CN1452490A - 用柳氮磺吡啶干涉神经元的死亡的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了柳氮磺吡啶作为治疗神经元死亡的有效药剂的新用途。

Description

用柳氮磺吡啶干涉神经元的死亡的组合物和方法
发明领域
本发明涉及柳氮磺吡啶(sulfasalazine)的新用途，具体来说，涉及通过给予柳氮磺吡啶防止脑疾病中神经元的死亡的方法。
发明背景<兴奋毒性和脑疾病>
对N-甲基-D-天冬氨酸酯敏感的离子化谷氨酸盐受体(NMDA受体)的过度激活会造成神经元的死亡并且还已知可介导各种神经疾病[Choi，Neuron 1：623-634(1988)]。在大脑受到缺氧-局部缺血性损伤时兴奋神经递质谷氨酸盐会大量累积，它会激活可渗透Ca2+和Na+的离子化谷氨盐受体，然后引起神经元的死亡[Choi和Rothman，Annu Rev Neurosci，13：171-182(1990)]。NMDA受体的拮抗剂可以显著缓解低血糖、缺氧或缺氧-局部缺血后的脑损伤[Simon，Swan，Griffiths和Meldrum.科学，226：850-852(1984)；Park，Nehls，Graham，Teasdale和McCulloch，Ann Neurol 24：543-551(1988)；Wieloch，科学230：681-683(1985)；Kass，Chambers和Cottrell，Exp.Neurol.103：116-122(1989)；Weiss，Goldberg和Choi，Brain Res.380：186-190(1986)]。因此，NMDA受体拮抗剂就具有保护大脑不受低血糖、缺氧和缺氧-局部缺血损伤的治疗潜力。
兴奋毒性似乎对创伤性脑损伤(TBI)后的神经变性起作用。在患有TBI的患者中一种NMDA受体的内源性激动剂喹啉酸的水平会增加到5-到50-倍[E.H.Sinz，P.M.Kochanek，M.P.Heyes，S.R.Wisniewski，M.J.Bell，R.S.Clark，S.T.DeKosky，A.R.Blight和D.W.Marion]。喹啉酸在脑脊液中增加并且与TBI患者的死亡率有关[J.Cereb.Blood Flow Metab.18：610-615，(1998)]。在脑创伤的动物模型中，谷氨酸盐和天冬氨酸盐的水平显著增加。[Faden，Demediuk，Panter和Vink.Science 244：798-800(1989)]。在碰撞创伤后的鼠脊髓中也可以观察到谷氨酸盐的释放[Demediuk，Daly和Faden.J.Neurochem.52：1528-1536(1989)]。NMDA受体拮抗剂能够缓解创伤性脑或脊髓损伤后的神经元的死亡[Faden，Lemke，Simon和Noble.J.Neurotrauma.5：33-45(1988)；Okiyama，Smith，White，Richter和McIntosh.J.Neurotrauma.14：211-222(1997)]。
谷氨酸盐在癫痫发作的诱导和传播中起着重要作用[Dingledine，McBain和McNamara，Trends.Pharmacol.Sci.11：334-338(1990)；Holmes.Cleve.Clin.J.Med.62：240-247(1995)]。NMDA受体拮抗剂已经在各种癫痫模型中显示出起着抗惊厥药和镇癫痫药的作用[Anderson，Swartzwelder和Wilson，J.Neurophysiol.57：1-21(1987)；Wong，Coulter，Choi和Prince.Neurosci.Lett.85：261-266(1988)；McNamara，Russell，Rigsbee和Bonhaus，Neuropharmacology 27：563-568(1988)]。
肌萎缩性侧索硬化(ALS)伴有上下运动神经元的变性并且表现为神经萎缩、衰弱和自发性收缩。当ALS的病理仍在研究时，已经预期到兴奋毒性参与了ALS的过程。特别是，ALS患者表现出细胞外谷氨酸盐的水平增加并且在谷氨酸盐的转运中损失。给予兴奋毒性在ALS患者的脊髓中有类似的病理变化[Rothstein.Clin.Neurosci.3：348-359(1995)；Ikonomidou，Qin，Labmyere和Olney J.Neuropathol.Exp.Neurol.55：211-224(1996)]。
