ME01721B - Postupci za primjenu kompozicija aminopiridina sa produženim oslobađanjem - Google Patents
Postupci za primjenu kompozicija aminopiridina sa produženim oslobađanjemInfo
- Publication number
- ME01721B ME01721B MEP-2011-321A MEP32111A ME01721B ME 01721 B ME01721 B ME 01721B ME P32111 A MEP32111 A ME P32111A ME 01721 B ME01721 B ME 01721B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- aminopyridine
- composition
- treatment
- dose
- release
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 142
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 title claims description 125
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims description 48
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 122
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical group NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 98
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 claims description 64
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 54
- 230000005021 gait Effects 0.000 claims description 31
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 20
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 claims description 20
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 claims description 14
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 43
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 41
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 37
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 37
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 33
- 230000004044 response Effects 0.000 description 33
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 33
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 19
- 230000008859 change Effects 0.000 description 18
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 17
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 13
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 10
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 9
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 9
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000003450 potassium channel blocker Substances 0.000 description 8
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 7
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 6
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 6
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- -1 carboxylate salts Chemical class 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 230000021542 voluntary musculoskeletal movement Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940125422 potassium channel blocker Drugs 0.000 description 4
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 238000000959 Cochran–Mantel–Haenszel (CMH) test Methods 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N amifampridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1N OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004012 amifampridine Drugs 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 2
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 2
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007621 cluster analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical group NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012260 Accidental injury Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000009487 Amblyopia Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003093 Methocel™ K100 LV Polymers 0.000 description 1
- 101100504379 Mus musculus Gfral gene Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003734 Voltage-Gated Potassium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000013 Voltage-Gated Potassium Channels Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036540 impulse transmission Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 description 1
- 210000003666 myelinated nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 1
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 1
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 1
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 238000011240 pooled analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001739 rebound effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003789 δ-tocopherols Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Description
Opis
OSNOVA PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na oralni oblik doze sa produženim oslobađanjem farmaceutske kompozicije aminopiridina koja se može koristiti za lečenje osoba pogođenih neurološkim poremećajima, pri čemu navedena farmaceutska kompozicija maksimizuje terapeutski efekat, uz istovremenu minimizaciju štetnih sporednih efekata.
Oralni oblik doze sa produženim oslobađanjem prema predstavljenom pronalasku može se koristiti za lečenje neuroloških poremećaja kao što su multipla skelroza, povrede kičmene moždine, Alzheimer-ova bolest i ALS.
Multipla skleroza (MS) je degenerativna i inflamatorna neurološka bolest koja pogađa centralni nervni sistem, tačnije mijelinski omotač. Stanje MS obuhvata demijelinizaciju nervnih vlakana što ima za rezultat "kratke spojeve" nervnih impulsa i na taj način usporavanje ili blokiranje prenosa duž nervnih vlakana, sa pratećim simptomima invaliditeta. Alternative za tretman za stimulaciju prenosa duž pogođenih nerava na taj način su bile ograničene.
Blokatori kalijumovih kanala su klasa jedinjenja za koju je nađeno da poboljšavaju provodljivost nervnih impulsa. Kao rezultat, oni su postali centar pažnje u simptomatskom tretmanu povrede kičmene moždine, MS i Alzheimer-ove bolesti. Pokazano je da jedna podklasa blokatora kalijumovih kanala, aminopiridini obećavaju u lečenju neuroloških bolesti. Nađeno je da 4-aminopiridin (4-AP), mono-aminopiridin poznat kao fampriđin, snižava protok kalijuma u prenosu nervnih impulsa i, na taj način, pokazuje efikasnost u obnavljanju provodljivosti u blokiranim i demijeliniziranim nervima.
Rane studije monoaminopiridina izvedene su primenom intravenske kompozicije, koja sadrži 4-AP. Ovo je praćeno razvojem kompozicije sa neposrednim oslobađanjem (IR) za oralnu primenu 4-AP, obično poznatu kao fampriđin. IR kompozicija sastojala se od 4-AP praška u kapsuli na bazi želatina i proizvodila je brzi pik koncentracija u plazmi kratko posle doziranja, sa vremenom do maksimalne koncentracije od oko 1 časa i polu-životom u plazmi od oko 3. 5 časa. Brzo oslobađanje i kratak polu-život fampridina otežava održavanje efikasnih nivoa u plazmi bez proizvodnje visokih pikova posle svake doze koji mogu da izazovu neželjene sporedne efekte kao što su konvulzije i podrhtavanje.
Elektrofiziološki nalazi iz izolovane kičmene moždine pokazali su hronični izostanak provođenja akcionog potencijala u preživelim mijeliniziranim aksonima, posle tupe kontuzione povrede (Blight, A. R., "Axonal physiology of chronic spinal cord injury in the cat: intracellular recording in vitro", Neuroscience. 10: 1471-1486 (1983b)). Neke od ovih blokada provođenja mogu se prevaziđi, na nivou pojedinačnih nervnih vlakana, primenom leka 4-aminopiridina (4-AP) (Blight, A. R., "Effect of 4-aminopiridin on axonal conduction-block in chronic spinal cord injury", Brain Res. Buli. 22: 47-52 (1989)). Intravenska injekcija ovog jedinjenja u životinje sa eksperimentalnim ili prirodnim povredama kičmene moždine proizvodi značajna poboljšanja u elektrofiziološkoj (Blight, A. R. and Gruner, J. A., "Augmentation by 4-aminopiridin of vestibulospinal free fali responses in chronic spinal-injured cats, " J. Neurol. Sci. 82: 145-159, (1987)) i ponašajnoj funkciji (Blight, A. R., "The effects of 4-aminopiridin on neurological deficits in chronic cases of traumatic spinal cord injury in dogs: a phase I clinical trial, " J. Neurotrauma, 8: 103-119 (1991)).
Početnu studiju kod pacijenata sa povredom kičmene moždine organizovao je Dr. Keith Hayes i identifikovao potencijal za terapeutsku korist, najviše na elektrofiziološkom nivou, u kombinaciji sa nedostatkom ozbiljnih sporednih efekata (Hayes et al, "Effects of intravenous 4-aminopiridin on neurological function in chronic spinal cord injured patients: preliminary observations, " Proc. IBRO World Conf. Neurosci., p. 345 1991).
Nedavna studija fampridina kod pacijenata sa hroničnom nekompletnom SCI (kontuziona povreda kičmene moždine, prim. prev. ) objavljena je u Clinical Neuropharmacology 2003: Keith C. Hayes; Patrick J. Potter; Robert R. Hansebout; Joanne M. Bugaresti; Jane T. C. Hsieh; Sera Nicosia; Mitchell A. Katz; Andrew R. Blight; Ron Cohen 26(4): 185-192. Schnid et al. (Neurology 48: 817-821, 1997) opisuju primenu 4AP u kompoziciji sa produženim oslobađanjem za lečenje pacijenata sa MS, ali su našli da je nivo u serumu od najmanje 60 ng/ml doveo do koristi.
REZIME PRONALASKA
Predstavljeni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedan ili više blokatora kalijumovih kanala i koja se može koristiti u efikasnom tretmanu multiple skleroze. Varijante predstavljenog pronalaska usmerene su na kompozicije koje obuhvataju matriks i blokator kalijumovih kanala. Blokatori kalijumovih kanala obuhvataće aminopiridine, na primer, 4-aminopiridin, 3, 4-diaminopiridin i slično, najpoželjnije 4-aminopiridin. Kompozicija obezbeđuje produženo oslobađanje aminopiridina iz matriksa da bi se održao efikasan i bezbedan nivo aminopiridina u plazmi. Aminopiridin dispergovan u plazmi je sposoban da obezbedi, posle primene na pacijenta, željeni profil oslobađanja. Ova kompozicija se može koristiti za uspostavljanje kod pacijenata kod kojih postoji potreba za takvim tretmanom, terapeutski efikasnog nivoa aminopiridina u krvnoj plazmi tokom perioda od najmanje oko 6 časova i poželjno do najmanje oko 12 časova u pacijentu sa primenom od dva puta na dan uz izbegavanje prekomernih pikova i minimuma u nivou aminopiridina. Kompozicija može da obuhvata mono- ili di-aminopiridin, poželjno 4-AP ili 3, 4-DAP ili njihovu kombinaciju, homogeno dispergovane u polimernom matriksu koji može da kontroliše stopu oslobađanja, poželjno uključujući hidrofilni polimer kao što je hidroksipropilmetilceluloza (HPMC). Kompozicija prema predstavljenom pronalasku može takođe da obuhvata jedan ili više dodatnih aktivnih sastojaka i/ili jedan ili više farmaceutski prihvatljivih inertnih punilaca. Ove kompozicije se mogu koristiti za lečenje različitih neuroloških bolesti, na primer, povrede kičmene moždine, multiple skleroze, Alzheimer-ove bolesti i ALS.
U jednoj varijanti, predstavljeni pronalazak je stabilna farmaceutska kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu aminopiridina dispergovanu u matriksu koji obezbeđuje profil oslobađanja aminopiridina na pacijenta koji ima željeni odnos Cmax prema Ct. Kompozicija se koristi za uspostavljanje i/ili održavanje u pacijentu, terapeutski efikasnog nivoa aminopiridina. Poželjno, aminopiridin u kompoziciji se oslobađa vremenom tako da se terapeutski efikasan nivo aminopiridina u pacijentu može postići sa doziranjem kompozicije od dva puta na dan. U poželjnijoj varijanti, izbegnuti su neželjeni maksimumi ili pikovi u oslobađanju aminopiridina.
Sledeća varijanta predstavljenog pronalaska je stabilna, oralna formulacija doze sa produženim oslobađanjem kompozicije koja obuhvata terapeutski efikasnu količinu 4-aminopiridina dispergovanu u matriksu koji obezbeđuje profil oslobađanja 4-aminopiridina u krvnoj plazmi pacijenta tokom perioda od najmanje 6 časova, poželjno najmanje 8 časova, i poželjnije, najmanje oko 12 časova. U sledećoj varijanti, stabilna, oralna formulacija doze sa produženim oslobađanjem kompozicije obuhvata terapeutski efikasnu količinu 4-aminopiridina dispergovanu u matriksu koji obezbeđuje terapeutski efikasan nivo 4-aminopiridina u krvnoj plazmi u pacijentu tokom preko oko 24 časa.
Poželjno, oralna formulacija doze kompozicije je monolitna tableta formirana presovanjem farmaceutske kompozicije prema predstavljenom pronalasku. U poželjnim varijantama, oralna formulacija doze obuhvata presovanu tabletu terapeutski efikasne količine 4-aminopiridina dispergovanu u matriksu koji obuhvata hidrofilni polimer kao sto je HPMC. Oralni oblik doze prema predstavljenom pronalasku može takođe da obuhvata jedan ili više farmaceutski prihvatljivih inertnih punilaca.
Disperzija 4-aminopiridina kroz matriks daje hemijsku i fizičku stabilnost kompoziciji uz obezbeđivanje profila produženog oslobađanja. Ova povećana stabilnost doze najbolje se može videti u kompozicijama i oblicima doze prema predstavljenom pronalasku koji imaju niske koncentracije 4-aminopiridina, i stabilnost se postiže uz održavanje željenog profila kontrolisanog oslobađanja. Naročito, formulacija presovane tablete prema predstavljenom pronalasku ispoljava bolju otpornost na apsorpciju vlage iz okolne sredine i zadržava ujednačenu raspodelu 4-aminopiridina kroz tabletu uz obezbeđivanje profila oslobađanja 4-aminopiridina koji omogućava uspostavljanje terapeutski efikasne koncentracije blokatora kalijumovih kanala sa doziranjem formulacije jednom dnevno ili dva puta dnevno. Poželjno, terapeutski efikasna koncentracija koju oslobađa formulacija traje najmanje oko 6 časova, poželjno najmanje oko 8 časova, i poželjnije najmanje oko 12 časova. Pored toga, homogenost oblika doze čini ga podložnim za formiranje pomoću jednostavnih i jeftinih proizvodnih procesa u poređenju sa višeslojnom strukturom ranijih formulacija doze sa produženim oslobađanjem.
Kompozicije prema predstavljenom pronalasku koriste se u lečenju multiple skleroze kod pacijenta kod koga postoji potreba za tim. Kompozicije se mogu koristiti za izgradnju nivoa i/ili održavanje terapeutski efikasne kncentracije aminopiridina u pacijentu putem doziranja od dva puta na dan. Doze ovde predstavljenih kompozicija mogu biti napravljene sa nižom koncentracijom aminopiridina da bi se olakšali mirni periodi za pacijenta u toku dana ili noći, u zavisnosti od željenih rezultata ili režima doziranja. U slučaju gde je poželjno, kompozicije prema predstavljenom pronalasku mogu biti formulisane tako da se izbegnu veliki pikovi u početnom oslobađanju aminopiridina. Kompozicije prema predstavljenom pronalasku kada se primenjuju na pacijenta kod koga postoji potreba za tim obezbeđuju tretman multiple skleroze. Poželjno, kompozicije su stabilne tablete sa produženim oslobađanjem terapeutski efikasne količine mono- ili di-aminopiridina, dispergovane u HPMC, tako da se terapeutski efikasan nivo mono- ili di-aminopiridina u krvnoj plazmi održava kod pacijenta tokom perioda od najmanje 6 časova, poželjno najmanje 8 časova, i poželjnije najmanje oko 10-12 časova u primeni odjednom ili dva puta na dan. Predstavljeni pronalazak je kao što je defmisan u patentnim zahtevima. U poželjnoj varijanti, efikasna količina je oko 10 do oko 15 miligrama aminopiridina.
KRATAK OPIS CRTEŽA
Slika 1 je histogram koji prikazuje broj vizita sa tretmanom prilikom kojih su subjekti pokazali brži hod u vremenski merenom hodu u dužini od 25 stopa nego prilikom svih 5 vizita tokom kojih nije bilo tretmana.
Slika 2 je grafikon prosečne brzine hoda (stopa/sekundi; (stopa = 30. 48 cm, prim. prev. )) po danu studije (posmatrani slučajevi, ITT populacija (populacija koja se namerava lečiti, prim. prev. )).
Slika 3 je histogram procenta promene u prosečnoj brzini hoda tokom 12-nedeljnog perioda stabilne doze (posmatrani slučajevi, ITT populacija).
Slika 4 je histogram procenta protokolom određenih pacijenata sa pozitivnim odgovorom na tretman (subjekata sa prosečnim promenama u brzini hoda tokom 12-nedeljnog perioda doziranja od najmanje 20%) po grupi tretmana [(posmatrani slučajevi, ITT populacija]).
