JP2003528145A - スルファサラジンを用いたニューロン死を妨げる組成物及び方法 - Google Patents
スルファサラジンを用いたニューロン死を妨げる組成物及び方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、ニューロン死の強力な治療剤としての新規スルファサラジンの使用を提供する。
Description
【０００１】
本発明は、スルファサラジンの新規使用、及び詳しくは、スルファサラジン投与
による脳疾患でのニューロン死を防ぐ方法に関する。
による脳疾患でのニューロン死を防ぐ方法に関する。
【０００２】
＜刺激神経毒及び脳疾患＞
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ受容体）感受性のイオン性グルタミ
ン酸受容体の過度の活性化は、ニューロン死を生じさせ、様々な神経疾患に関連
することが知られている［Ｃｈｏｉ， Ｎｅｕｒｏｎ １；６２３−６３４（１
９８８）］。刺激神経伝達物質であるグルタミン酸は、低酸素性乏血を被った脳
に過度に蓄積され、それによってＣａ２＋及びＮａ＋を透過するイオン性グルタ
ミン酸受容体を活性化して、そしてニューロン死が生じる［ＣｈｏｉとＲｏｔｈ
ｍａｎ，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １３；１７１−１８２（１９９
０）］。ＮＭＤＡ受容体の拮抗薬は、低血糖、低酸素性乏血の後の脳損傷を著し
く緩和する［Ｓｉｍｏｎ， Ｓｗａｎ， ＧｒｉｆｆｉｔｈｓとＭｅｌｄｒｕｍ
，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２６：８５０−８５２（１９８４）； Ｐａｒｋ， Ｎｅ
ｈｌｓ， Ｇｒａｈａｍ，ＴｅａｓｄａｌｅとＭｃＣｕｌｌｏｃｈ，Ａｎｎ Ｎ
ｅｕｒｏｌ ２４；５４３−５５１（１９８８）； Ｗｉｅｌｏｃｈ， Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ ２３０：６８１−６８３（１９８５）； Ｋａｓｓ， Ｃｈａｍｂｅ
ｒｓとＣｏｔｔｒｅｌｌ， Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１０３：１１６−１２２（
１９８９）； Ｗｅｉｓｓ， ＧｏｌｄｂｅｒｇとＣｈｏｉ， Ｂｒａｉｎ Ｒ
ｅｓ．３８０：１８６−１９０（１９８６）］。すなわち、ＮＭＤＡ受容体拮抗
薬は、低血糖、低酸素性乏血の損傷から脳を保護する治療上の可能性を有する。
ン酸受容体の過度の活性化は、ニューロン死を生じさせ、様々な神経疾患に関連
することが知られている［Ｃｈｏｉ， Ｎｅｕｒｏｎ １；６２３−６３４（１
９８８）］。刺激神経伝達物質であるグルタミン酸は、低酸素性乏血を被った脳
に過度に蓄積され、それによってＣａ２＋及びＮａ＋を透過するイオン性グルタ
ミン酸受容体を活性化して、そしてニューロン死が生じる［ＣｈｏｉとＲｏｔｈ
ｍａｎ，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １３；１７１−１８２（１９９
０）］。ＮＭＤＡ受容体の拮抗薬は、低血糖、低酸素性乏血の後の脳損傷を著し
く緩和する［Ｓｉｍｏｎ， Ｓｗａｎ， ＧｒｉｆｆｉｔｈｓとＭｅｌｄｒｕｍ
，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２６：８５０−８５２（１９８４）； Ｐａｒｋ， Ｎｅ
ｈｌｓ， Ｇｒａｈａｍ，ＴｅａｓｄａｌｅとＭｃＣｕｌｌｏｃｈ，Ａｎｎ Ｎ
ｅｕｒｏｌ ２４；５４３−５５１（１９８８）； Ｗｉｅｌｏｃｈ， Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ ２３０：６８１−６８３（１９８５）； Ｋａｓｓ， Ｃｈａｍｂｅ
ｒｓとＣｏｔｔｒｅｌｌ， Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１０３：１１６−１２２（
１９８９）； Ｗｅｉｓｓ， ＧｏｌｄｂｅｒｇとＣｈｏｉ， Ｂｒａｉｎ Ｒ
ｅｓ．３８０：１８６−１９０（１９８６）］。すなわち、ＮＭＤＡ受容体拮抗
薬は、低血糖、低酸素性乏血の損傷から脳を保護する治療上の可能性を有する。
【０００３】
刺激神経毒は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）後のニューロン変性に関与することが分
かっている。ＮＭＤＡ受容体の内因性作用物質であるキノリン酸の濃度は、ＴＢ
Ｉのヒト患者中で５〜５０倍に増加する［Ｅ．Ｈ．Ｓｉｎｚ， Ｐ．Ｍ．Ｋｏｃ
ｈａｎｅｋ， Ｍ．Ｐ． Ｈｅｙｅｓ， Ｓ．Ｒ． Ｗｉｓｎｉｅｗｓｋｉ，
Ｍ．Ｊ． Ｂｅｌｌ， Ｒ．Ｓ．Ｃｌａｒｋｓ， Ｓ．Ｔ．ＤｅＫｏｓｋｙ，
Ａ．Ｒ． ＢｌｉｇｈｔとＤ．Ｗ． Ｍａｒｉｏｎ］。キノリン酸は、脳脊髄体
液で増加して、ヒト中でＴＢＩ後の死亡に関与する［Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏ
ｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．１８：６１０−６１５（１９９８）］。頭部外傷の
動物モデルでは、グルタミン酸及びアスパラギン酸の濃度が著しく増加する。Ｆ
ｅｄｅｎ， Ｄｅｍｅｄｉｕｋ，ＰａｎｔｅｒとＶｉｎｋ［Ｓｃｉｅｎｃｅ ２
４４：７９８−８００（１９８９）］。グルタミン酸解離は、衝撃外傷後のラッ
ト脊髄でも観察された［Ｄｅｍｅｄｉｕｋ，ＤａｌｙとＦａｄｅｎ，Ｊ．Ｎｅｕ
ｒｏｃｈｅｍ．５２：１５２９−１５３６（１９８９）］。ＮＭＤＡ受容体拮抗
薬は外傷性脳損傷又は外傷性脊髄損傷後のニューロンを緩和する［Ｆｅｄｅｎ，
Ｌｅｍｋｅ， ＳｉｍｏｎとＮｏｂｌｅ。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ．５：３
３−４５（１９８８）；Ｏｋｉｙａｍａ， Ｓｍｉｔｈ， Ｗｈｉｔｅ， Ｒｉ
ｃｈｔｅｒとＭｃＩｎｔｏｓｈ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ．１４：２１１−
２２２（１９９７）］。
かっている。ＮＭＤＡ受容体の内因性作用物質であるキノリン酸の濃度は、ＴＢ
Ｉのヒト患者中で５〜５０倍に増加する［Ｅ．Ｈ．Ｓｉｎｚ， Ｐ．Ｍ．Ｋｏｃ
ｈａｎｅｋ， Ｍ．Ｐ． Ｈｅｙｅｓ， Ｓ．Ｒ． Ｗｉｓｎｉｅｗｓｋｉ，
Ｍ．Ｊ． Ｂｅｌｌ， Ｒ．Ｓ．Ｃｌａｒｋｓ， Ｓ．Ｔ．ＤｅＫｏｓｋｙ，
Ａ．Ｒ． ＢｌｉｇｈｔとＤ．Ｗ． Ｍａｒｉｏｎ］。キノリン酸は、脳脊髄体
液で増加して、ヒト中でＴＢＩ後の死亡に関与する［Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏ
ｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．１８：６１０−６１５（１９９８）］。頭部外傷の
動物モデルでは、グルタミン酸及びアスパラギン酸の濃度が著しく増加する。Ｆ
ｅｄｅｎ， Ｄｅｍｅｄｉｕｋ，ＰａｎｔｅｒとＶｉｎｋ［Ｓｃｉｅｎｃｅ ２
４４：７９８−８００（１９８９）］。グルタミン酸解離は、衝撃外傷後のラッ
ト脊髄でも観察された［Ｄｅｍｅｄｉｕｋ，ＤａｌｙとＦａｄｅｎ，Ｊ．Ｎｅｕ
ｒｏｃｈｅｍ．５２：１５２９−１５３６（１９８９）］。ＮＭＤＡ受容体拮抗
薬は外傷性脳損傷又は外傷性脊髄損傷後のニューロンを緩和する［Ｆｅｄｅｎ，
Ｌｅｍｋｅ， ＳｉｍｏｎとＮｏｂｌｅ。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ．５：３
３−４５（１９８８）；Ｏｋｉｙａｍａ， Ｓｍｉｔｈ， Ｗｈｉｔｅ， Ｒｉ
ｃｈｔｅｒとＭｃＩｎｔｏｓｈ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ．１４：２１１−
２２２（１９９７）］。
【０００４】
グルタミン酸は、発病の誘発及び広がりに中心的な役割を果たす。Ｄｉｎｇｌｅ
ｄｉｎｅ， ＭｃＢａｉｎとＭｃＮａｍａｒａ［Ｔｒｅｎｄｓ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．Ｓｃｉ．１１：３３４−３３８（１９９０）；Ｈｏｌｍｅｓ．Ｃｌｅｖｅ
．Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｍｅｄ．６２：２４０−２４７（１９９５）］。ＮＭＤＡ受容
体拮抗薬は、癲癇の様々なモデルで抗痙攣薬及び抗癲癇薬として作用することが
示されている［Ａｎｄｅｒｓｏｎ， ＳｗａｒｔｚｗｅｌｄｅｒとＷｉｌｓｏｎ
， Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．５７：１−２１（１９８７）； Ｗｏｎｇ
， Ｃｏｕｌｔｅｒ， ＣｈｏｉとＰｒｉｎｃｅ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ
．８５：２６１−２６６（１９８８）；ＭｃＮａｍａｒａ， Ｒｕｓｓｅｌｌ，
ＲｉｇｓｂｅｅとＢｏｎｈａｕｓ， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
２７：５６３−５６８（１９８８）］。
ｄｉｎｅ， ＭｃＢａｉｎとＭｃＮａｍａｒａ［Ｔｒｅｎｄｓ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．Ｓｃｉ．１１：３３４−３３８（１９９０）；Ｈｏｌｍｅｓ．Ｃｌｅｖｅ
．Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｍｅｄ．６２：２４０−２４７（１９９５）］。ＮＭＤＡ受容
体拮抗薬は、癲癇の様々なモデルで抗痙攣薬及び抗癲癇薬として作用することが
示されている［Ａｎｄｅｒｓｏｎ， ＳｗａｒｔｚｗｅｌｄｅｒとＷｉｌｓｏｎ
， Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．５７：１−２１（１９８７）； Ｗｏｎｇ
， Ｃｏｕｌｔｅｒ， ＣｈｏｉとＰｒｉｎｃｅ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ
．８５：２６１−２６６（１９８８）；ＭｃＮａｍａｒａ， Ｒｕｓｓｅｌｌ，
ＲｉｇｓｂｅｅとＢｏｎｈａｕｓ， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
２７：５６３−５６８（１９８８）］。
【０００５】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、上側及び下側両方の運動性ニューロンの変性
に伴うものであり、神経性萎縮、薄弱及び繊維束性攣縮で特徴付けられる。ＡＬ
Ｓの病因が解明されるべきままであるが、刺激神経毒はＡＬＳの進行に関係する
と推定されてきた。特に、ＡＬＳ患者は、細胞外グルタミン酸濃度の増加、及び
、グルタミン酸輸送の欠陥を示す。細胞外毒の投与は、ＡＬＳ患者の脊髄での病
理的変化に類似していた［Ｒｏｔｈｓｔｅｉｎ． Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ
． ３：３４８−３５９（１９９５）；Ｉｋｏｎｏｍｉｄｏｕ， Ｑｉｎ， Ｌ
ａｂｒｕｙｅｒｅ及びＯｌｎｅｙ Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅ
ｕｒｏｌ． ５５：２１１−２２４（１９９６）］。
に伴うものであり、神経性萎縮、薄弱及び繊維束性攣縮で特徴付けられる。ＡＬ
Ｓの病因が解明されるべきままであるが、刺激神経毒はＡＬＳの進行に関係する
と推定されてきた。特に、ＡＬＳ患者は、細胞外グルタミン酸濃度の増加、及び
、グルタミン酸輸送の欠陥を示す。細胞外毒の投与は、ＡＬＳ患者の脊髄での病
理的変化に類似していた［Ｒｏｔｈｓｔｅｉｎ． Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ
． ３：３４８−３５９（１９９５）；Ｉｋｏｎｏｍｉｄｏｕ， Ｑｉｎ， Ｌ
ａｂｒｕｙｅｒｅ及びＯｌｎｅｙ Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅ
ｕｒｏｌ． ５５：２１１−２２４（１９９６）］。
【０００６】
パーキンソン病（ＰＤ）を治療するために、ＮＭＤＡ受容体に拮抗することを利
用できるのは明らかである。ＮＭＤＡ受容体のいくつかの拮抗薬は、神経毒ＭＰ
ＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）よ
りドーパミン作用性ニューロンを保護する［Ｌａｎｇｅ，Ｌｏｓｃｈｍａｎｎ，
Ｓｏｆｉｃ， Ｂｕｒｇ， Ｈｏｒｏｗｓｋｉ， Ｋａｌｖｅｒａｍ， Ｗａ
ｃｈｔｅｌとＲｉｅｄｅｒｅｒ，Ｎａｕｎｙｎ， Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ
Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４８：５８６−５９２（１９９３）；Ｂ
ｒｏｕｉｌｌｅｔとＢｅａｌ．Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．４：３８７−３９０（
１９９３）］。ＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、エルドーパで誘導されたジスキネジー
も改善する、すなわち、エルドーパの治療上の効果を向上しうる［ＰａｐａとＣ
ｈａｓｅ，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３９：５７４−５７８（１９９６）；Ｍａｒ
ｉｎ， Ｐａｐａ， Ｅｎｇｂｅｒ， Ｂｏｎａｓｔｒｅ， ＴｏｌｏｓａとＣ
ｈａｓｅ，Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．７３６：２０２−２０５（１９９６）］。２つ
のＮＭＤＡ受容体拮抗薬、メマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）とデキストロメト
ファン（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｐｈａｎ）で、ＰＤ患者を治療する上での利点
が示された［Ｖｅｒｈａｇｅｎ， Ｄｅｌ Ｄｏｔｔｏ， Ｎａｔｔｅ， ｖａ
ｎ ｄｅｎ ＭｕｎｃｋｈｏｆとＣｈａｓｅ， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ５１：２
０３−２０６（１９９８）；Ｍｅｒｅｌｌｏ， Ｎｏｕｚｅｉｌｌｅｓ， Ｃａ
ｍｍａｒｏｔａとＬｅｉｇｕａｒｄａ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．２２：２７３−２７６（１９９９）］。
用できるのは明らかである。ＮＭＤＡ受容体のいくつかの拮抗薬は、神経毒ＭＰ
ＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）よ
りドーパミン作用性ニューロンを保護する［Ｌａｎｇｅ，Ｌｏｓｃｈｍａｎｎ，
Ｓｏｆｉｃ， Ｂｕｒｇ， Ｈｏｒｏｗｓｋｉ， Ｋａｌｖｅｒａｍ， Ｗａ
ｃｈｔｅｌとＲｉｅｄｅｒｅｒ，Ｎａｕｎｙｎ， Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ
Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４８：５８６−５９２（１９９３）；Ｂ
ｒｏｕｉｌｌｅｔとＢｅａｌ．Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．４：３８７−３９０（
１９９３）］。ＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、エルドーパで誘導されたジスキネジー
も改善する、すなわち、エルドーパの治療上の効果を向上しうる［ＰａｐａとＣ
ｈａｓｅ，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３９：５７４−５７８（１９９６）；Ｍａｒ
ｉｎ， Ｐａｐａ， Ｅｎｇｂｅｒ， Ｂｏｎａｓｔｒｅ， ＴｏｌｏｓａとＣ