拮抗NMDA受体似乎已被用于帕金森疾病(PD)的治疗。好几种NMDA受体的拮抗剂能够保护多巴胺能神经元不受神经毒素MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)的损害[Lange，Loschmann，Sofic，Burg，Horowski，Kalveram，Wachtel和Riederer，Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.348：586-592(1993)；Brouillet和Beal.Neuroreport.4：387-390(1993)]。NMDA受体拮抗剂也能改善左旋多巴所诱发的运动障碍，因此可以提高左旋多巴的治疗效果[Papa和Chase Ann.Neurol.39：574-578(1996)；Marin，Papa，Engber，Bonastre，Tolosa和Chase，Brain Res.736：202-205(1996)]。两种NMDA受体拮抗剂美金明胺和右美沙芬已经被证实具有益于对PD患者的治疗[Verhagen，Del Dotto，Natte，van den Munckhof和Chase，Neurology51：203-206(1998)；Merello，Nouzelles，Cammarota和Leiguarda.Clin.Neuropharmacol 22：273-276(1999)]。
亨廷顿舞蹈病(HD)是进行性神经变性疾病主要影响到小型和中等内神经元但却没有使用纹状体中含有somatostatin和神经肽NADPH-黄递酶神经元。HD的这些病理特征可以在纹状体内注射奎宁酸或培养的纹状体神经元暴露于NMDA后观察到，从而提高了NMDA受体介导的神经毒性对HD中选择性的神经元的死亡其作用的可能性[Koh，Peters和Choi，Science，234：73-76(1986)；Beal，Kowall，Ellison，Mazurek，Swaetz和Martin，Nature 321：168-171(1986)；Beal Ferrante，Swartz和Kowall，J.Neurosci11：1649-1659(1991)]。<游离的自由基和脑疾病>
游离的自由基可以在缺氧-局部缺血性或创伤性脑和脊髓损伤后在变性脑区内产生[Hall和Braughler，Free Radic.Biol.Med.6：303-313(1989)；Anderson和Hall，Ann.Emerg.Med.22：987-992(1993)；Siesjo和Siesjo，Eyr.J.Anaesthesiol.13：247-268(1996)；Love，Brain Pathol.9：119-131(1999)]。抗氧化剂或清除自由基的措施能够缓解由缺氧-局部缺血或创伤性损伤引起的脑损伤[Faden，Pharmacol.Toxicol.78：12-17(1996)；Zeidman，Ling，Ducker和Ellenbogen，J.Spinal. Disord.9：367-380(1996)；Chan，Stroke 27：1124-1129(1996)；Hall，Neurosurg.Clin.N.Am.8：195-206(1997)]。广泛的证据支持游离自由基在经过神经变性疾病变性而在大脑区内产生，可能由于在ALS中Cu/Zn过氧化物歧化酶的点突变，在PD中增高了谷胱甘肽水平和增高了铁离子水平、在AD中累积铁离子或在HD中线粒体功能障碍[Rosen，Siddique，Patterson，Figlewicz，Sapp，Hentati，Donaldson，Goto，O’Regan和Deng.Nature 362：59-62(1993)；Jenner和Olanow，Neurology 47：S161-S170(1996)；Smith，Harris，Sayre和Perry，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.94：9866-9868(1997)；Browne，Ferrante和Beal，Brain Pathol. 9：147-163(1999)]。所以，抗氧化剂已经是神经保护防止这种神经变性疾病。[Jenner，Pathol.Biol.(Paris)44：57-64(1996)；Beal，Ann.Neurol.38：357-366(1995)；Prasad，Cole和Kumar.J.Am.Coll.Nutr.18：413-423(1999)；Eisen和Weber，Drugs Aging 14：173-196(1999)；Grundman，Am.J.Cli.Nutr.71：630S-636S(2000)]。<锌和脑疾病>