Slika 5 je grafikon LEMMT po danu studije (posmatrani slučajevi, ITT populacija).
Slika 6 je histogram promene u LEMMT tokom 12-nedeljnog perioda doziranja (posmatrani slučajevi, ITT populacija).
Slika 7 je histogram procenta post hoc pacijenata sa pozitivnim odgovorom na tretman po grupi tretmana (ITT populacija) prema analizi pacijenata sa pozitivnim odgovorom na tretman predstavljenog pronalaska.
Slika 8 je histogram procenta pacijenata sa pozitivnim odgovorom na tretman za placebo subjekte prema sakupljenim fampridin subjektima (ITT populacija) prema analizi pacijenata sa pozitivnim odgovorom na tretman prema predstavljenom pronalasku.
Slika 9 su histogrami validacije promenljive za post hoc pacijenata sa pozitivnim odgovorom na tretman korišćenjem subjektivnih skala (posmatrani slučajevi, ITT populacija).
Slika 10 je grafikon procenta promene u brzini hoda pri svakoj dvostruko slepoj viziti po grupišućim analizama pacijenata sa pozitivnim odgovorom na tretman (posmatrani slučajevi, ITT populacija).
Slika 11 je grafikon promene u LEMMT pri svakoj dvostruko slepoj viziti po grupišućim analizama pacijenata sa pozitivnim odgovorom na tretman (posmatrani slučajevi, ITT populacija).
Slika 12 je grafikon promene u ukupnom Ashworth rezultatu pri svakoj dvostruko slepoj viziti po grupišućim analizama pacijenata sa pozitivnim odgovorom na tretman (posmatrani slučajevi, ITT populacija).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Pre nego što predstavljene kompozicije i postupci budu opisani, potrebno je razumeti da ovaj pronalazak nije ograničen na određene opisane molekule, kompozicije, metodologije ili protokole, jer oni mogu da variraju. Potrebno je takođe razumeti daje terminologija koja se koristi u opisu data radi opisa samo određenih verzija ili varijanti, i nije bila namera da ograniči obim predstavljenog pronalaska koji će biti ograničen samo priloženim patentnim zahtevima.
Termini koji su ovde korišćeni imaju značenja koja prepoznaju i znaju stručnjaci iz date oblasti tehnike, međutim, radi prikladnosti i potpunosti, određeni termini i njihova značenja dati su u daljem tekstu.
Takođe se mora naglasiti da kao što su korišćeni ovde i u priloženim patentnim zahtevima, oblici jednine obuhvataju i množinu, osim ukolio kontekst jasno ne nalaže drugačije. Na taj način, na primer, "sferoid" obuhvata jedan ili više sferoida i njihovih ekvivalenata poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike, i tako dalje. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svi tehnički i naučni termini koji su ovde korišćeni imaju ista značenja kao što to obično razumeju stručnjaci iz date oblasti tehnike. Iako se bilo koji postupci i materijali koji su slični ili ekvivalentni onima opisanim ovde mogu koristiti u praksi ili testiranju varijanti predstavljenog pronalaska, poželjni postupci, uređaji i materijali su sada opisani.
"Lokalna primena" označava direktnu primenu preko ne-sistemskog puta ili u blizini pogođenog mesta, mesta poremećaja ili primećenog bola.
Termini "pacijent" i "subjekat" označavaju sve životinje uključujući ljude. Primeri pacijenata ili subjekata obuhvataju ljude, krave, pse, mačke, koze, ovce i svinje.
Termin "farmaceutski prihvatljive soli, estri, amidi i prolekovi" kao što su ovde korišćeni označavaju one karboksilatne soli, adicione soli aminokiselina, estre, amide i prolekove jedinjenja prema predstavljenom pronalasku koji su, unutar obima korektne lekarske procene, pogodni za primenu u kontaktu sa tkivima pacijenata bez neopravdane toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično, proporcionalno sa razumnim odnosom koristi/rizika, i efikasni za njihovu nameravanu primenu, kao i dipolne jonske oblike, gde je moguće, jedinjenja prema pronalasku.
Termin "prolek" odnosi se na jedinjenja koja se brzo transformišu in vivo da bi proizvela ishodna jedinjenja prethodno navedene formule, na primer, hidrolizom u krvi. Temeljna diskusija je data u T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, " Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, i u Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Termin "soli" označava relativno netoksične, adicione soli od neorganskih i organskih kiselina i jedinjenja prema predstavljenom pronalasku. Ove soli mogu biti pripremljene in situ u toku krajnje izolacije i prečišćavanja jedinjenja ili posebnom reakcijom prečišćenog jedinjenja u njegovom obliku slobodne baze sa pogodnom organskom ili neorganskom kiselinom i izolacijom soli koja je na taj način formirana. Reprezentativne soli obuhvataju bromovodonik, hlorovodonik, sulfat, bisulfat, nitrat, acetat, oksalat, valerat, oleat, palmitat, stearat, laurat, borat, benzoat, laktat, fosfat, tozilat, citrat, maleat, fumarat, sukcinat, tartrat, naftilat, mezilat, glukoheptonat, laktobionat i laurilsulfonat soli, i slično. One mogu da obuhvataju katjone na bazi alkalnih i zemnoalkalnih metala, kao što su natrij um, litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum i slično, kao i netoksični amonijum, tetrametilamonijum, tetrametilamonijum, metilamin, dimetilamin, trimetilamin, trietilamin, etilamin i slično. (Videti, na primer, S. M. Barge et al., "Pharmaceutical Salts, " J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1-19).
"Terapeutski efikasna količina" je količina koja je dovoljna za smanjenje ili sprečavanje simptoma povezanih sa medicinskim stanjem ili slabošću, da bi se normalizovale telesne funkcije u bolesti ili poremećajima koji imaju kao rezultat umanjenje specifičnih telesnih funkcija, ili da bi se obezbedilo poboljšanje jednog ili više klinički merenih parametara bolesti. Poželjno, poboljšanje simptoma povezanih sa bolešću uključujući brzinu hoda, mišićni tonus donjih ekstremiteta, mišićnu snagu donjih ekstremiteta ili spastičnost. U vezi sa predstavljenom prijavom, terapeutski efikasna količina je količina dovoljna da smanji bol ili spastičnost povezane sa neurološkim poremećajem koji se leči, ili količina dovoljna da ima za rezultat poboljšanje seksualne funkcije, funkcije bešike ili creva kod subjekata koji imaju neurološki poremećaj koji slabi nervnu provodljivost, čime se slabe normalna seksualna funkcija, funkcija bešike ili creva.
"Tretman/lečenje" označava primenu leka ili izvođenje medicinskih procedura u odnosu na pacijenta, bilo za profilaksu (prevenciju), lečenje slabosti ili bolesti u slučaju gde je pacijent pogođen, ili poboljšanje kliničkog stanja pacijenta, uključujući skraćenje trajanja bolesti ili smanjenje težine bolesti, ili subjektivno poboljšanje u kvalitetu života pacijenta ili produženo preživljavanje pacijenta.
Pored toga, jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu da postoje u nesolvatiranim kao i u solvatiranim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol i slično. Uopšteno, solvatirani oblici se smatraju ekvivalentnim nesolvatiranim oblicima za svrhe predstavljenog pronalaska.
U jednoj varijanti pronalaska je farmaceutska kompozicija sa produženim oslobađanjem koja sadrži aminopiridin dispergovan u matriksu za produženo oslobađanje kao što je polimer koji kontroliše stopu oslobađanja. Kompozicija prema predstavljenom pronalasku je sposobna da obezbedi, posle primene na pacijenta, profil oslobađanja aminopiridina tokom preko najmanje 6 časova, poželjno najmanje oko 12 časova, i poželjnije najmanje 24 časa ili više. Koncentracija aminopiridina u kompoziciji je terapeutski efikasna količina, i poželjno aminopiridin je ujednačeno dispergovan kroz matriks za oslobađanje. Terapeutski efikasna količina je količina jedinjenja aminopiridina, koja kada se primeni na pacijenta ili subjekta, poboljšava simptom multiple skleroze.
Kada se kompozicije prema predstavljenom pronalasku primenjuju na pacijenta, koncentracija aminopiridina u plazmi pacijenta tokom vremena (profil oslobađanja) može da traje tokom perioda od najmanje 6 časova, poželjno preko najmanje 8 časova i poželjnije tokom 12 časova. Kompozicije mogu da obezbede u jednoj dozi srednju maksimalnu koncentraciju u plazmi aminopiridina u pacijentu od 15 do 180 ng/ml; srednje Tmax od oko 1 do oko 6 časova, poželjnije 2 do 5. 2 časova posle primene kompozicije na pacijenta.
U jednoj varijanti, aminopiridin se primenjuje na subjekta u dozi i tokom perioda koji su dovoljni da omoguće navedenom subjektu toleranciju navedene doze bez pokazivanja bilo kakvih štetnih efekata i zatim povećanje doze u izabranim vremenskim intervalima dok se ne dostigne terapeutska doza. U jednoj varijanti, lek se primenjuje na subjekta u dozi i tokom perioda koji su dovoljni da obezbede navedenom subjektu toleranciju navedene doze bez pokazivanja bilo kakvih štetnih efekata i zatim povećanje doze aminopiridina u izabranim vremenskim intervalima dok se ne dostigne terapeutska doza. Na primer, na početku tretmana aminopiridin se poželjno primenjuje u dozi manjoj od 15 mg/dan sve dok se ne dostigne stanje koje se može tolerisati. Pogodno, kada se dostigne navedeno stanje koje se može tolerisati, doza koja se primenjuje može biti povećavana za količine od najmanje 5-15 mg/dan sve dok se ne dostigne navedena terapeutska doza.
Poželjno, aminopiridin se primenjuje u dozi od 10-15 mg dva puta na dan (20-30 mg/dan) u zavisnosti od stanja ili simptoma koji se leče. Kompozicija može biti za primenu doza leka takva daje koncentracija aminopiridina u pacijentu na oko minimalnom terapeutski efikasnom nivou da bi se poboljšala multipla skleroza, što je relativno još uvek niže u poređenju sa maksimalnom koncentracijom u cilju povećanja mirnih perioda za pacijenta u toku dana ili noći, u zavisnosti od željenih rezultata ili režima doziranja. Poželjno, kompozicija je za tretman multiple skleroze koji sadrži korak primene na pacijenta kompozicije prema predstavljenom pronalasku.
Formulacije i kompozicije prema predstavljenom pronalasku ispoljavaju specifičan, željeni profil oslobađanja koji maksimizuje terapeutski efekat uz istvoremenu minimizaciju štetnih sporednih efekata. Željeni profil oslobađanja može biti opisan prema maksimalnoj koncentraciji leka ili aktivnog sredstva u plazmi (Cmax i koncentracija leka ili aktivnog sredstva u plazmi u specifičnom intervalu doziranja (Cτ). Odnos Cmax prema Cτ (Cmax: Cτ) može biti izračunat iz zabeleženih Cmax i Cτ. Interval doziranja (x) je vreme od poslednje primene leka ili aktivnog sredstva. U predstavljenoj prijavi, interval doziranja (i) je dvanaest (12) časova, prema tome Cτ je koncentracija leka ili aktivnog sredstva dvanaest (12) časova od poslednje primene.
Pored toga, formulacije i kompozicije prema predstavljenom pronalasku ispoljavaju željeni profil oslobađanja koji može biti opisan prema maksimalnoj koncentraciji leka ili aktivnog sredstva u plazmi u stanju mirovanja (Cmaxss) i minimalnoj koncentraciji leka ili aktivnog sredstva u plazmi u stanju mirovanja (Cminss)- Stanje mirovanja se beleži kada je stopa primene (apsorpcije) jednaka stopi eliminacije leka ili aktivnog sredstva. Odnos Cmaxss prema Cminss (Cmaxss: Cminss) može biti izračunat iz zabeleženih Cmaxss i Cminss- Pored toga, formulacije i kompozicije prema predstavljenom pronalasku ispoljavaju željeni profil oslobađanja koji može biti opisan prema prosečnoj maksimalnoj koncentraciji leka ili aktivnog sredstva u plazmi u stanju mirovanja (Cavss)-
Sledeća varijanta je tableta sa produženim oslobađanjem od matriksa za produženo oslobađanje i aminopiridina, pri čemu navedena tableta ispoljava profil oslobađanja da bi se dobio odnos Cmax: Cτ in vivo od 1. 0 do 3. 5, i poželjnije odnos Cmax: Cτ od oko 1. 5 do oko 3. 0. U sledećoj poželjnoj varijanti, Cmax: Cτ odnos je 2. 0 do 3. 0. Aminopiridin može da sadrži 4-aminopiridin. Matriks za produženo oslobađanje može da obuhvata na primer, hidroksipropilmetilcelulozu, ili druge matrikse koji kontrolišu stopu oslobađanja koji su pogodni za kontrolu brzine oslobađanja aminopiridina za primenu u farmaceutskim kompozicijama prema predstavljenom pronalasku.
Sledeća varijanta je tableta sa produženim oslobađanjem od matriksa sa produženim oslobađanjem i aminopiridina, pri čemu navedena tableta ispoljava profil oslobađanja takav da se dobije odnos Cmax: Cτ in vivo od 1. 0 do 3. 5 i Cavss od 15 ng/ml do 35 ng/ml, i poželjnije odnos Cmax: Cτ od 1. 5 do 3. 0. U sledećoj poželjnoj varijanti, odnos Cmax: Cτ je 2. 0 do 3. 0.
Sledeći aspekt je kompozicija sa poduženim oslobađanjem koja sadrži matriks za produženo oslobađanje i aminopiridin, pri čemu navedena kompozicija daje Cavss od 15 ng/ml do 35 ng/ml. U sledećem aspektu, data je tableta sa produženim oslobađanjem koja sadrži matriks za produženo oslobađanje i aminopiridin, pri čemu navedena tableta ispoljava Cmaxss od 20 ng/ml do 35 ng/ml. Farmakokinetičke karakteristike kompozicija aminopiridina sa produženim oslobađanjem i postupci za lečenje različitih neuroloških poremećaja opisani su u PCT/US2004/008101 pod naslovom "Stable Formulations of Aminopyrdines and Uses Thereof' koja je podneta 17. 04. 2004. i SAD prijavi br. 11/010, 828 pod naslovom "Sustained Release Aminopiridin Composition" koja je podneta 13. 12. 2004, čije je ipistivanje u toku.
