr un estado tolerable. La dosis administrada puede incrementarse entonces por cantidades de al menos 5-10 mg/día hasta lograr una dosis terapéutica, preferentemente menor que 'aproximadamente 30 mg/día. Para otras enfermedades, la cantidad de la aminopiridina requerida para alcanzar una cantidad terapéuticamente efectiva para tratamiento, se describe en la Patente de E.U. No. 5,952,357 cuyo contenido ' se incorpora en la presente por la referencia en su totalidad. Las composiciones de la presente invención en donde el bloqueador de canal de potasio es un agente activo de mono o diaminopiridina son particularmente adecuadas para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurológica caracterizada por la desmielación del sistema nervioso central, más específicamente esclerosis múltiple. En una modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar esclerosis múltiple. Las composiciones de la presente invención que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de mono o diaminopiridina pueden administrarse a un paciente que lo necesita. En particular, las composiciones de liberación sostenida que comprenden al menos aproximadamente 5 miligramos de una aminopiridina, preferentemente 4-aminopiridina, pueden administrarse al menos una vez al día. En una modalidad preferida, una composición de liberación sostenida que contiene de aproximadamente 10 a aproximadamente 15 miligramos de 4-aminopiridina se administra dos veces al día. El tratamiento de esclerosis múltiple puede incluir aumento de la velocidad para caminar, mejoría en la resistencia muscular de las extremidades inferiores o mejoría del tono muscular de las extremidades inferiores. La composición de aminopiridina de liberación - - sostenida se administra preferentemente dos veces al dia. En ciertas modalidades, la composición puede administrarse aproximadamente cada 12 horas . Una modalidad adicional es un método para incrementar la velocidad para caminar en pacientes con esclerosis múltiple, que comprende administrar a un paciente al menos aproximadamente 5 miligramos de una composición de aminopiridina de liberación sostenida, preferentemente al menos aproximadamente de 10 a aproximadamente 15 miligramos de una composición de aminopiridina de liberación sostenida. Una modalidad adicional es un método para incrementar el tono muscular o la resistencia muscular en pacientes con esclerosis múltiple, que comprende administrar a un paciente al menos aproximadamente 5 miligramos de una composición de aminopiridina de liberación sostenida, preferentemente al menos aproximadamente de 10 a aproximadamente 15 miligramos de una composición de aminopiridina de liberación sostenida. Fampridina es una terapia potencial para MS con un mecanismo único de acción. En concentraciones de 1-2 µ? o menores, fampridina parece ser un bloqueador especifico de los canales de potasio neuronales dependientes de voltaje que afectan la conducción en axones desmielinados . Fampridina ha mostrado restaurar la conducción potencial de acción en fibras nerviosas dañadas pobremente mielinadas, y también - - puede mejorar directamente la transmisión sináptica. En previas pruebas clínicas, el tratamiento con fampridina se ha asociado con una variedad de beneficios neurológicos en personas con MS incluyendo marcha más rápida y aumento de resistencia, medidos mediante procedimientos neurológicos estándar . Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para seleccionar individuos en base' a su respuesta al tratamiento. En una modalidad, el método comprende identificar una pluralidad de individuos; administrar una prueba a cada individuo previo al período de tratamiento; administrar un tratamiento, incluyendo pero sin limitarse a, administrar un agente terapéutico o droga, a uno o más de los individuos durante el período de tratamiento; administrar la prueba una pluralidad de veces a cada individuo durante el período de tratamiento; y seleccionar uno o más individuos, en donde los individuos seleccionados exhiben un desempeño mejorado durante la mayor parte de las pruebas administradas durante el período de tratamiento en comparación con la prueba administrada previo al período de tratamiento. En ciertas modalidades, el método puede comprender además la administración de la prueba a cada individuo después del período de tratamiento, en donde los individuos seleccionados exhiben además un desempeño mejorado durante la mayor parte de las pruebas administradas durante el período de - - tratamiento, en comparación con la prueba administrada después del periodo de tratamiento. Es importante notar que esta modalidad, selecciona sujetos que muestran un patrón de cambio consistente con una respuesta al tratamiento, pero no definen las características totales de esa respuesta. El criterio en si no especifica el grado de mejoría ni especifica que la mejoría deba ser estable al paso del tiempo. Por ejemplo, el criterio no excluye una declinación progresiva durante el curso, del período de estudio, incluso resultante en velocidades más lentas que el valor máximo sin tratamiento; como un ejemplo específico, los cambios del valor máximo sin tratamiento de +20%, "5%, "1% y -309%, respectivamente, durante el período de tratamiento doble ciego, calificarán como una respuesta bajo el criterio, pero realmente muestran un cambio promedio neto negativo para el período completo, pobre estabilidad y punto final negativo. Los análisis post hoc de los estudios tratados en mayor detalle abajo, indican que pueden esperarse respuestas definidas por la consistencia o efecto demostrando también un aumento de magnitud y estabilidad del beneficio. Hemos encontrado que esta modalidad es particularmente aplicable en nuestros análisis de fampridina en pacientes que sufren de esclerosis múltiple. Los médicos que prescriben regularmente fampridina compuesta para MS han reportado que solo una proporción de sus pacientes parecen - - responder con claros beneficios clínicos, y que, a su juicio, esta proporción - puede encontrarse alrededor de un -tercio. Este grado de respuesta puede relacionarse ¦ al mecanismo propuesto de acción, que es la restauración de · conducción en axones desmielinados a través del bloqueo de canales de potasio dependientes del voltaje. Se esperaría que solo una proporción de los pacientes con MS posee axones: de relevancia funcional apropiada susceptibles a los efectos de estas drogas, dada la altamente variable patología de la enfermedad. Actualmente, existe una comprensión insuficiente de la enfermedad para permitir la selección previa al juicio de pacientes con respuesta potencial. Sin embargo, la existencia de un subconjunto de pacientes que responden consistentemente a la droga puede soportarse mediante observaciones cuantitativas en nuestros propios estudios clínicos como- se trata abajo. Antes del tratamiento, los sujetos en estos dos juicios exhibieron velocidades de marcha promedio en la medición TW25 de aproximadamente 2 pies por segundo (pie/seg.). Este es un déficit significativo dado que la velocidad para caminar esperada para un individuo no afectado es de 5-6 pies/seg. Los sujetos en MS-F202 se seleccionaron por un tiempo de marcha TW-25 en una visualización de 8-60 que es equivalente a un rango de velocidad de 0.42-3.1 pies/seg. La variabilidad del estado funcional es una _ - característica inherente de MS, y esto puede observarse en una medición repetida de la velocidad para caminar sobre el curso de semanas o meses. En cualquiera de las tres visitas durante el período de tratamiento estable, 15-20% de los sujetos tratados con placebo mostraron una mejoría de >20% desde la. velocidad para caminar de la línea base, un umbral seleccionado como uno que indica un cambio real en la velocidad para caminar sobre las fluctuaciones de fondo. Una mayor proporción de los sujetos tratados con · Fampridina-SR mostró tales mejorías, pero esta diferencia no fue sustancialmente significativa, dado el tamaño de la muestra y la proporción de respuesta al placebo. Dadas las frecuentemente grandes variaciones en la función experimentadas por personas con MS, es difícil que el sujeto o un observador capacitado separe una mejoría relacionada con el tratamiento de una mejoría relacionada con la enfermedad sin el elemento de consistencia al paso del tiempo. En consecuencia, puede esperarse que la consistencia del beneficio sea una medición más selectiva del efecto real al tratamiento que la magnitud del cambio. En base a este razonamiento, se examinaron las respuestas de los sujetos individuales en el juicio MS-F202 por el grado al cual mostró mejoría su velocidad para caminar durante el período de tratamiento doble ciego y regresó hacia valores pre-tratamiento después de suspender la droga, en el seguimiento.