ｈａｓｅ，Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．７３６：２０２−２０５（１９９６）］。２つ
のＮＭＤＡ受容体拮抗薬、メマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）とデキストロメト
ファン（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｐｈａｎ）で、ＰＤ患者を治療する上での利点
が示された［Ｖｅｒｈａｇｅｎ， Ｄｅｌ Ｄｏｔｔｏ， Ｎａｔｔｅ， ｖａ
ｎ ｄｅｎ ＭｕｎｃｋｈｏｆとＣｈａｓｅ， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ５１：２
０３−２０６（１９９８）；Ｍｅｒｅｌｌｏ， Ｎｏｕｚｅｉｌｌｅｓ， Ｃａ
ｍｍａｒｏｔａとＬｅｉｇｕａｒｄａ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．２２：２７３−２７６（１９９９）］。
【０００７】
慢性遺伝性舞踊病（ＨＤ）は、小〜中サイズの関連ニューロンを主に侵害する進
行性の神経欠陥疾患であるが、線条体中でソマトスタチンと神経ペプチドを含有
するＮＡＤＰＨ−ジアフォラーゼは侵害しない。これらのＨＤの病理的特徴は、
キノリン酸やＮＭＤＡに露出した培養線条体ニューロンの線条体注入後に、線条
体組織中で観察され、ＮＭＤＡ受容体が関連する神経毒がＨＤでの選択的ニュー
ロン死の一因となる可能性が高まっている［Ｋｏｈ， ＰｅｔｅｒｓとＣｈｏｉ
， Ｓｃｉｅｎｃｅ２３４：７３−７６（１９８６）；Ｂｅａｌ， Ｋｏｗａｌ
ｌ， Ｅｌｌｉｓｏｎ， Ｍａｚｕｒｅｋ， ＳｗａｒｔｚとＭａｒｔｉｎ，
Ｎａｔｕｒｅ ３２１：１６８−１７１（１９８６）；Ｂｅａｌ， Ｆｅｒｒａ
ｎｔｅ， ＳｗａｒｔｚとＫｏｗａｌｌ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １１：１６４
９−１６５９（１９９１）］。
行性の神経欠陥疾患であるが、線条体中でソマトスタチンと神経ペプチドを含有
するＮＡＤＰＨ−ジアフォラーゼは侵害しない。これらのＨＤの病理的特徴は、
キノリン酸やＮＭＤＡに露出した培養線条体ニューロンの線条体注入後に、線条
体組織中で観察され、ＮＭＤＡ受容体が関連する神経毒がＨＤでの選択的ニュー
ロン死の一因となる可能性が高まっている［Ｋｏｈ， ＰｅｔｅｒｓとＣｈｏｉ
， Ｓｃｉｅｎｃｅ２３４：７３−７６（１９８６）；Ｂｅａｌ， Ｋｏｗａｌ
ｌ， Ｅｌｌｉｓｏｎ， Ｍａｚｕｒｅｋ， ＳｗａｒｔｚとＭａｒｔｉｎ，
Ｎａｔｕｒｅ ３２１：１６８−１７１（１９８６）；Ｂｅａｌ， Ｆｅｒｒａ
ｎｔｅ， ＳｗａｒｔｚとＫｏｗａｌｌ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １１：１６４
９−１６５９（１９９１）］。
【０００８】
＜フリーラジカルと脳疾患＞
フリーラジカルは、脳乏血や脳外傷、脊髄損傷後の脳領域の変質を生じさせる。
［ＨａｌｌとＢｒａｕｇｈｌｅｒ， Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ
．６：３０３−３１３（１９８９）；ＡｎｄｅｒｓｏｎとＨａｌｌ， Ａｎｎ．
Ｅｍｅｒｇ．Ｍｅｄ．２２；９８７−９９２（１９９３）；ＳｉｅｓｊｏとＳｉ
ｅｓｊｏ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ． １３：２４７−２６８（
１９９６）；Ｌｏｖｅ， Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌ． ９：１１９−１３１（
１９９９）］。フリーラジカルを捕獲する抗酸化剤や手だては、低酸素性乏血や
外傷的損傷により脳損傷を和らげる［Ｆａｄｅｎ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏ
ｘｉｃｏｌ．７８：１２−１７（１９９６）；Ｚｅｉｄｍａｎ， Ｌｉｎｇ，
ＤｕｃｋｅｒとＥｌｌｅｎｂｏｇｅｎ， Ｊ．Ｓｐｉｎａｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．９
：３６７−３８０（１９９６）； Ｃｈａｎ， Ｓｔｒｏｋｅ ２７：１１２４
−１１２９（１９９６）；Ｈａｌｌ， Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａ
ｍ．８：１９５−２０６（１９９７）］。ＡＬＳでのＣｕ／Ｚｎパーオキサイド
ジスミュターゼでの点変異によるであろう神経変性疾患で変性した脳領域でフリ
ーラジカルが生じうること、ＰＤでのグルタチオン濃度の減少及び鉄濃度の増加
、ＡＤでの鉄の蓄積や、ＨＤでのミトコンドリア機能不全といった広範囲な証拠
により支持される［Ｒｏｓｅｎ，Ｓｉｄｄｉｑｕｅ，Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｆｉ
ｇｌｅｗｉｃｚ，Ｓａｐｐ，Ｈｅｎｔａｔｉ，Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ，Ｇｏｔｏ，
Ｏ’ＲｅｇａｎとＤｅｎｇ． Ｎａｔｕｒｅ ３６２：５９−６２（１９９３）
；ＪｅｎｎｅｒとＯｌａｎｏｗ， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４７：Ｓ１６１−Ｓ１
７０（１９９６）；Ｓｍｉｔｈ，Ｈａｒｒｉｓ，ＳａｙｒｅとＰｅｒｒｙ，Ｐｒ
ｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９４：９８６６−９８６８（
１９９７）；Ｂｒｏｗｎｅ，ＦｅｒｒａｎｔｅとＢｅａｌ． Ｂｒａｉｎ Ｐａ
ｔｈｏｌ ９：１４７−１６３（１９９９）］。従って、抗酸化剤は、このよう
な神経変性疾患に対し神経保護性である。Ｊｅｎｎｅｒ，Ｐａｔｈｏｌ．Ｂｉｏ
ｌ．（Ｐａｒｉｓ．）４４：５７−６４（１９９６）； Ｂｅａｌ， Ａｎｎ．
Ｎｅｕｒｏｌ．３８：３５７−３６６（１９９５）：Ｐｒａｓａｄ，Ｃｏｌｅと
Ｋｕｍａｒ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｎｕｔｒ．１８：４１３−４２３（１９９９
）；ＥｉｓｅｎとＷｅｂｅｒ， Ｄｒｕｇｓ Ａｇｉｎｇ １４：１７３−１９
６（１９９９）；Ｇｒｕｎｄｍａｎ， Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．７１；
６３０Ｓ−６３６Ｓ（２０００）］。
［ＨａｌｌとＢｒａｕｇｈｌｅｒ， Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ
．６：３０３−３１３（１９８９）；ＡｎｄｅｒｓｏｎとＨａｌｌ， Ａｎｎ．
Ｅｍｅｒｇ．Ｍｅｄ．２２；９８７−９９２（１９９３）；ＳｉｅｓｊｏとＳｉ
ｅｓｊｏ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ． １３：２４７−２６８（
１９９６）；Ｌｏｖｅ， Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌ． ９：１１９−１３１（
１９９９）］。フリーラジカルを捕獲する抗酸化剤や手だては、低酸素性乏血や
外傷的損傷により脳損傷を和らげる［Ｆａｄｅｎ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏ
ｘｉｃｏｌ．７８：１２−１７（１９９６）；Ｚｅｉｄｍａｎ， Ｌｉｎｇ，
ＤｕｃｋｅｒとＥｌｌｅｎｂｏｇｅｎ， Ｊ．Ｓｐｉｎａｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．９
：３６７−３８０（１９９６）； Ｃｈａｎ， Ｓｔｒｏｋｅ ２７：１１２４
−１１２９（１９９６）；Ｈａｌｌ， Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａ
ｍ．８：１９５−２０６（１９９７）］。ＡＬＳでのＣｕ／Ｚｎパーオキサイド
ジスミュターゼでの点変異によるであろう神経変性疾患で変性した脳領域でフリ