Količina farmaceutski prihvatljive količine aminopiridina, njegove soli, solvata ili proleka koja je uključena u farmaceutsku kompoziciju prema predstavljenom pronalasku će da varira, u zavisnosti od niza različitih faktora, uključujući, na primer, korišćeni specifičan blokator kalijumovih kanala, željeni nivo doze, tip i količinu polimernog matriksa koji kontroliše stopu oslobađanja, i prisustvo, tip i količinu dodatnih materijala uključenih u kompoziciju. Poželjno, aminopiridin je prisutan sa od 0. 1 do 13% tež. /tež., poželjnije od 0. 5 do 6. 25 %tež/tež. U još poželjnijoj varijanti predstavljenog pronalaska, aminopiridin je prisutan sa od 0. 5 do 4. 75 %tež. /tež. farmaceutske kompozicije. Prema tome, poželjan je težinski procenat manji od 4. 75%. Količina aminopiridina, ili njegovog derivata, u formulaciji varira u zavisnosti od željene doze za efikasnu primenu leka, molekularne težine, i aktivnosti jedinjenja. Tačna količina korišćenog leka može da zavisi od starosti, telesne težine, pola, medicinskog stanju pacijenta, bolesti ili bilo kojih drugih medicinskih krlterljuma. Tačna količina leka određuje se prema nameravanoj medicinskoj primeni pomoću tehnika koje su poznate u tehnici. Farmaceutska doza formulisana prema pronalasku može se primenjivati jednom ili više puta na dan, poželjno dva ili manje puta na dan kao što to određuje nadležni lekar.
Pogodne formulacije i postupci za proizvodnju dalje su opisani u PCT/US2004/008101 pod naslovom "Stable Formulations of Aminopyrdines and Uses
Thereof' koja je podneta 17. 04. 2004. i SAD prijavi br. 11/010, 828 pod naslovom "Sustained Release Aminopiridin Composition" koja je podneta 13. 12. 2004., koje su trenutno u postupku.
Formulacija aminopiridina sa matriksom za oslobađanje poželjno je izrađena u tablete, kapsule ili granule za oralnu primenu. Stopa oslobađanja aminopiridina iz tableta može biti kontrolisana pomoću erozionog mehanizma matriksa za oslobađanje iz koga se aminopiridin oslobađa. Uopšteno, za proizvodnju tablete u industrijskim razmerama, lek i polimer su granulisani pojedinačno ili u kombinaciji. Poželjno, oslobađanje aminopiridina iz matriksa farmaceutske kompozicije je relativno linearno tokom vremena. Poželjno, matriks obezbeđuje profil oslobađanja koji daje terapeutski efikasnu koncentraciju aminopiridina u plazmi pacijenta koja dopušta doziranje jednom na dan ili dva puta na dan. Poželjno, formulacija aminopiridina sa produženim oslobađanjem za oralnu primenu na pacijente obuhvata od 0. 0001 mola do 0. 0013 mola aminopiridina koji obezbeđuje srednju maksimalnu koncentraciju aminopiridina u plazmi od 15 do 180 ng/ml, srednju Tmax od 2 do 5 časova posle primene, i srednju minimalnu koncentraciju u plazmi od 10 do 60 ng/ml na 8-24 časa posle primene.
Formulacije prema pronalasku pripremljene su pomoću postupaka koji su poznati u tehnici, kao što su, na primer, pomoću suvog ili vlažnog postupka. Postupak izabran za proizvodnju utiče na karakteristike oslobađanja završene tablete. U jednom postupku, na primer, tableta je pripremljena vlažnom granulacijom u prisustvu vode ili vodenog rastvora hidrofilnog polimera ili primenom drugog vezujućeg sredstva kao što je granulaciona tečnost. Alternativno, organski rastvarač, kao što je izopropil alkohol, etanol i slično, može se koristiti sa ili bez vode. Lek i polimer mogu biti granulisani pojedinačno ili u kombinaciji. Sledeći postupak za pripremu tablete koja se može koristiti zahteva primenu disperzije leka-polimera u organskim rastvaračima u prisustvu ili odsustvu vode. U slučaju gde aminopiridin ili njegov derivat imaju veoma nisku rastvorljivost u vodi, može biti korisno smanjiti veličinu čestica, na primer, njihovim mlevenjem u fini prah i na ovaj način kontrolisati kinetiku oslobađanja leka i povećati njegovu rastvorljivost.
Tvrdoća tableta prema predstavljenom pronalasku može da varira, u zavisnosti od niza različitih faktora, uključujući, na primer, relativne količine i specifičan tip korišćenih sastojaka, korišćene opreme za tabletiranje i izabranih parametara obrade. Pritisak koji je korišćen za pripremu tableta može da utiče na profil oslobađanja aminopiridina u pacijentu. Pritisak korišćen za pripremu tableta prema predstavljenom pronalasku može da varira u zavisnosti od njihove specifične površine, količine i veličine čestica aminopiridina, aditiva.
inertnih punilaca ili vezujućih sredstava uključenih u tabletu. Stepen hidratacije i solvatacije komponenti u kompoziciji takođe će biti značajni u određivanju tvrdoće tableta. Poželjno, formirane tablete imaju tvrdoću u opsegu od 80-400 N, i poželjnije od 150 do 300 N.
Efekti različitih matriksa, koncentracije aminopiridina, kao i različitih inertnih punilaca i aditiva za kompoziciju na koncentraciju blokatora kanala i na stopu rastvaranja mogu se pratiti na primer primenom aparata za rastvaranje tipa H prema SAD Farmakopeji XXII ili,, USP Apparatus 11“ (postupak pomoću lopatica). Kliničke procene se mogu koristiti za ispitivanje efekata na nivoe u plazmi različitih matriksa za oslobađanje, koncentracije aminopiridina, kao i različitih inertnih punilaca i aditiva. Koncentracije aminopiridina u plazmi mogu se koristiti za izračunavanje farmakokinetičkih rezultata (profili oslobađanja) uključujući vidljive stope apsorpcije i eliminacije, površinu ispod krive (AUC), maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax), vreme do maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax), polu-život apsorpcije (T1/2(abs)), i polu-život eliminacije (T1/2(elim)). Farmakodinamički efekti mogu biti procenjeni na osnovu testova odgovora, kao što je poboljšanje mišićne snage ili smanjenje spastičnosti za pacijente sa multiplom sklerozom ili povredom kičmene moždine, ili drugih testova kao što bi bili poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike. Koncentracija aminopiridina u krvnoj plazmi ili cerebralnoj kičmenoj tečnosti može se pratiti primenom postupaka tečne hromatografije/MS/MS testa.
Primena leka prema pronalasku se može izvesti primenom bilo kog pogodnog oblika jedinične doze. Posebni primeri sistema za primenu prema pronalasku su tablete, tablete koje se raspadaju u granule, kapsule, mikrokapsule sa produženim oslobađanjem, sferoidi, ili bilo koja druga sredstva koja omogućavaju oralnu primenu. Ovi oblici mogu izborno biti obloženi farmaceutski prihvatljivim omotačem koji omogućava da se tableta ili kapsula raspada u različite delove digestivnog sistema. Na primer, tableta može imati gastrorezistentni omotač koji sprečava njeno rastvaranje sve dok ne dođe do baznije sredine tankog creva.
Disperzija aminopiridina kroz matriks za oslobađanje daje karakteristike povećane stabilnosti u formulaciji doze. Ova povećana stabilnost je postignuta bez gubitka željenog profila produženog oslobađanja. Poželjno, profil oslobađanja, koji se može meriti preko stope rastvaranja, je linearan ili približno linearan, poželjno profil oslobađanja je meren preko koncentracije aminopiridina u plazmi u pacijentu i takav je da omogući doziranje od dva puta na dan (BID).
Farmaceutska kompozicija prema predstavljenom pronalasku može takođe da obuhvata pomoćna sredstva ili inertne punioce, na primer, klizajuća sredstva, sredstva za rastvaranje, površinski aktivna sredstva, razblaživače, vezujuća sredstva uključujući vezujuća sredstva sa niskom tačkom topljenja, sredstva za raspadanje, solubilizujuća sredstva i/ili lubrikante kao što su opisani u PCT7US2004/008101 pod naslovom "Stable Formulations of Aminopyrdines and Uses Thereof' koja je podneta 17. 04. 2004. i SAD prijavi br. 11/010, 828 pod naslovom "Sustained Release Aminopiridin Composition" koja je podneta 13. 12. 2004. [0056| Aktivni sastojak prema predstavljenom pronalasku može biti pomešan sa inertnim puniocima koji su farmaceutski prihvatljivi i kompatibilni sa aktivnim sastojkom i u količinama koje su pogodne za primenu u terapeutskim postupcima koji su ovde opisani. Različiti inertni punioci mogu biti homogeno pomešani sa aminopiridinima prema predstavljenom pronalasku kao što bi bilo poznato stručnjacima iz date oblasti tehnike. Na primer, aminopiridin može biti pomešan ili kombinovan sa inertnim puniocima kao što su, ali bez ograničenja na, mikrokristalna celuloza, koloidni silicij um dioksid, laktoza, škrob, sorbitol, ciklodekstrin i njihove kombinacije
Da bi se dodatno poboljšala stabilnost aminopiridina u kompoziciji sa produženim oslobađanjem, može biti uključeno jedinjenje antioksidant. Pogodni antioksidanti obuhvataju, na primer: natrij um metabisulfit; tokoferole kao što su α β δ-tokoferol estri i a-tokoferol acetat; askorbinska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so; askorbil palmitat; alkil galati kao što je propil galat, Tenox PG, Tenox s-1; sulfiti ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; BHA; BHT; i monotioglicerol.
U sledećoj varijanti, farmaceutska kompozicija prema predstavljenom pronalasku sadrži polimerni matriks koji kontroliše stopu oslobađanja i koji sadrži hidrogel matriks. Na primer, aminopiridin može biti presovan u formulaciju doze koja sadrži polimer koji kontroliše stopu oslobađanja, kao što je HPMC, ili smešu polimera koja, kada je vlažna, bubriće, tako da formira hidrogel. Stopa oslobađanja aminopiridina iz ove formulacije doze je produžena kako difuzijom iz mase nabubrele tablete tako i erozijom površine tablete tokom vremena. Stopa oslobađanja aminopiridina može biti produžena i količinom polimera po tableti i svojstvenim viskozitetom korišćenih polimera.
Prema jednoj varijanti pronalaska, ovde je obezbeđena stabilna, oralna formulacija doze sa produženim oslobađanjem koja obuhvata efikasnu količinu aminopiridina dispergovanu u matriksu za oslobađanje, i koja, posle primene na pacijenta ili kao deo režima terapije, obezbeđuje profil oslobađanja (ili terapeutski efikasan nivo aminopiridina u krvnoj plazmi) tokom perioda od najmanje 6 časova, poželjno najmanje 12 časova. U sledećoj varijanti, stabilan, oralni oblik doze sa kontrolisanim oslobađanjem obezbeđuje, posle primene na pacijenta, terapeutski efikasan nivo aminopiridina u krvnoj plazmi tokom perioda od najmanje 6 časova, poželjno najmanje 12 časova, i poželjnije najmanje 24 časa.
Formulacija doze može da ima bilo koji oblik sposoban za oralnu primenu na pacijenta terapeutski efikasne količine aminopiridina dispergovanu u polimeru za kontrolisanje stope oslobađanja. Poželjno, formulacija doze sadrži monolitnu tabletu.
Težina tablete takođe će da varira u skladu sa, među ostalim stvarima, doze aminopiridina, tipa i količine korišćenog polimera za kontrolisanje stope oslobađanja, i prisustva, tipa i količine dodatnih materijala. Uzimajući u obzir doze 4-aminopiridina od 2 mg do 120 mg; težina tablete može biti u opsegu od 50 mg do 1200 mg po tableti, i poželjno od 250 do 500 mg, i poželjnije 400 mg.
Formulacija doze prema predstavljenom pronalasku može da takođe sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih inertnih punilaca kao što je navedeno u prethodnom tekstu. U poželjnim varijantama, formulacija doze će sadržati razblaživače i lubrikant pored jedinične doze aminopiridina i polimera koji kontroliše stopu oslobađanja. Posebno poželjni razblaživač je mikrokristalna celuloza koja se prodaje pod nazivom Avicel PH101, i naročito poželjan lubrikant je magnezijum stearat. Kada se koriste ovi materijali, komponenta magnezijum stearata poželjno čini od 0. 2 do 0. 75 %tež. /tež. formulacije doze, i mikrokristalna celuloza zajedno sa polimerom koji kontroliše stopu oslobađanja i aminopiridinom čini ravnotežu formulacije. Na primer, u formulaciji tablete koja sadrži aminopiridin x % tež. /tež., polimer koji kontroliše stopu oslobađanja y % tež. /tež., i mikrokristalnu celulozu z %, količina magnezijum stearata bi bila (100-(x+y+z)), gde je 0. 2% < (100-(x+y+z)) < 0. 75% tež. /tež. Kao što bi bilo poznato stručnjacima iz date oblasti tehnike, količina aditiva kao što je magnezijum stearat može da varira u zavisnosti od brzine smicanja koja se koristi za izvođenje mešanja i količina takvog aditiva može biti promenjena bez ograničenja da bi se dobila zadovoljavajuća stopa rastvaranja aminopiridina ili nivo aminopiridina u plazmi.
Kao što je ovde korišćeno, termin "produženo oslobađanje" kako se on odnosi na kompozicije aminopiridina obuhvata oslobađanje aminopiridina iz formulacije doze sa produženom stopom tako da se terapeutski koristan nivo aminopiridina u krvi ispod toksičnih nivoa održava tokom perioda od najmanje oko 12 časova, poželjno oko 24 časa ili više. Poželjno, količina aminopiridina u oralnim formulacijama doze prema varijantama predstavljenog pronalaska uspostavlja terapeutski korisnu koncentraciju u plazmi preko B1D primene farmaceutske kompozicije.