Este examen sujeto-por-sujeto produjo un subgrupo de sujetos cuyo patrón de velocidad para caminar al paso del tiempo pareció ser consistente con una respuesta a la droga. Esto condujo al análisis ilustrado en la Figura 1. Esto compara los grupos tratados con placebo y Fampridina-SR con respecto al número de visitas durante el período de tratamiento doble ciego en el cual la velocidad para caminar en el TW25 fue más rápida que la máxima velocidad de todas las cinco visitas sin tratamiento (cuatro visitas previo a la aleatorización y una visita de seguimiento después del período de tratamiento con la droga) . El grupo tratado con placebo mostró un claro patrón de declinación exponencial en números de sujetos con mayores números de visitas "positivas". Esto es lo que se esperaría de un proceso aleatorio de variabilidad. En contraste, el patrón de respuesta en el grupo tratado con Fampridina-SR divergió, fuertemente de esta distribución; números mucho más grandes de sujetos tratados con Fampridina-SR mostraron tres de cuatro visitas con más altas velocidades de marcha que la velocidad máxima de todas las cinco visitas sin tratamiento, y menos de la mitad de la proporción esperada no tuvo visitas con más altas velocidades. Estos resultados indican que hubo una sub-población de sujetos en el grupo tratado con Fampridina-SR que experimentó un aumento consistente en la velocidad para caminar relacionada al tratamiento.

- - Este análisis sugiere que un criterio selectivo relativamente alto para una probable respuesta al tratamiento seria: un sujeto con una velocidad para caminar más rápida durante al menos tres (i.e., tres o cuatro) de las cuatro visitas durante el periodo de tratamiento doble ciego, en comparación con el valor máximo de todas las cinco visitas sin tratamiento. Las cuatro visitas antes de iniciar el tratamiento doble ciego proporcionan una linea de base inicial contra la cual medir la consistencia de respuesta durante las cuatro visitas de tratamiento. Se encontró que la inclusión de la visita de seguimiento como componente adicional de la comparación fue valiosa principalmente para excluir aquellos sujetos que no mostraron la pérdida esperada de mejoría después de suspender la droga. Estos son probablemente sujetos que por casualidad mejoraron sus síntomas de MS aproximadamente al momento del inicio del tratamiento, pero cuya mejoría no se revirtió al descontinuar la droga debido a que realmente no se relacionaba con la droga. En consecuencia, la incorporación de la visita de seguimiento como parte del criterio puede ayudar a excluir positivos falsos, si la velocidad para caminar TW25 permanece alta en el seguimiento. Como se describe en el Ejemplo 5 abajo, este criterio de respuesta se cumplió por el 8.5%, 35.3%, 36.0% y 38.6% de los sujetos en los grupos de tratamiento con - - placebo, 10 mg, 15 mg y 20 mg b.i.d., respectivamente, mostrando una diferencia altamente significativa y consistente entre los grupos de tratamiento con placebo y con droga. Dado que existió poca diferencia en la respuesta entre las tres dosis examinadas, se llevaron a cabo análisis más detallados comparando los grupos tratados con depósito de Fampridina-SR contra el grupo tratado con placebo. Los resultados totales de este análisis para estudio se describen en las siguientes secciones. Estos muestran que el grupo de respuesta asi identificado experimentó un incremento promedio >25% en la velocidad para caminar durante el periodo de tratamiento y que este incremento no disminuyó a través del periodo de tratamiento. El grupo de respuesta también mostró un incremento en la marcación de Impresión Global del Sujeto y una mejoría en la marcación en el MSWS-12. Se ilustran características y modalidades adicionales de la presente invención mediante los siguientes ejemplos no limitados. EJEMPLO 1 Este ejemplo ilustra la preparación de las composiciones de la presente- invención y su liberación de una aminopiridina . Las tabletas de acuerdo con la presente invención, que tienen dosis de 5 mg, 7.5 mg y 12.5 mg respectivamente, se fabricaron a una escala de 5 kg. Los materiales se utilizaron en las cantidades mostradas en la - - Tabla 1. TABLA 1 Previo al mezclado, 4-AP se trituró a través de una pantalla de malla #50 utilizando un conminutor Fitzmill®. Los materiales se agregaron en un tazón Gral 25 en el siguiente orden: la mitad del Methocel K100LV, Avicel PH101, Aerosil 200, 4-AP triturado y el Methocel 100LV restante. La mezcla se mezcló durante 15 minutos a 175 rpm, después se agregó el estearato de magnesio y se mezcló adicionalmente durante 5 minutos a 100 rpm. Las muestras se tomaron de las - - posiciones superior e inferior para análisis de potencia de mezcla. Se llevaron a cabo verificaciones de peso y dureza cada 15 minutos mediante el check-master E3049. Se tomaron muestras discretas de tableta durante el proceso de compresión para evaluar la uniformidad del contenido dentro del lote. EJEMPLO 2 Este ejemplo ilustra que el perfil farmacocinético de fampridina en las composiciones de la presente invención se altera mediante la administración en una matriz de tableta de liberación sostenida en comparación con las formulaciones de liberación inmediata y de liberación controlada. Existe un retraso en la absorción manifestada por una menor concentración pico, sin ningún efecto en el grado de absorción. Cuando se proporciona como una dosis única de 12.5 mg, la concentración pico es de aproximadamente dos tercios menor en comparación con los valores pico después de la administración de la formulación IR; el tiempo para alcanzar los niveles en plasma pico se retrasó por aproximadamente 2 horas . Como con la formulación IR, el alimento retrasó la absorción de Fampridina SR. La absorción de Fampridina fue aproximadamente 50% más lenta después de la ingestión de una comida grasosa, aunque debido a lo plano de la curva de absorción, este puede ser un valor exagerado. El grado de absorción no difirió, mientras los valores para Cmax y AUC fueron comparables como se resume en la Tabla 2. Tabla 2. Valores del Parámetro Farmacocinético (Medio ± SD) en Estudios Utilizando Fampridina SR, CR y formulaciones IR: Estudios de Dosis Única en Voluntarios Varones Adultos Saludables EJEMPLO 3 ejemplo detalla las propiedade farmacocinéticas de Fampridina SR en tabletas de la presente invención administradas a pacientes con esclerosis múltiple. Las muestras en plasma se analizaron por fampridina utilizando un análisis LC/MS/MS validado con una sensibilidad de 2 ng/ml. Los valores no compartidos del parámetro farmacocinético se calcularon utilizando metodología estándar. c Este fue un estudio de etiqueta abierta, muíti centro, de proporcionalidad de dosis de fampridina oralmente administrada en pacientes con esclerosis múltiple. Se dieron dosis únicas de fampridina en dosis escaladas (5 mg, 10 mg, y 20 mg) con al menos un intervalo de cuatro dias entre la administración de cada dosis de droga. Se llevaron a cabo evaluaciones de