ーラジカルが生じうること、ＰＤでのグルタチオン濃度の減少及び鉄濃度の増加
、ＡＤでの鉄の蓄積や、ＨＤでのミトコンドリア機能不全といった広範囲な証拠
により支持される［Ｒｏｓｅｎ，Ｓｉｄｄｉｑｕｅ，Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｆｉ
ｇｌｅｗｉｃｚ，Ｓａｐｐ，Ｈｅｎｔａｔｉ，Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ，Ｇｏｔｏ，
Ｏ’ＲｅｇａｎとＤｅｎｇ． Ｎａｔｕｒｅ ３６２：５９−６２（１９９３）
；ＪｅｎｎｅｒとＯｌａｎｏｗ， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４７：Ｓ１６１−Ｓ１
７０（１９９６）；Ｓｍｉｔｈ，Ｈａｒｒｉｓ，ＳａｙｒｅとＰｅｒｒｙ，Ｐｒ
ｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９４：９８６６−９８６８（
１９９７）；Ｂｒｏｗｎｅ，ＦｅｒｒａｎｔｅとＢｅａｌ． Ｂｒａｉｎ Ｐａ
ｔｈｏｌ ９：１４７−１６３（１９９９）］。従って、抗酸化剤は、このよう
な神経変性疾患に対し神経保護性である。Ｊｅｎｎｅｒ，Ｐａｔｈｏｌ．Ｂｉｏ
ｌ．（Ｐａｒｉｓ．）４４：５７−６４（１９９６）； Ｂｅａｌ， Ａｎｎ．
Ｎｅｕｒｏｌ．３８：３５７−３６６（１９９５）：Ｐｒａｓａｄ，Ｃｏｌｅと
Ｋｕｍａｒ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｎｕｔｒ．１８：４１３−４２３（１９９９
）；ＥｉｓｅｎとＷｅｂｅｒ， Ｄｒｕｇｓ Ａｇｉｎｇ １４：１７３−１９
６（１９９９）；Ｇｒｕｎｄｍａｎ， Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．７１；
６３０Ｓ−６３６Ｓ（２０００）］。
【０００９】
＜亜鉛と脳疾患＞
Ｚｎ２＋は、発病、乏血、外傷及びアルツハイマー病（ＡＤ）で観察される神経
変性の進行に関連する。発病を誘発する神経刺激毒であるカイネート（ｋａｉｎ
ａｔｅ）の中枢神経系投与により、いくつかの前脳部領域での後シナプス変性ニ
ューロンへのＺｎ２＋の転置が生じる［Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋｓｏｎ， Ｈｅｒｎ
ａｎｄｅｚとＭｃＧｉｎｔｙ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．４８０：３１７−３２１
（１９８９）］。Ｃａ−ＥＤＴＡを用いたＺｎ２＋転置阻害は、一過性前脳乏血
又は外傷性脳損傷後のニューロン欠損を緩和する［Ｋｏｈ，Ｓｕｈ，Ｇｗａｇ，
Ｈｅ，ＨｓｕとＣｈｏｉ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７２：１０１３−１０１６（１９
９６）；Ｓｕｈ，Ｃｈｅｎ，Ｍｏｔａｍｅｄｉ，Ｂｅｌｌ，Ｌｉｓｔｉａｋ，Ｐ
ｏｎｓ，ＤａｎｓｃｈｅｒとＦｒｅｄｅｒｉｃｋｓｏｎ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．
８５２：２６８−２７３（２０００）］。ＡＤの細胞外プラークと変性ニューロ
ンでＺｎ２＋は観察されるが、これがＡＤでのニューロン変性の一因であるよう
だ［Ｂｕｓｈ， Ｐｅｔｔｉｎｇｅｌｌ， Ｍｕｌｔｈａｕｐ， Ｐａｒａｄｉ
ｓ， Ｖｏｎｓａｔｔｅｌ， Ｇｕｓｅｌｌａ， Ｂｅｙｒｅｕｔｈｅｒ， Ｍ
ａｓｔｅｒｓとＴａｎｚｉ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６５：１４６４−１４６７（１
９９４）；Ｓｕｈ，Ｊｅｎｓｅｎ，Ｊｅｎｓｅｎ，Ｓｉｌｖａ，Ｋａｓｓｌａｋ
， ＤａｎｓｃｈｅｒとＦｒｅｄｅｒｉｃｋｓｏｎ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ８
５２：２７４−２７８ ８５２（２０００）］。
変性の進行に関連する。発病を誘発する神経刺激毒であるカイネート（ｋａｉｎ
ａｔｅ）の中枢神経系投与により、いくつかの前脳部領域での後シナプス変性ニ
ューロンへのＺｎ２＋の転置が生じる［Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋｓｏｎ， Ｈｅｒｎ
ａｎｄｅｚとＭｃＧｉｎｔｙ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．４８０：３１７−３２１
（１９８９）］。Ｃａ−ＥＤＴＡを用いたＺｎ２＋転置阻害は、一過性前脳乏血
又は外傷性脳損傷後のニューロン欠損を緩和する［Ｋｏｈ，Ｓｕｈ，Ｇｗａｇ，
Ｈｅ，ＨｓｕとＣｈｏｉ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７２：１０１３−１０１６（１９
９６）；Ｓｕｈ，Ｃｈｅｎ，Ｍｏｔａｍｅｄｉ，Ｂｅｌｌ，Ｌｉｓｔｉａｋ，Ｐ
ｏｎｓ，ＤａｎｓｃｈｅｒとＦｒｅｄｅｒｉｃｋｓｏｎ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．
８５２：２６８−２７３（２０００）］。ＡＤの細胞外プラークと変性ニューロ
ンでＺｎ２＋は観察されるが、これがＡＤでのニューロン変性の一因であるよう
だ［Ｂｕｓｈ， Ｐｅｔｔｉｎｇｅｌｌ， Ｍｕｌｔｈａｕｐ， Ｐａｒａｄｉ
ｓ， Ｖｏｎｓａｔｔｅｌ， Ｇｕｓｅｌｌａ， Ｂｅｙｒｅｕｔｈｅｒ， Ｍ
ａｓｔｅｒｓとＴａｎｚｉ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６５：１４６４−１４６７（１
９９４）；Ｓｕｈ，Ｊｅｎｓｅｎ，Ｊｅｎｓｅｎ，Ｓｉｌｖａ，Ｋａｓｓｌａｋ
， ＤａｎｓｃｈｅｒとＦｒｅｄｅｒｉｃｋｓｏｎ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ８
５２：２７４−２７８ ８５２（２０００）］。
【００１０】
【非特許文献１】 Ａ．Ｉ．Ｆａｄｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ
．７８（１）：１２−１７，１９９６．
．７８（１）：１２−１７，１９９６．
【非特許文献２】 Ｃ．Ｋ．Ｊｏｏ，Ｊ．Ｓ．Ｃｈｏｉ，Ｈ．Ｗ．Ｋｏ，Ｋ．Ｐ
ａｒｋ，Ｓ．Ｓｏｈｎ，Ｍ．Ｈ．Ｃｈｕｎ，Ｙ．Ｊ．Ｏｈ ａｎｄ Ｂ．Ｊ．Ｇ
ｗａｇ．ＩＯＶＳ（１６）４３：２２，１９９９．
ａｒｋ，Ｓ．Ｓｏｈｎ，Ｍ．Ｈ．Ｃｈｕｎ，Ｙ．Ｊ．Ｏｈ ａｎｄ Ｂ．Ｊ．Ｇ
ｗａｇ．ＩＯＶＳ（１６）４３：２２，１９９９．
【非特許文献３】 Ｄ．Ｅ．Ｂｒｅｄｅｓｅｎ，Ｍ．Ｗｉｅｄａｕ−Ｐａｚｏｓ
，Ｊ．Ｊ．Ｇｏｔｏ，Ｓ．Ｒａｂｉｚａｄｅｈ，Ｊ．Ａ．Ｒｏｅ，Ｅ．Ｂ．Ｇｒ
ａｌｌａ，Ｌ．Ｍ．Ｅｌｌｅｒｂｙ，ａｎｄ Ｊ．Ｓ．Ｖａｌｅｎｔｉｎｅ．Ｎ
ｅｕｒｏｌｏｇｙ４７：Ｓ３６−８，１９９６．
，Ｊ．Ｊ．Ｇｏｔｏ，Ｓ．Ｒａｂｉｚａｄｅｈ，Ｊ．Ａ．Ｒｏｅ，Ｅ．Ｂ．Ｇｒ
ａｌｌａ，Ｌ．Ｍ．Ｅｌｌｅｒｂｙ，ａｎｄ Ｊ．Ｓ．Ｖａｌｅｎｔｉｎｅ．Ｎ
ｅｕｒｏｌｏｇｙ４７：Ｓ３６−８，１９９６．
【非特許文献４】 Ｊ．Ｗ．Ｏｌｎｅｙ．Ｒｅｔｉｎａ ２：３４１−３５９，
１９８２．
１９８２．
【非特許文献５】 Ｄ．Ｗ．Ｃｈｏｉ ａｎｄ Ｊ．Ｙ．Ｋｏｈ．Ａｎｎｕ．Ｒ
ｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２１：３４７−７５：３４７−３７５，１９９８．
ｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２１：３４７−７５：３４７−３７５，１９９８．
【非特許文献６】 Ｄ．Ｗ．Ｃｈｏｉ．Ｎｅｕｒｏｎ １：６２３−６３４，１
９８８．
９８８．
【非特許文献７】 Ｅ．Ｄ．Ｈａｌｌ，Ｊ．Ｍ．Ｂｒａｕｇｈｌｅｒ，ａｎｄ
Ｊ．Ｍ．ＭｃＣａｌｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ．５（１）：８１−８９，
１９８８．
