RS53371B2 - Metod upotrebe sastava aminopiridina sa odloženim oslobađanjem - Google Patents

Description

Opis

POZADINA

[0001]Ovajpronalazakseodnosinakompoziciju4-aminopiridinasaproduženimoslobađanjemza upotrebuupostupkupovećanjabrzinehodakodpacijentasamultiplomsklerozom.Takođejeopisan oralnidozniobliksaproduženimoslobađanjemfarmaceutskekompozicije4-aminopiridinakojise možekoristitizalečenjeosobapogođenihneurološkimporemećajimapričemupomenuta farmaceutskakompozicijamaksimiziraterapeutskiefekat,dokminimiziraneželjenesporedneefekte.

[0002]Oralnidoznioblik odloženogoslobađanaprikazanogizumamože bitiiskorišćenzatretman multipleskleroze.

[0003]Multipleskleroza(MS)je degenerativnaiinflamatornaneurološkabolestkojapogađa centralninervnisistem,bližemijelinskiomotač.Stanje MSobuhvatademijelinizacijunervnihvlakana štorezultirau„kratkomspoju“nervnihimpulsaitimeusporavanjemiliblokadomtransmisijeduž nervnihvlakana,saskladnimonesposobljavajućimsimptomima.Tretmanskealternative zapromociju transmisijedužzahvaćenognervasuzbogtogadosadabileograničavajuće.

[0004]Blokatorikalijumskihkanalasuklasajedinjenjakojasupokazaladapoboljšavajustanja nervnogimpulsa.Kaorezultat,onasupostalafokuspažnje usimptomatskojterapijipovrede kičmene moždine,MSiAlchajmerovebolesti.Jednasub-klasablokatorakalijumskihkanala,aminopiridinisu sepokazaliobećavajućeutretmanuneurološkihbolesti.4-aminopiridin(4-AP),mono-aminopiridin poznatkaofampridin,sepokazaodasmanjujekalijumskustrujuunervnojtransmisijiimpulsai,zbog toga,pokazujeefektivnostuvraćanjustanjaublokiranimidemijelinizovanimnervima.

[0005]Ranestudijemonoaminopiridinasurađeneuzkorišćenjeintravenskeformulacije,kojasadrži 4-AP.Ovojebilopraćenorazvojemformulacijesatrenutnimoslobađanjem(IR)zaoralnuprimenu4-AP,opštepoznatogkaofampridin.IRformulacijasesastojalaod4-APpraškauželatinoznojkapsulii proizvodilajebrzipikkoncentracijeuplazminedugonakondoziranjasavremenomdostizanja maksimalnekoncentracije od,odprilike1satipolu-životomuplazmiododprilike3,5sata.Brzo oslobađanjeikratakpolu-životfampridinačiniodržavanje efektivnihnivoauplazmiteškimbez proizvodnjevisokihpikovakojipratesvakudozukojimoguprouzrokovatineželjenesporedne efekte kaoštosunapadiidrhtanje.

[0006]Elektrofiziološkizapisiizolovanekičmenemoždinesupokazalihroničanneuspehsprovođenja akcionogpotencijalaupreživelimmilejinizovanimaksonima, praćenotupimkontuzionimpovredama (Blight,A.R.,"Axonalphysiologyof chronicspinalcordinjuryinthe cat:intracellularrecordingin vitro",Neuroscience.10:1471-1486(1983b)).Nekeodovihblokadasprovođenjasemoguprevazići, nanivoupojedinačnihnervnihvlakana,korišćenjem4-aminopiridina(4-AP)(Blight,A.R.,"Effectof 4-aminopyridineonaxonalconduction-block inchronicspinalcordinjury",BrainRes.Bull.22:47-52 (1989)).Intravenskainjekcijaovogjedninjenjauživotinjasaekspirimentalnomiliprirodnim povredamakičmenemoždineproizvodiznačajnapoboljšanjauelektrofiziološkoj(Blight,A.R.and Gruner,J.A.,"Augmentationby4-aminopyridineof vestibulospinalfreefallresponsesinchronic spinal-injuredcats,"J.Neurol.Sci.82:145-159,(1987))ibihevijoralnojfunkciji(Blight,A.R.,"The effectsof 4-aminopyridineonneurologicaldeficitsinchroniccasesof traumaticspinalcordinjuryin dogs:aphaseIclinicaltrial,"J.Neurotrauma,8:103-119(1991)).

[0007]Inicijalnastudijaupacijenatasapovredomkičmenemoždine jeorganizovanaodstrane Dr. KeithHayesipokazalajepotencijalzaterapeutskibenefit,prevashodnonaelektrofiziološkomnivou, ukombinacijisanedostatkomozbiljnihsporednihefekata(Hayesetal,"Effectsof intravenous4-aminopyridineonneurologicalfunctioninchronicspinalcordinjuredpatients:preliminary observations,"Proc.IBROWorldConf.Neurosci.,p.3451991).

[0008]SkorašnjastudijafampridinaupacijenatasahroničnimnekompletnimSCIjeobjavljenau CinicalNeuropharmacology2003:KeithC.Hayes;PatrickJ.Potter;RobertR.Hansebout;JoanneM. Bugaresti;JaneT.C.Hsieh;SeraNicosia;MitchellA.Katz;AndrewR.Blight;RonCohen26(4):185-192 Goodmanetal.2003,Neurology60;suppl.5,Al67opisuje placebo-kontrolisanudvostruko-slepu doznorangirajućustudijufampridin-SRuMSpacijenata.

SUŠTINA PRONALASKA

[0009]Pronalazak jedefinisanpriloženimpatentnimzahtevima.Ovdejeopisanafarmaceutska kompozicijakojasadržijedanilivišeblokatorakalijumovihkanalaikojasemožekoristitiuefikasnom lečenjumultipleskleroze.Realizacije ovogpronalaskasuusmerenenakompozicijekojeuključuju matriksi4-aminopiridin.Kompozicijaobezbeđujeproduženooslobađanje4-aminopiridinaizmatriksa dabiseodržaoefikasanisigurannivo4-aminopiridinauplazmi.4-aminopiridindispergovanu matriksujesposobandaobezbedi,nakondavanjapacijentu,željeniprofiloslobađanja.Kompozicija semožekoristitizauspostavljanjeterapeutskiefikasnognivoa4-aminopiridinaukrvnojplazmikod pacijenatakojimajepotrebantakavtretmanuperioduodnajmanjeoko6sati,apoželjnodo najmanjeoko12satikodpacijentaudvaputa.-dnevnaprimenauzizbegavanjeprekomernihpikovai padovanivoa4-aminopiridina.Kompozicijamožedasadrži4-aminopiridinhomogenodispergovanu polimernojmatricikojakontrolišebrzinu,poželjnouključujućihidrofilnipolimerkaoštoje hidroksipropilmetilceluloza(HPMC).Kompozicijasadašnjegpronalaskamožetakođe uključitijedanili višedodatnihaktivnihsastojakai/ilijedanilivišefarmaceutskiprihvatljivihekscipijenata.Ove kompozicije semogukoristitizalečenjemultipleskleroze.

[0010]Jošjednoostvarenje prezentovanogizumajestabilanfarmaceutskisastavkojisesastojiod terapeutskiefektivnekoličine 4-aminopiridinadispergovanogumatriksukojiobezbeđujeprofil<oslobađanja 4-amilopiridina pacijenta koji ima željeni C>max prema Cτ odnos. Sastav može biti korišćenzaradobezbeđivanjai/iliodržavanjaupacijenta,terapeutskiefektivannivo4-aminopiridina.Poželjno 4-aminopiridinusastavujeoslobođentokomvremenatakodaterapeutskiefektivannivo4-amilopiridinaupacijantumožebitidostignutsadoziranjemsastavadvaputanadan.Upoželjnijem ostvarenju,nepoželjnišiljciilipikoviuoslobađanju4-amilopiridinasuizbegnuti.

[0011]Jošjednoostvarenjeprezentovanogizumajestabilna,oralnadoznaformulacijasastavasa odloženimoslobađanjemkojauključujeterapeutskiefektivnukoličinu4-aminopiridinadispergovanog umatriksukojiobezbeđujeprofiloslobađanja4-aminopiridinaukrvnojplazmipacijantautranjanju odnajmanje6sati,poželjnonajmanje 8sati,ijošpoželjnije,najmanjeodprilike12sati.Ujošjednom ostvarenju,stabilna,oralnadoznaformulacijasastavasaodloženimoslobađanjemuključuje terapeutskiefektivnukoličinu4-aminopiridinadispergovanogumatriksukojaomogućujeterapeutski efektivannivo4-aminopiridinaukrvnojplazmipacijentatokomperiodaod,odprilike24sata.

[0012]Poželjno,oralnadoznaformulacijasastavajemonolitičkatabletaformiranakompresijom farmaceutskogsastavaovogizuma.Upoželjnomostvarenju,oralnadoznaformulacijauključuje kompresovanutabletuterapeutskiefektivnekoličine4-aminopiridinadispergovanogumatriksukoji uključujehidrofilnipolimerpoputHPMC.Oralnidoznioblik ovogizumamožetakođedauključuje jedanilivišefarmaceutskiprihvatljivihekscipijenasa.

[0013]Disperzija4-aminopiridinaucelommatriksudajehemijskuifizičkustabilnostkompozicijidok obezbeđuje profilodloženogoslobađanja.Ovapoboljšanastabilnostdozejenajistaknutijaprimećena ukompozicijamaioblicimadozeovogpronalaskakojiimajuniskekoncentracije4-aminopiridina,a stabilnostsepostiže uzodržavanježeljenogprofilakontrolisanogoslobađanja.Konkretno, formulacijakomprimovanetableteovogpronalaskapokazujesuperiornuotpornostnaapsorpciju vlagevlažnošćuokoline iodržavaujednačenudistribuciju4-aminopiridinaucelojtableti,istovremeno obezbeđujućiprofiloslobađanja4-aminopiridinakojiomogućavauspostavljanjeterapeutskiefikasne koncentracijeblokatorkalijumovihkanalasadozomformulacijedvaputadnevno.Poželjno, terapeutskiefikasnakoncentracijakojuoslobađaformulacijatrajenajmanjeoko6sati,poželjno najmanjeoko8sati,apoželjnijenajmanjeoko12sati.Poredtoga,homogenostdoznogoblikačiniga podložnimformiranjujednostavnimijeftinimproizvodnimprocesimaupoređenjusavišeslojnom strukturomprethodnihformulacijazadoziranjesaproduženimoslobađanjem.

[0014]Kompozicijeovogpronalaskamogusekoristitiulečenjustanjakodpacijentakoje uključuje uspostavljanjeterapeutskiefikasnekoncentracijeblokatorakalijumovihkanalakodpacijentakomeje topotrebno.Kompozicijesemogukoristitizapodizanjenivoai/iliodržavanjeterapeutskiefikasne koncentracije 4-aminopiridinakodpacijenatadoziranjemdvaputadnevno.Dozesadašnjih kompozicijamogubitinapravljene sanižomkoncentracijom4-aminopiridinadabiseolakšaliperiodi odmorazapacijentatokomdanailinoći,uzavisnostiodželjenihrezultatailirasporedadoziranja. Gdejepoželjno,kompozicijeizovogpronalaskamogubitiformulisanedabiseizbeglivelikipikoviu početnomoslobađanju4-aminopiridina.Kompozicijeovogpronalaska,kadase dajupacijentukome jetopotrebno,obezbeđujulečenjemultipleskleroze.Poželjno,kompozicije sustabilne tabletesa produženimoslobađanjemterapeutskiefikasnekoličine 4-aminopiridina,dispergovaneuHPMCtako daseterapeutskiefikasannivo4-aminopiridinaukrvnojplazmiodržavakodpacijentatokomperioda odnajmanje6sati,poželjnonajmanje8sati,apoželjnije najmanjeoko10-12satiuprimenidvaputa dnevno.