seguridad durante el periodo de 24 horas después de la administración de fampridina y se tomaron muestras de sangre en los tiempos siguientes para determinar los parámetros farmacocinéticos : hora 0 (pre-dosis) , horas 1-8 y horas 10, 12, 14, 18 y 24. Veintitrés sujetos recibieron todos los 4 tratamientos, y un sujeto recibió solo 3 tratamientos; los datos de todos los tratamientos se analizaron. Los parámetros dependientes de la dosis (e.g., concentración pico en plasma y áreas bajo la curva) se normalizaron a una dosis de 10 mg para comparaciones entre dosis. El tiempo total observado de la concentración pico en plasma (medio y su intervalo de confianza de 95%) fue de 3.75 (3.52, 3.98) horas, la concentración pico observada de fampridina en plasma (normalizada a una dosis de 10 mg) fue de 24.12 (23.8, 26.6) mg/ml, el área bajo la curva de concentración en tiempo (normalizada a una dosis de 10 mg) se estimó de 254 (238, 270) ng h/ml, el área extrapolada bajo la curva de - - concentración en tiempo (normalizada a una dosis de 10 mg) fue de 284 (266, 302) ng h/ml, la constante de proporción terminal fue igual a 0.14 (0.13, 0.15) h"1, la vida media terminal fue de 5.47 (5.05, 5.89) h y la limpieza dividida por biodisponiblidad (CL/F) fue igual a 637 (600, 674) ml/min. El evento adverso más común relacionado con el tratamiento fue la confusión. Otros eventos adversos relacionados con el tratamiento incluyeron ambliopía, astenia, jaqueca y ataxia. No se presentaron cambios clínicamente significativos en los valores clínicos de laboratorio, parámetros ECG, signos vitales, descubrimientos del examen físico, o descubrimientos del examen neurológico notados durante el curso de este estudio. Cuando las concentraciones en plasma de fampridina se normalizaron a los niveles de dosis de 10.0 mg, no existieron diferencias significativas entre ningún parámetro farmacocinético (AUC, Cmax, t ½) en el rango de dosis de 5-20 mg. Fampridina fue bien tolerada en las dosis utilizadas en este estudio. Los valores del parámetro farmacocinético con dosis normalizada (a una dosis de 10 mg) se resumen en la Tabla 3. Tabla 3. Valores del Parámetro Farmacocinético con Dosis Normalizada (a 10 mg) (Medio ± SEM) Después de la Administración Oral Única de Fampridina SR a Pacientes con M.S.

EJEMPLO 4 Este ejemplo describe los resultados de un estudio de etiqueta abierta para establecer farmacocinéticas en estado estable de composiciones de fampridina (4- aminopiridina) administradas oralmente de la presente invención, en sujetos con esclerosis múltiple. Este estudio fue un estudio ' de etiqueta abierta de dosis múltiple de Fampridina SR que pretende establecer las farmacocinéticas en estado estable en 20 pacientes con MS que completaron previamente el estudio resumido en la Tabla 4. Se administró Fampridina SR (40 mg/dia) como dos dosis de 20 mg, proporcionadas como una dosis matutina y una dosis vespertina durante 13 dias consecutivos, con una administración única de 20 mg en el dia 14. Se colectaron muestras de sangre para análisis farmacocinético en los días 1, 7/8 y 14/15 en los siguientes intervalos: inmediatamente previo a ' la administración de la droga (linea de base) , cada hora durante las primeras 8 horas, y 10, 12 y 24 horas posterior a la dosis. Se colectaron muestras de sangre adicionales 14, 18, y 20 horas posterior a la dosis en el día 14, y 30 y 36 horas posterior a la dosis en el dia 15. Las estimaciones del parámetro farmacocinético después de la primera dosis en estos pacientes en este estudio en el dia 1 fueron comparables a aquellas determinadas cuando participaron en el estudio resumido en la Tabla 4. No se detectó una diferencia significativa en Tmax entre las cuatro medias (dosis única = 3.76 h;- dia 1 = 3.78 h; dia 8 = 3.33 h; dia 15 = 3.25 h) , Cmax y Cmax/Ct en los dias 8 (Cmax = 66.7 ng/ml) y 15 (Cmax = 62.6 ng/ml) fueron significativamente mayores que aquellas del tratamiento de dosis única y del dia 1 (Cmax = 48.6 ng/ml), reflejando acumulación de la droga con dosificación múltiple. No hubo una diferencia significativa entre las cuatro ocasiones con respecto ya. sea a T o C, y ninguna diferencia en Cmax, Cmax/Ct, CL/F o AUC0-t entre los dias 8 y 15. Además AÜC en los dias 8 y 15 no difirió significativamente de AUC total con tratamiento de dosis única. De manera similar, las estimaciones de CL/F en los dias 8 y 15 y de ? y T ½ en el dia 15 no difirieron significativamente de aquellas con dosis única. Se logró el estado estable en el día 7/8 como evidencia por la falta de diferencias en Cmax o AÜC entre los días 7/8 y 14/15; no hubo acumulación inesperada aparente. De manera similar, las estimaciones de CI/F en los días 7/8 y 14/15 y de T ½ en el día 14/15 no difirieron significativamente de aquellas dando una dosis -única. En el día final de dosificación, la media Cmax fue de 62.6 ng/ml, ocurrió a las 3.3 horas posterior a la dosificación. El T ½ fue de 5.8 horas. Estos valores son similares a aquellos observados en pacientes con SCI crónica recibiendo dosis similares de esta formulación. Estos resultados se resumen en la Tabla 4. Tabla 4. Valores del Parámetro Farmacocinético (Medio y 95% CI) Después de Dosis Orales Múltiples de Fampridina SR (40 mg/día) a 20 Pacientes con MS . Dia Parámetro Cmax Tmax AUC (0-12) T ½ CI/F (ng/ml) Horas) Ng h/ml) (horas) (ml/min) Dia 1 48.6 3.8 NE NE NE (42.0, 55.3) (3.2, 4.3) Dia 7/8 66.7 3.3 531 NE 700 (57.5, 76.0) (2.8, 3.9) (452, 610) Dia 14/15 62.6 3.3 499 5.8 703 (55.7, 69.4) (2.6, 3.9) (446, 552) (5.0, 6.6) (621, 786) - - El evento adverso más común relacionado con el tratamiento fue la confusión. Otros eventos adversos relacionados con el tratamiento que se presentaron incluyeron náusea, ataxia, insomnio y temblor. No se presentaron cambios clínicamente significativos en los valores medios clínicos de laboratorio, signos vitales, o descubrimientos del examen físico, desde la línea base hasta la última visita. No hubo cambios clínicamente significativos aparentes en intervalos QT corregidos o amplitudes QRS después de la administración de fampridina. Fampridina fue bien tolerada en sujetos con esclerosis múltiple que recibieron dosis dos veces al día (dosis de 20 mg) de fampridina durante dos semanas. Se observó un incremento significativo en Cmax y Cmax/Ct en los días 8 y 15 en relación al del día 1 y con tratamiento de dosis única, reflejando una acumulación de fampridina con dosificación múltiple. Una falta de diferencias significativas en Cmax, Cmax/Ct, CL/F o AUC0_t entre los días 8 y 15 sugiere que se alcanza un estado estable cercano en el día 8. No hubo evidencia de cambios significativos en las farmacocinéticas durante un período de dos semanas de dosificación múltiple con fampridina. EJEMPLO 5 Este ejemplo proporciona una modalidad de un método para tratar sujetos con una formulación de fampridina de liberación sostenida y un análisis de respuesta de la presente invención. Este fue un estudio en Fase 2, doble ciego, controlado por placebo, de grupo