Ｊ．Ｍ．ＭｃＣａｌｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ．５（１）：８１−８９，
１９８８．
【非特許文献８】 Ｅ．Ｙ．Ｋｉｍ，Ｊ．Ｙ．Ｋｏｈ，Ｙ，Ｈ．Ｋｉｍ，Ｓ．Ｓ
ｏｈｎ ａｎｄ Ｂ．Ｊ．Ｇｗａｇ．Ｅｕｒ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１１：３
２７−３３４．１９９９
ｏｈｎ ａｎｄ Ｂ．Ｊ．Ｇｗａｇ．Ｅｕｒ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１１：３
２７−３３４．１９９９
【非特許文献９】 Ｊ．Ｌ．Ｍｏｎｔａｓｔｒｕｃ，Ｏ．Ｒａｓｃｏｌ，ａｎｄ
Ｊ．Ｍ．Ｓｅｎａｒｄ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｄｅｈａｖ．Ｒｅｖ．２１
（４）：４７７−４８０，１９９７．
Ｊ．Ｍ．Ｓｅｎａｒｄ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｄｅｈａｖ．Ｒｅｖ．２１
（４）：４７７−４８０，１９９７．
【非特許文献１０】 Ｋ．Ａ．Ｊｅｌｌｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｃ．Ｂａｎｃｈｅ
ｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ．Ｓｕｐｐｌ．５４：７７−９５：７７−
９５，１９９８．
ｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ．Ｓｕｐｐｌ．５４：７７−９５：７７−
９５，１９９８．
【非特許文献１１】 Ｍ．Ｆ．Ｂｅａｌ．Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３８（３）：
３５７−３６６，１９９５．
３５７−３６６，１９９５．
【非特許文献１２】 Ｍ．Ｐ．Ｃｕａｊｕｎｇｃｏ ａｎｄ Ｇ．Ｊ．Ｌｅｅｓ
．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２３（３）：２１９−２３６，１９９７．
．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２３（３）：２１９−２３６，１９９７．
【非特許文献１３】 Ｐ．Ｈ．Ｃｈａｎ．Ｓｔｒｏｋｅ２７（６）：１１２４−
１１２９，１９９６．
１１２９，１９９６．
【非特許文献１４】 Ｓ．Ｊ．Ｗｏｎ，Ｅ．Ｃ．Ｐａｒｋ，Ｂ．Ｒ．Ｒｙｕ，Ｈ
．Ｗ．Ｋｏ，Ｓ．Ｓｏｈｎ，Ｈ．Ｊ．Ｋｗｏｎ，ａｎｄ Ｂ．Ｊ．Ｇｗａｇ．Ｎ
ｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ（ｉｎ ｐｒｅｓｓ），２００
０
．Ｗ．Ｋｏ，Ｓ．Ｓｏｈｎ，Ｈ．Ｊ．Ｋｗｏｎ，ａｎｄ Ｂ．Ｊ．Ｇｗａｇ．Ｎ
ｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ（ｉｎ ｐｒｅｓｓ），２００
０
【非特許文献１５】 Ｌｅｅ，Ｊ．Ｍ．，Ｇ．Ｊ．Ｚｉｐｆｅｌ，ａｎｄ Ｄ．
Ｗ．Ｃｈｏｉ．Ｔｈｅｃｈａｎｇｉｎｇ ｌａｎｄｓｃａｐｅ ｏｆ ｉｓｃｈ
ａｅｍｉｃ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．Ｎａｔｕｒｅ
３９９：７−１４，１９９９．
Ｗ．Ｃｈｏｉ．Ｔｈｅｃｈａｎｇｉｎｇ ｌａｎｄｓｃａｐｅ ｏｆ ｉｓｃｈ
ａｅｍｉｃ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．Ｎａｔｕｒｅ
３９９：７−１４，１９９９．
【非特許文献１６】 Ｍｉｎｔａ，Ａ，Ｊ．Ｐ．Ｋａｏ，ａｎｄ Ｒ．Ｙ．Ｔｓ
ｉｅｎ．Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｆｏｒ ｃｙｔｏｓ
ｏｌｉｃ ｃａｌｃｉｕｍ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｒｈｏｄａｍｉｎｅ ａｎｄ
ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ ｃｈｒｏｍｏｐｈｏｒｅｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ
．２６４：８１７１−８１７８，１９８９．
ｉｅｎ．Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｆｏｒ ｃｙｔｏｓ
ｏｌｉｃ ｃａｌｃｉｕｍ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｒｈｏｄａｍｉｎｅ ａｎｄ
ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ ｃｈｒｏｍｏｐｈｏｒｅｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ
．２６４：８１７１−８１７８，１９８９．
【非特許文献１７】 Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ，Ｈ．，Ｇｏｔｏ，Ｋ．，Ｍｏｒｉ，
Ｈ．，ａｎｄ Ｍｉｚｕｎｏ，Ｙ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｄｅｔｅｃｔ
ｉｏｎ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅ
ａｓｅ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１３７：１２０−１２３，１９９６．
Ｈ．，ａｎｄ Ｍｉｚｕｎｏ，Ｙ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｄｅｔｅｃｔ
ｉｏｎ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅ
ａｓｅ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１３７：１２０−１２３，１９９６．
【００１１】
発明の要約
本発明は、脳卒中でのニューロン損失、外傷、癲癇及び神経変性疾患を妨げる方
法を提供する。 本発明は、スルファサラジンの使用、及び、中枢神経系（ＣＮＳ）損傷を被った
患者や哺乳類へ好適な量と形態のスルファサラジンを投与することからなるＣＮ
Ｓでの急性又は慢性損傷より中枢ニューロンを保護する方法を提供する。
法を提供する。 本発明は、スルファサラジンの使用、及び、中枢神経系（ＣＮＳ）損傷を被った
患者や哺乳類へ好適な量と形態のスルファサラジンを投与することからなるＣＮ
Ｓでの急性又は慢性損傷より中枢ニューロンを保護する方法を提供する。
【００１２】
本発明は、ＮＭＤＡが関連する神経毒、Ｚｎ２＋が関連する神経毒及びフリーラ
ジカルが関連する神経毒を同時に妨げる好適な量と形態のスルファサラジンを投
与することによる、ＣＮＳ損傷でのニューロン死を減少する方法、及び、スルフ
ァサラジンの使用であって、上記ＣＮＳ損傷として、乏血、低酸素症、低血糖、
外傷性脳損傷、外傷性脊髄損傷、癲癇、慢性遺伝性舞踊病、パーキンソン病、ア
ルツハイマー病や筋萎縮性側索硬化症が含まれる方法である。
ジカルが関連する神経毒を同時に妨げる好適な量と形態のスルファサラジンを投
与することによる、ＣＮＳ損傷でのニューロン死を減少する方法、及び、スルフ
ァサラジンの使用であって、上記ＣＮＳ損傷として、乏血、低酸素症、低血糖、
外傷性脳損傷、外傷性脊髄損傷、癲癇、慢性遺伝性舞踊病、パーキンソン病、ア
ルツハイマー病や筋萎縮性側索硬化症が含まれる方法である。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は、スルファサラジンが、ＮＭＤＡ、Ｚｎ２＋やフリーラジカルにより誘
導されるニューロン死を妨げるのを発見したことに基づくものである。スルファ
サラジン又はサリチルアゾスルファサラジンは、スルファピリジンと共有結合し
た５−アミノサリチル酸（メサラミン（ｍｅｓａｌａｍｉｎｅ））を含有する。