Ako je poželjno, formulacije doze ovog pronalaska mogu biti obložene polimerom sa produženim oslobađanjem tako da se obezbede dodatne osobine produženog oslobađanja. Pogodni polimeri koji se mogu koristiti da bi se formirao ovaj sloj za produženo oslobađanje obuhvata, na primer, matrikse za oslobađanje navedene u prethodnom tekstu. Ako je poželjno, formulacija doze prema pronalasku može biti obezbeđena takođe sa film omotačem koji štiti od svetlosti i/ili kozmetičkim film omotačem, na primer, materijalima koji formiraju film, pigmentima, anti-adhezivnim sredstvima i plastifikatorima. Takav materijal koji formira film može da se sastoji od sastojaka koji se brzo rastvaraju, kao stoje hidroksipropilmetilceluloza niske viskoznosti, na primer, Methocel E5 ili Dl4, ili Pharmacoat 606 (Shin-Etsu). Film omotač može takođe da sadrži inertne punioce ili gastrorezistente omotače uobičajene u postupcima oblaganja filmom, kao što su, na primer, pigmenti koji štite od svetlosti, na primer, gvožđe oksid, ili titanijum dioksid, anti-adhezivna sredstva, na primer, talk, i takođe pogodni plastifikatori kao što su, na primer, PEG 400, PEG 6000, dietil ftalat ili trietil citrat.
Kompozicije prema predstavljenom pronalasku mogu se koristiti za lečenje multiple skleroze oralnom primenom. Poželjno, primena je dva puta dnevno doze terapeutski efikasne količine aminopiridina, čak poželjnije, 4-AP dispergovan u HPMC. Primena takođe može da obuhvata vremensko planiranu primenu doza leka tako da je koncentracija aminopiridina u pacijentu na oko minimalnom terapeutski efikasnom nivou da bi se poboljšalo neurološko stanje, koji je još uvek realtivno nizak u poređenju sa maksimalnom koncentracijom u cilju minimizacije sporednih efekata. Kompozicije se mogu primenjivati na subjekta u dozi i tokom perioda koji su dovoljni da omoguće navedenom subjektu toleranciju navedene doze bez pokazivanja bilo kakvih štetnih efekata i zatim povećanje doze navedenog aktivnog sredstva u tabletama u izabranim intervalima vremena dok se ne postigne terapeutska doza u subjektu. Na primer, na početku tretmana aktivno sredstvo se poželjno primenjuje u dozi od manje od 15 mg/dan sve dok se ne dostigne stanje tolerancije. Primenjena doza zatim može biti povećana za količine od najmanje 5-10 mg/dan sve dok se ne dostigne terapeutska doza, poželjno manje od 30 mg/dan.
Kompozicije prema predstavljenom pronalasku gde je blokator kalijumovih kanala mono- ili di-aminopiridin aktivno sredstvo, posebno su pogodne za primenu u lečenju neurološke bolesti koju karakteriše demijelinizacija centralnog nervnog sistema, naročito multiple skleroze.
U jednoj varijanti predstavljenog pronalaska, dat je postupak za lečenje multiple skleroze. Kompozicije prema predstavljenom pronalasku koje sadrže terapeutski efikasnu količinu mono- ili di-aminopiridina aktivnog sredstva mogu biti primenjene na pacijenta kod koga postoji potreba za tim. Naročito, kompozicije sa produženim oslobađanjem koje sadrže najmanje 5 miligrama aminopiridina, poželjno 4-aminopiridina mogu se primenjivati najmanje jednom dnevno. U poželjnoj varijanti, kompozicija sa produženim oslobađanjem koja sadrži od 10 do 15 miligrama 4-aminopiridina primenjuje se dva puta na dan. Tretman multiple skleroze obuhvata povećanu brzinu hoda, poboljšanu mišićnu snagu donjih ekstremiteta ili poboljšani mišićni tonus donjih ekstremiteta. Kompozicija aminopiridina sa produženim oslobađanjem poželjno se primenjuje dva puta na dan. U određenim varijantama, kompozicija se može primenjivati na oko svakih 12 časova.
U jednoj varijanti kompozicija povećava brzinu hoda kod pacijenata sa multiplom sklerozom, pri čemu se primenjuje najmanje 5 miligrama kompozicije aminopiridina sa produženim oslobađanjem, poželjno najmanje 10 do 15 miligrama kompozicije aminopiridina sa produženim oslobađanjem.
U sledećoj varijanti kompozicija povećava mišićni tonus ili mišićnu snagu kod pacijenata sa multiplom sklerozom, pri čemu se primenjuje najmanje 5 miligrama kompozicije aminopiridina sa produženim oslobađanjem, poželjno najmanje 10 do 15 miligrama kompozicije aminopiridina sa produženim oslobađanjem.
Fampridin je potencijalna terapija za MS sa jedinstvenim mehanizmom delovanja. U koncentracijama od 1-2 pM ili manje, fampridin se čini specifičnim blokatorom od voltaže zavisnih nervnih kalijumovih kanala koji utiču na provođenje u demijeliniziranim aksonima. Pokazano je da fampridin obnavlja provođenje akcionog potencijala u oštećenim, slabo mijeliniziranim nervnim vlaknima, i da on može takođe direktno da pojača sinaptički prenos. U prethodnim kliničkim ispitivanjima, tretman fampridinom je povezan sa nizom različitih neuroloških koristi kod ljudi sa MS, uključujući brži hod i povećanu snagu, kao što je mereno pomoću standardnih neuorloških procena. Lekari koji redovno prepisuju složen fampridin za MS objavili su da izgleda samo deo njihovih pacijenata reaguje na terapiju sa jasnim kliničkim koristima, i da, po njihovom mišljenju, ovaj deo može biti oko jedna trećina. Ova veličina pozitivnog odgovora na terapiju može biti povezana sa predloženim mehanizmom delovanja, koji je obnavljanje provodljivosti u demijeliniziranim aksonima preko blokade od voltaže zavisnih kalijumovih kanala. Očekivalo bi se da samo deo MS pacijenata poseduje aksone odgovarajuće funkcionalne važnosti koji su podložni ovim efektima leka, imajući u vidu visoko varijabilnu patologiju bolesti. Trenutno, nema dovoljnog razumevanja bolesti da bi se pre ispitivanja omogućio izbor pacijenata koji bi potencijalno reagovali na terapiju. Međutim, postojanje podgrupe pacijenata koji dosledno reaguju na lek može biti podržano kvantitativnim posmatranjima u našim kliničkim studijama razmatranim u daljem tekstu. [0071] Pre tretmana, subjekti u ova dva ispitivanja ispoljavali su prosečnu brzinu hoda na TW25 meri od priblično 2 stope u sekundi (stopa/sek). Ovo je značajan nedostatak, s obzirom da je očekivana brzina hoda za osobe bez poremećaja 5-6 stopa/sek. Subjekti u MS-F202 izabrani su za TW-25 vreme hoda u ispitivanju od 8-60, što je ekvivalentno opsegu brzine od 0. 42-3. 1 stopa/sek. Varijabilnost funkcionalnog statusa je karakteristika svojstvena za MS, i ovo se može videti u ponovljenom merenju brzine hoda tokom nekoliko nedelja ili meseci. Prilikom bilo koje od tri vizite u toku stabilnog perioda tretmana, 15-20% placebo-tretiranih subjekata pokazalo je >20% poboljšanje od osnovne brzine hoda, praga izabranog tako da ukazuje na pravu promenu u brzini hoda tokom pozadinskih fluktuacija. Veći deo subjekata tretiranih Fampridinom-SR pokazao je ovakva poboljšanja, ali ova razlika nije statistički značajna, imajući u vidu veličinu uzorka i stopu odgovora na placebo.
Imajući u vidu često velike varijacije u funkciji kod ljudi sa MS, teško je za subjekta ili treniranog posmatrača da odvoje poboljšanje povezano sa tretmanom od poboljšanja povezanog sa bolešću bez elementa postojanosti tokom vremena. Može se prema tome očekivati da postojanost koristi bude selektivnija mera pravog efekta tretmana od veličine promene. Na osnovu ovog obrazloženja, odgovori pojedinačnih subjekata u MSF202 ispitivanju su testirani za stepen do koga je njihova brzina hoda pokazala poboljšanje tokom perioda dvostruko slepog tretmana i vratila se na vrednosti pre tretmana pošto su oni skinuti sa leka, prilikom kontrole. Ovo testiranje subjekta-subjektom proizvelo je podgrupu subjekata čiji obrazac brzine hoda tokom vremena izgleda da je u skladu sa odgovorom na lek. Ovo je dovelo do analize koja je ilustrovana na Slici 1. Ona poredi placebo i Fampridinom-SR tretirane grupe s obzirom na broj vizita u toku perioda dvostruko slepog tretmana u kome je brzina hoda na TW25 bila veća od maksimalne brzine svih pet vizita bez tretmana (četiri vizite pre randomizacije i jedna kontrolna vizita posle perioda tretmana lekom).
Placebo-tretirana grupa pokazala je jasan obrazac eksponencijalnog pada kod određenog broja subjekata sa velikim brojem "pozitivnih" vizita. Ovo bi se očekivalo iz slučajnog procesa varijabilnosti. Suprotno tome, obrazac odgovora u grupi tretiranoj Fampridinom-SR snažno je odstupao od ove distribucije; mnogo veći broj subjekata tretiranih Fampridinom-SR pokazalo je tri ili četiri vizite sa većim brzinama hoda od maksimalne brzine svih pet vizita bez tretmana i manje od polovine očekivane proporcije nisu imali vizite sa većim brzinama. Ovi rezultati ukazuju na to da postoji subpopulacija subjekata u grupi tretiranoj Fampridinom-SR koja je imala dosledno povećanje brzine hoda povezano sa tretmanom.
Ova analiza sugeriše da bi relativno visoko selektivan kriterijum za pacijenta koji će verovatno imati reakciju na tretman bio: subjekat sa većom brzinom hoda tokom najmanje tri (tj., tri ili četiri) od četiri vizite u toku perioda dvostruko slepog tretmana u poređenju sa maksimalnom vrednošću za svih pet vizita bez tretmana. Četiri vizite pre početka dvostruko slepog tretmana obezbeđuju početnu osnovnu vrednost prema kojoj se meri postojanost
odgovora u toku četiri vizite sa tretmanom. Nađeno je daje uključivanje kontrolne vizite kao dodatne komponente poređenja primarno dragoceno u isključivanju onih subjekata koji nisu pokazali očekivani gubitak poboljšanja posle skidanja sa leka. To su verovatno subjekti kod kojih su se slučajno poboljšali MS simptomi oko vremena početka tretmana, ali čije poboljšanje se nije obrnulo prilikom prestanka uzimanja leka zbog toga što ono ustvari nije povezano za lek. Na taj način, ugradnja kontrolne vizite kao dela kriterijuma može pomoći da se isključe lažno pozitivni, ako TW25 brzina ostaje visoka prilikom kontrole.
Kao što je opisano u Primeru 5, u daljem tekstu, ovaj kriterijum za odgovor na terapiju ispunjenje za 8. 5%, 35. 3%, 36. 0% i 38. 6% subjekata u placebo, 10 mg, 15 mg i 20 mg b. i. d. grupama tretmana, redom, pokazujući visoko značajnu i doslednu razliku između placebo i grupa tretiranih lekom. Imajući u vidu malu razliku u reakciji između ispitvane tri doze, detaljnije analize su izvedene poređenjem sakupljenih Fampridinom-SR tretiranih grupa sa placebo-tretiranom grupom. Potpuni rezultati ove analize za studiju opisani su u sledećim sekcijama. Oni pokazuju da je tako identifikovana grupa koja je imala odgovor na terapiju, imala >25% prosečno povećanje u brzini hoda tokom perioda tretmana i da ovo povećanje nije smanjeno tokom perioda tretmana. Grupa koja je imala odgovor na tretman takođe je pokazala povećanje u Oceni opšteg utiska subjekta i poboljšanje u rezultatu na MSWS-12.
Dodatne karakteristike i varijante predstavljenog pronalaska su ilustrovane sledećim ne-ograničavajućim primerima.
PRIMER 1
Ovaj primer ilustruje pripremu kompozicija prema predstavljenom pronalasku i njihovo oslobađanje aminopiridina. Tablete u skladu sa predstavljenim pronalaskom koje imaju doze od 5 mg, 7. 5 mg i 12. 5 mg redom proizvedene su na skali od 5Kg. Materijali su korišćeni u količinama prikazanim u Tabeli 1.
TABELA 1
Pre mešanja, 4-AP je mleven kroz sito od #50 okaca primenom Fitzmill® drobilice. Materijali su dodavani u Gral 25 posudu po sledećem redosledu: pola Methocel KLOOLV, Avicel PH101, Aerosil 200, mleveni 4-AP i preostali Methocel K100LV. Mešavinaje mešana 15 minuta na 175 rpm, zatim je dodat magnezijum stearat i dalje je mešana 5 minuta na 100 rpm. Uzorci su uzeti sa vrha i dna za analizu potencije mešavine. Provera težine i tvrdoće izvođena je svakih 15 minuta pomoću uređaja „check-master E3049“. Posebni uzorci tableta su uzeti u toku postupka presovanja da bi se procenila ujednačenost sastava unutar serije.
PRIMER2
Ovaj primer ilustruje da je farmakokinetički profd fampridina u kompozicijama prema predstavljenom pronalasku promenjen primenom u matriksu za tablete sa produženim oslobađanjem u poređenju sa formulacijama sa neposrednim oslobađanjem i sa kontrolisanim oslobađanjem.
Postoji kašnjenje u apsorpciji manifestovano nižom koncentracijom na piku, bez bilo kakvog efekta na stepen apsorpcije. Kada je data kao jedna doza od 12. 5 mg, koncentracija na piku je približno dve trećine niža u poređenju sa vrednostima na piku posle primene IR formulacije; vreme dostizanja nivoa u plazmi na piku odloženo je za oko 2 časa. Kao što je slučaj sa IR formulacijom, hrana je odložila apsorpciju Fampridina-SR. Apsorpcija fampridina bila je približno 50% sporija posle unosa masnog obroka, iako zbog pljosnatosti apsorpcione krive, ovo može biti preuveličana vrednost. Stepen apsorpcije se nije razlikovao, jer su vrednosti za Cmax i AUC bile slične kao sto je rezimirano u Tabeli 2.
Tabela 2 Vrednosti farmakokinetičkog parametra (srednja vrednost ± SD) u studijama primenom formulacija Fampridina SR, CR i IR: Studije pojedinačne doze kod volontera
zdravih odraslih muškaraca
PRIMER 3
Ovaj primer detaljno opisuje farmakokinetičke osobine Fampridina-SR u tabletama prema predstavljenom pronalasku primenjenog na pacijente sa multiplom sklerozom. Uzorci plazme su analizirani za fampridin primenom odobrenog LC/MS/MS testa sa osetljivošću od 2 ng/mL. Nekompartmentalne vrednosti farmakokinetičkog parametra izračunavane su primenom standardne metodologije.