Zn2+能够介导在癫痫、局部缺血、创伤和阿尔茨海默疾病(AD)所观察到的神经变性过程。癫痫诱导的兴奋毒素卡因酸盐的中枢给药会引起Zn2+易位到好几个前脑区的突触后的变性神经元[Frederickson，Hernandez和McGinty.Brain Res.480：317-321(1989)]。用Ca-EDTA阻断Zn2+易位缓解暂时前脑局部缺血或创伤性脑损伤后神经丧失[Koh，Suh，Gwag，He，Hsu和Choi，Science 272：1013-l016(1996)；Suh，Chen，Motamedi，Bell，Listiak，Pons，Danscher和Frederickson，Brain Res.852：268-273(2000)]。在AD的细胞外空斑和变性神经元中可以观察到Zn2+，它可能在AD的神经元变性中起作用[Bush，Pettingell，Multhaup，Paradis，Vonsattel，Gusella，Beyreuther，Masters和Tanzi，Science 265：1464-1467(1994)；Suh，Jensen，Jensen，Silva，Kesslak，Danscher和Frederickson.Brain Res.852：274-278：852(2000)]。
发明概述
本发明提供了一种预防在中风、创伤、癫痫和神经变性疾病中的神经损失的方法。
本发明提供了柳氮磺吡啶的用途和保护中枢神经元免遭中枢神经系统(CNS)的急性或慢性损伤的方法，它包括给有CNS损伤的患者或哺乳动物给予适当剂量和形式的柳氮磺吡啶。
本发明还提供了柳氮磺吡啶的用途和通过给予适当剂量和形式的柳氮磺吡啶来减少CNS损伤中神经元死亡的方法，其中柳氮磺吡啶能同时防止NMDA-、Zn2+和游离自由基-介导的神经毒性，所述的CNS损伤包括局部缺血、缺氧、低血糖、创伤性脑损伤、创伤性脊髓损伤、癫痫、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏疾病、阿尔茨海默疾病或肌萎缩性侧索硬化。
附图简介
图1是显示了柳氮磺吡啶的化学结构图。
图2是一幅绘制了短暂暴露于300μM NMDA后24小时内柳氮磺吡啶抗神经元死亡的剂量-反应作用图。将鼠皮质神经元和神经胶质(DIV12-14)的共培养物暴露于300μM的NMDA或者含有10-1000μM柳氮磺吡啶包涵物的300μM的NMDA 10分钟。通过测定24小时后LDH向洗涤介质中的流入来分析神经元的死亡，平均值±S.E.M.(n＝每个条件8-16个培养基)，换算成相应于暴露于500μM NMDA24小时后所诱导的接近-完全神经元死亡的LDH平均值(＝100％)。Asterisk在使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls试验p＜0.05显示出与相关对照(只有NMDA)有显著差异。
图3是一幅绘制的柳氮磺吡啶依赖于剂量对抗NMDA神经毒性的神经保护作用图。将皮质细胞培养物暴露于30-1000μM的NMDA或者在300或1000μM的柳氮磺吡啶存在下暴露于30-1000μM的NMDA 10分钟。通过测定24小时后LDH向洗涤介质中的流入来分析神经元的死亡，平均值±S.E.M.(n＝每个条件8-16个培养基)，换算成相应于暴露于500μMNMDA24小时后所诱导的接近-完全神经元死亡的LDH平均值(＝100％)。Asterisk在使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls试验p＜0.05显示出与相关对照(只有NMDA)有显著差异。
图4是一幅绘制柳氮磺吡啶抗NMDA所诱发的细胞内游离Ca2+累积的作用图。将皮质细胞培养物(DIV12)暴露于虚假(sham)洗液(对照)或100μM的NMDA120秒，只用NMDA(实圈)或含有300μM柳氮磺吡啶的包涵物(空圈)。在处理后迅速在填充fluo-3的神经元中分析[Ca2+]，平均值±S.E.M.(n＝在每种条件下4-6个玻璃平皿中的55-94随机选择的神经元)，在虚假对照后换算出[Ca2+](＝100％)。Asterisk在使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls试验p＜0.05显示出与相关对照(只有NMDA)有显著差异。