スルファサラジンの新規神経保護作用は、様々な神経疾患で生じるニューロン変
性を減少させるのに適用されうる。
導されるニューロン死を妨げるのを発見したことに基づくものである。スルファ
サラジン又はサリチルアゾスルファサラジンは、スルファピリジンと共有結合し
た５−アミノサリチル酸（メサラミン（ｍｅｓａｌａｍｉｎｅ））を含有する。
スルファサラジンの新規神経保護作用は、様々な神経疾患で生じるニューロン変
性を減少させるのに適用されうる。
【００１４】
スルファサラジンは、潰瘍性大腸炎、局所腸炎およびリューマチ関節炎の治療に
使用される。スルファサラジンは、結腸中のバクテリアによりスルファピリジン
と５−アミノサリチル酸に解離される。後者は、炎症性腸疾患での活性成分であ
る［Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ
ａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｊｏｅｌ Ｇ． Ｈａ
ｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９６，
Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ， ｐｐｓ ６１７−
６３１ ＆ １０５９−１０６２］。本発明者らは、スルファサラジンはバクテ
リアのない培養皮質ニューロンを保護することを示し、その代謝産物ではなく、
スルファサラジン自体が神経保護性であることを示唆した。このことは、さらに
１０００μＭに及ぶ５−アミノサリチル酸がＮＭＤＡ神経毒を緩和させないこと
が見いだされたことにより、更に支持される。
使用される。スルファサラジンは、結腸中のバクテリアによりスルファピリジン
と５−アミノサリチル酸に解離される。後者は、炎症性腸疾患での活性成分であ
る［Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ
ａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｊｏｅｌ Ｇ． Ｈａ
ｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９６，
Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ， ｐｐｓ ６１７−
６３１ ＆ １０５９−１０６２］。本発明者らは、スルファサラジンはバクテ
リアのない培養皮質ニューロンを保護することを示し、その代謝産物ではなく、
スルファサラジン自体が神経保護性であることを示唆した。このことは、さらに
１０００μＭに及ぶ５−アミノサリチル酸がＮＭＤＡ神経毒を緩和させないこと
が見いだされたことにより、更に支持される。
【００１５】
多くのスルファサラジン副作用が、スルファサラジンの分解物であるスルファピ
リジンにより生じる。この副作用としては、ハインツ小体乏血、顆粒球減少、悪
心や発熱が挙げられる。その代謝産物ではなく、スルファサラジンがニューロン
変性を防ぐので、本発明者らは、関連する神経疾患の治療での標的ＣＮＳ領域へ
のスルファサラジンの好適な輸送を提案した。すなわち、可能性のあるスルファ
サラジンの副作用は最小限にされうる。
リジンにより生じる。この副作用としては、ハインツ小体乏血、顆粒球減少、悪
心や発熱が挙げられる。その代謝産物ではなく、スルファサラジンがニューロン
変性を防ぐので、本発明者らは、関連する神経疾患の治療での標的ＣＮＳ領域へ
のスルファサラジンの好適な輸送を提案した。すなわち、可能性のあるスルファ
サラジンの副作用は最小限にされうる。
【００１６】
スルファサラジンは、プロスタグラチンシンセターゼ、リポキシゲナーゼ、転写
因子ＮＦ−κＢの活性化を阻害することによって免疫抑制剤として作用する［Ｓ
ｍｉｔｈ，ＤａｗｓｏｎとＳｗａｎ，Ｇｕｔ ２０：８０２−８０５（１９７９
）；ＳｔｅｎｓｏｎとＬｏｂｏｓ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ ６９，４９４
（１９８２）：Ｗａｈｌ，Ｌｉｐｔａｙ，ＡｄｌｅｒとＳｃｈｍｉｄ． Ｊ．
Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０１：１１６３−１１７４（１９９８）］。本発明
は、ＮＭＤＡが関連する細胞外毒、Ｚｎ２＋神経毒やフリーラジカル神経毒を妨
ぐことにより、直接的な神経保護剤として作用する証拠を提供する。このスルフ
ァサラジンの神経保護作用は、３０〜１０００μＭの用量でＣａ２＋およびＺｎ ２＋ の流入と蓄積を防ぐことや、３〜１００μＭの用量で反応性酸素種を捕獲す
ることを伴う。
因子ＮＦ−κＢの活性化を阻害することによって免疫抑制剤として作用する［Ｓ
ｍｉｔｈ，ＤａｗｓｏｎとＳｗａｎ，Ｇｕｔ ２０：８０２−８０５（１９７９
）；ＳｔｅｎｓｏｎとＬｏｂｏｓ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ ６９，４９４
（１９８２）：Ｗａｈｌ，Ｌｉｐｔａｙ，ＡｄｌｅｒとＳｃｈｍｉｄ． Ｊ．
Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０１：１１６３−１１７４（１９９８）］。本発明
は、ＮＭＤＡが関連する細胞外毒、Ｚｎ２＋神経毒やフリーラジカル神経毒を妨
ぐことにより、直接的な神経保護剤として作用する証拠を提供する。このスルフ
ァサラジンの神経保護作用は、３０〜１０００μＭの用量でＣａ２＋およびＺｎ ２＋ の流入と蓄積を防ぐことや、３〜１００μＭの用量で反応性酸素種を捕獲す
ることを伴う。
【００１７】
大人でのスルファサラジンの１日の総投与量は、初期は３〜４ｇであり、続いて
持続させるために、４回５００ｍｇにする。スルファサラジンの血清濃度は、ヒ
トでは、１回４ｇ用量のスルファサラジンを経口摂取後、３〜５時間で約５００
μＭに達する［ＳｃｈｒｏｄｅｒとＣａｍｐｂｅｌｌ，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１３：５３９−５５１（１９７２）］。すなわち、血液−脳
の境界を通過し易い脂溶性分子として、スルファサラジンを経口摂取や静脈、経
筋肉および皮下摂取を介して投与して、細胞外毒性、Ｚｎ２＋神経毒およびフリ
ーラジカル毒を伴う急性及び慢性脳疾患を治療しうる。これらの疾患としては、
低酸素症、低血糖、乏血、外傷性脳損傷、外傷性脊髄損傷、癇癪、アルツハイマ
ー病、パーキンソン病、慢性遺伝性舞踊病、および、筋萎縮性側索硬化症などが
挙げられる。
持続させるために、４回５００ｍｇにする。スルファサラジンの血清濃度は、ヒ
トでは、１回４ｇ用量のスルファサラジンを経口摂取後、３〜５時間で約５００
μＭに達する［ＳｃｈｒｏｄｅｒとＣａｍｐｂｅｌｌ，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１３：５３９−５５１（１９７２）］。すなわち、血液−脳
の境界を通過し易い脂溶性分子として、スルファサラジンを経口摂取や静脈、経
筋肉および皮下摂取を介して投与して、細胞外毒性、Ｚｎ２＋神経毒およびフリ
ーラジカル毒を伴う急性及び慢性脳疾患を治療しうる。これらの疾患としては、
低酸素症、低血糖、乏血、外傷性脳損傷、外傷性脊髄損傷、癇癪、アルツハイマ
ー病、パーキンソン病、慢性遺伝性舞踊病、および、筋萎縮性側索硬化症などが
挙げられる。
【００１８】
本発明は、ＣＮＳ損傷を被った患者又は哺乳類へ好適な量および形態のスルファ
サラジンを投与することからなる、急性又は慢性ＣＮＳ損傷由来の中枢ニューロ
ン保護でのスルファサラジンの使用を提供する。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン
酸（ＮＭＤＡ）感受性のイオン性グルタミン酸受容体の活性化、Ｚｎ２＋流入お
よび蓄積、又は、低酸素症、低血糖、乏血、外傷性脳損傷、外傷性脊髄損傷、癲
癇、アルツハイマー病、パーキンソン病、慢性遺伝性舞踊病および筋萎縮性側索
硬化症によってＣＮＳ損傷が生じる。 本発明によれば、ＣＮＳ損傷はＮＭＤＡ受容体の活性化後でのＣａ２＋の蓄積の