[0015]Ovajpronalazakjekaoštoje definisanoupatentnimzahtevima.Efektivnakoličinaje10 miligrama4-aminopiridina.

KRATAKOPISCRTEŽA

[0016]

Slika1jehistogramkojipokazuje brojposetazavremetretmanazavreme kojihsusubjektipokazivali povećanubrzinukretanjatokommerenih25korakašetnjenegozavreme svihpetne-tretmanskih poseta.

Slika2jegrafikonprosečnebrzine hoda(stopa/sekundi)podanustudije(posmatranislučajevi,ITT populacija).

Slika3jehistogramprocentnepromeneprosečne brzine hodatokom12-o-nedeljnogperioda stabilnedoze(posmatranislučajevi,ITTpupulacija).

Slika4je histogramprocenatprotokolnospecificiranihsubjekatasaodgovorom(subjektisa prosečnimpromenamaubrzinihodatokom12-o-nedeljnogperiodastabilnedozeodbarem20%)po tretmanskojgrupi[(posmatranislučajevi,ITTpopulacija)].

Slika5jegrafikonLEMMTpostudijskomdanu(posmatranislučajevi,ITTpopulacija). Slika6jehistogrampromeneuLEMMTtokom12-o-nedeljnogperiodastabilnedoze(posmatrani slučajevi,ITTpopulacija).

Slika7jehistogramprocentaposthocsubjekatasaodgovorompotretmanskojgrupi(ITTpopulacija) uskladusaanalizomsubjekatasaodgovoromopisanomovde.

Slika8jehistogramprocentasubjekatasaodgovoromzaplacebosubjektenaspramfampridin subjektegrupisane(ITTpopulacija)uskladusaanalizomsubjekatasaodgovoromopisanomovde. Slika9suhistogramivalidacije posthocvarijablesubjekatasaodgovoromkorišćenjemsubjektivnih skala(posmatranislučajevi,ITTpopulacija).

Slika10jegrafikonprocentnepromeneubrzinihodaprisvakojdvostruko-slepojvizitipoanaliza subjekatasaodgovoromgrupiranju(posmatranislučajevi,ITTpopulacija).

Slika11jehrafikonpromene uLEMMTprisvakojdvostruko-slepojvizitipoanalizasubjekatasa odgovoromgrupiranju(posmatranislučajevi,ITTpopulacija).

Slika12jegrafikonpromeneucelokupnomAshworth-ovomskoruprisvakojdvostruku-slepojviziti poanalizasubjekatasaodgovoromgrupiranju(posmatranislučajevi,ITTpopulacija).

DETALJANOPISPRONALASKA

[0017]Terminikorišćeniovde imajuznačenjaprepoznataipoznataveštomutehnici,međutim,zarad lakoće ikompletnosti,određeniterminiinjihovaznačenjasuoznačenaunastavku.

[0018]Trebabitinaglašenodakaoštojekorišćenoovdeiupridodatimtvrdnjama,jediničnetvrdnje uključujumnožinske reference ukolikokontekstjasnone diktirasuprotno.Stiga,naprimer,referenca „sferoid“jereferencazajedanilivišesferiodiekvivalenteistogpoznateonomkojeveštutehnici,i takodalje.Ukolikonijedrugačijedefinisano,svitehničkiinaučniterminikorišćeniovdeimajuisto značenjekaoštojeuobičajenorazumljivoonomekojeuobičajenoveštutehnici.Iakobilokoji metodiimaterijalisličniiliekvivalentnionomeopisanomovdemogubitikorišćeniupraksiili testiranjuostvarenjaovogizuma,poželjnimetodi,sredstva,imaterijalisusadaopisani.

[0019]„Lokalnaadministracija“označavadirektnuadministracijune-sistemskimputemnailiublizini mestaaflikcije,poremećaja,ilidoživljenogbola.

[0020]Termini„pacijent“i„subjekt“označavasveživotinjeuključujućiljude.Primeripacijenataili subjekatauključujuljude,krave,pse,mačke,koze,ovce,isvinje.

[0021]Termin„farmaceutskiprihvatljive soli,estri,amidi,iprolekovi“kaoštosuovdekorišćeni odnosesenasolikarboksilate,soliaminokiselinskogdodavanja,estre,amide,iprolekove supstananciovogizumakojesu,uokviruzdravorazumskogmedicinskogodlučivanja,odgovarajućeza upotrebuukontaktusatkivimapacijenatabezneprikladnetoksičnosti,iritacije,alergijskereakcije,i sličnih,srazmernihsarazumnimodnosombenefit/rizik,iefektivnimzanjihovunamenjenu upotrebu,kaoicviterjonskioblici,kadaje moguće,jedinjenjaizuma.

[0022]Termin„prolek“odnosise najedinjenjakojaserapidnotransformišuinvivozaraddobijanja roditeljskogjedinjenjapređašnjeformule,naprimer,hidrolizomukrvi.Detaljnadiskusijaje datauT. HiguchiandV.Stella,"Pro-drugsasNovelDeliverySystems,"Vol.14odA.C.S.SymposiumSeries,iu BioreversibleCarriersinDrugDesign,ed.EdwardB.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociationand PergamonPress,1987,obakojasuinkorporiranaovde poreferenci.

[0023]Termin„soli“odnosisenarelativnonetoksične,neorganskoiorganskokiselinskogdodavanja solijedinjenjaovogizuma.Ovesolimogubitipripremljeneinsitutokomfinalneizolacijei prečišćavanjajedinjenjailiodvojenimreagovanjemprečišćenogjedinjenjausvomoblikuslobodne bazesaodgovarajućomorganskomilineorganskomkiselinomiizolovanjemtadaformiranesoli. Reprezentativne soliuključujuhidrobromid,hidrohlorid,sulfat,bisulfat,nitrat,acetat,oksalat, valerat,oleat,palmitat,stearat,laurat,borat,benzoat,lakta,fosfat,tosilat,citrat,maleat,fumarat, sukcinat,tartarat,naftilatmesilat,glukoheptonat,laktobionatilaurilsulfonatsoli,islične.Ovemogu dauključujukatjonebaziranenaalkalnimilizemno-alkalnimmetalima,kaoštosunatrijum,litijum, kalijum,kalcijum,magnezijum,isličnim,kaoinetoksičniamonijum,tetrametilamonijum,metilamin, dimetilamin,trimetilamin,trietilamin,etilamin,islične.(Videti,zaprimere,S.M.Bargeetal., "PharmaceuticalSalts,"J.Pharm.Sci.,1977,66:1-19kojijeinkorporiranovdeporeferenci.).

[0024]„Terapeutskiefektivnakoličina“jekoličinadovoljnadasmanjiiliprevenirasimptome povezanesamedicinskimstanjemilinemoći,zanormalizacijutelesnefunkcije ubolestiili poremećajukojerezultirauporemećajuspecifičnihtelesnihfunkcija,ilidaobezbedipoboljšanjeu jednojiliviše kliničkimerljivihparametarabolesti.Poželjno,poboljšanje simptomapovezanihsa bolestiuključujućibrzinuhoda,mišićnitonusdonjihektremiteta,mišićnusnagudonjihekstremiteta, ilispazmičnost.Kaopovezanosaovomprimenom,terapeutskiefektivnakoličinajekoličinadovoljna daredukujebolilispazmičnostpovezanusaneurološkimporemećajemkojesetretira,ilikoličina dovoljnadarazultiraupoboljšanjuseksualne,fukcijebešikeilicrevausubjektakojiimaneurološki poremećajkojiremetinervnuprovodljivost,kojaometanormalnuseksualnu,fukcijubešikeilicreva.

[0025]"Tretman"seodnosinaprimenulekailiizvođenje medicinske procedureuzpoštovanje pacijenta,zabiloprofilaksu(prevenciju),daizlečinemoćilibolestpriinstancigdejepacijentzahvaćen odnosise,iliublažavanjekliničkogstanjapacijenta,uključujućismanjenjetrajanjebolestiiliozbiljosti bolesti,ilisubjektivnogpoboljšanjakvalitetaživotapacijentailiproduženjapreživljavanjapacijenta.

[0026]Dodatno,jedinjenjaovogizumamogupostojatiunesolvatisanimkaoiusolvatisanimoblicima safarmaceutskiprihvatljivimrastvaračimakaoštosuvoda,etanol,islični.Generalno,solvatisani oblicise smatrajuekvivalentinesolvatisanimoblicimauslužbiovogizuma.

[0027]Jedanaspektpronalaskajefarmaceutskakompozicijasaproduženimoslobađanjemkoja sadrži4-aminopiridindispergovanumatricizaproduženooslobađanje kaoštojepolimerkoji kontroliše brzinu.Kompozicijaovogpronalaskajesposobnadaobezbedi,nakondavanjapacijentu, profilotpuštanja4-aminopiridinautrajanjuodnajmanje6sati,poželjnonajmanjeoko12sati,a poželjnijenajmanje24satailiviše.Poželjno,koncentracija4-aminopiridinaukompozicijije terapeutskiefikasnakoličina,apoželjnojedaje4-aminopiridinravnomernodispergovankrozmatriks zaoslobađanje.Terapeutskiefikasnakoličinajekoličina4-aminopiridina,kojakadasedajepacijentu ilisubjektu,ublažavasimptommultipleskleroze.

[0028]Kadasusastaviovogizumaprimenjenipacijentu,koncentracijaaminopiridinaupacijntovoj krvnojplazmitokomvremena(profiloslobađanja)možetrajatitokomperiodaodbarem6sati, poželjnobarem8sati,poželjnije baremodprilike 12sati.Sastavimoguproizvestiupojedinačnojdozi srednjimaksimumkoncentracijeaminopiridinauplazmiupacijentaod,odprilike15do,odprilike<180 ng/ml; srednje T>maxod,odprilike1do,odprilike6sati,poželjnijeodprilike 2do,odprilike5,2 satanakonprimenesastavapacijentu.

[0029]Ujednomostvarenju,aminopiridinjeprimenjensubjektuudoziitokomperiodadovoljnom dadozvolidaspomenutisujekttolerišespomenutudozubezpokazivanjabilokakvihneželjenih efekataidasenakontogapovećavadozauodabranimvremenskimintervalimadok terapeutska dozanebudepostignuta.Ujednomostvarenju,medikamentjeprimenjensubjektuudoziitokom periodadovoljnomdadozvolidaspomenutisubjekattolerišespomenutudozubezpokazivanjabilo kakvihneželjenihefekataidasenakontogapovećavadozaaminopiridinauodabranimvremenskim intervalimadok terapijskadozanebude postignuta.Naprimer,naotpočinjanjutretmana aminopiridinje poželjnoprimenjenudozimanjojod15mg/dandoktolerisanostanje nijepostignuto. Odgovaranjućekadajespomenutotolerisanostanje dostignuto,primenjenadozamožebitipovećana ukoličinamaodnajmanje5-15mg/dandok spomenutaterapeutskadozanijepostignuta.