图5是一幅绘制的柳氮磺吡啶对NMDA所诱发的45Ca2+摄取的作用图。将皮质细胞培养物(DW12-14)暴露于虚假洗液(对照)或300μM的NMDA，只用NMDA或含有30-100μM柳氮磺吡啶的包涵物。10分钟后通过测定45Ca2+的流入来分析Ca2+的流入，平均值±S.E.M.(n＝在每种条件下12个培养基)。Asterisk在使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls试验p＜0.05显示出与相关对照(只有NMDA)有显著差异。
图6是一幅绘制的暴露于50μM的Fe2+24小时后柳氮磺吡啶对神经元的死亡的剂量-反应作用图。将皮质细胞培养物(DIV12-14)暴露于50μM的Fe2+或含有3-100μM柳氮磺吡啶的50μM的Fe2+。24小时后通过测定释放到洗涤介质中的LDH来评价神经元的死亡，平均值±S.E.M.(n＝在每种条件下4-12个培养基孔)。Asterisk在使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls试验p＜0.05显示出与相关对照(只有Fe2+)有显著差异。
图7是一幅绘制柳氮磺吡啶对暴露于10mM BSO24小时后神经元的死亡的剂量-反应作用图。将皮质细胞培养物(DIV12-14)暴露于10mM的L-buthionine-(S，R)-sulfoximine(BSO)或含有3-300μM柳氮磺吡啶的L-buthionine-(S，R)-sulfoximine(BSO)。24小时后通过测定释放到洗涤介质中的LDH来评价神经元的死亡，平均值±S.E.M.(n＝在每种条件下8个培养基孔)。Asterisk在使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls试验p＜0.05显示出与相关对照(只有BSO)有显著差异。
图8是一幅绘制柳氮磺吡啶对抗Fe2+-诱发产生活性氧类的作用图。在所示的时间点将皮质细胞培养物(DIV13-14)暴露于虚假洗液(对照)或50μM的Fe2+或者含有100μM柳氮磺吡啶的虚假洗液(对照)或50μM的Fe2+。通过监测氧化的DCDHF的荧光信号来分析神经元中ROS的水平，平均值±S.E.M.(n＝在相-对照视力下53-80随机选择的神经元)。Asterisk在使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls试验p＜0.05显示出与相关对照(在每个时间点只有Fe2+)有显著差异。
图9是一幅绘制柳氮磺吡啶在暴露于300μM的Zn2+30分钟后24小时神经元的死亡的剂量-反应作用图。将皮质细胞培养物暴露于30-500μM的Zn2+30分钟，只用500μM的Zn2+(实圈)或含有100μM柳氮磺吡啶包涵物的(空圈)。24小时后通过测定释放到洗涤介质中的LDH来评价神经元的死亡，平均值±S.E.M.(n＝在每种条件下8个培养基孔)。Asterisk在使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls试验p＜0.05显示出与相关对照(只有Zn2+)有显著差异。
图10是一幅绘制柳氮磺吡啶减少Zn2+进入皮质细胞作用图。将姐妹培养物暴露于300μM的Zn2+30分钟，单独使用Zn2+或者含有30-300μM柳氮磺吡啶包涵物的Zn2+。30分钟后通过测定一种Zn2+的络合剂TSQ的荧光密度来评价Zn2+的进入(n＝每种条件下8个培养基孔)。Asterisk在使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls试验p＜0.05显示出与相关对照(只有Fe2+)有显著差异。
图11是一幅绘制柳氮磺吡啶对氧气和葡萄糖丧失(deprivation)的神经保护作用图。将皮质细胞培养物(DIV14)丧失氧和葡萄糖(OGD)45、60或90分钟，单用(黑色条)或含有300μM的柳氮磺吡啶的包涵物(灰色条)。。24小时后通过测定释放到洗涤介质中的LDH来评价神经元的死亡，平均值±S.E.M.(n＝在每种条件下4个培养基孔)。Asterisk在使用ANOVA和Student-Neuman-Keuls试验p＜0.05显示出与相关对照(只有OGD)有显著差异。
发明的详细描述
本发明是基于发现柳氮磺吡啶预防由NMDA、Zn2+或游离自由基所诱发的神经元的死亡。柳氮磺吡啶或水杨基偶氮柳氮磺吡啶包括与柳氮磺吡啶共价连接的5-氨基水杨酸(mesalamine)(图1)。柳氮磺吡啶的新的神经保护作用能够用于减少出现在各种神经疾病中的神经变性。