結果生じる。またスルファサラジンでは、ＮＭＤＡ神経毒を緩和する際、構造基
サリチル酸又は５−アミノサリチル酸が用いられる。
サラジンを投与することからなる、急性又は慢性ＣＮＳ損傷由来の中枢ニューロ
ン保護でのスルファサラジンの使用を提供する。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン
酸（ＮＭＤＡ）感受性のイオン性グルタミン酸受容体の活性化、Ｚｎ２＋流入お
よび蓄積、又は、低酸素症、低血糖、乏血、外傷性脳損傷、外傷性脊髄損傷、癲
癇、アルツハイマー病、パーキンソン病、慢性遺伝性舞踊病および筋萎縮性側索
硬化症によってＣＮＳ損傷が生じる。 本発明によれば、ＣＮＳ損傷はＮＭＤＡ受容体の活性化後でのＣａ２＋の蓄積の
結果生じる。またスルファサラジンでは、ＮＭＤＡ神経毒を緩和する際、構造基
サリチル酸又は５−アミノサリチル酸が用いられる。
【００１９】
スルファサラジンは、ＣＮＳ損傷後のニューロン死に関与するフリーラジカルに
より生じるＣＮＳ損傷を保護するのに有効である。フリーラジカル神経毒は、Ｆ
ｅ２＋（Ｆｅｎｔｏｎ反応を経由して水酸基を生じる薬剤）や、ブチオニンスル
フォキシミン（グルタチオンを激減させる薬剤）により誘発される。このことに
ついて、スルファサラジンは抗酸化剤として作用することにより、フリーラジカ
ル毒を妨ぐ。
より生じるＣＮＳ損傷を保護するのに有効である。フリーラジカル神経毒は、Ｆ
ｅ２＋（Ｆｅｎｔｏｎ反応を経由して水酸基を生じる薬剤）や、ブチオニンスル
フォキシミン（グルタチオンを激減させる薬剤）により誘発される。このことに
ついて、スルファサラジンは抗酸化剤として作用することにより、フリーラジカ
ル毒を妨ぐ。
【００２０】
本発明では、スルファサラジンは、ニューロンが酸素とグルコースの遮断後変性
する、低酸素性乏血によるＣＮＳ損傷を防ぐのに有効である。このことについて
、ＮＭＤＡ及びフリーラジカル神経毒を緩和するスルファサラジンの効果は、酸
素及びグルコースの遮断後のニューロン損傷を減少することに基づくものである
。しかし、本発明は、スルファサラジンが中枢神経保護に関して示す、いずれか
特定の作用機構により限定されるものでない。
する、低酸素性乏血によるＣＮＳ損傷を防ぐのに有効である。このことについて
、ＮＭＤＡ及びフリーラジカル神経毒を緩和するスルファサラジンの効果は、酸
素及びグルコースの遮断後のニューロン損傷を減少することに基づくものである
。しかし、本発明は、スルファサラジンが中枢神経保護に関して示す、いずれか
特定の作用機構により限定されるものでない。
【００２１】
本発明では、「中枢ニューロンを保護する」という用語は、ＣＮＳ疾患でのニュ
ーロン死を防ぐことを意味する。 有効なスルファサラジンの用量は、急性ニューロン死および神経変性疾患が関連
するものに依存するであろう。乏血、低酸素症、低血糖、外傷性脳損傷、外傷性
脊髄損傷、癲癇、慢性遺伝性舞踊病、パーキンソン病や筋萎縮性側索硬化症を治
療するために、経口摂取や、静脈摂取、経筋肉摂取および皮下摂取を介した最初
の投与後でのスルファサラジンの血清濃度は、約０．１〜１００００ｍｇ／ｋｇ
（体重）、好ましくは約３〜１００ｍｇ／ｋｇに至って、ＮＭＤＡ、Ｚｎ２＋や
フリーラジカルが関与する神経毒を防ぐようにすべきである。長期使用では、ス
ルファサラジンの血清濃度は、約０．５〜１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）近く、好
ましくは約５〜５０ｍｇ／ｋｇに維持されるべきである。フリーラジカルが神経
毒で決定的な役割をするアルツハイマー病を治療するために、スルファサラジン
は、最初に経口摂取だけでなく、静脈摂取、経筋肉摂取および皮下摂取で投与さ
れうる。この状態で、スルファサラジンの血清濃度を、約０．１〜１００ｍｇ／
ｋｇ（体重）、好ましくは約１〜３０ｍｇ／ｋｇに維持されるようにするため、
長期間使用されるべきである。
ーロン死を防ぐことを意味する。 有効なスルファサラジンの用量は、急性ニューロン死および神経変性疾患が関連
するものに依存するであろう。乏血、低酸素症、低血糖、外傷性脳損傷、外傷性
脊髄損傷、癲癇、慢性遺伝性舞踊病、パーキンソン病や筋萎縮性側索硬化症を治
療するために、経口摂取や、静脈摂取、経筋肉摂取および皮下摂取を介した最初
の投与後でのスルファサラジンの血清濃度は、約０．１〜１００００ｍｇ／ｋｇ
（体重）、好ましくは約３〜１００ｍｇ／ｋｇに至って、ＮＭＤＡ、Ｚｎ２＋や
フリーラジカルが関与する神経毒を防ぐようにすべきである。長期使用では、ス
ルファサラジンの血清濃度は、約０．５〜１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）近く、好
ましくは約５〜５０ｍｇ／ｋｇに維持されるべきである。フリーラジカルが神経
毒で決定的な役割をするアルツハイマー病を治療するために、スルファサラジン
は、最初に経口摂取だけでなく、静脈摂取、経筋肉摂取および皮下摂取で投与さ
れうる。この状態で、スルファサラジンの血清濃度を、約０．１〜１００ｍｇ／
ｋｇ（体重）、好ましくは約１〜３０ｍｇ／ｋｇに維持されるようにするため、
長期間使用されるべきである。
【００２２】
スルファサラジンは、組成物に処方されうる。組成物は、スルファサラジン又は
その好適な医薬上許容される塩の他、当業者らに良く知られている医薬上許容さ
れる基剤を含有しうる。組成物は、例えば、経口投与、静脈投与や経筋肉投与に
適した形態にされうる。 本発明によってスルファサラジンを投与できる哺乳類としては、特に限定されな
いが、ヒト、ネコ、イヌ、家禽、ウシなどが挙げられる。 以下に制限的でない実施例で、本発明をより詳しく説明するが、それらは、いず
れにせよ、本発明を限定し、妨げるものでない。
その好適な医薬上許容される塩の他、当業者らに良く知られている医薬上許容さ
れる基剤を含有しうる。組成物は、例えば、経口投与、静脈投与や経筋肉投与に
適した形態にされうる。 本発明によってスルファサラジンを投与できる哺乳類としては、特に限定されな
いが、ヒト、ネコ、イヌ、家禽、ウシなどが挙げられる。 以下に制限的でない実施例で、本発明をより詳しく説明するが、それらは、いず
れにせよ、本発明を限定し、妨げるものでない。
【００２３】
実施例
マウス初期胚由来の第一皮質細胞培養物を調製し、化合物の神経保護作用を試験
するのに使用した。マウス皮質細胞培養系は、神経疾患でのニューロン死の機構
及び医薬的介入の研究に幅広く用いられてきた。手短に、我々の動物保護機構委
員会で是認したプロトコールに従って、１５日齢致死マウスの脳からマウス大脳
皮質を分離した。新皮質をゆっくり粉砕して、１００μｇ／ｍｌポリ−Ｄ−リシ
ン及び４μｇ／ｍｌラミニンでプレコートした２４ウェル・プレート（５大脳半
球／プレート）に静置した。プレーティング培地は、５％ウマ血清、５％致死ウ
シ血清、２ｍＭグルタミンおよび２１ｍＭグルコースを配合したＥａｇｌｅｓ最
小基本培地（ＭＥＭ，Ｅａｇｌｅｓ塩、グルタミン無）からなる。加湿した５％
ＣＯ２雰囲気下、３７℃で培養物を維持した。試験管内で７日後（ＤＩＶ７）、
致死血清を欠くプレーティング培地とは別個の成長培地中に、培養物を移した。
ＤＩＶ７〜９で、１０ｍＭシトシンアラビノフラノシドを添加して、グリアの過
剰成長を停止した。ニューロンおよびグリアの混合培養物を週に２度添加した。
するのに使用した。マウス皮質細胞培養系は、神経疾患でのニューロン死の機構
及び医薬的介入の研究に幅広く用いられてきた。手短に、我々の動物保護機構委
員会で是認したプロトコールに従って、１５日齢致死マウスの脳からマウス大脳
皮質を分離した。新皮質をゆっくり粉砕して、１００μｇ／ｍｌポリ−Ｄ−リシ
ン及び４μｇ／ｍｌラミニンでプレコートした２４ウェル・プレート（５大脳半
球／プレート）に静置した。プレーティング培地は、５％ウマ血清、５％致死ウ
シ血清、２ｍＭグルタミンおよび２１ｍＭグルコースを配合したＥａｇｌｅｓ最
小基本培地（ＭＥＭ，Ｅａｇｌｅｓ塩、グルタミン無）からなる。加湿した５％
ＣＯ２雰囲気下、３７℃で培養物を維持した。試験管内で７日後（ＤＩＶ７）、
致死血清を欠くプレーティング培地とは別個の成長培地中に、培養物を移した。