[0030]4-aminopiridinseprimenjujeudoziod10mgdvaputadnevno(20mg/dan).Metodamože uključitizakazivanjedavanjadozafarmaceutskoglekatakodakoncentracija4-aminopiridinakod pacijentabudenapribližnominimalnomterapeutskiefikasnomnivouzapoboljšanjeneurološkog stanja,alirelativnonižaupoređenjusamaksimalnomkoncentracijomkakobisepoboljšaoodmor, periodzapacijentatokomdanailinoći,uzavisnostiodželjenihrezultatailirasporedadoziranja. Poželjno,postupakobezbeđujelečenje multiplesklerozekojiobuhvatakorakdavanjapacijentu kompozicije ovogpronalaska.

[0031]Formulacijeikompozicijeovogpronalaskapokazujuspecifičan,željeniprofiloslobađanjakoji maksimiziraterapeutskiefekatdokminimiziraneželjene sporedneefekte.Željeniprofiloslobađanja semožeopisatiusmislumaksimalnekoncentracijelekailiaktivnogsredstvauplazmi(Cmax)i koncentracijelekailiaktivnogagensauplazmiuodređenomintervaludoziranja(CT).OdnosCmaxpremaCT(Cmax:CT)može seizračunatiizuočenihCmaxiCT.Intervaldoziranja(T)je vremeodposlednje primenelekailiaktivnogsredstva.Uovojprijavi,intervaldoziranja(T)jedvanaest(12)sati,stogajeCTkoncentracijalekailiaktivnogagensanadvanaest(12)satiodposlednjeprimene.

[0032]Dodatno,formulacijeikompozicijeovogpronalaskapokazujuželjeniprofilotpuštanjakojise možeopisatiusmislumaksimalnekoncentracijelekailiaktivnogagensauplazmiustabilnomstanju (Cmax SS)iminimalnekoncentracijelekauplazmiiliaktivniagensustabilnomstanju(CminSS).Stanje dinamičkeravnoteže se primećujekadajebrzinaprimene(apsorpcije)jednakabrzinieliminacijeleka iliaktivnogagensa.OdnosCmax SSpremaCminSS(Cmax SS:CminSS)možeseizračunatiizuočenihCmax SSi CminSS.Poredtoga,formulacijeikompozicijeovogpronalaskapokazujuželjeniprofiloslobađanjakoji semožeopisatiusmisluprosečnemaksimalnekoncentracijelekailiaktivnogagensauplazmiu stabilnomstanju(CavSS).

[0033]Drugarealizacijajetabletasaproduženimoslobađanjemmatricesaproduženim oslobađanjemi4-aminopiridina,navedenatabletapokazujeprofilotpuštanjadabise dobioCmax:CTodnosinvivood1,0do3,5,apoželjnijeCmax:CTodnosodoko1,5dooko3,0.Udrugompoželjnom izvođenju,Cmax:CTodnosjeoko2,0dooko3,0.Matricasaproduženimoslobađanjemmože uključivati,naprimer,hidroksipropilmetilcelulozu,ilidruge matricezakontrolubrzine kojesu pogodnezakontrolubrzineoslobađanja4-aminopiridinazaupotrebuufarmaceutskim kompozicijamaovogpronalaska.

[0034]Drugarealizacijajetabletasaproduženimoslobađanjemmatricesaproduženim oslobađanjemi4-aminopiridina,navedenatabletapokazujeprofilotpuštanjadabisedobioCmax:CTodnosinvivood1,0do3,5iCavSSodoko15ng/mldooko35ng/ml,apoželjnijeCmax:CTodnosodoko 1,5dooko3,0.Udrugompoželjnomizvođenju,Cmax:CTodnosjeoko2,0dooko3,0.

[0035]Daljiaspektjesastavodloženogoslobađanjakojisesastojiodmatriksaodloženogoslobađanja iaminopiridina,gdedatisastavobezbeđujeCavssod,odprilike 15ng/mldo,odprilike 35ng/ml.U daljemaspektu,tabletasaodloženimoslobađanjemsastavljenaodmatriksaodloženogoslobađanjai aminopiridina,spomenutatabletakojapokazujeCmaxSSod,odprilike20ng/mldo,odprilike35ng/ml jeprikazana.Farmakokinetičkekarakteristikesastavaaminopiridinasaodloženimoslobađanjemi metoditretmanarazličitihneurološkihoboljenjasuopisanauzajedno-načekanju PCT/US2004/008101podnazivom"Stable Formulationsof AminopyrdinesandUsesThereof" predatog17.aprila2004iU.S.ApplicationNo.11/010,828podnazivom"SustainedRelease AminopyridineComposition"predatog13.decembra2004.

[0036]Količinafarmaceutskiprihvatljivogkvaliteta4-aminopiridina,njegovesoli,solvatailiproleka uključenihufarmaceutskukompozicijuovogpronalaskaćevariratiuzavisnostiodnizafaktora, uključujući,naprimer,specifičniblokatorkalijumovihkanalakorišćeni,željeninivodoze,tipikoličina korišćenepolimernematricekojakontrolišebrzinu,iprisustvo,vrsteikoličinedodatnihmaterijala uključenihukompoziciju.Poželjno,4-aminopiridinsadržiodoko0,1dooko13%tež/tež,poželjnije odoko0,5dooko6,25%tež/tež.Ujošpoželjnijojrealizacijiovogpronalaska,4-aminopiridinje prisutanodoko0,5do4,75%tež/težfarmaceutske kompozicije.Shodnotome,poželjanjetežinski procenatmanjiodoko4,75%.Količina4-aminopiridinauformulacijivarirauzavisnostiodželjene doze zaefikasnodavanje leka,molekulsketežineiaktivnostijedinjenja.Stvarnakoličinakorišćenog lekamože zavisitiodstarostipacijenta,težine,pola,zdravstvenogstanja,bolestiilibilokogdrugog medicinskogkriterijuma.Stvarnakoličinalekaseodređujepremapredviđenojmedicinskojupotrebi tehnikamapoznatimutehnici.Farmaceutskadozaformulisanapremapronalaskuseprimenjujedva putadnevno.

[0037]Odgovarajućeformulacijeimetodeproizvodnjesudaljeopisaneuzajedno-načekanju PCT/US2004/08101podnazivom"StableFormulationsof AminopyrdinesandUsesThereof"predat 17.aprila2004iU.S.ApplicationNo.11/010,828podnadzivom"SustainedReleaseAminopyridine Composition"predat13.decembra 2004.

[0038]Formulacija4-aminopiridinamatriksazaoslobađanjesepoželjnoproizvodiutablete,kapsule iligranulezaoralnuupotrebu.Brzinaoslobađanja4-aminopiridinaiztabletamožesekontrolisati mehanizmomerozijematriksazaoslobađanje izkojegseoslobađa4-aminopiridin.Generalno,za proizvodnjutabletauindustrijskomobimu,lekipolimersegranulišusamiiliukombinaciji.Poželjno, oslobađanje4-aminopiridinaizmatricefarmaceutskekompozicijejerelativnolinearnotokom vremena.Poželjno,matriksobezbeđujeprofiloslobađanjakojidajeterapeutskiefikasnu koncentraciju4-aminopiridinauplazmipacijenta,štodozvoljavadoziranjedvaputadnevno.

Poželjno,formulacija4-aminopiridinasaproduženimoslobađanjemzaoralnuprimenupacijentima uključujeodoko0,0001moldooko0,0013mola4-aminopiridinakojiobezbeđuje srednju maksimalnukoncentraciju4-aminopiridinauplazmiodoko15dooko180ng/ml,srednjavrednost<T>maxodoko2dooko5satinakonprimene,isrednjaminimalnakoncentracijauplazmiodoko10do 60ng/mloko8-24satanakonprimene.

[0039]Formulacijepronalaskasepripremajupostupcimapoznatimutehnici,kaoštoje,naprimer, suvimilivlažnimmetodom.Metodaodabranazaproizvodnjuutičenakarakteristikeoslobađanja gotovetablete.Ujednompostupku,naprimer,tabletasepripremavlažnomgranulacijomuprisustvu vodeilivodenograstvorahidrofilnogpolimerailikorišćenjemdrugogvezivakaotečnostiza granulaciju.Alternativno,organskirastvarač,kaoštojeizopropilalkohol,etanolislično,može se koristitisailibezvode.Lekipolimermogubitigranulisanisamiiliukombinaciji.Drugimetodza pripremutabletekojisemožekoristitizahtevakorišćenje disperzijelek-polimeruorganskim rastvaračimauprisustvuiliodsustvuvode.Tamogde 4-aminopiridinimaveomaniskurastvorljivostu vodi,možebitikorisnosmanjitiveličinučestica,naprimer,mlevenjemufiniprahinatajnačin kontrolisatikinetikuoslobađanjalekaipoboljšatinjegovurastvorljivost.

[0040]Tvrdoćatabletaizovogpronalaskamožedavarira,uzavisnostiodnizafaktora,uključujući,na primer,relativnekoličineispecifičnetipovekorišćenihsastojaka,upotrebljenuopremuza tabletiranjeiizabraneparametreobrade.Pritisak kojisekoristizapripremutabletamožeuticatina profiloslobađanja4-aminopiridinaupacijenta.Pritisakkojisekoristizapripremutabletaizovog pronalaskamožedavarirauzavisnostiodnjihovepovršineikoličineiveličine čestica4-aminopiridina,aditiva,ekscipijenatailivezivauključenihutabletu.Stepenhidratacijeirastvorljivosti komponentiusastavutakođećebitivažanuodređivanjutvrdoćetableta.Poželjno,formiranetablete imajutvrdoćuuopseguod80-400N,apoželjnijeod150do300N.

[0041]Efektirazličitihmatrica,koncentracija4-aminopiridina,kaoiraznihekscipijenataiaditivau kompozicijinakoncentracijublokatorakanalanabrzinurastvaranjamogusepratitinaprimer korišćenjemaparatazarastvaranjetipaHpremaU.S.FarmakopejaXXII,iliUSPaparatII(metodsa lopaticama).Kliničkeprocenesemogukoristitizaproučavanjeefekatarazličitihmatricaoslobađanja nanivoeuplazmi,koncentracije4-aminopiridina,kaoiraznihekscipijenataiaditiva.Koncentracije4-aminopiridinauplazmisemogukoristitizaizračunavanjefarmakokinetičkihpodataka(profila oslobađanja)uključujućiprividnestope apsorpcijeieliminacije,površinuispodkrive(AUC), maksimalnukoncentracijuuplazmi(Cmax),vremedomaksimalnekoncentracije uplazmi(Tmax), apsorpcijupoluživot(T1/2(abs)),ipoluvremeeliminacije(T1/2(elim)).Farmakodinamičkiefektisemogu procenitinaosnovutestovaodgovora,kaoštoje poboljšanjemišićnesnageilismanjenjespastičnosti kodpacijenatasamultiplomsklerozomilidrugihtestovakojibibilipoznatistručnjacimauovoj oblasti.Koncentracija4-aminopiridinauplazmiukrvnojplazmiilicerebralnojkičmenojtečnostimože sepratitikorišćenjemmetodatečnehromatografije/MS/MSanalize.