柳氮磺吡啶可用于治疗溃疡性结肠炎、局部肠炎和风湿性关节炎。柳氮磺吡啶可以被结肠中的细菌裂解成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸盐。后者是治疗肠炎疾病的活性成分[Doodman & Gilman治疗学的药效基础，Joel G.Hardman等编辑的，第9版，1996，The McGraw-Hill公司，第617-631和1059-1062页]。本发明显示了柳氮磺吡啶保护培养的皮质神经元不受细菌感染，说明了柳氮磺吡啶本身而不是其代谢产物具有神经保护性。这一点还进一步被5-氨基水杨酸盐高达1,000μM还没有缓解NMDA的神经毒性的发现所支持。
大多数柳氮磺吡啶的副作用是由柳氮磺吡啶的降解产物磺胺吡啶所引起的。这些副作用包括Heinz-body anemia、agranulocytosis、恶心和发烧。因为柳氮磺吡啶而不是其代谢物能够预防神经变性，所以本发明暗示了在治疗相关的神经疾病中柳氮磺吡啶被适当运送到CNS靶区。这样，可能将柳氮磺吡啶的潜在副作用降到最小。
柳氮磺吡啶通过抑制前列腺素合成酶、脂氧合酶、激活转运因子NF-kappa B来起免疫抑制剂的作用[Smith，Dawson和Swan，Gut 20：802-805(1979)；Stenson和Lobos，J.Clin.Invest.69，494(1982)；Wahl，Liptay，Adler和Schmid.J.Clin.Invest.101：1163-1174(1998)]。本发明提供了柳氮磺吡啶通过预防NMDA-介导的兴奋毒性、Zn2+神经毒性和游离自由基神经毒性作为直接神经保护剂的作用的证据。柳氮磺吡啶的这种神经保护作用包括在剂量30-1,000μM下防止Ca2+和Zn2+的流入和累积并且在剂量3-100μM下清除活性氧种类。
柳氮磺吡啶成人的总每日剂量是开始3-4g并接着维持500mg四次。柳氮磺吡啶的血浆浓度在经口摄取4g单一剂量的柳氮磺吡啶3-5小时后达到大约500μM[Schroder和Campbell，Clin.Pharmacol.Ther.13：539-551(1972)]。这样，柳氮磺吡啶作为亲脂分子可能通过血脑屏障能够通过口服或静脉内、肌肉内和皮下注射给药从而治疗伴有兴奋毒性、Zn2+神经毒性和游离自由基毒性的急性和慢性脑疾病。这些疾病包括缺血、缺氧、低血糖、创伤性脑损伤、创伤性脊髓损伤、癫痫、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏疾病、阿尔茨海默疾病或肌萎缩性侧索硬化。
本发明提供了柳氮磺吡啶在保护中枢神经元免遭急性或慢性CNS损伤中的的用途，它包括给CNS损伤的患者或哺乳动物给予适当用量和形式的柳氮磺吡啶。CNS损伤是通过激活对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)敏感的离子移变(ionotropic)的谷氨酸受体、通过Zn2+的进入和累积，或通过缺氧、低血糖、局部缺血、缺氧-局部缺血、创伤性脑损伤、创伤性脊髓损伤、癫痫、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏疾病、阿尔茨海默疾病或肌萎缩性侧索硬化所引起的。
按照本发明，CNS损伤起因于激活NMDA受体后Ca2+的累积。在缓解NMDA神经毒性中优选柳氮磺吡啶的结构部分、水杨酸盐或5-氨基水杨酸盐。
柳氮磺吡啶可有效保护由游离自由基所引起的CNS损伤，其中游离自由基介导CNS损伤后的神经元的死亡。游离自由基的神经毒性是由Fe2+(通过Fenton反应产生羟基自由基的试剂)或buthionine sulfoximine(一种使谷胱甘肽缺失的试剂)所引发。在这方面，柳氮磺吡啶可通过起抗氧化剂的作用来预防游离自由基的毒性。
对本发明来说，柳氮磺吡啶可以有效保护缺氧-局部缺血引起的CNS损伤，其中神经元是在缺少氧气和葡萄糖后进行变性的。在这方面，柳氮磺吡啶缓解NMDA和游离自由基神经毒性的作用对减少丧失氧气和葡萄糖后的神经损伤起主要作用。但是，本发明不限于柳氮磺吡啶在中枢神经保护方面所显示的任何作用的特殊机理。
对本发明来说，术语“保护中枢神经元”是指防止CNS疾病的神经元的死亡。