paralelo, de tratamiento de 20 semanas en 206 sujetos diagnosticados con esclerosis múltiple. Este estudio fue diseñado para investigar la seguridad y eficacia de niveles -de tres dosis de Fampridina SR, 10 mg b.i.d., 15 mg b.i.d., y 20 mg b.i.d., en sujetos con MS clínicamente definida. El punto final de eficacia principal fue un incremento, en relación a la línea de base, en la velocidad para caminar, en la marcha cronometrada de 25 pies. Las mediciones de eficacia secundaria incluyeron pruebas musculares manuales de las extremidades inferiores en cuatro grupos de músculos de las extremidades inferiores (flexores de cadera,, flexores de rodilla, extensores de rodilla y dorsiflexores de tobillo) ; la prueba 9-Hole Peg y la prueba Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT 3'') ; la marcación Ashworth para calambres; .marcaciones de frecuencia de espasmo/severidad; así como una Clinician' s (CGI) and Subjecfs (SGI) Global Impressions, una Subjecfs Global Impression (SGI), la Múltiple Sclerosxs Quality of Life Inventory (MSQLI) y la 12-Item MS Walking Scale (MSWS-12) . En la primera visita (Visita 0) los sujetos se introdu eron . en un período dirigido de dos semanas, doble ciego de placebo con el propósito de establecer niveles de - - línea de base de función. En la Visita 2, los sujetos se aleatorizaron a uno de cuatro grupos de tratamiento (placebo i Fampridina SR 10 mg, 15 mg, 20 mg) , e iniciaron dos semanas de escalada de dosis doble ciego en los grupos de tratamiento de droga activa (B, C y D) . El grupo A recibió placebo a lo largo del estudio. Los. sujetos en la parte de 10 mg (Grupo B) del estudio tomaron una dosis de 10 mg aproximadamente cada 12 horas durante las dos semanas de la fase de escalado. Los sujetos de dosis de 15 mg (Grupo C) y 20 mg (Grupo D) tomaron una dosis de 10 mg aproximadamente cada 12 horas durante la primera semana de la fase de escalado y titularon hasta 15 mg b.i.d. en la segunda semana. Se instruyó a los sujetos para adherirse a un programa de dosis de "cada 12 horas". Se aconsejó a cada sujeto tomar la medicación aproximadamente a la misma hora cada día durante todo el estudio; sin embargo, diferentes sujetos se encontraban en diferentes programas de medicación (e.g., 7 am y 7 pm; o 9 am y 9 pm) . Después de dos semanas, los sujetos regresaron a la clínica en la Visita 3 para iniciar el período de tratamiento de dosis estable. La primera dosis de la fase de tratamiento de doble ciego en la dosis objetivo final (placebo b.i.d. para el Grupo A, 10 mg b.i.d. para el Grupo B, 15 mg b.i.d. para el Grupo C y 20 mg b.i.d. para el Grupo D) se tomó por la noche después de la Visita 4 del estudio. Se examinó a los sujetos cinco veces durante el período de tratamiento de - - 12 semanas. Después de la fase de tratamiento .de 12 semanas se efectuó una titulación descendente de una semana en la Visita 9. Durante este periodo de titulación descendente, el grupo B permaneció estable en 10 mg b.i.d. y el grupo C se tituló a 10 mg b.i.d., mientras que el grupo D tuvo un cambio en el nivel de dosis durante la semana (15 mg b.i.d. por los primeros tres dias y 10 mg b.i.d. por los últimos cuatro dias) . Al final del periodo de titulación descendente, en la Visita 10, se introdujo a los sujetos a un periodo de limpieza de dos semanas en donde no recibieron ningún medicamento del estudio. La última visita (Visita 11) se programó dos semanas después del último día de dosificación (final de la titulación descendente) . Se colectaron muestras de plasma en cada visita al sitio de estudio diferentes a las de la Visita 0 del estudio. La medición de eficacia principal fue el mejoramiento en la velocidad para caminar promedio, en relación al periodo de linea de base (dirigido con placebo) , utilizando la marcha cronometrada de 25 pies de marcación compuesta funcional de esclerosis múltiple (MSFC) . Esta es una medición cuantitativa de la función de las extremidades inferiores. Se instruyó a los sujetos para utilizar cualquier auxiliar de ambulación que utilicen normalmente y caminar tan rápido como pudieran de un extremo al otro de una ruta claramente marcada de 25 pies. Otras mediciones de - - eficacia incluyeron LEMMT, para estimular la resistencia muscular bilateralmente -en cuatro grupos de músculos: (flexores de cadera, flexores de rodilla, extensores de rodilla y dorsiflexores de tobillo) . La prueba- se efectuó en la visita de visualización en las Visitas 1, 2, 4, 7, 8, 9 y 11 del estudio. La resistencia de cada grupo muscular se tasó en la escala BMRC modificada: 5= resistencia muscular normal, 4.5 = movimiento voluntario contra mayor resistencia aplicada por el examinador, pero no normal; 4 = movimiento voluntario contra una resistencia moderada aplicada por el examinador; 3.5 = movimiento voluntario contra una resistencia suave aplicada por el examinador; 3 = movimiento voluntario contra la gravedad pero sin resistencia; 2 = movimiento voluntario presente, pero incapaz de superar la gravedad; 1 = contracción visible o palpable del músculo pero sin movimiento del miembro; y 0 = ausencia de contracción voluntaria. Los calambres en cada sujeto se establecieron utilizando la marcación de calambres Ashworth. El examen de calambres Ashworth se llevó a cabo y se registró en la visita de visualización y en las Visitas 1, 2, 4, 7, 8, 9 y 11 del estudio . Análisis de respuesta especifica al protocolo. Para suplementar el análisis primario, también se condujo un análisis categórico de "respuesta". La respuesta exitosa se definió para cada sujeto como una mejora en la velocidad para - - caminar (cambio porcentual desde la linea base) de al menos 20%. Los sujetos que cayeron previo al periodo de dosis estable se consideraron sin respuesta. Las proporciones de respuesta especifica al protocolo se compararon entre los grupos de tratamiento utilizando la prueba Cochran-Mantel-Haenszel, controlando el centro. El análisis post hoc de este estudio sugirió que un criterio relativamente altamente selectivo para una probable respuesta al tratamiento seria un sujeto con una más rápida velocidad para caminar durante al menos tres visitas durante el periodo de tratamiento doble ciego en comparación con el valor máximo entre un conjunto de visitas sin tratamiento (cuatro antes del tratamiento y una después de discontinuar el tratamiento) . Las cuatro visitas antes de iniciar el tratamiento doble ciego, proporcionaron una linea base inicial contra la cual medir la consistencia de la respuesta durante las cuatro visitas de tratamiento doble ciego. La inclusión de la visita de seguimiento como componente adicional de la comparación, fue útil principalmente para excluir aquellos sujetos que pueden ser positivos falsos, i.e., que no mostraron la pérdida esperada de mejoramiento después de suspender la droga. ' Las diferencias de tratamiento en la proporción de estas respuestas post hoc se analizaron utilizando la prueba Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) controlando el centro.