Ovo je bila otvorena, multi-centralna, sa dozom proporcionalna studija oralno primenjenog fampridina kod pacijenata sa multiplom sklerozom. Pojedinačne doze fampridina bi davane u rastućim dozama (5 mg, 10 mg, 15 mg i 20 mg) sa najmanje četvoro-dnevnim intervalom između primene svake doze leka. Procene bezbednosti izvođene su u toku 24-časovnog perioda posle primene fampridina i uzorci krvi su uzimani u sledeća vremena da bi se odredili farmakokinetički parametri: čas 0 (pre doze), časovi 1-8 i časovi 10, 12, 14, 18 i 24.
Dvadeset i tri subjekta primila su sva 4 tretmana, i jedan subjekat je primio samo 3 tretmana; podaci iz svih tretmana su analizirani. Parametri zavisni od doze (npr., pik koncentracije u plazmi i površina ispod krive) su normalizovani do doze od 10 mg za poređenja među dozama. Ukupno zabeleženo vreme pik koncentracije u plazmi (srednja
vrednost i njen interval poverenja od 95%) bilo je 3. 75 (3. 52, 3. 98) časova, zabeležena pik koncentracija fampiridina u plazmi (normalizovana do doze od 10 mg) bila je 24. 12 (23. 8. 26. 6) ng/ml, površina ispod krive koncentracije-vremena (normalizovana do doze od 10 mg) procenjena je kao 254 (238, 270) ng-h/ml, ekstrapolirana površina ispod krive koncentracije-vremena (normalizovana do doze od 10 mg) bila je 284 (266, 302) ng-h/ml, terminalna konstanta bila je jednaka 0. 14 (0. 13, 0. 15) h-1, terminalni polu-život bio je 5. 47 (5. 05, 5. 89) h i klirens podeljen sa bioraspoloživosti (CL/F) bio je jednak 637 (600, 674) ml/ min.
Vrtoglavica je bila najčešći štetni događaj povezan sa tretmanom. Drugi štetni efekti povezani za tretman obuhvataju ambliopiju, asteniju, glavobolju i ataksiju. Nije bilo klinički značajnih promena u kliničkim laboratorijskim vrednostima, ECG parametrima, vitalnim znacima, nalazima lekarskog pregleda ili nalazima neurološkog pregleda zabeleženim tokom trajanja ove studije.
Kada su koncentracije fampiridina u plazmi bile normalizovane do nivoa doze od 10. 0 mg, nije bilo značajnih razlika između bilo kog farmakokinetičkog parametra (AUC, Cmax, t1/2) u opsegu doza od 5-20 mg. Fampridin je dobro tolerisan u dozama koje su korišćene u ovoj studiji. Dozno-normalizovane (do doze od 10 mg) vrednosti farmakokinetičkog parametra rezimirane su u Tabeli 3.
Tabela 3. Dozom normalizovane (na 10 mg) vrednosti farmakokinetičkog parametra (srednja vrednost ± SEM) posle jedne oralne primene Fampridina-SR na pacijente sa MS.
PRIMER4
Ovaj primer opisuje rezultate otvorene studije za procenu farmakokinetike oralno primenjenih kompozicija fampiridina (4-aminopiridina) u stanju mirovanja prema predstavljenom pronalasku kod subjekata sa multiplom sklerozom. Ova studija je otvorena studija višestruke doze Fampridina-SR namenjena za procenu farmakokinetike u stanju mirovanja kod 20 pacijenata sa MS koji su prethodno završili studiju rezimiranu u Tabeli 4. Fampridin-SR (40 mg/dan) je primenjivan kao dve doze od 20 mg, koje se daju kao jedna jutarnja i jedna večernja doza u toku 13 uzastopnih dana, sa jednom primenom od 20 mg na dan 14. Uzorci krvi za farmakokinetičku analizu sakupljeni su na dane 1, 7/8 i 14/15 u sledećim intervalima: neposredno pre primene leka (osnovna vrednost), svakog časa prvih 8 časova, i 10, 12 i 24 časa posle doze. Dodatni uzorci krvi su sakupljeni 14, 18 i 20 časova posle doze na dan 14, i 30 i 36 časova posle doze na dan 15.
Procene farmakokinetičkog parametra posle prve doze kod ovih pacijenata u ovoj studiji na dan 1 bile su slične onima koje su određene kada su oni učestvovali u studiji rezimiranoj u Tabeli 4. Nije detektovana značajna razlika u Tmax između četiri srednje vrednosti (jedna doza = 3. 76 h; Dan 1 = 3. 78 h; Dan 8 = 3. 33 h; Dan 15 = 3. 25 h). Cmax i Cmax/Cτ na dane 8 (Cmax = 66. 7 ng/ml) i 15 (Cmax = 62. 6 ng/ml) bili su značajno veći od onih kod tretmana jednom dozom i na dan 1 (Cmax = 48. 6 ng/ml), što odslikava akumulaciju leka sa višestrukim doziranjem.
Nije bilo značajne razlike između četiri slučaja u pogledu T ili C i nije bilo razlike u Cmax, Cmax/Cτ, CL/F ili AUCo-t između dana 8 i 15. Dalje, AUC na dane 8 i 15 nije se značajno razlikovala od ukupnog AUC sa tretmanom jednom dozom. Slično tome, procene CL/F na dane 8 i 15, i A. i T1/2 na dan 15 nisu se značajno razlikovale od onih sa jednom dozom.
Stanje mirovanja je postignuto do dana 7/8 kao što je dokazano preko nedostatka razlika u Cmax ili AUC između dana 7/8 i 14/15; nije bilo očigledne neočekivane akumulacije. Slično tome, procene Cl/F na dane 7/8 i 14/15, i T1/2 na dan 14/15 nisu se značajno razlikovale od onih datih kod jedne doze. Krajnjeg dana doziranja, srednja vrednost Cmax bila je 62. 6 ng/mL, koja se javlja 3. 3 časa posle doze. T1/2 je iznosilo 5. 8 časova. Ove vrednosti su slične onima zabeleženim kod pacijenata sa hroničnim SCI koji primaju slične doze ove formulacije. Ovi rezultati su rezimirani u Tabeli 4.
Tabela 4. Vrednosti farmakokinetičkog parametra (srednja vrednost i 95% Cl) posle višestrukih oralnih doza Fampridina-SR (40 mg/dan) na 20 pacijenata sa MS.
[0090] Vrtoglavica je bila najčešći štetni događaj povezan sa tretmanom. Drugi štetni efekti povezani sa tretmanom koji su se javili obuhvataju mučninu, ataksiju, nesanicu i tremor. Nije bilo klinički značajnih promena u srednjim kliničkim laboratorijskim vrednostima, vitalnim znacima ili nalazima lekarskog pregleda od osnovne vrednosti do poslednje vizite. Nije bilo očiglednih klinički značajnih promena u ispravljenim QT intervalima ili QRS amplitudama posle primene fampridina.
Fampridin je dobro tolerisan kod subjekata sa multiplom sklerozom koji primaju doze fampiridina dva puta dnevno (20 mg/dozi) u trajanju od dve nedelje. Značajno povećanje zabeleženo je u Cmax i Cmax/Cτ na dane 8 i 15 u odnosu na one na dan 1 i sa tretmanom od jedne doze, što odslikava akumulaciju fampridina sa višestrukim doziranjem. Nedostatak značajnih razlika u Cmax, Cmax/Cτ, CL/F ili AUC0-τ između dana 8 i 15 sugeriše da se stanje blizu stanja mirovanja postiže do dana 8. Nije bilo dokaza za značajne promene u farmakokinetici u toku perioda od dve nedelje višestrukog doziranja sa fampridinom.
PRIMER 5
Ovaj primer obezbeđuje varijantu postupka za tretman subjekata sa formulacijom fampiridina sa produženim oslobađanjem i analizu pacijenata sa odgovorom prema predstavljenom pronalasku. Ovo je bila Faza 2, dvostruko šlepa, placebo-kontrolisana, sa paralelnim grupama, 20-nedeljna studija tretmana kod 206 subjekata kojima je postavljena dijagnoza multiple skleroze. Ova studija je dizajnirana tako da se ispita bezbednost i efikasnost nivoa tri doze Fampridina-SR, 10 mg b. i. d., 15 mg b. i. d. i 20 mg b. i. d. kod subjekata sa klinički određenom MS. Primarna krajnja tačka efikasnosti bila je povećanje, u odnosu na osnovnu vrednost, brzine hoda u vremenski merenom hodu od 25 stopa. Sekundarna merenja efikasnosti obuhvatala su ručno testiranje mišića donjih ekstremiteta u četiri grupe mišića donjih ekstremiteta (fleksori kuka, fleksori kolena, ekstenzori kolena i dorzifleksori gležnja);,, 9-Ftole Peg Test“ i „Paced Auditory Serial Addition Test“ (PASAT 3"); Ashvvorth rezultat za spastičnost; Rezultate učestalosti/težine spazma; kao i Opšte utiske
lekara (CGI) i subjekta (SGI), Opšti utisak subjekta (SGI), Popis kvaliteta života kod multiple skleroze (MSQLI) i Skalu hoda kod MS od 12-tačaka (MSWS-12).
Prilikom prve vizite (vizita 0) subjekti su ušli u dvo-nedeljni dvostruko slepi placebo period za svrhu uspostavljanja osnovnih nivoa funkcije. Prilikom vizite 2 subjekti su randomizovani u jednu od četiri grupe za tretman (Placebo ili Fampridin-SR 10 mg, 15 mg, 20 mg) i započeli su dve nedelje dvostruko slepog povećanja doze u grupama za tretman aktivnim lekom (B, C i D). Grupa A primala je placebo tokom studije. Subjekti u grupi studije koja prima 10 mg (Grupa B) primali su dozu od 10 mg približno svakih 12 časova tokom obe nedelje faze povećanja doze. Subjekti koji su primali dozu od 15 mg (Grupa C) i subjekti koji su primali dozu od 20 mg (Grupa D) uzimali su dozu od 10 mg približno svakih 12 časova tokom prve nedelje faze povećanja doze i doza je titrirana do 15 mg b. i. d. u drugoj nedelji. Subjektima je savetovano da se drže režima doziranja "na svakih 12 časova". Svaki subjekat je savetovan da uzme lek u približno isto vreme svakog dana tokom studije; međutim, različiti subjekti bili su na različitim režimima leka (npr., 7 sati pre podne i 7 sati uveče; ili 9 sati pre podne i 9 sati uveče). Posle dve nedelje, subjekti se vraćaju u kliniku na vizitu 3 za početak perioda tretmana stabilnom dozom. Prva doza dvostruko slepe faze tretmana u krajnjoj ciljnoj dozi (placebo b. i. d. za Grupu A, 10 mg b. i. d. za Grupu B, 15 mg b. i. d. za Grupu C i 20 mg b. i. d. za Grupu D) uzimana je uveče posle vizite 4. Subjekti su procenjivani pet puta u toku 12-nedeljenog perioda tretmana. Posle 12-nedeljne faze tretmana bila je jedna nedelja smanjenja doze počevši od vizite 9. U toku ovog perioda smanjenja doze, grupa B je ostala stabilna na 10 mg b. i. d. i Grupa C je titrirana do 10 mg b. i. d., dok je grupi D menjan nivo doze u toku nedelje (15 mg b. i. d. za prva tri dana i 10 mg b. i. d. za poslednja četiri dana). Na kraju perioda smanjenja doze prilikom vizite 10, subjekti su ušli u dvo-nedeljni period ispiranja gde nisu primali nikakav lek. Poslednja vizita (vizita 11) zakazana je dve nedelje posle poslednjeg dana doziranja (kraj smanjenja doze). Uzorci plazme su sakupljeni na svakom mestu vizite osim vizite 0.
Primarna mera efikasnosti bila je poboljšanje u prosečnoj brzini hoda, u odnosu na osnovni period (placebo), vremenski merenog hoda od 25 stopa iz funkcionalnog složenog rezultata multiple skleroze (MSFC). Ovo je kvantitativna mera funkcije donjih ekstremiteta. Subjektima je savetovano da koriste pomoćna sredstva za hod koja normalno koriste i da hodaju što brže mogu sa jednog kraja do drugog kraja jasno naznačenog puta od 25 stopa. Druge mere efikasnosti obuhvatale su LEMMT, za procenu mišićne snage bilateralno u četiri grupe mišića: fleksori kuka, fleksori kolena, ekstenzori kolena i dorzifleksori gležnja. Test je izveden prilikom skrining vizite i prilikom vizita studije 1, 2, 4, 7, 8, 9 i 11. Snaga svake grupe mišića ocenjivana je na modifikovanoj BMRC skali: 5 = normalna mišićna snaga; 4. 5= Voljni pokret protiv velikog otpora koji pruža ispitivač, ali ne normalan; 4= Voljni pokret protiv umerenog otpora koji pruža ispitivač; 3. 5= Voljni pokret protiv blagog otpora koji pruža ispitivač; 3= Voljni pokret protiv gravitacije, ali ne otpora; 2= Voljni pokret prisutan, ali nije dovoljan da se prevaziđe gravitacija; 1= Vidljiva ili opipljiva kontrakcija mišića, ali bez pokretanja uda; i 0= Odsustvo bilo kakve voljne kontrakcije. Spastičnost kod svakog subjekta procenjivana je primenom Ashvvorth rezultata spastičnosti. Ispitivanje spastičnosti Ashworth skalom izvedeno je i beleženo prilikom skrining vizite i vizita studije 1, 2, 4, 7, 8, 9 i 11.
Analiza protokolom određenih pacijenata sa odgovorom na tretman. Da bi se dopunila primarna analiza, takođe je izvedena kategorička analiza "pacijenata sa odogovorm na terapiju". Uspešan odgovor je defmisan za svakog subjekta kao poboljšanje u brzini hoda (procenat promene od osnovne vrednosti) od najmanje 20%. Subjekti koji su ispali iz studije pre perioda stabilne doze smatrani su pacijentima bez odgovora. Proporcije protokolom određenih pacijenata sa odgovorom upoređivane su među grupama za tretman primenom Cochran-Mantel-Haenszel testa, kontrole za centar.