柳氮磺吡啶的有效剂量将取决于在急性和神经变性疾病中何种物质介导神经元的死亡。为了治疗局部缺血、缺氧、低血糖、创伤性脑损伤、创伤性脊髓损伤、癫痫、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏疾病、阿尔茨海默疾病或肌萎缩性侧索硬化，柳氮磺吡啶经口服或静脉内、肌肉内和皮下注射后的血清浓度应当达到大约0.1-10000mg/kg(体重)，优选大约3-100mg/kg，从而预防NMDA-、Zn2+和游离自由基所介导的神经毒性。对长期使用来说，柳氮磺吡啶的血清浓度应当维持在大约0.5-1000mg/kg，优选大约5-50mg/kg。为了治疗游离自由基在神经毒性上起主要作用的阿尔茨海默疾病，柳氮磺吡啶主要通过口服给药但也可以通过静脉内、肌肉内和皮下注射。在这种情况，柳氮磺吡啶应当长期使用从而维持其血清浓度在大约0.1-100mg/kg，优选1-30mg/kg。
柳氮磺吡啶可以被配置成组合物。除了柳氮磺吡啶，或其合适的药学上可接受的盐外，组合物还可以包括可药用的载体，这些载体对本领域普通技术人员来说都是公知的。该组合物可以是适合于如口服、静脉和肌肉内给药的形式。
按照本发明柳氮磺吡啶给予的哺乳动物包括，但不限定于人、猫、狗、猪、牛等。
下列非限定型实施例将更加详细地解释本发明，但它们不应当被解释为是以任何方式限定本发明。
实施例
制备源于鼠胚胎的皮层细胞原始培养基并用于检测化合物的神经保护作用。鼠皮层细胞培养基系统已经被广泛用于研究神经疾病中神经元的死亡的机理和药效调节方面。简要来说，按照我们的动物保护研究委员会批准的方法从15天的鼠胎脑中取出鼠皮质。将新皮质轻轻研制并放在预先用100μg/ml聚-D-赖氨酸和4μg/ml昆布氨酸包被的24孔平皿(5半球/平皿)。平皿基质是由用5％马血清、5％胎牛血清、2mM谷氨酸和21mM葡萄糖补加过的Eagles最小基础培养基(MEM，Earles盐，所提供的不含谷氨酸)组成。在潮湿化的5％CO2气体中将培养基维持在37℃。体外7天后(DIV7)，将培养基转移到与平皿培养基相同但缺少胎牛血清的生长培养基中。在DIV7-9，包含10mM胞嘧啶阿拉伯呋喃糖以终止神经胶质的过度生长。然后将神经元和神经胶质的混合培养基每周喂养两次。
为了用NMDA或Zn2+诱导神经损伤，在HEPES-缓冲的对照盐溶液(HCSS)中将皮质细胞培养基暴露于毒性剂量的NMDA中10分钟或Zn2+中30分钟：其中该对照盐溶液含有120mM NaCl、5mM KCl、1.6mM MgCl2、2.3mM CaCl2、15mM葡萄糖、20mM HEPES和10mM NaOH。暴露后，将培养基冲洗3次并与调节到25mM葡萄糖和26.2mM碳酸氢钠的MEM交换，在CO2孵化器中再放置20-24小时。
为了诱导游离自由基的神经毒性，在已经调节到25mM葡萄糖和26.2mM碳酸氢钠的MEM中将皮质细胞连续暴露于Fe2+或BSO 20-24小时。
氧气或葡萄糖的丧失：将皮质细胞(DIV15-17)转移到如上所述的含有5％CO2、10％H2和85％N2的厌氧室(Gwag BJ，Lobner D，Koh JY，Wie MB和Choi DW，1995，Neuroscience.68：615-619)。简要地说，将培养基放在用95％N2和5％CO2水淹的缺氧室中。然后用不含葡萄糖的脱氧平衡盐溶液置换培养基基质，其中的平衡盐溶液含有143.6mM的NaCl、5.4mM的KCl、1.8mM的CaCl2、0.8mM的MgSO4、1mM的NaH2PO4、26.2mM的NaHCO3、5.5mm的葡萄糖和10mg/L的苯酚红。加入5.5mM葡萄糖终止氧气-葡萄糖的丧失，并将培养基迅速转回到CO2孵化器中。24小时后给神经损伤进行定量。
如前所述在相-对照的镜头下用显微镜法或者通过测定神经毒性损伤24小时后释放到洗涤介质中的乳酸脱氢酶(LDH)的量来评价全部细胞的损伤(Koh和Choi，J Neurosci Methods 20：83-90，1987)。将神经元死亡的百分比规范为连续暴露于500μM NMDA(＝100)或虚假对照(＝0)24小时后所释放的LDH平均值。
使用一种可渗透过膜的Zn2+-络合剂染料TSQ(N-(6-甲氧基-8-喹啉基)-对甲苯磺酰胺)分析神经元中所进入和累积的Zn2+(Weiss JH，Hartley DM，Koh JY，Choi DW，1993，Neuron.10：43-49)。在含有0.01％TSQ的HCSS中将培养基温育5分钟，用带有UV滤头的荧光显微镜观察(激振365nm，分色400nm，栅栏450nm)，并且用荧光平板计数器分析TSQ的强度。