- - Para validar la insignificancia clínica de la variable- de respuesta post hoc, los que respondieron (post hoc) se compararon contra los que no respondieron (post hoc) , en las variables subjetivas: (i) cambio de la línea de base en MSWS-12 durante el doble ciego; (ii) SGI durante el doble ciego; y (iii) cambio de la línea de base en el CGI durante el doble ciego; para determinar si los sujetos con velocidades de marcha consistentemente mejores durante el doble ciego podían percibir una mejoría en relación a aquellos sujetos que no tuvieron velocidades de marcha consistentemente mejores. Para las variables subjetivas, se compararon las diferencias entre la clasificación del estado de respuesta (respuesta o sin respuesta) utilizando un modelo ANOVA con efectos para el estado y centro de respuesta. Resultados. Un total de 206 sujetos se aleatorizaron en el estudio: 47 se asignaron a placebo, 52 a 10 mg b.i.d. , de Fampridina SR (10 mg b.i.d.), 50 a 15 mg b.i.d. de Fampridina SR (15 mg b.i.d.) y 57 a 20 mg b.i.d. de Fampridina SR (20 mg b.i.d.. la disposición de los sujetos se presenta en la Tabla 5 abajo.

Tabla 5. Sumario de la disposición del sujeto (toda la población aleatorizada) Nota: Los porcentajes se basan en el número de sujetos aleatorizados . Todos los 206 sujetos aleatorizados tomaron al menos una dosis del medicamento del estudio y se incluyeron en la población de seguridad. Un sujeto (sujeto # 010/07 grupo de 10 mg bid) se excluyó de la población ITT (perdió el seguimiento después de 8 dias de dirigirse con placebo) . Un total de 11 sujetos se discontinuó del estudio. La población consistió de 63.6% mujeres y 36.4% hombres. La mayoría de los sujetos fueron caucásicos (92.2%), seguido por negros (4.9%), hispánicos (1.5%), los clasificados como "otros" (1.0%), e isleños Asia/pacifico (0.5%). La edad, peso y altura media de los sujetos fue de 49.8 años (rango: 28.69 años), 74.44 kilogramos (rango: 41.4-145.5 kilogramos) y 168.84 centímetros (rango: 137.2-200.7 centímetros), respectivamente. La mayoría de los sujetos (52.4%) tuvo un tipo de diagnóstico de sujeto progresivo secundario con aproximadamente iguales grados de remisión recaída (22.8%) y progresivo primario (24.8%). La duración media de la enfermedad fue de 12.00 años (rango: 0.1-37.5 años) mientras que la escala de estado de discapacidad extendida media' (EDSS) en la visualización fue de 5.77 unidades (rango: 2.5-6.5 unidades). Los grupos de tratamiento fueron comparables con respecto a todas las variables características de línea base demográficas y de la enfermedad. Los resultados para las variables de eficacia clave en la línea base para la población ITT se resumieron además en la Tabla 6 abajo. Tabla 6. Sumario de variables de eficacia clave en la línea de base (población ITT) Grupo de tratamiento: Media (SD) Parámetro Placebo 10 mg bid 15 mg bid 20 mg bid tratamiento N= 7 N=51 N=50 N=57 Valor p Velocidad 1.87 1.94 1.99 2.04 0.752 para (0.902) (0.874) (0.877) (0.811) caminar (pie/seg. ) LEMMT 4.05 3.98 4.00 3.98 0.964 (0.690) (0.661) (0.737) (0.634) SGI 4.38 ¦ 4.32 4.56 4.25 0.413 (0.795) (0.999) * (1.110) (0.969) MSWS-12 75.71 76.31 74.60 76.83 0.923 (16.566) (16.186) (17.671) (18.124) *: Un sujeto no tuvo un valor de linea de base. Con respecto a los 205 sujetos en la población ITT, los valores medios para la velocidad para caminar de línea de base, LEMMT, SGI y MSWS-12 fueron de aproximadamente 2 pies por segundo, 4 unidades, 4.5 unidades y 76 unidades, respectivamente. Los grupos de tratamiento fueron comparables con respecto a estas variables así como a todas las otras variables de eficacia en la línea de base. Estadísticas descriptivas para la velocidad para caminar promedio (pies/seg.) por día de estudio en base a la marcha cronometrada de 25 pies se presentan en la Tabla 7 y la Figura 2. La marcha cronometrada de 25 pies mostró una tendencia hacia el aumento de velocidad durante el período de dosis estable para todos los grupos de tres dosis, aunque la mejoría promedio declinó durante el período de tratamiento.

Tabla 7. Velocidades de marcha promedio (pie/seg. ) por día de estudio (casos observados, población ITT) Resumen de Estadísticas por Tiempo Día de estudio Tratamienbase Titula- Ia 2 a 3a Segui- to ción éstab. estab. estab. miento placebo media 1.87 1.89 1.90 1.89 1.89 1.86 (SD) (0.902) (0.876) (0.908) (0.891) (0.914) (0.933) N# 47 47 46 46 45 45 mg media 1.94 2.20 2.09 2.12 2.00 1.88 bid (SD) (0.874) (0.979) (0.955) (1.043) (1.016) (0.970) N 51 51 51 51 50 48 mg Media 1.99 2.25 2.16 2.14 2.18 1.83 bid. (SD) (0.877) (0.995) (0.986) (0.957) (0.932) (0.952) N 50 49 49 48 : 48 47 mg Media ¦ 2.04 2.26 2.22 2.19 2.04 1.83 bid (SD) (0.811) (0.936) (0.893) (0.936) (0.996) (0.822) N 57 55 52 51 49 55 #: Las dimensiones de la muestra de tratamiento presentadas en la leyenda de la figura representan el número de sujetos ITT. Las dimensiones de la muestra en puntos de tiempo individuales pueden ser más pequeñas que las de la población ITT debido a las caldas o establecimientos perdidos. Durante el tratamiento doble ciego, todos los grupos Fampridina SR exhibieron velocidades de marcha media de entre 2.00 y 2.26 pies por segundo, mientras que el valor medio en el grupo de placebo fue consistentemente de aproximadamente 1.90 pies por segundo. Debe notarse que, en la tercera visita de dosis estable, tanto el grupo de 10 mg bid como el de 20 mg bid cayeron de lo esperado asumiendo que el beneficio del tratamiento es consistente al paso del tiempo. Esto puede o no deberse a casualidad; estudios - - adicionales deben proporcionar evidencia adicional para cada caso. Después de discontinuar el medicamento doble ciego, todos los . grupos de tratamiento convergieron a aproximadamente el mismo valor medio en el seguimiento. Los resultados para la primera variable de eficacia (cambio porcentual en la velocidad para caminar promedio durante el periodo de dosis estable de 12 semanas en relación a la linea de base en la marcha de 25 pies) se resumen en la Figura 3. La marcha, cronometrada de 25 pies mostró una tendencia hacia un aumento en la velocidad durante el periodo de dosis estable para todos los grupos de tres dosis, aunque la mejoría promedio declinó durante el período de tratamiento, como se muestra en la Figura 3. Los cambios porcentuales medios en la velocidad para caminar promedio durante el período de dosis estable de 12 semanas (en base al cambio medio geométrico ajustado de las velocidades de marcha transformadas por el logaritmo) fueron de 2.5%, 5.5%, 8.4% y 5.8% para el placebo, grupo de 10 mg bid, y de 20 mg bid, respectivamente.' No hubo diferencias estadísticas' entre ninguno de los grupos de Fampridina SR y de placebo. Los resultados para el análisis de respuesta específica al protocolo (sujetos con cambios promedio en la velocidad para caminar durante el tratamiento doble ciego estable de 12 semanas de al menos 20%) , se resumen en la Figura 4. Los porcentajes de sujetos con cambios promedio en - - la velocidad para caminar durante el período de dosis estable de 12 semanas de al menos 20% (respuesta predefinida) fueron de 12.8%, 23.5%, 26.5% y 16.1% para el placebo, grupos de 10 mg bid, 15 mg bid, y 20 mg bid, respectivamente. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre ninguno de los grupos de Fampridina SR y de placebo. Las estadísticas descriptivas para el promedio total de la prueba muscular manual de las extremidades inferiores (LEMMT) por estudio se presentan en la Tabla 8 y la Figura 5. Tabla 8. Promedio total de LEMMT por día de estudio #: Las dimensiones de la muestra de tratamiento presentadas en puntos de tiempo individuales pueden ser más pequeñas que las de la población ITT debido a las caldas o establecimientos perdidos. Durante el tratamiento doble ciego, todos los grupos Fampridina SR exhibieron un patrón numérico de marcaciones LE MT medias más grandes que los de placebo (excepto el grupo de 20 mg bid en la 2a visita de dosis estable) . Después de discontinuar el medicamento doble ciego, con excepción del grupo de 15 mg bid, todas las medias de grupo fueron menores de lo que fueron en la linea de base. Los resultados para el cambio promedio en LEMMT durante el periodo de dosis estable de 12 semanas en relación a la linea de base, se resumen en la Figura 6. Los cambios medios en LEMMT total durante el periodo de dosis estable de 12 semanas fueron de -0.05 unidades, 0.10 unidades, 0.13 unidades y 0.05 unidades para el placebo, grupos de 10 mg bid, 15 mg bid, y 20 mg bid, respectivamente. Las mejoras en LEMMT fueron significativamente mayores en los grupos de 10 mg bid y 15 mg bid en comparación con el grupo de placebo; no hubo diferencia significativa entre el grupo de 20 mg bid y el grupo de placebo . No se detectaron diferencias estadísticamente significativas entre grupos de tratamiento en base a cualquiera de las otras variables de eficacia secundarias, como se muestra en la Tabla 9.

- - Tabla 9. Cambios en las variables de eficacia secundarias desde la linea de base durante el periodo de dosis estable de 12 semanas Grupo de Tratamiento Parámetro Placebo 10 mg bid 15 mg bid 20 mg bid N=47 N=51 N=50 N=57 ¦ Marcación Ashworth H 46 51 49 53 Media -0.11(0.377) -0.04 (0.449) -0.06(0.375) 0.02 (0.466) Valor p (cada 0.802 0.826 0.275 dosis vs . placebo) CGI N 45 50 49 52 Media 0.0(0.66) -0.2(0.72) -0.1(0.85) 0.0 (0.78) Valor p (cada 0.772 0.997 0.996 dosis vs. placebo) SGI N ¦ 46 50 49 53 Media -0.2 (0.96) 0.0(1.27) .0.1(1.11) -0.1(0.86) Valor p (cada 0.704 0.953 0.968 dosis vs. placebo) P¾SAT N 46 51 49 53 Media 2.17(4.016) 2.13(3.394) 0.90(3.274) 0.65(4,590= Valor p (cada >0.999 0.306 0.218 dosis vs . placebo) MSFC N 46 51 49 52 Media 0.08 (0.205) 0.10 (0.310) 0.90 (0.224) 0.06(0.194) Valor p (cada 0.977 >0.999 0.968 dosis vs. placebo) MSWS-12 N 46 51 49 52 Media -3.56(14.548) -5.53 (16.154) -7.32(16.295) -5.76(15.296) Valor p (cada 0.718 0.445 0.617 dosis vs . placebo) - - Nota: Las dimensiones de la muestra de tratamiento presentadas en el encabezado del tratamiento representan el número de sujetos ITT. Las dimensiones de la muestra para variables individuales pueden ser más pequeñas debido a las caídas o establecimientos perdidos. Nota: Para cada variable, los valores p (contra placebo) se ajustan por Dunnett . Aunque los análisis pre-planeados del punto final de eficacia primaria proporcionaron evidencia insuficiente de los beneficios del tratamiento para cualquiera de las dosis de Fampridina SR, análisis subsecuentes revelaron la existencia de un subconjunto de sujetos que respondieron a la droga con insignificancia clínica. Estos sujetos exhibieron velocidades de marcha mientras tomaron la droga, que fueron consistentemente mejores que las velocidades de marcha más rápidas cuando los sujetos no tomaron la droga activa. Las proporciones de respuesta post hoc en la consistencia del aumento de las velocidades de marcha, fueron significativamente más altas en todos los tres grupos de dosis (35.36 y 39%) en comparación con el placebo (9%: p<0.006 para cada grupo de dosis, ajusfando para comparaciones múltiples) como se muestra en la Figura 7. Dado que hubo poca diferencia en la respuesta entre las tres dosis examinadas, se llevaron a cabo análisis más detallados comparando los grupos tratados con depósito de Fampridina SR contra el grupo tratado con placebo. La Figura 8 resume, para el placebo y el grupo con depósito de Fampridina SR, el porcentaje de respuesta post hoc. El número de sujetos que cumplieron el criterio post hoc en el grupo tratado con depósito de Fampridina SR fue de 58 (36.7%) en comparación con 4 (8.5%) en el grupo tratado con placebo, y esta diferencia fue estadísticamente significativa (p<0.001) . Para validar la insignificancia clínica de la variable de respuesta post hoc, las 62 respuestas (58 fampridina y 4 placebo) se compararon contra las 143 sin respuesta (100 fampridina y 43 placebo) en las variables subjetivas para determinar si los sujetos con velocidades de marcha consistentemente mejoradas durante el: doble ciego pudieron percibir beneficios en relación con aquellos sujetos que no tuvieron velocidades de marcha consistentemente mejoradas. Los resultados se resumen en la Figura 9 e indican que la consistencia en la velocidad para caminar fue tuvo insignificancia clínica para los sujetos en este estudio dado que los que respondieron tuvieron (durante el período doble ciego) cambios significativamente mejores desde la línea de base en MSWS-12 y marcaciones subjetivas globales significativamente mejores. Adicionalmente, los que respondieron se tasaron marginalmente mejor que los que no respondieron por los médicos durante el doble ciego. En - - consecuencia, los que respondieron experimentaron mejorías clínicamente significativas · en sus síntomas de MS, y el tratamiento con fampridina aumentó significativamente las oportunidades de: tal respuesta. Para establecer una comparación de la línea de base entre los grupos de análisis que respondieron,' los análisis se llevaron a cabo en las variables demográficas de la línea de base, características neurológicas clave y en las variables de eficacia relevantes en la línea de base. En general, los grupos de análisis que respondieron