Post hoc analiza ove studije sugeriše da bi relativno visoko selektivan kriterijum za pacijenta koji će verovatno imati odgovor na tretman biti subjekat sa bržim hodom tokom najmanje tri vizite u toku perioda dvostruko slepog tretmana u poređenju sa maksimalnom vrednošću u grupi od pet vizita bez tretmana (četiri pre tretmana i jedna posle prekida tretmana). Četiri vizite pre početka dvostruko slepog tretmana obezbedile su početnu osnovnu vrednost na osnovu koje se meri postojanost odgovora u toku četiri vizite sa dvostruko slepim tretmanom. Uključenje kontrolne vizite kao dodatne komponente poređenja bilo je korisno primarno u isključenju onih subjekata koji mogu biti lažno pozitivni, tj., koji nisu pokazali očekivani gubitak poboljšanja posle skidanja sa leka. Razlike tretmana u proporciji ovih post hoc pacijenata sa odgovorom analizirane su primenom Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) testa, kontrole za centar.
Da bi se dokazao klinički značaj promenljive post hoc pacijenata sa odgovorom, (post hoc) pacijenti sa odgovorom su upoređivani sa (post hoc) pacijentima bez odgovora, prema subjektivnim promenljivima: (i) Promena od osnovne vrednosti u MSWS-12 tokom dvostruko slepog tretmana; (ii) SGI tokom dvostruko slepog tretmana; i (iii) promena od osnovne vrednosti u CGI tokom dvostruko slepog tretmana; da bi se odredilo da li bi subjekti sa dosledno poboljšanim brzinama hoda u toku dvostruko slepog tretmana mogli da zapaze poboljšanje u odnosu na one subjekte koji nisu imali dosledno poboljšane brzine hoda. Za
subjektivne promenljive, razlike između klasifikacije statusa pacijenata sa odgovorom (pacijenti sa odgovorom ili pacijenti bez odgovora) upoređivane su primenom ANOVA modela sa efektima za status pacijenata sa odgovorom i centar.
Rezultati. Ukupno 206 subjekata randomizovano je u studiji: 47 su dodeljeni placebo grupi, 52 je dodeljeno za 10 mg bid Fampridin-SR (10 mg bid), 50 je dodeljeno za 15 mg bid Fampridin-SR (15 mg bid), i 57 je dodeljeno za 20 mg bid Fampridin-SR (20 mg bid). Raspored subjekata predstavljen je u Tabeli 5 u daljem tekstu.
Tabela 5 Rezime rasporeda subjekata (ćela populacija randomizovana)
Svih 206 randomizovanih subjekata uzelo je najmanje jednu dozu leka iz studije i uključeno je u populaciju za ispitivanje bezbednosti. Jedan subjekat (subjekat # 010/07 10 mg bid grupa) isključen je iz ITT populacije (izgubljen do kontrole posle 8 dana placeba). Ukupno 11 subjekata je prekinulo učešće u studiji.
Populacija se sastojala od 63. 6% žena i 36. 4% muškaraca. Većina subjekata bili su bele rase (92. 2%), zatim crnci (4. 9%), Latino (1. 5%), oni klasifikovani kao ’ostali’ (1. 0%), i Azijati/Stanovnici ostrva u Pacifiku (0. 5%). Srednja starost, telesna težina i visina subjekata bili su 49. 8 godina (opseg: 28-69 godina), 74. 44 kilograma (opseg: 41. 4-145. 5 kilograma), i 168. 84 centimetara (opseg: 137. 2-200. 7 centimetara), redom. Većina subjekata (52. 4%) imala je dijagnozu tipa sekundarne progresivne sa oko jednakim brojem pacijenata sa remisijom bolesti (22. 8%) i primarno progresivnih (24. 8%) subjekata. Srednje trajanje bolesti bilo je 12. 00 godina (opseg: 0. 1-37. 5 godina), dok je srednji status proširene skale za ocenu invalidnosti (EDSS) prilikom skrininga bio 5. 77 jedinica (opseg: 2. 5-6. 5 jedinica). Grupe za tretman mogle su se upoređivati u vezi sa svim osnovnim vrednostima promenljivih demografskih karakteristika i karakteristika bolesti.
Tabela 6 Rezime ključnih promenljivih efikasnosti na osnovnoj vrednosti (ITT
populacija)
S obzirom na 205 subjekata u ITT populaciji, srednje vrednosti za osnovnu vrednost brzine hoda, LEEMT, SGI i MSWS-12 bile su približno 2 stope u sekundi, 4 jedinice, 4. 5 jedinice i 76 jedinica, redom. Grupe za tretman su se mogle upoređivati sa onim promenljivima kao i sve druge promenljive efikasnosti na osnovnoj vrednosti.
Deskriptivna statistika za prosečnu brzinu hoda (stopa/sekundi) po danu studije na osnovu vremenski merenog hoda od 25 stopa prikazana je u Tabeli 7 i na Slici 2. Vremenski meren hod od 25 stopa pokazao je tendenciju ka povećanju brzine u toku perioda stabilne doze za sve tri grupe doza, iako je prosečno poboljšanje opadalo u toku perioda tretmana.
Tabela 7 Prosečna brzina hoda (stope/sekundi) po danu studije (posmatrani slučajevi,
ITT populacija)
U toku dvostruko slepog tretmana, sve grupe za Fampridin-SR pokazale su srednje brzine hoda između 2. 00 i 2. 26 stope u sekundi, dok je srednja vrednost u placebo grupi bila dosledno oko 1. 90 stope u sekundi. Potrebno je naglasiti da su, prilikom treće vizite sa stabilnom dozom, srednje vrednosti obe grupe od 10 mg bid i 20 mg bid opale u odnosu na one koje bi se očekivale pod pretpostavkom da je korist od tretmana postojana tokom vremena. Ovo može i ne mora biti posledica slučajnosti; dodatne studije bi trebalo da obezbede dodatni dokaz za svaki slučaj. Postoje dvostruko slepi tretman prekinut, sve grupe za tretman konvergirale su približno do iste srednje vrednosti na kontroli.
Rezultati za primarnu promenljivu efikasnosti (procenat promene u prosečnoj brzini hoda tokom 12-nedeljnog perioda stabilne doze u odnosu na osnovnu vrednost na osnovu hoda od 25 stopa) rezimirani su na Slici 3. Vremenski meren hod od 25 stopa pokazao je trend prema povećanju brzine u toku perioda stabilne doze za sve tri grupe doza, iako je prosečno poboljšanje opadalo u toku perioda tretmana, kao što je pokazano na Slici 3. Srednji procenti promene u prosečnoj brzini hoda u toku 12-nedeljnog perioda stabilne doze (na bazi podešene geometrijske sredine promene log-transformisanih brzina hoda) bili su 2. 5%, 5. 5%, 8. 4% i 5. 8% za placebo, 10 mg bid, 15 mg bid i 20 mg bid grupe, redom. Nije bilo statističkih razlika između bilo kojih Fampridin-SR grupa i placebo grupe.
Rezultati za analizu protokolom određenih pacijenata sa odgovorom (subjekti sa prosečnim promenama u brzini hoda tokom 12 nedelja stabilnog dvostruko slepog tretmana od najmanje 20%) rezimirane su na Slici 4. Procenti subjekata sa prosečnim promenama u brzini hoda u toku 12-nedeljenog perioda stabilne doze od najmanje 20% (unapred defmisani pacijenti sa odgovorom) bili su 12. 8%, 23. 5%, 26. 5% i 16. 1% za placebo, 10 mg bid, 15 mg
bid, i 20 mg bid grupe, redom. Nije bilo statistički značajnih razlika između bilo koje od Fampridin-SR grupa i placebo grupe.
Deskriptivna statistika za prosečno ukupno ručno testiranje mišića donjih ekstremiteta (LEMMT) po danu studije prikazana je u Tabeli 8 i na Slici 5.
Tabela 8. Prosečan ukupni LEMMT po danu studije
U toku dvostruko slepog tretmana, sve Fampridin-SR grupe pokazale su brojčani obrazac većih srednjih LEMMT rezultata od placeba (osim grupe sa 20 mg bid prilikom 2. vizite sa stabilnom dozom). Pošto je dvostruko slepi tretman lekom prekinut, sa izuzetkom grupe 15 mg bid, sve srednje vrednosti grupe bile su niže nego na osnovnoj vrednosti.
Rezultati prosečne promene u LEMMT u toku 12-nedeljnog perioda sa stabilnom dozom u odnosu na osnovnu vrednost rezimirani su na Slici 6. Srednje promene u ukupnoj LEMMT u toku 12-nedeljnog perioda stabilne doze bile su -0. 05 jedinica, 0. 10 jedinica, 0. 13 jedinica i 0. 05 jedinica za placebo, 10 mg bid. 15 mg bid i 20 mg bid grupe, redom. Poboljšanja u LEMMT bila su značajno veća u grupama 10 mg bid i 15 mg bid u poređenju sa placebo grupom; nije bilo značajnih razlika između 20 mg bid grupe i placebo grupe.
Nisu detektovane statistički značajne razlike u grupi za tretman na osnovu bilo koje od drugih sekundarnih promenljivih efikasnosti, kao što je prikazano u Tabeli 9.
nedeljnog perioda stabilne doze
lomi Dok su unapred planirane analize primarne krajnje tačke efikasnosti obezbedile nedovoljno dokaza za koristi od tretmana za bilo koju od doza Fampridina-SR, kasnija analiza je otkrila postojanje podgrupe subjekata koji su imali odgovor na lek sa kliničkim značajem.
Ovi subjekti su pokazali brzine hoda dok su bili na leku koje su bile postojano bolje od najvećih brzina hoda merenih kada subjekti nisu uzimali aktivni lek.
Stope post hoc pacijenata sa odgovorom na bazi postojanosti poboljšane brzine hoda bile su značajno više u sve tri grupe sa aktivnom dozom (35, 36 i 39%) u poređenju sa placebo grupom (9%; p<0. 006 za svaku grupu doze, podešavanje za višestruka poređenja) kao što je prikazano na Slici 7.
Imajući u vidu daje bilo malo razlike u odgovorima između ispitivane tri doze, izvedene su detaljnije analize koje porede sakupljene Fampridinom-SR tretirane grupe sa placebo-tretiranom grupom. Slika 8 rezimira, za placebo i sakupljenu Fampridin-SR grupu, procenat post hoc pacijenata sa odgovorom. Broj subjekata koji ispunjavaju kriterijum post hoc pacijenata sa odgovorom u sakupljenoj Fampridinom-SR tretiranoj grupi bio je 58 (36. 7%) u poređenju sa 4 (8. 5%) u grupi tretiranoj placebom, i ova razlika je bila statistički značajna (p<0. 001).
Da bi se dokazao klinički značaj promenljive post hoc pacijenata sa odgovorom, 62 pacijenata sa odgovorom (58 fampridin i 4 placebo) upoređivani su sa 143 pacijenata bez odgovora (100 fampridin i 43 placebo) prema subjektivnim promenljivima da bi se odredilo da li su subjekti sa postojano poboljšanim brzinama hoda u toku dvostruko slepog tretmana mogli da primete korist u odnosu na subjekte koji nisu imali postojano poboljšane brzine hoda. Rezultati su rezimirani na Slici 9 i ukazuju da je postojanost u brzini hoda imala klinički značaj za subjekte u ovoj studiji s obzirom na to da su pacijenti sa odgovorom imali (tokom perioda dvostruko slepog tretmana) značajno bolje promene od osnovne vrednosti u MSWS-12 i značajno bolje subjektivne opšte ocene. Pored toga, lekari su tokom dvostruko slepog tretmana ocenili pacijente sa odgovorom kao delimično bolje od pacijenata bez odgovora. Na taj način, pacijenti sa odgovorom su imali klinički značajna poboljšanja u njihovim MS simptomima, i tretman sa fampridinom značajno je povećao šanse za takav odgovor.
Da bi se ustanovila osnovna uporedivost među grupama za analizu pacijenata sa odgovorom, analize su izvedene na osnovnim demografskim promenljivima, ključnim neurološkim karakteristikama i relevatnim promenljivama efikasnosti na osnovnoj vrednosti. Uopšteno, grupe za analizu pacijenata sa odgovorom bile su uporedive za sve promenljive demografskih i osnovnih karakteristika.
Imajući u vidu demonstrirani klinički značaj postojano poboljšanih brzina hoda u toku dvostruko slepog tretmana kao kriterijuma za mogućnost odgovora, dolazi do izražaja pitanje o veličini koristi. Fampridinom tretirani pacijenti bez odgovora, iako ne daju nikakvu
relevantnu informaciju o efikasnosti, obezbeđuju informacije o bezbednosti u vezi sa onim osobama koje su tretirane fampridinom, ali koje nisu pokazale očiglednu kliničku korist. Kao takve, izvedene su analize pacijenata sa odgovorom ovih grupa.
U vezi sa veličinom koristi, Slika 10 i Tabela 12 u daljem tekstu rezimiraju procenat promena u brzini hoda prilikom svake dvostruko slepe vizite pomoću grupišućih analiza pacijenata sa odgovorom na tretman. Srednje poboljšanje za fampridinom tretirane pacijente sa odgovorom u toku dvostruko slepog tretmana tokom 14 nedelja tretmana bilo je u opsegu od 24. 6% do 29. 0% u poređenju sa 1. 7% do 3. 7% za placebo grupu; ovo je bilo visoko značajno (p<0. 001) prilikom svake vizite. Iako ne obezbeđuju relevatne informacije o efikasnosti, rezultati za fampridinom tretirane pacijente bez odgovora takođe su ilustrovani i pokazuju daje tu bilo, i da bi moglo da bude, izvesnog pogoršanja u brzinama hoda posle 12-nedelja kada je pacijent bez odgovora tretiran fampridinom. Poboljšanje je bilo stabilno (±3%) tokom 14 nedelja tretmana, i bilo je povezano sa poboljšanjem u dva opšta merenja (opšti utisak subjekta i skala hoda za multiplu sklerozu-12). Četiri pacijenta tretirana placebom koji su imali odgovor pokazali su 19% poboljšanje u brzini hoda, ali u ovoj grupi je bilo premalo subjekata za značajno statističko poređenje. Status odgovora nije bio značajno povezan sa osnovnim demografskim podacima, uključujući tip ili težinu MS. Štetni efekti i merenja bezbednosti bili su u skladu sa prethodnim iskustvom za ovaj lek.
Tabela 12. Rezime procenta promene u brzini hoda pri svakoj dvostruko slepoj viziti pomoću grupišućih analiza pacijenata sa odgovorom na tretman.