在荧光显微测定法中使用对Ca2+敏感的指示剂flou-3分析细胞内游离Ca2+的水平([Ca2+]i)(Minta A，Kao JP，Tsien RY，1989，J Biol Chem.264：8171-8178)。在HCSS溶液中将生长在玻璃底平皿的皮层细胞培养物(DIV13)用5μM的fluo-3 AM加2％Pluronic F-127填充30分钟。然后用100μM NMDA或者在300μM的柳氮磺吡啶存在下用100μM的NMDA攻击培养物。在装配有100W氙灯、滤头(激振480nm，发射535nm)和Nikon40×，1.30 N.A.物镜的Nikon透射倒相显微镜的屏幕上观察荧光信号。用QuantiCell 700系统(Applied Imaging，England)分析荧光图像。
为了分析Ca2+的摄取，向皮层细胞培养物(DIV13-14)中加入300μM的NMDA和1.5μCi45Ca2+10分钟，用HCSS完全冲洗并溶解在0.2％的SDS中。在Beckman闪烁计数器上读取溶胞产物中的45Ca2+的含量。
为了分析皮层细胞中活性氧种类，在37℃含有(120mM NaCl、5mMKCl、1.6mM MgCl2、2.3mM CaCl2、15mM葡萄糖、20mM HEPES、10mMNaOH)的HCSS溶液中用10μM6-羰基-2’，7’-二氯二氢荧光素二醋酸酯(DCDHF-DA)加2％的Pluronic F-127填充皮层细胞培养物20分钟，用HCSS溶液冲洗三次并在装配有100W氙灯、和Nikon 40×，1.30 N.A.物镜的Nikon透射倒相显微镜的屏幕上分析DCF(Ex 1＝488nm，Em1＝510nm)DCDHF-DA氧化产物的荧光信号。实施例1.柳氮磺吡啶抗NMDA所介导的兴奋毒性的神经保护作用柳氮磺吡啶预防兴奋毒性
皮层神经元和神经胶质的共培养物(DIV 12-14)在短暂暴露在300μM的NMDA后24小时出现大范围的神经元的死亡10分钟(图2)。这种NMDA所诱发的神经元的死亡通过以依赖剂量的方式同时加入柳氮磺吡啶可以得到缓解。100-300μM柳氮磺吡啶的包涵物部分减少了NMDA的神经毒性。用1mM柳氮磺吡啶的包涵物，可以完全阻断NMDA的神经毒性(图2)。将NMDA的剂量增加到1mM不干扰柳氮磺吡啶的神经保护作用，这说明柳氮磺吡啶是非竞争性地预防NMDA神经毒性(图3)。
文献中已经清除地记载了Ca2+的进入和累积需要NMDA所诱发的神经元的死亡的发生(D.W.Choi.J Neurosci 7：369-379，1987)。为了检测柳氮磺吡啶抗NMDA的神经保护作用可能主要是减少皮层神经元暴露于NMDA后Ca2+累积的可能性，使用对Ca2+特异性的fluo-3荧光染料来分析细胞内的Ca2+的水平([Ca2+]i)。用300μM的NMDA治疗会导致在皮层神经元中([Ca2+]i)的马上的增加(图4)。在存在300μM的柳氮磺吡啶中NMDA所诱发[Ca2+]I的累积显著减少。另外进行实验来确定是否柳氮磺吡啶能够在激活NMDA受体后预防Ca2+的进入。暴露于300μM NMDA后10分钟45Ca2+的流入大约增加了10倍(图5)。加入300μM柳氮磺吡啶将这种45Ca2+的流入部分减少并且加入1000μM柳氮磺吡啶完全阻断了45Ca2+的流入。所以，柳氮磺吡啶是通过干扰激活NMDA受体后Ca2的进入和累积来预防NMDA的神经毒性的。实施例2：柳氮磺吡啶预防游离自由基的神经毒性
皮层神经元和神经胶质的共培养物(DIV12-14)在暴露给50μM的Fe2+(一种通过Fenton反应产生羟基的试剂)或buthionine sulfoximine(BSO，谷胱甘肽-缺失试剂)后24小时出现游离自由基所介导的神经元的死亡。在连续暴露给Fe2+或BSO后24小时同时加入30-300μM柳氮磺吡啶依剂量减少了神经元的死亡(图6和7)。监控细胞内活性氧种类(ROS)的含量证实柳氮磺吡啶能够减少在暴露给50μM的Fe2+后ROS的产生(图8)。柳氮磺吡啶通过清除ROS保护游离自由基损伤中的皮层神经元。实施例3：柳氮磺吡啶缓解Zn2+的神经毒性