fueron comparables para todas las variables de características demográficas y de línea de base. Habiendo demostrado la insignificancia clínica de velocidades de marcha consistentemente mejoradas durante el doble ciego como un criterio de respuesta, la pregunta de la magnitud del beneficio se vuelve de interés. Los que no respondieron a fampridina, aunque no proporcionaron información de eficacia relevante, proporcionan información de seguridad en cuanto a aquellos individuos que se tratan con fampridina pero no muestran un beneficio clínico aparente. Por tanto, se llevaron a cabo análisis de respuesta de estos grupos. Con respecto a la magnitud del beneficio, la Figura 10 y la Tabla 12 abajo, resume los cambios porcentuales en la velocidad para caminar en cada visita doble ciego de la - - agrupación de análisis de respuesta. La mejoría media para los que respondieron a fampridina durante el doble ciego a lo largo de 14 semanas de tratamiento, varió de 24.6% a 29.0% en comparación con 1.7% a 3.7% para el grupo con placebo; esto fue altamente significativo (p<0.001) en cada visita. Aunque no proporcionan información de eficacia relevante, los resultados para los que no responden a fampridina también se ilustran y muestran que hubo, y podría haber un empeoramiento en las velocidades de marcha después de 12 semanas cuando el que no responde se trata con fampridina. La mejoría fue estable (+3%) a lo largo de 14 semanas de tratamiento, y se asoció con la mejoría en dos mediciones globales (Subject Global Impression y Múltiple Sclerosis Walking Scale-12) . Los cuatro que respondieron al placebo mostraron una mejoría de 19% en la velocidad para caminar pero fueron demasiado pocos sujetos en este grupo para una comparación estadística significativa. El estado de respuesta no se relacionó significativamente con demográficas de la línea de base, incluyendo tipo o severidad de MS. Los eventos adversos y las medidas se seguridad fueron consistentes con la experiencia previa para esta droga. Tabla 12. Resumen del cambio porcentual en la velocidad para caminar en cada visita doble ciego por la agrupación de análisis de respuesta. Resumen de Estadísticas por Tiempo Día de Estudio Tratamiento Titulación Ia estab. 2a estab. 3a estab. placebo Media 1.7 2.6 1.8 3.7 (SEM) (2.21) (3.23) (3.11) (3.38) N# 47 46 46 45 Fampridina Media 8.3 3.5 -0.2 -6.5 Sin (SEM) (2.05) (1.90) (1.76) (2.49) respuesta N 97 94 93 89 fampridina Media 27.4 24.6 29.0 27.3 respuesta (SEM) (2.43) (2.44) (4.31) (3.52) N 58 58 57 ' 58 FR vs. Valor ?? <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 placebo FR vs . FNR Valor ?? <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 FNR vs. PBO Valor ?? 0.080 0.884 0.497 0.022 ABREVIATURAS: FR = respondieron a Fampridina; FNR = no respondieron a Fampridina. #: Las dimensiones de la muestra de tratamiento presentadas en puntos de tiempo individuales pueden ser más pequeñas que aquellas en la población ITT debido a las caldas o establecimientos perdidos. #: Las dimensiones de la muestra de tratamiento presentadas en la leyenda de la figura representan el número de sujetos ITT. Las dimensiones de la muestra en puntos de tiempo individuales pueden ser más pequeñas debido a caldas o establecimientos perdidos. : valores o de pruebas t de la media menor del cuadrado utilizando el error medio del cuadrado a través de un modelo ANOVA con efectos para la agrupación de análisis de respuesta y el centro. La Figura 11 y la Tabla 13 resumen los cambios en - - LEMMT en cada visita doble ciego por la agrupación de análisis de respuesta. La mejoría media para los que respondieron a fampridina durante el doble ciego, variaron de 0.09 a 0.18 unidades en comparación con -0.04 unidades en cada visita para el grupo de placebo; esto fue significativo en cada visita excepto en la segunda visita de dosis estable (p=0.106). Aunque no proporcionan información de eficacia relevante, los resultados para los que no responden a fampridina también se ilustran y muestran que hubo, y podría haber alguna mejoría significativa en la resistencia en piernas cuando el que no responde se trata con fampridina. Esto sugiere que aunque una respuesta clínicamente significativa puede vincularse a aproximadamente el 37% de los sujetos tratados con Fampridina SR, sujetos adicionales pueden tener mejorías funcionales en variables diferentes a la velocidad para caminar. Tabla 13. Resumen del cambio porcentual en LEMMT en cada visita doble ciego por la agrupación de análisis de respuesta . Resumen de Estadísticas por Tiempo Día de Estudio Tratamiento Titulación Ia estab. 2a estab. 3a estab.

Placebo Media -0.04 -0.04 -0.04 -0.04 (SEM) (0.035) (0.042) (0.039) (0.042) N# 46 46 46 45 Fampridina Media 0.12 0.10 0.09 0.10 Sin (SEM) (0.028) (0.033) (0.036) (0.038) respuesta N 95 94 94 89 - - ABREVIATURAS: FR = respondieron a Fampridina; FNR = no respondieron a Fampridina. #: Las dimensiones de la muestra de tratamiento presentadas en puntos de tiempo individuales pueden ser más pequeñas que aquellas en la población ITT debido a las caídas o establecimientos perdidos. Las dimensiones de la muestra de tratamiento presentadas en la leyenda de la figura representan el número de sujetos ITT. Las dimensiones de la muestra en puntos de tiempo individuales pueden ser más pequeñas debido a caídas o establecimientos perdidos. ?: valores o de pruebas t de la media menor del cuadrado utilizando el error medio del cuadrado a través de un modelo ANOVA con efectos para la agrupación de análisis de respuesta y el centro. La Figura 12 y la Tabla 14 abajo, resumen los cambios en la marcación total Ashworth en cada visita doble ciego por la agrupación de análisis de respuesta. La reducción media desde la línea de base (indicativa de mejora) para los que respondieron a fampridina durante el doble ciego, varió de -0.18 a -0.11 en comparación con -0.11 a - 0.06 para el grupo de placebo. Los que respondieron a fampridina fueron numéricamente superiores al placebo, pero hubo evidencia insuficiente para detectar diferencias significativas. Aunque parecen proporcionar poca información de eficacia relevante, también se ilustran los resultados de los que no respondieron a fampridina. Tabla 14. Resumen del cambio en la marcación total Ashworth en cada visita doble ciego por la agrupación de análisis de respuesta .

ABREVIATURAS: FR = respondieron a Fampridina; FNR = no respondieron a Fampridina. #: Las dimensiones de la muestra de tratamiento presentadas en puntos de tiempo individuales pueden ser más pequeñas que aquellas en la población ITT debido a las caídas o establecimientos perdidos.