Slika 11 i Tabela 13 rezimiraju promene u LEMMT prilikom svake dvostruko slepe vizite pomoću grupišućih analiza pacijenata sa odgovorom na tretman. Srednje poboljšanje za pacijente koji su primali fampridin i imali odgovor u toku dvostruko slepog tretmana bilo je u opsegu od 0. 09 do 0. 18 jedinica u poređenju sa -0. 04 jedinica prilikom svake vizite za placebo grupu; ovo je bilo značajno prilikom svake vizite osim druge vizite sa stabilnom dozom (p=0. 106). Iako ne obezbeđuju nikakve relevantne informacije o efikasnosti, rezultati za pacijente koji su primali fampridin bez odgovora takođe su ilustrovani i pokazali su da je ovde bilo, i da bi moglo biti, izvesno značajno poboljšanje u snazi noge kada je pacijent bez odgovora tretiran fampridinom. Ovo sugeriše da iako klinički značajan odgovor može biti povezan za oko 37% subjekata tretiranih Fampridinom-SR, dodatni subjekti mogu imati funkcionalna poboljšanja promenljivih osim brzine hoda.
Tabela 13. Rezime procenta promene u LEMMT prilikom svake dvostruko slepe vizite pomoću grupišućih analiza pacijenata sa odgovorom na tretman.
Slika 12 i Tabela 14, u daljem tekstu, rezimiraju promene u ukupnom Ashworth rezultatu prilikom svake dvostruko slepe vizite pomoću grupišućih analiza pacijenata sa odgovorom na tretman. Srednje smanjenje od osnovne vrednosti (indikativno za poboljšanje) za pacijente koji su primali fampridin i imali odgovor u toku dvostruko slepog tretmana bilo je u opsegu od -0. 18 do -0. 11 jedinica u poređenju sa -0. 11 do -0. 06 za placebo grupu. Pacijenti koji su primali fampiridin i imali odgovor bili su brojčano superiorniji u odnosu na placebo, ali nije bilo dovoljno dokaza da se detektuju značajne razlike. Iako izgleda da obezbeđuju malo relevantnih informacija o efikasnosti, rezultati za pacijente koji su primali fampridin i nisu imali odgovor takođe su ilustrovani.
slepe vizite pomoću grupišućih analiza pacijenata sa odgovorom na tretman.
Štetni efekti najčešće prijavljeni pre tretmana bili su slučajna povreda, prijavljena kod 12 (5. 8%) subjekata, mučnina, prijavljena kod 9 (4. 4%) subjekata, i astenija, dijareja i parestezija, svaka od njih prijavljena kod 8 (3. 9%) subjekata. Šest (2. 9%) subjekata je takođe prijavilo glavobolju, anksioznost, vrtoglavicu, dijareju i periferni edem. Ovi štetni događaji su indikativni za medicinska stanja koja pogađaju ljude sa MS.
Zaključci. Izgleda da ovi podaci ne podržavaju ni broj izveštaja ni očekivanja iz prekliničke farmakologije da bi doze veće od oko 10 do 15 mg b. i. d., i čak oko 10 mg b. i. d., trebalo biti povezane sa većom efikasnošću. Podaci prikazani u daljem tekstu u Tabeli 15 podržavaju ovo, na osnovu nove metodologije analize subjekata sa odgovorom.
Analiza pacijenata sa odgovorom zasnovana na postojanosti poboljšanja obezbeđuje osetljiv, značajan pristup za merenje efekata na vremenski meren hod od 25 stopa i može se koristiti kao primarna krajnja tačka budućih ispitivanja. Ovi podaci sugerišu da za subjekte koji imaju odgovor (približno 37%), tretman fampridinom u dozama od 10-20 mg bid proizvodi značajno i dosledno poboljšanje hoda.
Efikasnost. Nije bilo primetnih razlika između 10 mg bid i 15 mg bid među subjektima koji imaju odgovor na lek. Ustvari, najveća razlika, daje prednost grupi od 10 mg bid (videti MSWS-12 rezultat).
Bezbednost. U vezi sa bezbednošću, postoje tri stvari na koje treba obratiti pažnju: Postojalo je očigledno opadanje ispod osnovne vrednosti brzine hoda prilikom poslednje vizite na leku kod pacijenata koji su primali fampridin i nisu imali odgovor u grupama od 10 mg bid i 20 mg bid, ali ne i grupi od 15 mg bid. Ovo može i ne mora biti značajno, ali nije jasno povezano sa dozom. Postojao je jasan efekat odskakanja, sa brzinom hoda koja je pala ispod osnovne vrednosti, među subjektima tretiranim fampridinom prilikom dvo-nedeljne kontrolne vizite; ovo se javilo u grupi od 15 i 20 mg, ali ne i u grupi od 10 mg bid. Ozbiljni AE bili su mnogo češći u grupama od 15 mg i 20 mg bid, 10% i 12% stope prema 0% stopi u grupi od 10 mg bid i 4% u placebo grupi. Ovo može i ne mora biti značajno, ali rizik od potencijalno povezanih SAE, naročito konvulzijama izgleda da je povezan sa dozom iz svih dostupnih podataka i zasnovan na mehanizmu delovanja. Na osnovu ovih podataka, činilo bi se daje doza od 10 mg bid poželjna zbog toga što ima povoljan odnos rizika prema koristi u poređenju sa dozama od 15 i 20 mg.
Claims (29)
1. Kompozicija aminopiridina sa produženim oslobađanjem za povećanje brzine hoda pacijenta sa multiplom sklerozom, pri čemu je navedena kompozicija za primenu kao tretman stabilnom dozom dva puta na dan u terapeutskoj dozi od 15 miligrama ili manje aminopiridina.
2. Kompozicija aminopiridina sa produženim oslobađanjem za poboljšanje mišićne snage donjih ekstremiteta kod pacijenta sa multiplom sklerozom, pri čemu je navedena kompozicija za primenu kao tretman stabilnom dozom dva puta na dan u terapeutskoj dozi od 15 miligrama ili manje aminopiridina.
3. Kompozicija aminopiridina sa produženim oslobađanjem za poboljšanje mišićnog tonusa donjih ekstremiteta kod pacijenta sa multiplom sklerozom, pri čemu je navedena kompozicija za primenu kao tretman stabilnom dozom dva puta na dan u terapeutskoj dozi od 15 miligrama ili manje aminopiridina.
4. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time što obezbeđuje Cavss od 15 ng/ml do 35 ng/ml.
5. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time što je navedena terapeutska doza najmanje 5 miligrama aminopiridina.
6. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time što je navedena terapeutska doza 10 do 15 miligrama aminopiridina.
7. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time što je navedena terapeutska doza 10 miligrama aminopiridina.
8. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time što je navedeni tretman stabilnom dozom po trajanju duži od dve nedelje.
9. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačena time što je navedeni aminopiridin jednak mono- aminopiridin ili di-aminopiridin.
10. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačena time stoje navedeni aminopiridin jednak 4-aminopiridin.
11. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, naznačena time što je navedena kompozicija za primenu na svakih 12 časova.
12. Primena aminopiridina u proizvodnji kompozicije za produženo oslobađanje za povećanje brzine hoda pacijenta sa multiplom sklerozom, pri čemu se je navedena kompozicija za primenu kao tretman stabilnom dozom dva puta na dan u terapeutskoj dozi od 15 miligrama ili manje aminopiridina.
13. Primena aminopiridina u proizvodnji kompozicije za produženo oslobađanje za poboljšanje mišićnog tonusa donjih ekstremiteta kod pacijenta sa multiplom sklerozom, pri čemu je navedena kompozicija za primenu kao tretman stabilnom dozom dva puta na dan u terapeutskoj dozi od 15 miligrama ili manje aminopiridina.
14. Primena aminopiridina u proizvodnji kompozicije za produženo oslobađanje za poboljšanje mišićne snage donjih ekstremiteta kod pacijenta sa multiplom sklerozom, pri čemu je navedena kompozicija za primenu kao tretman stabilnom dozom dva puta na dan u terapeutskoj dozi od 15 miligrama ili manje aminopiridina.
15. Primena prema bilo kom od patentnih zahteva 12 do 14, naznačena time što obezbeđuje Cavss od 15 ng/ml do 35 ng/ml.
16. Primena prema bilo kom od patentnih zahteva 12 do 14, naznačena time što je navedena terapeutska doza najmanje 5 miligrama aminopiridina.
17. Primena prema bilo kom od patentnih zahteva 12 do 14, naznačena time što je navedena terapeutska doza 10 do 15 miligrama aminopiridina.
18. Primena prema bilo kom od patentnih zahteva 12 do 14, naznačena time što je navedena terapeutska doza 10 miligrama aminopiridina.
19. Primena prema bilo kom od patentnih zahteva 12 do 14, naznačena time što je navedeni tretman stabilnom dozom po trajanju duži od dve nedelje.
20. Primena prema bilo kom od patentnih zahteva 12 do 19, naznačena time što je navedeni aminopiridin jednak mono- aminopiridin ili di-aminopiridin.
21. Primena prema bilo kom od patentnih zahteva 12 do 20, naznačena time što je navedeni aminopiridin jednak 4-aminopiridin.
22. Primena prema bilo kom od patentnih zahteva 12 do 21, naznačena time što je navedena kompozicija za primenu na svakih 12 časova.
23. Kompozicija aminopiridina sa produženim oslobađanjem za održavanje terapeutski efikasne koncentracije aminopiridina u pacijentu sa multiplom sklerozom, pri čemu je navedena kompozicija za primenu kao tretman stabilnom dozom sa dnevnom terapeutskom dozom od manje od 30 miligrama aminopiridina; i, pri čemu kompozicija aminopiridina sa produženim oslobađanjem ima terapeutski efikasnu koncentraciju za povećanje brzine hoda pacijenta sa multiplom sklerozom.
24. Kompozicija aminopiridina sa produženim oslobađanjem za održavanje terapeutski efikasne koncentracije aminopiridina u pacijentu sa multiplom sklerozom, pri čemu je navedena kompozicija za primenu kao tretman stabilnom dozom sa dnevnom terapeutskom dozom od manje od 30 miligrama aminopiridina; i, pri čemu kompozicija aminopiridina sa produženim oslobađanjem ima terapeutski efikasnu koncentraciju za poboljšanje mišićne snage donjih ekstremiteta u pacijentu sa multiplom sklerozom.
25. Kompozicija aminopiridina sa produženim oslobađanjem za održavanje terapeutski efikasne koncentracije aminopiridina u pacijentu sa multiplom sklerozom, pri čemu je navedena kompozicija za primenu kao tretman stabilnom dozom sa dnevnom terapeutskom dozom od manje od 30 miligrama aminopiridina; i, pri čemu kompozicija aminopiridina sa produženim oslobađanjem ima terapeutski efikasnu koncentraciju za poboljšanje mišićnog tonusa donjih ekstremiteta kod pacijenta sa multiplom sklerozom.
26. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 23 do 25 za primenu dva puta na dan.
27. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 23 do 25, naznačena time što je navedeni tretman stabilnom dozom po trajanju duži od dve nedelje.
28. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 23 do 25, naznačena time što je navedeni aminopiridin jednak mono- aminopiridin ili diaminopiridin.