暴露于300μM Zn2+30分钟的皮层细胞培养物在随后24小时出现神经细胞的坏死。用10-100μM柳氮磺吡啶同时治疗能够以依赖剂量的方式减少Zn2+的神经毒性(图9)。因为ROS显示出调节Zn2+神经毒性，柳氮磺吡啶的这种抗Zn2+的神经保护作用可以用柳氮磺吡啶的抗氧化特性来解释(Kim EY，Koh JY，Kim YH，Sohn S，Joe E，Gwag BJ，1999，Eur J Neurosci.11：327-334)。但是，我们已经推理得出柳氮磺吡啶可以干扰Zn2+的进入。为了测定这种可能性，使用对Zn2+特异的荧光染料TSQ来分析Zn2+的进入。TSQ的荧光信号在皮层细胞培养物暴露给300μM Zn2+后30分钟内出现(图10)。300μM柳氮磺吡啶的包涵物可以轻微但不明显地减少Zn2+的进入。这说明柳氮磺吡啶通过干扰Zn2+进入神经元来部分缓解Zn2+的神经毒性。实施例4：柳氮磺吡啶缓解丧失氧气和葡萄糖后的神经元的死亡
氧气和葡萄糖一起丧失已经被用于研究局部缺血的神经元的死亡的机理和治疗中(Goldberg和Choi，1993，J Neurosci.13：3510-3524)。氧气和葡萄糖丧失45-90分钟后皮层细胞培养物在随后24小时内出现40-100％的神经元的死亡。300μM的柳氮磺吡啶的包涵物显著降低了丧失氧气和葡萄糖45-60分钟后的神经元的死亡(图11)。当氧气和葡萄糖的丧失延长到90分钟时，柳氮磺吡啶的神经保护作用可能由于延长氧气和葡萄糖丧失后出现AMPA/红藻氨酸盐神经毒性和细胞程序死亡而降低。
说明书中所引用的所有文件和以下参考文献在此都将其全文引用为参考。
尽管本发明已经参照其优选实施方案进行了描述，但是本领域普通技术人员通过阅读说明书后将会想到在不脱离本发明的保护范围和构思的基础上可以进行各种形式和细节上的改变。
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Claims (17)

1.一种保护中枢神经元免遭中枢神经系统(CNS)的急性或慢性损伤的组合物，它在可药用的载体中含有有效保护中枢神经元免遭CNS损伤的量的柳氮磺吡啶。
2.权利要求1的组合物，其中所述的CNS损伤起因于局部缺血、缺氧、低血糖、创伤性脑损伤、创伤性脊髓损伤、癫痫、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏疾病或肌萎缩性侧索硬化。
3.权利要求2的组合物，其中所述的CNS损伤是由于激活对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)敏感的离子移变的谷氨酸受体所引起的。
4.权利要求3的组合物，其中所述的柳氮磺吡啶防止在激活NMDA受体后的Ca2+的流入和累积。
5.权利要求4的组合物，其中所述的柳氮磺吡啶在减弱NMDA神经毒性方面优选其结构部分、水杨酸盐或5-氨基水杨酸盐。
6.权利要求1的组合物，其中所述的CNS损伤是由局部缺血、脊髓损伤或阿尔茨海默疾病引起的。
7.权利要求6的组合物，其中所述的CNS损伤是由Zn2+的进入和累积引起的。
8.权利要求7的组合物，其中所述的柳氮磺吡啶干扰Zn2+的进入和累积。
9.权利要求1的组合物，其中所述的CNS损伤起因于局部缺血、缺氧、低血糖、创伤性脑损伤、创伤性脊髓损伤、癫痫、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏疾病、阿尔茨海默疾病或肌萎缩性侧索硬化。
10.权利要求9的组合物，其中所述的疾病与CNS损伤后游离自由基介导的神经元的死亡有关。
11.权利要求10的组合物，其中所述的游离自由基神经毒性是由Fe2+或buthionine sulfoximine所引发的。
12.权利要求11的组合物，其中所述的柳氮磺吡啶通过起抗氧化剂的作用来预防游离自由基的毒性。
13.权利要求1的方法，其中所述的CNS损伤起因于缺氧-局部缺血。
14.权利要求13的方法，其中所述的神经元是在氧和葡萄糖丧失后发生变性的。
15.权利要求14的方法，其中所述的柳氮磺吡啶减弱NMDA和游离自由基神经毒性的作用对减少氧和葡萄糖丧失后的神经损伤有用。
16.柳氮磺吡啶在制备借助于柳氮磺吡啶同时防止NMDA-、Zn2+-和游离自由基介导的神经毒性的独特性能的减少CNS损伤中的神经元的死亡的药物中的用途，其中所述的CNS损伤包括局部缺血、缺氧、低血糖、创伤性脑损伤、创伤性脊髓损伤、癫痫、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏疾病、阿尔茨海默疾病或肌萎缩性侧索硬化。
17.柳氮磺吡啶在制备用于保护中枢神经元免遭中枢神经系统(CNS)的急性或慢性损伤的的药物中的用途，该药物在可药用的载体中含有有效保护中枢神经元免遭CNS损伤的量的柳氮磺吡啶。
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