[0042]Isporukalekaizumamožekoristitibilokojiodgovarajućidoznijediničnioblik.Specifični primerisistemaisporukeovogizumasutablete,tabletekojeseraspadajuugranule,kapsule, mikrokapsulesaodloženimoslobađanjem,sferoidi,ilibilokojidruginačinikojiomogućavaoralnu primenu.Ovioblicimoguopcionobitiobloženifarmaceutskiprihvatljivomoblogomkojadozvoljava dasetabletailikapsularaspadneurazličitimdelovimadigestivnogsistema.Naprimer,tabletamože imatienteričkuoblogukojasprečavarastvaranje doknestignedobaznije sredinetankogcreva.

[0043]Disperzijaaminopiridinapooslobađajućemmatriksudonosipoboljšanekarakteristike stabilnostiudoznojformulaciji.Ovapodspešenastabilnostje postignutabezgubitkaželjenogprofila odloženogoslobađanja.Poženoprofiloslobađanja,kojimožebitimerenbrzinomraspadanjaje linearaniliaproksimativnolinearan,poželjnoprofiloslobađanjajemerenkrozkoncentraciju aminopiridinauplazmipacijentaitakavje dadozvolidoziranjedvaputanadan(BID).

[0044]Farmaceutskisastavovogizumamožedauključujetakođedodatne agenseiliekscipijense,na primer,sredstvazapoboljšavanjeprotočnosti,sredstvazaraspadanje,surfaktante,diluente,sredstva zavezivanjeuključujućisredstvazavezivanjesaniskomtačkomtopljenja,dezintegrante,sredstvaza poboljšavanje rastvorljivostii/ililubrikansekaoštojeopisanouzajedno-načekanju PCT/US2004/008101podnazivom"StableFormulationsof AminopyrdinesandUsesThereof" podnetim17.aprila2004iU.S.ApplicationNo.11/010,828podnazivom"SustainedRelease AminopyridineComposition"podnetim13.decembra2004.

[0045]Aktivnisastojakovogizumamožebitimešansaekscipijensimakojisufarmaceutskiprihvatljivi ikompatibilnisaaktivnimsastojkomiukoličinamaodgovarajućimzaupotrebuuterapeutskim metodamaovdeopisanim.Različitiekscipijensimogubitihomogenomešanisaaminopiridinomovog izumakaoštobibilopoznatoonome veštomutehnici.Naprimer,aminopiridinimogubitimešaniili kombinovanisaekscipijensimakaoštosualineograničavajućisenamikrokristalnucelulozu,koloidni silicijumdioksid,laktoza,skrob,sorbitol,ciklodekstrinikombinacijeovih.

[0046]Zaraddaljegpoboljšanjastabilnostiaminopiridinausastavuodloženogoslobađanja, antioksidantnasupstancamožebitiuključena.Odgovarajućiantioksidantiuključuju,naprimer: natrijummetabisulfit;tokoferolpoputα,β,δ-tokoferolestaraiα.-tokoferolacetat;askorbinska kiselinailifarmaceutskiprihvatljivasoiste;askorbilpalmitat;alkilgalatikaoštojepropilgalat,Tenox PG,Tenoxs-1;sulfitiilifarmaceutskiprivatljivasoovog;BHA;BHT;imonotioglicerol.

[0047]Ujošjednomostvarenju,farmaceutskisastavovogizumasastavljenjeodbrzinakontrolirajućegpolimernogmatriksakojisesastojiodhidrogelmatriksa.Naprimer,aminopiridin možebitikompresovanudoznuformulacijukojasadržibrzina-kontrolirajućipolimer,kaoštoje HPMC,ilimešavinapolimerakoji,kadavlažni,ćenabubritidabiformiralihidrogel.Stopaoslobađanja aminopiridinaizovedozneformulacijeje održanaobemadifuzijomiznabubreletabletne masei erozijompovršinetabletetokomvremena.Stopaoslobađanjaaminopiridinamožebitiodržana obemakoličinompolimerapotabletiinaslednimviskozitetimakorišćenogpolimera.

[0048]Premajošjednomaspektuovogizuma,obezbeđenajestabilna,oralnadoznaformulacijasa odloženimoslobađanjemkojauključujeefektivnukoličinuaminopiridinadispergovanogu oslobađajućemmatriksu,ikoja,nakonprimeneupacijentailikaodeoterapijskogrežima, obezbeđuje profiloslobađanja(terapeutskiefektivnognivoaaminopiridinaukrvnojplazmi)kojise proteže tokomperiodaodbarem6sati,poželjnobarem12sati.Ujošjednomostvarenju,stabina, oralnadoznaformakontrolisanogoslobađanjaobezbeđuje,nakonprimeneupacijenta, terapeutski efektivannivoaminopiridinaukrvnojplazmitokomperiodaodbarem6sati,poželjnobarem12sati,i poželjnijebarem24sata.

[0049]Doznaformulacijamožeuzetibilokojuformusposobnudaoralnodostavipacijentu terapeutskiefektivnukoličinuaminopiridinadispergovanogubrzina-kontrolirajućempolimeru.

Poželjno,doznaformulacijasastojise odmonolitnetablete.

[0050]Težinatabletećetakođe variratiuskladusa,izmeđuostalog,dozomaminopiridina,tipomi količinombrzina-kontrolirajućegpolimerauupotrebi,iprisustva,tipaikoličinedodatnihmaterijala.

[0051]Formulacijadozeovogpronalaskamožetakođe dasadržijedanilivišefarmaceutski prihvatljivihekscipijenatakaoštojegorepomenuto.Upoželjnimrealizacijama,formulacijaza doziranjećesadržatirazblaživačeilubrikantporedjediničnedoze 4-aminopiridinaipolimerakoji kontroliše brzinu.Posebnopoželjnirazblaživačijemikrokristalnacelulozakojaseprodajepod imenomAvicelPH101,aposebnopoželjanlubrikantjemagnezijumstearat.Kadase koriste ovi materijali,komponentamagnezijumstearatapoželjnosadržiodoko0,2dooko0,75% tež/tež formulacijezadoziranje,amikrokristalnacelulozazajednosapolimeromkojikontrolišebrzinui4-aminopiridinomčinibalansformulacije.Naprimer,formulacijatabletekojasadrži4-aminopiridinx% tež/tež,polimerkojikontroliše brzinuy%tež/težimikrokristalnucelulozuz%,količinamagnezijum stearatabibila(100-(x+y+z))gde je0,2%≤(100-(x+y+z))≤ 0,75%tež/tež.Kaoštobibilopoznato stručnjacimauovojoblasti,količinaaditivakaoštojemagnezijumstearatmožedavarirauzavisnosti odbrzinesmicanjakojase koristizamešanjeikoličinatakvogaditivamože semenjatibez ograničenjadabisedobilazadovoljavajućabrzinarastvaranja.ilinivo4-aminopiridinauplazmi.

[0052]Kakoseovdekoristi,termin"odloženooslobađanje"kojiseodnosinakompozicije 4-aminopiridinauključujeoslobađanje 4-aminopiridinaizformulacijedozeuzproduženubrzinutakoda terapeutskikoristannivoukrviispodtoksičnihnivoa4-aminopiridinse održavatokomperiodaod najmanje oko12sati,poželjnooko24satailiviše.Poželjno,količina4-aminopiridinauformulacijama

1

zaoralnudozupremarealizacijiovogpronalaskauspostavljaterapeutskikorisnukoncentracijuu plazmikrozBIDadministracijufarmaceutskekompozicije.

[0053]Ukolikojepoželjno,doznaformulacijaovogizmamože bitiobloženapolimernimslojemza odloženooslobađanjetakodaproizvededodatnasvojstvaodloženogoslobađanja.Odgovarajući polimerikojimogubitikorišćenidabiseformiraoslojzaodloženooslobađanjeuključuju,naprimer, oslobađajućematrikseizlistaneispod.Kaoštoježeljeno,doznaformulacijaovogizumamožedase proizvede takođesasvetlosno-protektivnimi/ilikozmetičkomfilmoblogom,naprimer,film-stvarači, pigmenit,anti-adhedzivniagensiipolitikantima.Takavfilm-stvaračmože bitiodbrzo-rastvarajućih konstituenata,kaoštoje nisko-viskoznahidroksipropilmetilceluloza,naprimer,MethocelE5iliD14, iliPharmacoat606(Shin-Etsu).Filmoblogatakođemožedasadržiekscipijensilienteričkuoblogu čestuuprocedurifilm-oblaganja,kaoštoje,svetlosno-protektivnipigmenti,naprimer,gvožđeoksid, titanijumdioksid,anti-adhezivniagensi,naprimer,talk,itakođeodgovarajućeplastifikatorekaošto su,naprimer,PEG400,PEG6000,dietilftalatilitrietilcitrat.

[0054]Kompozicijeovogpronalaskamogusekoristitizalečenjemultiplesklerozedavanjem pacijentuoralne formulacijedoze ovogpronalaska.Poželjno,davanjejedvaputadnevnodoze terapeutskiefikasnekoličine 4-aminopiridina,jošpoželjnije,4-APdispergovanoguHPMC.

Administracijatakođe može uključitizakazivanjedavanjadozafarmaceutskoglekatakoda koncentracija4-aminopiridinakodpacijentabudenapribližnominimalnomterapeutskiefikasnom nivouzapoboljšanje neurološkogstanja,alirelativnoniskaupoređenjusamaksimalnom koncentracijomkakobiseposledice svelenaminimum.Kompozicijese mogudavatisubjektuudozii tokomperiodakojije dovoljandaomogućipomenutomsubjektudatolerišepomenutudozubez pokazivanjabilokakvihneželjenihefekatainakontogapovećavadozupomenutogaktivnogagensau tabletamauodabranimvremenskimintervalimadoterapijskedoze.Naprimer,napočetkulečenja poželjnoje daseaktivnosredstvoprimenjuje udozimanjojodoko15mg/dansve doksenepostigne podnošljivostanje.Primenjenadozasezatimmožepovećatizakoličineodnajmanje 5-10mg/dan dok se nepostigneterapeutskadoza.

[0055]Pronalazakobezbeđujekompozicijusaproduženimoslobađanjemzaupotrebuupostupku povećanjabrzine hodakodpacijentasamultiplomsklerozom,pričemusepomenutakompozicija primenjujedvaputadnevnoudoziod10miligrama4-aminopiridina.Uodređenimrealizacijama, kompozicijasemožeprimenitisvakih12sati.

[0056]Fampridinje potencijalnaterapijazaMSsajedinstvenimmehanizmomdejstva.Pri koncentracijamaod1-2µM ilinižim,fampridinsečinidaje specifičanblokatorvoltažnozavisnih, neuralnihkalijumskihkanalakojiutiče naprenosudemijelisanimaksonima.Fampridinse pokazaoda povraćaprenošenjeakcionogpotencijalauoštećenim,slabomijelinizovanimnervnimvlaknima,i takođemožedirektnodapoboljšasinaptičkutransmisiju.Uprethodnimkliničkimispitivanjima, tretmanfampridinomje biopovezansavarijatetomneurološkihbenefitakodljudisaMSuključujući bržehodanjeipovećanjesnage,kaoštojemerenostandardnimneurološkimprocenama.Kliničari kojiredovnopropisujukombinovanifampridinzaMSizvestilisudasamojedandeonjihovih pacijenatareagujesajasnimkliničkimprednostima,ida,ponjihovojproceni,ovajprocenatmože biti okojednetrećine.Ovajstepenreagovanjamožebitipovezansapredloženimmehanizmom delovanja,atojerestauracijaprovodljivostiudemijelinizovanimaksonimaputemblokadenaponsko zavisnihkalijumovihkanala.Očekujese dasamodeopacijenatasaMSposedujeaksoneodgovarajuće funkcionalnevažnostikojisupodložniovimefektimalekova,sobziromnaveomavarijabilnu patologijubolesti.Trenutno,nepostojidovoljnorazumevanjebolestidabiseomogućilaselekcija potencijalnoodgovornihpacijenatapresuđenja.Međutim,postojanjepodgrupepacijenatakoji doslednoreagujunalekmožebitipodržanokvantitativnimzapažanjimaunašimsopstvenimkliničkim studijamaokojimasegovoriunastavku.