- - A: valores o de pruebas t de la media menor del cuadrado utilizando el error medio del cuadrado a través de un modelo ANOVA con efectos para la 'agrupación de análisis de respuesta y el centro. Los eventos adversos más comúnmente reportados previo al tratamiento fueron daño accidental, reportado por 12 (5.8%) sujetos, náusea, reportada por 9 (4.4%) sujetos, y astenia, diarrea, y parestesia, cada uno reportado por 8 (3.9%) sujetos. Seis (2.9%) sujetos reportaron también jaqueca, ansiedad, confusión, diarrea y edema periférico. Estos efectos adversos son indicativos de las condiciones médicas que afectan a personas con MS . Conclusiones. Los datos no parecen soportar un número de reportes anecdóticos o expectativas de la farmacología preclínica de que las dosis mayores que aproximadamente 10 a 15 mg b.i.d., e incluso alrededor de 10 mg b.i.d., deban asociarse con mayor eficacia. Los datos presentados abajo en la Tabla 15 soportan esto, en base a la nueva metodología de análisis de respuesta. Tabla 15. Comparación de 10 mg vs . 15 mg entre los que responden 10 mg • 15 mg (N=51) (N=50) Respuesta N(%) 18 (35.3) 18 (36.0) Promedio % CBF en la velocidad para caminar: media (SD) 27.6% (18.39) 29.6% (22.43) % Cambio en la velocidad para caminar por visita : minimo-máximo 26%~32% 27%-31% - - Para el cambio promedio en el MSWS-12, una marcación negativa es indicativa de una mejoría subjetiva: Un análisis de respuesta en base a la consistencia de la mejoría proporciona un procedimiento sensible significativo para la medición de los efectos' en la marcha cronometrada de 25 pies y puede utilizarse como un punto final primario para juicios futuros. Estos datos sugieren que para los sujetos que respondieron (aproximadamente 37%) , el tratamiento con fampridina en dosis de 10-20 mg bid, produce una mejoría sustancial y persistente en la marcha. Eficacia: No existen diferencias notables entre 10 mg bid y 15 mg bid entre sujetos que responden a la droga. De hecho, la mayor diferencia favorece al grupo de 10 mg bid (ver el resultado de MSWS-12) . Seguridad: Con respecto a la seguridad, existen tres consideraciones : hubo una aparente declinación por debajo de la velocidad para caminar de la línea de base en la última visita en los que no responden a fampridina en los grupos de 10 mg bid y 20 mg bid, pero no en el grupo de 15 mg bid. Esto puede ser o no significativo, pero claramente se relaciona con la dosis. Hubo un efecto aparente de rebote, con una caída en la velocidad para caminar por debajo de la línea de base, entre los sujetos tratados con fampridina en la visita de seguimiento a las dos semanas; esto ocurrió en los 15 y 209 mg pero no en el grupo de 10 mg bid. Serios AEs fueron más frecuentes en los grupos de 15 mg y 20 mg bid, proporciones del 10% y 12% vs. proporción de 0% en los grupos de 10 mg bid y 4% en los de placebo. Esto puede o no ser significativo, pero el riesgo de SAEs potencialmente relacionados, particularmente ataques, parece ser relacionado con la dosis a partir de todos los datos disponibles y en base al mecanismo de acción. En base a · estos datos, parecería que se prefiere una dosis de 10 mg bid debido a su favorable tasa de riesgo a beneficio con las dosis de 15 y 20 mg. Aunque la presente invención se ha descrito en detalle considerable con referencia a ciertas modalidades preferidas de la misma, son posibles otras versiones. En consecuencia, la esencia y alcance de las reivindicaciones anexas no debe limitarse a la descripción y a las versiones preferidas contenidas en esta especificación.

Claims (19)

1. REIVINDICACIONES 1. Una cantidad efectiva de una composición de aminopiridina de liberación sostenida para incrementar la velocidad para caminar de un paciente con esclerosis múltiple, en donde dicha cantidad efectiva es menor que aproximadamente 15 miligramos de aminopiridina y es para administración dos veces al dia.
2. 2. La composición de la reivindicación 1, en donde dicha cantidad efectiva es de aproximadamente 10 a aproximadamente 15 miligramos de aminopiridina.
3. 3. La composición de la reivindicación 1, en donde dicha cantidad efectiva es de aproximadamente 10 miligramos de aminopiridina.
4. 4. La composición de la reivindicación 1, en donde dicha aminopiridina es 4-aminopiridina . 5. La composición de la reivindicación 4, en donde dicha composición de 4-aminopiridina de liberación sostenida exhibe una proporción de Cmax:Ct de aproximadamente 1.0 a 3.
5. 5.
6. 6. La composición de la reivindicación 1, en donde dicha cantidad efectiva se administra al paciente aproximadamente cada 12 horas .
7. 7. Una cantidad efectiva de una composición de aminopiridina de liberación sostenida para mejorar el tono muscular de las extremidades inferiores en un paciente con esclerosis múltiple, en donde dicha cantidad efectiva es menor que aproximadamente 15 miligramos de aminopiridina y es para administración dos veces al dia.
8. 8. La composición de la reivindicación 7, en donde dicha cantidad efectiva es de aproximadamente 10 a aproximadamente 15 miligramos de aminopiridina.
9. 9. La composición de la reivindicación 7, en donde dicha cantidad efectiva es de aproximadamente 10 miligramos de aminopiridina.
10. 10. La composición de la reivindicación 7, en donde dicha aminopiridina es 4-aminopiridina .
11. 11. La composición de la reivindicación 10, en donde dicha composición de 4-aminopiridina de liberación sostenida exhibe una proporción de Cmax:Ct de aproximadamente 1.0 a 3.5. (
12. 12. Una cantidad efectiva de una composición de aminopiridina de liberación sostenida para mejorar la resistencia muscular de las extremidades inferiores en un paciente con esclerosis múltiple, en donde dicha cantidad efectiva es menor que aproximadamente 15 miligramos de aminopiridina y es para administración dos veces al dia.
13. 13. La composición de la reivindicación 12, en donde dicha cantidad efectiva es de aproximadamente 10 a aproximadamente 15 miligramos de aminopiridina.
14. 14. La composición de la reivindicación 12, en donde dicha cantidad efectiva es de aproximadamente 10 miligramos de aminopiridina .
15. 15. La composición de la reivindicación 12, en donde dicha aminopiridina es 4-aminopiridina.
16. 16. La composición de la reivindicación 15, en donde dicha composición de 4-aminopiridina de liberación sostenida exhibe una proporción de Cmax:Ct de aproximadamente 1.0 a 3.5.
17. 17. El uso de aminopiridina en la fabricación de un medicamento que contiene menos de 15 miligramos por dosis, para incrementar la velocidad para caminar de un paciente con esclerosis múltiple.
18. 18. El uso de aminopiridina en la fabricación de un medicamento que contiene menos de 15 miligramos por dosis, para mejorar el tono muscular de las extremidades inferiores en un paciente con esclerosis múltiple.
19. 19. El uso de aminopiridina en la fabricación de un medicamento que contiene menos de 15 miligramos por dosis, para mejorar la resistencia muscular de las extremidades inferiores en un paciente con esclerosis múltiple.