29. Kompozicija prema patentnom zahtevu 28, naznačena time što je navedeni aminopiridin jednak 4-aminopiridin.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US56089404P | 2004-04-09 | 2004-04-09 | |
| US11/102,559 US8354437B2 (en) | 2004-04-09 | 2005-04-08 | Method of using sustained release aminopyridine compositions |
| PCT/US2005/012427 WO2005099701A2 (en) | 2004-04-09 | 2005-04-11 | Methods of using sustained release aminopyridine compositions |
| EP05732613.4A EP1732548B2 (en) | 2004-04-09 | 2005-04-11 | Methods of using sustained release aminopyridine compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME01721B true ME01721B (me) | 2014-09-20 |
Family
ID=35061389
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2011-321A ME01721B (me) | 2004-04-09 | 2005-04-11 | Postupci za primjenu kompozicija aminopiridina sa produženim oslobađanjem |
| MEP-2013-48A ME01836B (me) | 2004-04-09 | 2005-04-11 | Postupci upotrebe sastava aminopiridina s odloženim oslobađanjem |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2013-48A ME01836B (me) | 2004-04-09 | 2005-04-11 | Postupci upotrebe sastava aminopiridina s odloženim oslobađanjem |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (13) | US8354437B2 (me) |
| EP (5) | EP2422782A1 (me) |
| JP (4) | JP5736100B2 (me) |
| AT (1) | ATE511841T1 (me) |
| AU (1) | AU2005232732B2 (me) |
| CA (2) | CA2870734C (me) |
| CY (4) | CY1111754T1 (me) |
| DK (2) | DK1732548T4 (me) |
| ES (2) | ES2746354T3 (me) |
| FI (2) | FI1732548T4 (me) |
| FR (1) | FR13C0033I2 (me) |
| HR (2) | HRP20110497T4 (me) |
| HU (1) | HUE046320T2 (me) |
| LU (2) | LU91933I2 (me) |
| ME (2) | ME01721B (me) |
| MX (3) | MX370434B (me) |
| PL (2) | PL1732548T5 (me) |
| PT (2) | PT2377536E (me) |
| RS (2) | RS53371B2 (me) |
| SI (2) | SI1732548T2 (me) |
| WO (1) | WO2005099701A2 (me) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8007826B2 (en) | 2003-12-11 | 2011-08-30 | Acorda Therapeutics, Inc. | Sustained release aminopyridine composition |
| US8354437B2 (en) | 2004-04-09 | 2013-01-15 | Acorda Therapeutics, Inc. | Method of using sustained release aminopyridine compositions |
| AU2013206188B2 (en) * | 2005-09-23 | 2016-04-14 | Acorda Therapeutics, Inc. | Method, apparatus and software for identifying responders in a clinical environment |
| BRPI0903914A2 (pt) * | 2008-09-10 | 2015-07-21 | Acorda Therapeutics Inc | Uso de um composto, método para analisar a eficácia de uma composição de liberação prolongada, e, composição farmacêutica. |
| WO2010093839A1 (en) * | 2009-02-11 | 2010-08-19 | Acorda Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for extended therapy with aminopyridines |
| JO3348B1 (ar) * | 2009-08-11 | 2019-03-13 | Acorda Therapeutics Inc | استخدام 4- بايريدين امينو لتحسين الادراك العصبي و/او التلف النفسي لدى مرضى يعانون من نقص النُخاعين وغير ذلك من امراض الجهاز العصبي |
| TW201125562A (en) * | 2009-09-04 | 2011-08-01 | Acorda Therapeutics Inc | Sustained release fampridine treatment in patients with multiple sclerosis |
| US20130030025A1 (en) | 2011-01-28 | 2013-01-31 | Wessel Thomas C | Use of potassium channel blockers to treat cerebral palsy |
| US8924325B1 (en) * | 2011-02-08 | 2014-12-30 | Lockheed Martin Corporation | Computerized target hostility determination and countermeasure |
| US10793893B2 (en) | 2011-06-30 | 2020-10-06 | Serb Sa | Methods of administering 3,4-diaminopyridine |
| TWI592156B (zh) | 2011-10-04 | 2017-07-21 | 艾可達醫療公司 | 使用胺基吡啶以治療與中風有關之感覺動作損傷之方法 |
| EP3381455A1 (en) | 2012-02-13 | 2018-10-03 | Acorda Therapeutics, Inc. | Methods for treating an impairment in gait and/or balance in patients with multiple sclerosis using an aminopyridine |
| WO2014028387A1 (en) | 2012-08-13 | 2014-02-20 | Acorda Therapeutics, Inc. | Methods for improving walking capacity in patients with multiple sclerosis using an aminopyridine |
| WO2014093475A1 (en) | 2012-12-11 | 2014-06-19 | Acorda Therapeutics, Inc. | Methods for treating parkinson's disease using aminopyridines |
| CA2992211C (en) | 2013-03-14 | 2021-09-21 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| WO2014151752A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | University Of Rochester | Composition and methods for the treatment of peripheral nerve injury |
| EP3427735A1 (en) | 2013-04-15 | 2019-01-16 | Acorda Therapeutics, Inc. | Methods for treating sensorimotor impairments associated with certain types of stroke using aminopyridines |
| SG10201907289VA (en) | 2015-02-08 | 2019-09-27 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Monomethylfumarate prodrug compositions |
| RU2580837C1 (ru) * | 2015-05-05 | 2016-04-10 | Федеральное Государственное Автономное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Московский Физико-Технический Институт (Государственный Университет)" | Кристаллогидрат 4-аминопиридина, способ его получения, фармацевтическая композиция и способ лечения и/или профилактики на её основе |
| CN106511293B (zh) | 2015-09-11 | 2020-08-04 | 法德生技药品股份有限公司 | 含有达方吡啶的缓释口服制剂及其用途 |
| CA2999990A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | Acorda Therapeutics, Inc. | Sustained release compositions of 4-aminopyridine |
| CA3059180C (en) | 2017-04-06 | 2023-10-17 | Acorda Therapeutics, Inc. | Sustained release compositions of 4-aminopyridine |
| TR2024006607A1 (tr) * | 2024-05-28 | 2025-12-22 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | The prolonged-release tablet comprising fampridine |
Family Cites Families (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1082804A (en) | 1912-11-19 | 1913-12-30 | Gerald G Griffin | Confetti-machine. |
| US3065143A (en) | 1960-04-19 | 1962-11-20 | Richardson Merrell Inc | Sustained release tablet |
| CH415963A (de) | 1964-09-04 | 1966-06-30 | Wander Ag Dr A | Masse zur Herstellung von Tabletten mit protrahierter Wirkung |
| US3538214A (en) | 1969-04-22 | 1970-11-03 | Merck & Co Inc | Controlled release medicinal tablets |
| US4508715A (en) | 1981-07-01 | 1985-04-02 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Antagonism of central nervous system drugs by the administration of 4-aminopyridine alone or in combination with other drugs |
| US4386095A (en) | 1982-02-22 | 1983-05-31 | Cornell Research Foundation, Inc. | Diaminopyridines to improve cognition |
| IE53703B1 (en) | 1982-12-13 | 1989-01-18 | Elan Corp Plc | Drug delivery device |
| IE54286B1 (en) | 1983-01-18 | 1989-08-16 | Elan Corp Plc | Drug delivery device |
| US4851230A (en) | 1983-04-07 | 1989-07-25 | Bristol-Myers Company | Capsule shaped tablets |
| IE56459B1 (en) | 1983-12-21 | 1991-08-14 | Elan Corp Ltd | Controlled absorption pharmaceutical formulation |
| IE56999B1 (en) | 1983-12-22 | 1992-03-11 | Elan Corp Plc | Pharmaceutical formulation |
| US4894240A (en) | 1983-12-22 | 1990-01-16 | Elan Corporation Plc | Controlled absorption diltiazem formulation for once-daily administration |
| US4562196A (en) | 1984-04-06 | 1985-12-31 | Nelson Research & Development | 2,4-Diaminopyridine as a pharmacologic agent |
| JPS6124516A (ja) | 1984-07-12 | 1986-02-03 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 持続性錠剤 |
| US4812447A (en) | 1985-10-22 | 1989-03-14 | City Of Hope | Method for the treatment of nervous system degeneration |
| US4760092A (en) | 1985-10-29 | 1988-07-26 | The Rockefeller University | Treatment of demyelinating diseases |
| US4832957A (en) | 1987-12-11 | 1989-05-23 | Merck & Co., Inc. | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
| IL86170A (en) | 1987-05-01 | 1992-12-01 | Elan Transdermal Ltd | Preparations and compositions comprising nicotine for percutaneous administration |
| IE64726B1 (en) | 1987-11-20 | 1995-08-23 | Elan Corp Plc | Pharmaceutical formulations for preventing drug tolerance |
| FI895821A7 (fi) | 1988-12-07 | 1990-06-08 | The Wellcome Foundation Ltd | Farmaseuttisesti aktivisia CNS-yhdisteitä |
| US4948581A (en) | 1989-02-17 | 1990-08-14 | Dojin Iyaku-Kako Co., Ltd. | Long acting diclofenac sodium preparation |
| IE82916B1 (en) | 1990-11-02 | 2003-06-11 | Elan Corp Plc | Formulations and their use in the treatment of neurological diseases |
| TW200462B (me) | 1990-09-27 | 1993-02-21 | Hoechst Roussel Pharma | |
| CA2085785C (en) | 1992-12-18 | 2005-03-15 | Robert R. Hansebout | The use of 4-aminopyridine in the treatment of a neurological condition |
| DE4321030A1 (de) * | 1993-06-24 | 1995-01-05 | Bayer Ag | 4-bicyclisch substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimittel |
| US5451409A (en) | 1993-11-22 | 1995-09-19 | Rencher; William F. | Sustained release matrix system using hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose polymer blends |
| KR100354702B1 (ko) | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
| US5952357A (en) | 1993-12-23 | 1999-09-14 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treating diseases of the anterior horn cells |
| US6284473B1 (en) | 1995-10-02 | 2001-09-04 | Uab Research Foundation | P-cresol sulfate, a component of urinary myelin basic protein-like material, as a correlate of multiple sclerosis status |
| US7179486B1 (en) | 1997-04-01 | 2007-02-20 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing sustained release tablets |
| US6288026B1 (en) | 1999-02-24 | 2001-09-11 | Heinrich Exner | Process and composition for treating diseases with an oil-in-water emulsion |
| US6600399B1 (en) | 2002-02-05 | 2003-07-29 | Roland Pierre Trandafir | Transducer motor/generator assembly |
| WO2004082684A1 (en) | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Acorda Therapeutics | Stable oral formulations of aminopyridines and uses thereof |
| CN1791408A (zh) | 2003-04-03 | 2006-06-21 | 普拉纳生物技术有限公司 | 神经系统疾病的治疗 |
| US20050025744A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-02-03 | Lane Thomas E. | Combination therapies for multiple sclerosis |
| US8007826B2 (en) | 2003-12-11 | 2011-08-30 | Acorda Therapeutics, Inc. | Sustained release aminopyridine composition |
| US8354437B2 (en) | 2004-04-09 | 2013-01-15 | Acorda Therapeutics, Inc. | Method of using sustained release aminopyridine compositions |
| EP1888056A4 (en) | 2005-06-01 | 2008-09-03 | Teva Pharma | USE OF LADOSTIGIL FOR TREATING MULTIPLE SCLEROSIS |
| US20090150180A1 (en) | 2005-09-23 | 2009-06-11 | Ron Cohen | Method, apparatus and solftware for identifying responders in clinical environment |
| TWM331106U (en) * | 2007-11-12 | 2008-04-21 | Syspotek Corp | Solution counter with temperature sensor |
| BRPI0903914A2 (pt) | 2008-09-10 | 2015-07-21 | Acorda Therapeutics Inc | Uso de um composto, método para analisar a eficácia de uma composição de liberação prolongada, e, composição farmacêutica. |
| WO2010090730A1 (en) | 2009-02-03 | 2010-08-12 | Acorda Therapeutics, Inc. | Method, apparatus and software for identifying responders in a clinical environment |
| WO2010093839A1 (en) | 2009-02-11 | 2010-08-19 | Acorda Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for extended therapy with aminopyridines |
| JO3348B1 (ar) | 2009-08-11 | 2019-03-13 | Acorda Therapeutics Inc | استخدام 4- بايريدين امينو لتحسين الادراك العصبي و/او التلف النفسي لدى مرضى يعانون من نقص النُخاعين وغير ذلك من امراض الجهاز العصبي |
| TW201125562A (en) | 2009-09-04 | 2011-08-01 | Acorda Therapeutics Inc | Sustained release fampridine treatment in patients with multiple sclerosis |
| US10255905B2 (en) | 2016-06-10 | 2019-04-09 | Google Llc | Predicting pronunciations with word stress |
-
2005
- 2005-04-08 US US11/102,559 patent/US8354437B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-11 ES ES11179067T patent/ES2746354T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-04-11 PT PT111602470T patent/PT2377536E/pt unknown
- 2005-04-11 SI SI200531307T patent/SI1732548T2/sl unknown
- 2005-04-11 HR HRP20110497TT patent/HRP20110497T4/hr unknown
- 2005-04-11 PT PT05732613T patent/PT1732548E/pt unknown
- 2005-04-11 RS RS20130183A patent/RS53371B2/sr unknown
- 2005-04-11 SI SI200531728T patent/SI2377536T2/sl unknown
- 2005-04-11 DK DK05732613.4T patent/DK1732548T4/da active
- 2005-04-11 PL PL05732613.4T patent/PL1732548T5/pl unknown
- 2005-04-11 PL PL11160247.0T patent/PL2377536T5/pl unknown
- 2005-04-11 MX MX2015004339A patent/MX370434B/es unknown
- 2005-04-11 EP EP20110168901 patent/EP2422782A1/en not_active Withdrawn
- 2005-04-11 RS RS20110321A patent/RS51808B2/sr unknown
- 2005-04-11 EP EP21170762.5A patent/EP3922248A1/en not_active Withdrawn
- 2005-04-11 DK DK11160247.0T patent/DK2377536T4/da active
- 2005-04-11 EP EP11179067.1A patent/EP2460521B1/en not_active Revoked
- 2005-04-11 HU HUE11179067A patent/HUE046320T2/hu unknown
- 2005-04-11 AU AU2005232732A patent/AU2005232732B2/en not_active Expired
- 2005-04-11 JP JP2007507570A patent/JP5736100B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-04-11 WO PCT/US2005/012427 patent/WO2005099701A2/en not_active Ceased
- 2005-04-11 CA CA2870734A patent/CA2870734C/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-04-11 ME MEP-2011-321A patent/ME01721B/me unknown
- 2005-04-11 EP EP05732613.4A patent/EP1732548B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-04-11 ME MEP-2013-48A patent/ME01836B/me unknown
- 2005-04-11 CA CA2562277A patent/CA2562277C/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-04-11 MX MXPA06011648A patent/MXPA06011648A/es active IP Right Grant
- 2005-04-11 EP EP11160247.0A patent/EP2377536B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-04-11 AT AT05732613T patent/ATE511841T1/de active
- 2005-04-11 ES ES05732613T patent/ES2367707T5/es not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-10-09 MX MX2019015036A patent/MX2019015036A/es unknown
-
2010
- 2010-06-25 US US12/824,136 patent/US20110166189A1/en not_active Abandoned
- 2010-06-25 US US12/824,133 patent/US20110166187A1/en not_active Abandoned
- 2010-06-25 US US12/824,135 patent/US20110166188A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-08-09 CY CY20111100757T patent/CY1111754T1/el unknown
- 2011-11-18 US US13/299,969 patent/US8440703B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-01-18 LU LU91933C patent/LU91933I2/fr unknown
- 2012-01-19 CY CY2012004C patent/CY2012004I2/el unknown
- 2012-01-19 FI FIEP05732613.4T patent/FI1732548T4/fi active
- 2012-03-02 US US13/410,388 patent/US20120164078A1/en not_active Abandoned
- 2012-04-25 JP JP2012100498A patent/JP2012188427A/ja active Pending
-
2013
- 2013-03-14 US US13/829,221 patent/US20140039015A1/en not_active Abandoned
- 2013-04-29 CY CY20131100351T patent/CY1114073T1/el unknown
- 2013-05-14 HR HRP20130424TT patent/HRP20130424T4/hr unknown
- 2013-06-24 FR FR13C0033C patent/FR13C0033I2/fr active Active
- 2013-08-13 FI FIC20130042C patent/FIC20130042I1/fi unknown
- 2013-09-03 LU LU92275C patent/LU92275I2/xx unknown
-
2014
- 2014-11-03 US US14/531,191 patent/US20150080436A1/en not_active Abandoned
- 2014-12-24 JP JP2014259950A patent/JP5914626B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-06-05 JP JP2015114746A patent/JP2015157861A/ja not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-03-23 US US15/079,010 patent/US20160199358A1/en not_active Abandoned
- 2016-11-04 US US15/344,096 patent/US20170071924A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-04-07 US US15/482,426 patent/US9925173B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2017-04-07 US US15/482,432 patent/US20170273960A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-03-12 US US15/918,931 patent/US20180200241A1/en not_active Abandoned
-
2024
- 2024-07-30 CY CY2013035C patent/CY2024026I2/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9925173B2 (en) | Methods of using sustained release aminopyridine compositions | |
| US20240041850A1 (en) | Methods of Using Sustained Release Aminopyridine Compositions | |
| AU2018202552B2 (en) | Methods of using sustained release aminopyridine compositions | |
| HK1162971B (en) | Methods of using sustained release aminopyridine compositions | |
| HK1167613A (en) | Methods of using sustained release aminopyridine compositions | |
| HK1172245B (en) | Methods of using sustained release aminopyridine compositions | |
| HK1172245A (en) | Methods of using sustained release aminopyridine compositions |