[0057]Pretretmana,subjektiuovedvestudijesupokazivaliprosečnubrzinuhodanaTW25merenju odaproksimativno2stopeposekundi(stope/sek).Ovojeznačajandeficit,kakojeočekivanabrzina hodazanezahvaćeneindividue5-6stopa/sek.SubjektiuMS-F202suodabranizaTW-25vreme hoda naskrininguod8-60,štojeekvivalentrasponuubrziniod0,42-3,1stopa/sek.Varijabilnost funkcionalnogstatusajenasleđenakarakteristikaMS,iovosemoževidetiuponavljanimmerenjima brzinehodatokomperiodanedeljaimeseci.Pribilokojojodtriposetetokomstabilnogperioda tretmana,15-20%placebo-tretiranihsubjekatapokazaloje >20%poboljšanjebazalnebrzinehoda, pragodabrankaoonajkojiindikujepravupromenuubrzinihodanasprampozadinskihfluktuacija. VećiprocenatFampridin-SR tretiranihsubjekatapokazalojetakvapoboljšanja,aliovarazlikanije statističkibitna,uzimajućiuobzirveličinuuzorkaistopuplaceboodgovora.

[0058]UzimajućiuobzirčestovelikevarijacijeudoživljajufunkcijeljudisaMS,teškojezasubjektaili istreniranogposmatračadarazdvojitretman-povezanopoboljšanjeodbolest-povezanogpoboljšanja bezelementakonzistencije tokomvremena.Konzistencijabenefitamožezbogtogabitiočekivanada budeselektivnijamerapravogefektatretmananegoznačajnostpromene.Poovojlogici,odgovori individualnihsubjekatauMS-F202studijisubiliispitanizastepenzakojijenjihovabrzinahoda pokazivalapoboljšanjetokomdvostruko-slepogperiodatretmanaivraćanapremapre-tretmanskim vrednostimanakonštosuoniskinutisaterapije,pripropratku.Ovosubjekt-po-subjektispitivanje dalojesubgrupusubjekatačijisušablonibrzinehodatokomvremenadelovalikonzistentnosa odgovoromnalek.OvojedovelododoanalizailustrovanihnaFiguri1.Ovoporediplaceboi Fampridin-SRtretiranegrupeuzpoštovanjebrojavizitatokomdvostruko-slepogperiodatretmana prikojemjebrzinahodanaTW25bilabržaodmaksimalne brzine odsvihpetodne-tretmanskih vizita(četirivizite prerandomizacijeijednapropratnavizitanakonperiodaterapijelekom).

[0059]Placebo-tretiranagrupapokazalajejasanšabloneksponencijalnogpadaubrojusubjekatasa visokombrojem„pozitivnih“vizita.Ovojeonoštobisedaloočekivatiodnasumičnogprocesa varijabilnosti.Nasuprottome,šablonodgovorauFampridin-SRtretiranojgrupijakose odvajaood ovedistribucije;mnogovećibrojeviFampridin-SRtretiranihsubjekatapokazaojetriiličetirivizitesa većimbrzinamahodaodmaksimalnihbrzinasvihpetne-tretmanskihvizitaimanjeodpolovine očekivanogprocentanijeimalovizitesavećimbrzinama.Ovirezultatiindikujudajepostojala subpopulacijasubjekatauFampridin-SRtretiranojgrupikojajedoživelakonstantnopovećanjeu brzinamahodavezanimzatretman.

[0060]Oveanalizesugerišudabirelativnovisokoselektivankriterijumzaverovatansubjekatsa odgovoromnatretmanbio:subjektsavećombrzinomhodatokombaremtri(i.e.triiličetiri)odčetiri vizitetokomdvostruko-slepogperiodatretmanauodnosunamakimalnuvrednostzasvihpetnetretmanskihposeta.Četiriposetepre početkadvostruko-slepogtretmanadajuinicijalniprag naspramkogse možemeritikonzistencijaodgovoratokomčetiritretmanskeposete.Ovouključivanje propratne posetekaododatnekomponente komparacijejeuviđenokaoznačajnoprvenstvenou isključivanjuonihsubjekatakojinisupokazaliočekivanigubitakpoboljšanjanakonsilaskasaleka.Oni suverovatnijesubjektikojisuslučajemprilikaimalipoboljšanjeunjihovimMSsimptomimazavreme početkatretmana,aličijesepoboljšanjenijeobrnulozavremeobustave lekajerzapravonijebilou vezisalekom.Zbogtoga,inkorporiranjempropratne posetekaodelakriterijumamožepomoćidase isključelažnipozitivi,ukolikoTW25brzinanastavidabude visokazavreme propratka.

[0061]KaoštojeopisanouPrimeru5,ispod,ovajkriterijumsubjekatakojiodgovarajunaterapijuje ispunjenodstrane8,5%,35,3%,36% i38,6%subjekatauplacebo,10mg,15mg,i20mgb.i.d. tretmanskimgrupama,redom,pokazivajućivisokoznačajanuikonzistentnurazlikuizmeđuplaceboi lekterapijskihgrupa.Uzimajućiuobzirdajebilomalorazlikauodgovornostiizmeđutriispitivane doze,detaljnijeanalize suurađeneupoređivajućiudružene Fampridin-SR tretmanskegrupe naspram placebo-tretmanskegrupe.Kompletnirezultatiovihanalizazaistraživanje suopisaniusledećem segmentu.Onipokazujudajegrupasaodgovoromtakoidentifikovanaiskusila>25%prosečno povećanjeubrzinihodatokomperiodatretmanaidaseovopovećanjenije umanjivalotokom periodatretmana.GrupasaodgovoromjetakođepokazalapovećanjeuSubjektovaGlobalna ImpresijaskoruipoboljšanjeuskorunaMSWS-12.

[0062]Tableteodloženogoslobađanjakojeimajudozeod10mginižesuprimeriizuma.Ostale tabletesureferentniprimeri.

PRIMER1

[0063]Ovajprimerilustrujepripremesastavakaoštoje opisanoovdeinjihovooslobađanje aminopiridina.Tablete,kaoštosuovdeopisaneudozama5mg,7,5mgi12,5mg,redom,su proizvedenenaskali5Kg.MaterijalisukorišćeniukoličinamaprikazanimuTabeli1.

TABELA 1

1

[0064]Premešanja,4-APjesamlevenkroz#50mrežicuzagnječenjekorišćenjemFitzmill®meljača. MaterijalisudodatiuGral25posudusledećimredosledom:polovinaMethocelK100LV,Avicel PH101,Aerosil200,samleven4-APiostatakMethocelK100LV.Mešavinajemešanatokom15minuta na175rpm,zatimjemagnezijumstearatdodatidaljemešantokom5minutana100rpm.Uzorcisu uzetisavrhaidnazaradanalize potentnostimešavine.Provere težine itvrdoćesurađene svakih15 minutakorišćenjemcheck-masteraE3049.Diskretniuzorcitabletesuuzetitokomprocesa kompresijezaradevaluacijeuniformnostiunutrašnjegsadržajaserije.

PRIMER2

[0065]Ovajprimerilustrujedajefarmakokinetičkiprofilfampiridinauopisanomsastavupoboljšan primenomutabletnommatriksuodloženogoslobađanja uodnosunaformulacije sadirektnim oslobađanjemikontrolisanimoslobađanjem.

[0066]Postojizadrškauabsorbcijikojasemanifestuje nižompikkoncentracijom,bezefektanaopseg absorbcije.Kadadatkaojedinična12,5mgdoza,pikkoncentracijajeaporksimativnodvotrećinski nižauodnosunapikvrednostinakonadministracijeIRformulacije;vremedasedosegnuplazmapik nivoijeodloženozaodprilike2sata.KaosaIR formulacijom,hranajeodložilaabsorbciju Fampiridina-SR.Absorbcijafampiridinajeaproksimativno50%nižanakonunosamasnogobroka,iako zbogzaravnjenostiabsorbcionekrive,ovomožebitiprecenjenavrednost.Opsegabsorbcijenijese razlikovao,kakosuvrednostiCmaxiAUCbileuporedivekaoštoje sumiranouTabeli2.

Tabela2VrednostiFarmakokinetičkihParametara(Srednji±SD)uStudijamaKoršćenjemFampiridina SR,CR,iIRFormulacija:StudijeJediničnihDozauZdravimOdraslimMuškimVolonterima

PRIMER3

[0067]OvajprimerdetaljnoopisujefarmakokinetičkasvojstvaFampiridina-SRutabletamakaoštosu ovdeopisaneprimenjenepacijentimasamultiplesklerozom.Plazmauzorcisuanaliziraniza fampridinkorišćenjemvalidiranogLC/MS/MSmetodeosetljivosti2ng/ml.Vrednosti nekompartmentalnihfarmakokinetičkihparametarasuračunatekorišćenjemstandardnemetologije.

[0068]Ovojebilaotvorena,multicentrična,doznoproporcionalnastudijaoralnoprimenjenog fampridinaupacijenatasamultiplesklerozom.Jedinične dozefampridinatrebalesubitidavaneu rastućimdozama(5mg,10mg,15mg,i20mg)sabaremčetvorodnevnimintervalomizmeđu administracijesvakedozeleka.Evaluacijebezbednostisutrebalebitiizvedenetokomperiodaod24 časanakonadministracijefampridinaiuzorcikrvisutrebalibitiuzetiusledećimvremenimadabise odredilifarmakokinetičkiparametri:sat0(pre-dozno),sati1-8,isati10,12,14,18,i24.

[0069]Dvadeset-trisubjekatasuprimilisva4tretmana,ijedansubjekatjeprimiosamo3tretmana; podaciizsvihtretmanasuanalizirani.Dozno-zavisniparametri(e.g.pikplazmakoncentracijei površine-ispod-krive)sunormalizovanido10mgdoze zameđu-dozausporedbe.Sveobuhvatno primećenovremepikplazmakoncentracije(srednjeinjen95% sigurnosniinterval)jebio3,75(3,52; 3,98)h,primećenapik plazmakoncentracijafampridina(normalizovanado10mgdoze)jebila24,12 (23,8;26,6)ng/ml,površina-ispod-koncentracione-vremenskekrive(normalizovanado10mgdoze) jeprocenjenadaje254(238;270)ng·h/ml,ekstrapolisanapovršina-ispod-koncentracionevremenskekrive(normalizovanado10mgdoze)je bila284(266;302)ng·h/ml,konstanta terminalnogstepenajednakaje 0,14(0,13;0,15)h<-1>,terminalnopoluvremeživotaje 5,47(5,05;5,89) hiklirenspodeljensabioraspoloživosti(CF/F)jebiojednak 637(600;674)ml/min.

[0070]Vrtoglavicaje bilanajčešćitretman-povezanineželjenidogađaj.Ostalitretman-povezani neželjenidogađajiuključujuambliopiju,asteniju,glavoboljuiataksiju.Nije bilokliničkiznačajnih promenaukliničkimlaboratorijskimvrednostima,ECGparametrima,vitalnimznacima,nalazima fizičkihpregleda,ilinalazimaneurološkihpregledazapisanimtokomtrajanjaovestudije.

[0071]Kadasuplazmakoncentracijefampridinanormalizovanena10,0mgdozninivo,nije bilo značajnihrazlikaizmeđubilokojegfarmakokinetičkogparametra(AUC,Cmax,t1/2)u5-20doznom rasponu.Fampridinje dobrotolerisanudozamakorišćenimustudiji.Dozno-normalizovane(do10 mgdoze)vrednostifarmakokinetičkihparametarasusumiraneuTabeli3.

Table3.Dozno-Normalizovane (na10mg)VrednostiFarmakokinetičkihParametara(Srednje±SEM)

PraćeniJediničnomOralnomPrimenomFampridina-SRuPacijenatasaMS.

1

PRIMER4(referentan)

[0072]Ovajprimeropisuje rezultatotvorene studije zaprocenufarmakokinetike stedistejtaoralno primenjenogfampridina(4-aminopiridina)sastavakaoprikazanogovde usubjekatasaMultiple Sklerozom.OvastudijajebilaotvorenamultipledoznastudijaFampridina-SRnamenjenadaproceni farmakokinetikustedi-stejtau20pacijenatasaMSkojisuprethodnozavršilistudijusumiranuu Tabeli4.Fampridin-SR(40mg/dan)jebioprimenjenkaodve20mgdoze,date kaojednajutarnjai jednavečernjadoza13uzastopnihdana,sajednomprimenomod20mg14ogdana.Uzorcikrviza farmakokinetičkeanalizesuprikupljeniDana1,7/8,i14/15usledećimintervalima:odmahpre primeneleka(bazalno),svakogsatatokomprvih8sati,i10,12,i24satanakondoze.Dodatniuzorci krvisuprikupljeni14,18i20satiposledoze Dana14,i30i36satinakondozeDana15.

[0073]ProcenefarmakokinetičkihparametaranakonprvedozeupacijenataovestudijeDana1su upoređenesaonimodređenimkadasuoniučestvovaliustudijisumiranojuTabeli4.Nije detektovanaznačajnarazlikauTmaxmeđučetirisrednjevrednosti(Jediničnadoza=3,76h;Dan1=3,78 h;Dan8= 3,33h;Dan15=3,25h).CmaxiCmax/CτDana8(Cmax=66,7ng/ml)i15(Cmax=62,6ng/ml)subili značajnovećinegooniodtretmanapojedinačnomdozomiodDana1(Cmax48,6ng/ml),oslikavajući akumulacijulekamultiple doziranja.

[0074]NijepostojalaznačajnarazlikameđučetiriprilikeuostvrtunabiloTiliCinijebilorazlikeu Cmax,Cmax/Cτ,CL/FiliAUC0-τmeđuDanima8i15.Dalje AUCDana8i15nisuseznačajnorazlikovaliod totalnogAUCtretmanapojedinačnomdozom.Slično,proceneCL/FodDana8i15iλiT1/2odDana15 nisusebitnorazlikovaleodonihkodpojedinačnedoze.

[0075]Stedistejtje postignutDana7/8kaodokaznedostatkomrazlikauCmaxiliAUCizmeđuDana7/8 i14/15;nijepostojalavidljivanepredviđenaakumulacija.Slično,proceneCl/FDana7/8i14/15odi odT1/2Dana14/15nisuse značajnorazlikovaleodonihkojimajedatapojedinačnadoza.Poslednjeg danadoziranja,srednjeCmaxjebilo62,6ng/mL,javljajućise 3,3sataposledoze.T1/2jebilo5,8sati. OvevrednostisusličneonimaprimećenihupacijenatasahroničnimSCLkojiprimajusličnedoze ove formulacije.OvirezultatisusumiraniuTabeli4.

Tabela4.VrednostiFarmakokinetičkihParametara(Srednjei95%Cl)PraćenoMultipleOralnim DozamaFampridina-SR(40mg/dan)u20PacijenatasaMS.

[0076]Vrtoglavicaje bilanajčešćeneželjenidogađajpovezansaterapijom.Ostalineželjenidogađaji povezanisaterapijomkojisusejavljaliuključuju,nauzeju,ataksiju,insomniju,itremor.Nijebilo

1

kliničkiznačajnihpromenausrednjimkliničkimlaboratorijskimvrednostima,vitalnimznacima,ili nalazimafizičkihpregledaodbazalnihdoposlednjevizite.Nijebiloočiglednihkliničkiznačajnih promenaukorigovanimQTintervalimailiQRSamplitudamanakonprimenefampridina.

[0077]Fampridinjebiodobropodnošenodstranesubjekatasamultiple sklerozomkojisuprimali dozedvaputanadan(20mg/doza)fampridinatokomdvenedelje.Značajniporastjeprimećenu Cmax,iCmax/CτDana8i15uodnosunaoneDana1isatretmanompojedinačnomdozom,oslikavajući akumulacijufampridinamultipledoziranjem.NedostatakznačajnihrazlikauCmax,Cmax/Cτ,CL/Fili AUC0-τizmeđuDana8i15sugerišedaje skorostedistejtpostignutdoDana8.Nije bilodokaza značajnihrazlikaufarmakokineticitokomdvonedeljnogperiodamultipledoziranjafampridinom.

PRIMER5

[0078]Ovajprimerdajeostvarenjemetodetretmanasubjekataformulacijomfampridinasa odloženimoslobađanjemianalizusubjektasaodgovoromkaoštoje ovde opisano.OvojebilaFaza2, dvostruko-slepa,placebo-kontrolisana,paralelnihgrupa,20-nedeljnatretmanskastudija206 subjekatasadijagnostifikovanomMultipleSklerozom.Ovastudijajedizajniranadaispitabezbednost iefikasnosttridoznanivoaFampridina-SR,10mgb.i.d.,15mgb.i.d.,i20mgb.i.d.usubjekatasa kliničkikonačnomMS.Završnatačkaprimarneefikasnostije povećanje,relativnosabaznom vrednošću,ubrzinihoda,naT25-FW.Merenjasekundarneefikasnostiuključujumanualnamišićna testiranjadonjihekstremitetaučetirigrupemišićadonjihekstremiteta(fleksorikuka,flaksorikolena, ekstenzorikolena,idorzifleksoričlanka);9-RupaKlinTestiTempnoSlučniSerijskoAditivniTest (PASAT3“);Ashworth-ovskorzaspazmičnost;SpazamFrekventnost/Ozbiljnostskorovi;kaoi Kliničareva(CGI)iSubjektova(SGI)GlobalnaImpresija,SubjektovaGlobalnaImpresija(SGI),Multiple SklerozaKvalitetŽivotaPopis(MSQLI)i12-stavkiMSSkalaHoda(MSWS-12).

[0079]Tokomprvevizite(Vizita0)subjektisutrebaliućiudvonedeljnijednostruko-slepiplaceboruninperiodzaradpostavljanjabaznihnivoafunkcija.TokomVizite2subjektisutrebalibiti randomizovaniujednuodčetiritretmanskegrupe (PlaceboiliFampridin-SR10mg,15mg,20mg)i otpočetidvenedelje dvostruko-slepogdoznog-eskaliranjautretmanskimgrupamaaktivnogleka(B,C iD).GrupaAjetrebaladobitiplacebotokomtrajanjastudije.Subjektiu10mg(GrupaB)odseku studijeuzimalisudozuod10mgpribližnosvakih12satitokomobenedeljeeskalacionefaze.15mg (GrupaC)i20mg(GrupaD)dozesubjektiuzimalisudozuod10mgpribližnosvakih12satitokom prvenedeljeeskalacionefazeititriranisudo15mgb.i.d.udrugojnedelji. GrupeCiDsureferentne varijante.Subjektisutrebalibitiupućenidasepridržavajurasporedadoziranja"svakih12sati". Svakomsubjektujesavetovanodauzimalekupribližnoistovremesvakogdanatokomstudije; međutim,različitisubjektisubilinarazličitimrasporedimauzimanjalekova(npr.7ujutroi19sati;ili 9ujutroi21sat).Posledvenedelje,subjektisusevratiliuklinikuuposetu3započetakperioda lečenjastabilnomdozom.Prvadozadvostrukoslepefazelečenjaukonačnojciljnojdozi(placebo dnevnozagrupuA,10mgdvaputadnevnozagrupuB,15mgdvaputadnevnozagrupuCi20mg dvaputadnevnozagrupuD)uzetajeuvečenakonstudijske posete4.Subjektisutrebalibiti procenjenipetputatokomperiodalečenjaod12nedelja.Nakon12-nedeljne fazetretmanatrebalo jedadođedojednonedeljnenižetitracijepočevšiodposete 9.Tokomovogperiodasmanjenja,grupa Bjetrebalodaostane stabilnana10mgb.i.d.aGrupaCjetrebalodabudetitriranana10mgb.i.d., dokje grupaDtrebalodaimapromenunivoadozetokomnedelje(15mgb.i.d.zaprvatridanai10 mgb.i.d.zaposlednjačetiridana).Nakrajuperiodasniženetitracijenaposeti10,subjektisutrebali dauđuudvonedeljniperiodispiranjakadanisuprimalinijedanispitivanilek.Poslednjaposeta

1

(poseta11)trebalojedabudezakazanadvenedeljenakonposlednjegdanadoziranja(krajsilazne titracije).Uzorciplazmesuprikupljeniprilikomsvakeposetestudijskommestuosimstudijskeposete 0.

[0080]Primarnameraefikasnostibilojepoboljšanjeprosečnebrzine hodanja,uodnosunapočetni period(placeborun-in),korišćenjemvremenskešetnjeod25stopaizfunkcionalnogkompozitnog rezultatamultipleskleroze(MSFC).Ovojekvantitativnamerafunkcijedonjihekstremiteta.

Subjektimajenaloženodakoristebilokojapomagalazakretanjekojeinačekoristeidahodajuštosu bržemogliodjednogdodrugogkrajajasnooznačenogputaod25stopa.Ostalemereefikasnostisu uključivaleLEMMT,zabilateralnuprocenumišićnesnage učetirigrupemišića:fleksorikuka,fleksori kolena,ekstenzorikolenaidorsiflekoriskočnogzgloba.Testjeobavljentokomposetezaskriningina studijskimposetama1,2,4,7,8,9i11.Snagasvakemišićnegrupejeocenjenanamodifikovanoj BMRCskali:5=normalnamišićnasnaga;4.5=Dobrovoljnokretanje protivvelikogotporakojidaje ispitivač,alinijenormalno;4=dobrovoljnokretanjeprotiv umerenogotporaispitivača;3.5=Voljni pokretprotivblagogotporakojijeprimenioispitivač;3=Dobrovoljnokretanjeprotivgravitacije,ali neiotpor;2=Dobrovoljnokretanje jeprisutno,alinijeustanjudaprevaziđegravitaciju;1=Vidljivaili opipljivakontrakcijamišića,alibezpokretaudova;i0=Odsustvobilokakvedobrovoljnekontrakcije. SpastičnostkodsvakogsubjektajeprocenjenakorišćenjemEšvorthoveocenespastičnosti.Ispit spastičnostiuEšvortujeobavljenisnimljentokomposete zaskrininginastudijskimposetama1,2,4, 7,8,9i11.

[0081]Analizaodgovoraspecificiranogprotokolom.Kaodopunaprimarneanalize,sprovedenajei kategoričkaanaliza„odgovornika“.Uspešanodgovorjedefinisanzasvakogsubjektakaopoboljšanje brzinehoda(procenatpromene uodnosunapočetnuliniju)odnajmanje20%.Subjektikojisu odustalipreperiodastabilnedozesmatranisuonimakojinisuodgovorili.Proporcijeonihkojisu odgovorilinaosnovuprotokolasuupoređenimeđugrupamazalečenjekorišćenjemKohran-Mantel-Haenzeltesta,kontrolišućicentar.

[0082]Posthocanalizaovestudijesugerisalaje dajerelativnoviskokoselektivnikriterijumza verovatnisubjekatsaodgovoromnatretmanbiosubjekatsavećombrzinomhodatokmbaremtri vizitetokomduploslepogperiodatretmanakadaseuporedisamaksimalnimvrednostimameđu setomodpetne-tretmanskihposeta(četiripretretmanaijednenakonobustavetretmana).Četiri posetepre početkaduplo-slepogtretmanadalesuinicijalnibazičninivopremakojemsemožemeriti konzistencijaodgovoratokomčetiriduplo-slepetretmanskeposete.Uključivanjepropratne posete kaododatnekomponenteusporedbejebilokorisnoprvenstvenouisključivanjuonihsubjekatakoji mogubitilažnopozitivni,i.e.,nisupokazaliočekivanigubitakpoboljšanjanakonsilaskasaleka.

Tretmanskerazlikeuodnosimaovihposthocsubjekatasaodgovoromsuanaliziranekorišćenjem Kohran-Mantel-Henszeltesta,kontrolišućicentar.

[0083]Zaradvalidacijekliničkogsmislaposthocpromenjivihsubjekatasaodgovorom,(posthoc) subjektisaodgovoromsuuspoređeninaspram(posthoc)subjekatakojinisuimaliodgovor,prema subjektivnimpromenjivim:(i)PromenaodbazičnognivoauMSWS-12tokomduplo-slepe; (ii)SGI tokomduplo-slepe;i(iii)Promeneodbazučne uCGItokomduplo-slepe;zaradodređivanjadalisu subjektisakonzistentnopoboljšanombrzinomhodatokomduplo-slepe moglidaprimetepoboljšanje uodnosunaonesubjektekojinisuimalikonzistentnopoboljšanubrzinuhoda.Zasubjektivne promenjive,razlikeizmeđustatusneklasifikacije subjekatasaodgovorom(subjektisaodgovoromi subjektikojinisuimaliodogovor)suuspoređenekorišćenjemANOVAmodelasaefektimazastatusi centarsubjektasaodgovorom.

[0084]Rezultati.Ukupno206subjekatajebilorandomizovanoustudiji:47jedodeljenplacebo,5210

1

mgbidFampridina-SR (10mgbid),5015mgFampridina-SR(15mgbid),i5720mgbidFampridina-SR(20mgbid).DispozicijasubjekatajeprikazanauTabeli5ispod.

Tabela5Presekdispozicijesubjekata(sverandomizovanepopulacije)

[0085]Svih206randomizovanihsubjekatauzeloje baremjednudozustudijskogmedikamentaibilo jeuključenoubezbednosnupopulaciju.Jedansubjekt(subjekt# 010/0710mgbidgrupe)jeisključen izITTpopulacije(izgubljenodpropratnjenakon8danaplaceborun-inperioda)Ukupno11subjekata jediskontinuiranoizstudije.

[0086]Populacijese sastojalaod63,6%ženai36,4% muškaraca.VećinasubjekatasubiliBelerase (92,2%),praćenoCrnomrasom(4,9%),Hispano(1,5%),klasifikovanihkao„Ostali“(1,0%),i Azijatima/PacifikOstrvljanima(0,5%).Srednjastarost,težina,ivisinasubjekatasubile49,8godina (raspon:28-69godina),74,44kilograma(raspon:41,4-145,5kilograma),i168,84centimetara (raspon:137,2-200,7centimetara),redom.Većinasubjekata(52,4%)imaloje dijagnoznitip sekundarnoprogresivnisaodprilikeistimbrojemrelapsnoremitentnih(22,8%)iprimarno progresivnih(24,8%)subjekata.Srednjetrajanjabolestibiloje12,00godina(raspon:0,1-37,5godina) dokjesrednjaSkalaProširenogStatusaOnesposobljenja(EDSS)priskriningubila5,77jedinica (raspon:2,5-6,5jedinica).Tretmanskegrupesubile usporedneuzpoštovanjesvihbazičnih demografskihivarijabilakarakteristikabolesti.

[0087]RezultatzavarijabileključneefikasnostipribazičnimvrednostimazaITTpopulacijusudalje sumiraniuTabeli6ispod.

Tabela6Presekvarijabilaključneefikasnostipribazičnimvrednostima(ITTpopulacija)

[0088]Uzpoštovanje205subjekatauITTpopulaciji,srednjevrednostibazičnubrzinuhoda,LEEMT, SGI,iMSWS-12supribližno2stopeposekundi,4jedinica,4,5jedinica,i76jedinica,redom.

1

Tretmanskegrupesubileusporedneuzpoštovanjeovihvarijabilakaoisvihostalihbazičnihvarijabli efikasnosti.

[0089]Deskriptivnastatistikazaprosečnubrzinuhoda(stopa/sek)postudijiskomdanubaziranana Vremenskom25-StopnomHoduje prikazanauTabeli7iFiguri2.Vremenski25-stopnihodpokazaoje trendpremapovećanojbrzinitokomperiodastabilnedozezasve tridoznegrupe,iakoje prosečno poboljšanjeopalotokomperiodatretmana.

Tabela7Prosečnebrzinehoda(stopa/sek)postudijskomdanu(posmatranislučajevi,ITTpop.)

[0090]Tokomduplo-slepogtretmana,sve Fampridin-SRgrupe pokazalesusrednjubrzinuhoda između2,00i2,26stopaposekundi,dok jesrednjavrednostplacebogrupebilakonzistentnanaoko 1,90stopaposekundi.Trebanaglasiti,pritrećojstabilno-doznojviziti,kodobe10mgbidi20mgbid grupesusrednjeopaleodonogaštobiseočekivalopodpretpostavkomdajetretmanskibenefit konzistentantokomvremena.Ovomože ilinemorabitizbogspletaokolnosti;daljestudijebitrebale dapružedodatnedokazezabilokojiodslučaja.Nakonduplo-slepe,medikacijajeobustavljena,sve tretmanskegrupekonvergovalesudopribližnoistihsrednjihvrednostitokompropratka.

[0091]Rezultatizavarijabiluprimarne efikasnosti(procentnapromenasrednjebrzinehodatokom 12-nedeljnogperiodastabilne dozeuodnosunabazni25-stopnihod)susumiraniuFiguri3.

Vremenski25-stopnihodpokazaojetrendpremapovećanjubrzinetokomperiodastabilnedozeza svetridozne grupe,iakojeprosečnopoboljšanjeopalotokomperiodatretmana,kaoštojeprikazano uFiguri3.Srednjeprocentnepromeneuprosečnojbrzinihodatokom12-nedeljnogperiodastabilne doze(baziranonaprilagođenojgeometrijskojsrednjojpromenizapis-transformisanebrzine hoda)su 2,5%,5,5%,8,4%,i5,8%zaplacebo,10mgbid,15mgbid,i20mgbidgrupe,redom.Nisupostojale statističkerazlikemeđubilokojomFampridina-SRgrupomiplacebogrupe.

[0092]Rezultatizaprotokolspecificiranuanalizusubjekatasaodgovorom(subjektisaprosečnom promenomubrzinihodatokom12nedeljastabilnogduplo-slepogtretmanaodbarem20%)su

2

sumiraniuFiguri4.Procentisubjekatasasrednjompronenomubrzinihodatokom12nedelja periodastabilne dozeodbarem20%(pre-definisanisubjektisaodgovorom)subili12,8%,23,5%, 26,5%i16,1%zaplacebo,10mgbid,15mgbid,i20mgbidgrupe,redom.Nisupostojalestatistički bitnerazlikemeđubilokojomodFampridin-SRgrupomiplacebogrupe.

[0093]Deskriptivnastatistikazasrednje sveobuhvatnoManualnoMišićnoTestiranjeDonjih Ekstremiteta(LEMMT)postudijskomdanujeprikazanouTabeli8iuFiguri5.

Tabela 8. Srednje sveobuhvatno LEEMT po Studijskom Danu

[0094]Tokomduplo-slepogtretmana,sve Fampridin-SRgrupe pokazalesunumeričkišablonvećeg srednjegLEMMTskoranegoplacebo(osim20mgbidgrupe pri2.vizitistabilnedoze).Nakonštoje duplo-slepamedikacijaobustavljena,uzizuzetak 15mgbidgrupe,srednjevrednostisvihgrupasu bileniženegobazične.

[0095]RezultatizaprosečnupromenuuLEMMTtokom12-nedeljnogperiodastabilne dozeuodnosu nabazičnesusumiraniuFiguri6.SrednjepromeneusveobuhvatnomLEMMTtokom12-nedeljnog periodastabilne dozesubile-0,05jedinica,0,10jedinica,0,13jedinica,i0,05jedinicazaplacebo,10 mgbid,15mgbid,i20mgbidgrupe,redom.PoboljšanjauLEMMTsubilaznačajnobitnijau10mg bidi15mgbidgrupamauodnosunaplacebogrupu;nijebiloznačajnerazlikemeđu20mgbid grupomiplacebogrupe.

[0096]Nisudetektovanestatističkibitnerazlikemeđutretmanskimgrupamabaziranimnabilokoju odvarijabilasekundarneefikasnosti,kaoštojeprikazanouTabeli9.

Tabela9Promeneuvarijabilamasekundarneefikasnostiodbazičnihvrednostitokom12-nedeljnog periodastabilnedoze

[0097]Dok jepre-planiranaanalizazavršne tačkeprimarneefikasnostidavalanedovoljandokaz benefitatretmanazabilokojuodFampridin-SR doza,naknadnaanalizajeotkrilapostojanjesubgrupe subjekatakojisuodgovorilinaleksakliničkomznačajnošću.Ovisubjektisupokazalibrzinehodadok subilinalekukoje subilekonzistentnoboljeodnajvećihbrzinahodamerenihkadasubjektinisu uzimaliaktivanlek.

[0098]Nivoiposthocsubjekatasaodgovorombaziranipremakonzistencijipoboljšanihbrzinahoda subiliznačajnovišiusvetriaktivne doznegrupe(35,36i39%)uodnosunaplacebo(9%;p<0,006za svakudoznugrupu,prilagođavanjezamultiplekomparaciju)kaoštojeprikazanouFiguri7.

[0099]Imajućiuvidudajebilomalihrazlikauodgovornošćumeđutriispitanedoze,detaljnijaanaliza jeurađenauspoređivajućisjedinjeneFampridinom-SRtretiranegrupenaspramplacebom-tretirane grupe.Figura8sumira,zaplaceboisjedninjenuFampridin-SRgrupu,procenatposthocsubjekatasa odgovorom.Brojsubjekatakojisudostigliposthocsubjekatsaodgovoromkriterijumusjedninjenoj Fampridinom-SRtretiranojgrupijebio58(36,7%)uodnosuna4(8,5%)uplacebom-tretiranojgrupi,i ovarazlikajebilastatističkiznačajna(p<0,001).

[0100]Zaradvalidacije kliničke značajnostiposthocsubjekatsaodgovoromvarijabile,62subjektasa ododgovorom(58fampridini4placebo)subiliuspoređeninaspram143subjekatabezodogovora (100fampridini43placebo)premasubjektivnimvarijabilamadabiseutvrdilodalisusubjektisa konzistentnimpoboljšanjembrzinehodatokomduplo-slepemoglidaocenebenefite uodnosuna one subjektekojinisuimalikonzistentnopoboljšanjeubrzinihoda.RezultatisusumiraniuFiguri9i indikujudajekonzistencijaubrzinihodaimalakliničkuznačajnostzasubjekteustudijikakosu subjektisaodgovoromimali(tokomduplo-slepogperioda)značanjoboljepromeneuodnosuna bazičneuMSWS-12iznačajnobolje subjektivneglobalneskorove.Dodatno,subjektisaodgovorom suocenjenikaomarginalnoboljinegoonikojinisuimaliodgovorodstranekliničaratokomduploslepe.Zbogtoga,subjektisaodgovoromsuiskusilikliničkiznačajnapoboljšanjanjihovihMS simptoma,itretmanfampridinomznačajnoje povećaošansezatakavodgovor.

[0101]Zaradostvarivanjabazičnekomparabilnostimeđuanaliznimgrupamasubjekatasa odgovorom,analizesuseobavljalenabazičnimdemografskimvarijabilama,ključnimneurološkim karakteristikamairelevantnimvarijabilamaefikasnostipribazičnosti.

[0102]Poštojedemonstriranokliničkoznačenje konstantnopoboljšanihbrzinahodanjatokom dvostrukoslepogkaokriterijumazareagovanje,pitanjeveličine koristipostajeinteresantno.Onikoji nereagujunafampridin,iakonepružajurelevantneinformacijeoefikasnosti,pružajuinformacijeo bezbednostiuvezisaonimosobamakojeselečefampridinom,alinepokazujuočiglednukliničku korist.Kaotakve,izvršene suanalizeodgovoraovihgrupa.

[0103]Uzpoštovanjeznačajnostibenefita,Figura10iTabela12ispodsumirajuprocentualne promeneubrzinamahodausvakojduplo-slepojvizitigrupiranjemanalizesubjekatasaodgovorom. Srednjepoboljšanjezafampridinsubjektesaodgovoromtokomduplo-slepekroz14nedelja tretmana rasponajeod24,6%do29,0%uodnosuna1,7%do3,7%zaplacebogrupu;ovojevisoko značajno(p<0,001)prisvakojposeti.Iakonedajunikakverelevantneinformacijeoefikasnosti, rezultatizafampridinsubjektebezodgovorasutakođeilustrovaniiprikazujudajebilo,imožebiti, određenogpogoršanjaubrzinamahodanakon12nedeljakadajesubjekatbezodgovoratretiran fampridinom.Ovopoboljšanjejebilostabilno(±3%)tokom14nedeljatretmana,ibilojepovezanosa poboljšanjemdve globalne mere(SubjektovaGlobalnaImpresijaiMultipleSklerozaSkalaHodanja-12).Četiriplacebosubjekatasaodgovorompokazalasu19%poboljšanjabrzinehodaalijebilo premalosubjekataugrupizasvrsishodnustatističkukomparaciju.Statusodgovoranijebitnopovezan sabazičnomdemografijom,uključujućitipiliozbiljnostMS.Neželjenidogađajiibezbednosnemere

2

subile konzistentnesaprethodnimiskustvomzaovajlek.

Tabela12.PresekprocentnepromeneuBrziniHodaprisvakojduplo-slepojvizitipogrupiranju analizesubjekatasaodgovorom.

[0104]Slika11iTabela13sumirajupromeneuLEMMTprisvakojduplo-slepojposetianalizom grupiranjasubjekatasaodgovorom.Srednjepoboljšanjezafampridinsubjektesaodgovoromtokom duplo-slepevariraloje od0,09do0,18jedinicauodnosuna-0,04jedincaprisvakojposetizaplacebo grupu;ovojebiloznačajnoprisvakojvizitiosimpridrugojvizitistabilnedoze(p=0,106).Iakone daje relevantneinformacijeoefikasnosti,rezultatizafampridinsubjektebezodgovorasutakođe ilustrovaniiprikazujudajebilo,idamožebiti,određenihznačajnihpoboljšanjausnazinogekadaje subjekatbezodgovoratretiranfampridinom.Ovosugerišadaiakokliničkisvrsishodanodgovormože bitipovezansaoko37%subjekatatretiranihFampridinom-SR,dodatnisubjektimoguimati funkcionalnapoboljšanjanavarijabilamarazličitimodbrzine hoda.

Table13.PresekprocentualnepromeneuLEMMTprisvakojduplo-slepojvizitipoanalizigrupiranja subjekatasaodgovorom.

grupiranjasubjekatasaodgovoromicentargrupiranja subjekatasaodgovorom i centar.

[0105]Figura12iTabela14,ispod,sumirajupromene uSveobuhvatnomAshworth-ovomSkorupri svakojduplo-slepojvizitipoanalizigrupiranjasubjekatasaodgovorom.Srednjaredukcijaodbazične (indikativnaopoboljšanju)zafampridinsubjektesaodgovoromtokomduplo-slepe variralajeod-0,18do-0,11jedinicauodnosusa-0,11do-0,06zaplacebogrupu.Fampridinsubjektisaodgovorom subilinumeričkisuperiorniuodnosunaplaceboalinijebilodovoljnihdokazadasedetektuju značajne razlike.Iakosečinidapokazujumalorelefantnihinformacijazaefikasnost,rezultatiza fampridinsubjektebezodgovorasutakođeilustrovani.

2

Table14.PresekpromeneusveobuhvatnomAshworth-ovomskoruprisvakojduplo-slepojviziti poanalizigrupiranjasubjekatasaodogovorom.

[0106]Neželjenidogađajinajčešćeprijavljivanipretretmanasuslučajnepovrede,prijavljeneod strane12(5,8%)subjekata,nauzeja,prijavljenaodstrane9(4,4%)subjekata,iastenija,diareja,i parastezija,svakaprijavljenaodstrane8(3,9%)subjekata.Šest(2,9%)subjekatajetakođeprijavilo glavobolju,anksioznost,vrtoglavicu,diareju,iperipetalniedem.Ovineželjenidogađajisupokazatelji medicinskihstanjakojapogađajuljudesaMS.

[0107]Zaključak.Podacineizgledadapokazujubiloodređenibrojanegdotičnihizveštajabilo očekivanje prekliničkefarmakologijedadozevećeod,odprilike10do15mgb.i.d.,ičak oko10mg b.i.d.,trebadabudupovezanesavećomefikasnošću.PodaciprikazaniispoduTabeli15podržavaju ovo,baziranonanovojanalizasubjekatasaodgovorommetodologiji.

2

Tabela15.Upoređivanje10mg_vs.15mgmeđuSubjektimasaOdgovorom

[0108]Analizasubjekatasaodgovorombazirananakonzistencijipoboljšanadajeosetljiv,značajan pristupmerenjuefekatanavremenskom25stopnomhoduimožebitikorišćenakaoprimarna završnatačkazadaljaispitivanja.Podacisugerišudazasubjektesaodgovorom(približno37%), tretmanfampridinompridozamaod10-20mgbiddajezavidnoiistrajnopoboljšanjehodanja.

[0109]Efikasnost.Nemanaglašenihrazlikaizmeđu10mgbidi15mgbidmeđusubjektimakojisu reagovalinalek.Ustvari,najvećarazlika,ide ukorist10mgbidgrupi(videtiMSWS-12rezultate).

[0110]Bezbednost.Uzpoštovanjepremabezbednosti,postojetrikonsideracije:Postojaojevidljivi padispodbazičnevrednostibrzine hodapriposlednjojvizitinalekuufampridinsubjektimabez odgovorau10mgbidi20mgbidgrupama,alineiu15mgbidgrupi.Ovomožeilinemorabiti značajno,alinijejasnodozno-zavisno.Postojaojeočigledanodskočniefekat,sapadanjembrzine hodaispodbazične,međufampridintretiranimsubjektimapridvonedeljnojpropratnojviziti;ovose desilou15i20mgalineiu10mgbidgrupi.Ozbiljnineželjenidogađajisubilifrekventnijiu15mgi 20mgbidgrupama10%i12%nivoavs0%nivoau10mgbidi4%uplacebogrupi.Ovomožeiline morabitiznačajno,alirizik odpotencijalnopovezanihozbiljnihneželjenihdogađaja,posebnonapada činisedajedozno-zavistanizsvihdostupnihpodatakaibaziranonamehanizmudejstva.Baziranona ovimpodacima,delovalobidaje10mgbiddozapreferiranazbogsvojegpoželjnogrizikprema benefitodnosuuspoređenosa15i20mgdozama.

[0111]Iakojeovajizumopisanuznačajnimdetaljimasareferencamanaodređenapoželjna ostvarenjaistog,ostaleverzije sumoguće.Zbogtoga,dodatetvrdnjenetrebadabudulimitiranena opisipoželjne verzijesadržaneuovojspecifikaciji.

2

Claims (7)

Patentnizahtevi

1.Kompozicija4-aminopiridinasaproduženimoslobađanjemzaupotrebuumetodipovećanjabrzine hodakodpacijentasamultiplomsklerozom,pričemusenavedenakompozicijaprimenjuje dvaputa dnevnoudoziod10miligrama4-aminopiridina.

2.Kompozicijapremapatentnomzahtevu1kojasadržimatricusaproduženimoslobađanjemikoja obezbeđuje Cavssod15ng/mldo35ng/ml.

3.Kompozicijapremapatentnomzahtevu1ili2,pričemuje navedenakompozicijazaprimenuna svakih12sati.

4.Kompozicijapremabilokojemodpatentnihzahtevaod1do3,pričemunavedenakompozicija obezbeđujesrednjiTmaxodoko1dooko6sati,iliodoko2dooko5,2sata,nakonprimene.

5.Upotreba4-aminopiridinauproizvodnjikompozicije saproduženimoslobađanjemzapovećanje brzinehodakodpacijenatasamultiplomsklerozom,pričemusenavedenakompozicijaprimenjuje dvaputadnevnoudoziod10miligrama4-aminopiridina.

6.Upotrebapremapatentnomzahtevu5,pričemukompozicijasadržimatricusaproduženim oslobađanjemikojaobezbeđuje Cavssod15ng/mldo35ng/ml.

7.Upotrebapremapatentnomzahtevu5ili6,pričemujenavedenakompozicijazaprimenuna svakih12sati.

2