ＤＩＶ７〜９で、１０ｍＭシトシンアラビノフラノシドを添加して、グリアの過
剰成長を停止した。ニューロンおよびグリアの混合培養物を週に２度添加した。
【００２４】
ＮＭＤＡやＺｎ２＋でニューロン損傷を誘導するため、（ｍＭ単位で）１２０Ｎ
ａＣｌ，５ＫＣｌ，１．６ＭｇＣｌ２，２．３ＣａＣｌ２，１５グルコース，２
０ＨＥＰＥＳおよび１０ＮａＯＨの：ＨＥＰＥＳコントロール塩緩衝液（ＨＣＳ
Ｓ）中、毒性のある用量のＮＭＤＡへ１０分間又はＺｎ２＋へ３０分間、大脳細
胞培養物を露出した。露出後、培養物を３度洗浄して、２５ｍＭグルコース及び
２６．２ｍＭの二炭酸ナトリウムで調整したＭＥＭと交換して、次の２０〜２４
時間、ＣＯ２インキュベーターに置いた。
ａＣｌ，５ＫＣｌ，１．６ＭｇＣｌ２，２．３ＣａＣｌ２，１５グルコース，２
０ＨＥＰＥＳおよび１０ＮａＯＨの：ＨＥＰＥＳコントロール塩緩衝液（ＨＣＳ
Ｓ）中、毒性のある用量のＮＭＤＡへ１０分間又はＺｎ２＋へ３０分間、大脳細
胞培養物を露出した。露出後、培養物を３度洗浄して、２５ｍＭグルコース及び
２６．２ｍＭの二炭酸ナトリウムで調整したＭＥＭと交換して、次の２０〜２４
時間、ＣＯ２インキュベーターに置いた。
【００２５】
フリーラジカル神経毒を誘導するために、２５ｍＭグルコースおよび２６．２ｍ
Ｍの二炭酸ナトリウムに調整したＭＥＭ中、Ｆｅ２＋又はＢＳＯへ２０〜２４時
間、大脳細胞培養物を連続的に露出した。 酸素又はグルコース遮断：皮質細胞培養物（ＤＩＶ１５〜１７）を、先行して記
載されているように、５％ＣＯ２、１０％Ｈ２、８５％Ｎ２を含有する嫌気室へ
移動した（Ｇｗａｇ ＢＪ， Ｌｏｂｎｅｒ Ｄ， Ｋｏｈ ＪＹ， Ｗｉｅ
ＭＢとＣｈｏｉ ＤＷ，１９９５， Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．６８：６１５
−６１９）。簡略に、９５％Ｎ２及び５％ＣＯ２で満たした低酸素室へ、培養物
を置いた。そして、（ｍＭ単位で）１４３．６ＮａＣｌ，５．４ＫＣｌ，１．８
ＣａＣｌ２，０．８ＭｇＳＯ４，１ＮａＨ２ＰＯ４，２６．２ＮａＨＣＯ３，５
．５グルコース、及び１０ｍｇ／Ｌフェノールレッドを含有する：無グルコース
脱酸素平衡塩溶液へ、培養物を置換した。酸素又はグルコース遮断は、５．５ｍ
Ｍグルコースを添加して終了させ、培養物をＣＯ２インキュベーターに直ぐに戻
した。ニューロン損傷を２４時間後定量した。
Ｍの二炭酸ナトリウムに調整したＭＥＭ中、Ｆｅ２＋又はＢＳＯへ２０〜２４時
間、大脳細胞培養物を連続的に露出した。 酸素又はグルコース遮断：皮質細胞培養物（ＤＩＶ１５〜１７）を、先行して記
載されているように、５％ＣＯ２、１０％Ｈ２、８５％Ｎ２を含有する嫌気室へ
移動した（Ｇｗａｇ ＢＪ， Ｌｏｂｎｅｒ Ｄ， Ｋｏｈ ＪＹ， Ｗｉｅ
ＭＢとＣｈｏｉ ＤＷ，１９９５， Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．６８：６１５
−６１９）。簡略に、９５％Ｎ２及び５％ＣＯ２で満たした低酸素室へ、培養物
を置いた。そして、（ｍＭ単位で）１４３．６ＮａＣｌ，５．４ＫＣｌ，１．８
ＣａＣｌ２，０．８ＭｇＳＯ４，１ＮａＨ２ＰＯ４，２６．２ＮａＨＣＯ３，５
．５グルコース、及び１０ｍｇ／Ｌフェノールレッドを含有する：無グルコース
脱酸素平衡塩溶液へ、培養物を置換した。酸素又はグルコース遮断は、５．５ｍ
Ｍグルコースを添加して終了させ、培養物をＣＯ２インキュベーターに直ぐに戻
した。ニューロン損傷を２４時間後定量した。
【００２６】
神経毒傷害２４時間後、先行して記載されているように（Ｋｏｈ ａｎｄ Ｃｈ
ｏｉ， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０：８３−９０， １９８
７）層一定光学機器で顕微観察して、又は、神経毒傷害２４時間後の浴溶媒に放
出された乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）量を測定して、細胞損傷全体を評価し
た。５００μＭ ＮＭＤＡ（＝１００）又は仮コントロール（＝０）に連続露出
して２４時間後に放出された平均ＬＤＨ値へ、ニューロン死の百分率を正規化し
た。
ｏｉ， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０：８３−９０， １９８
７）層一定光学機器で顕微観察して、又は、神経毒傷害２４時間後の浴溶媒に放
出された乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）量を測定して、細胞損傷全体を評価し
た。５００μＭ ＮＭＤＡ（＝１００）又は仮コントロール（＝０）に連続露出
して２４時間後に放出された平均ＬＤＨ値へ、ニューロン死の百分率を正規化し
た。
【００２７】
ニューロンへのＺｎ２＋の流入及び蓄積は、ＴＳＱ（Ｎ−（６−メトキシ−８−
キノイル）−ｐ−トルエン−スルホアミド）、膜透過性Ｚｎ２＋キレート色素を
使用して分析した（Ｗｅｉｓｓ ＪＨ， Ｈａｒｔｌｅｙ ＤＭ， Ｋｏｈ Ｊ
Ｙ， Ｃｈｏｉ ＤＷ， １９９３， Ｎｅｕｒｏｎ． １０：４３−４９）。
０．０１％ＴＳＱを含有するＨＣＳＳ中に５分間インキュベートして、ＵＶフィ
ルターを有する蛍光顕微鏡で観察し（励起３６５ｎｍ、二色性４００ｎｍ、境界
４５０ｎｍ）、そして蛍光プレートリーダーを用いて、ＴＳＱ強度を分析した。
キノイル）−ｐ−トルエン−スルホアミド）、膜透過性Ｚｎ２＋キレート色素を
使用して分析した（Ｗｅｉｓｓ ＪＨ， Ｈａｒｔｌｅｙ ＤＭ， Ｋｏｈ Ｊ
Ｙ， Ｃｈｏｉ ＤＷ， １９９３， Ｎｅｕｒｏｎ． １０：４３−４９）。
０．０１％ＴＳＱを含有するＨＣＳＳ中に５分間インキュベートして、ＵＶフィ
ルターを有する蛍光顕微鏡で観察し（励起３６５ｎｍ、二色性４００ｎｍ、境界
４５０ｎｍ）、そして蛍光プレートリーダーを用いて、ＴＳＱ強度を分析した。
【００２８】
細胞内遊離Ｃａ２＋濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）を蛍光マイクロフォトメーターのも
とで、Ｃａ２＋感受性指示薬ｆｌｏｕ−３を用いて分析した（Ｍｉｎｔａ Ａ，
Ｋａｏ ＪＰ， Ｔｓｉｅｎ ＲＹ， １９８９， Ｊ． Ｂｉｏｌ Ｃｈｅ
ｍ．２６４：８１７１−８１７８）。ガラス底皿で成長させた皮質細胞培養物（
ＤＩＶ１３）は、５μＭのｆｌｏｕ−３に２％プルロニックＦ−１２７のＨＳＣ
Ｃ溶液と一緒に３０分間充填した。培養物は、１００μＭのＮＭＤＡ単独、又は
、３００μＭスルファサラジンの存在下で試験された。１００Ｗキセノン・ラン
プ、フィルター（励起４８０ｎｍ、放出５３５ｎｍ）およびニコン４０×，１．
２３０Ｎ．Ａ．対物レンズを装備したニコン側面光顕微鏡のステージで、蛍光シ
グナルを観察した。ＱｕａｎｔｉＣｅｌｌ７００システム（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｉ
ｍａｇｉｎｇ， イギリス）を用いて、蛍光像を分析した。
とで、Ｃａ２＋感受性指示薬ｆｌｏｕ−３を用いて分析した（Ｍｉｎｔａ Ａ，
Ｋａｏ ＪＰ， Ｔｓｉｅｎ ＲＹ， １９８９， Ｊ． Ｂｉｏｌ Ｃｈｅ
ｍ．２６４：８１７１−８１７８）。ガラス底皿で成長させた皮質細胞培養物（
ＤＩＶ１３）は、５μＭのｆｌｏｕ−３に２％プルロニックＦ−１２７のＨＳＣ
Ｃ溶液と一緒に３０分間充填した。培養物は、１００μＭのＮＭＤＡ単独、又は
、３００μＭスルファサラジンの存在下で試験された。１００Ｗキセノン・ラン
プ、フィルター（励起４８０ｎｍ、放出５３５ｎｍ）およびニコン４０×，１．
２３０Ｎ．Ａ．対物レンズを装備したニコン側面光顕微鏡のステージで、蛍光シ
グナルを観察した。ＱｕａｎｔｉＣｅｌｌ７００システム（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｉ
ｍａｇｉｎｇ， イギリス）を用いて、蛍光像を分析した。
【００２９】
Ｃａ２＋摂取を分析するため、皮質細胞培養物（ＤＩＶ１３−１４）を３００μ
ＭのＮＭＤＡ及び１．５μＣｉの４５Ｃａ２＋と一緒に１０分間添加し、ＨＣＳ
Ｓでしっかり洗浄し、０．２％ＳＤＳで染色した。溶解物中の４５Ｃａ２＋濃度
をベックマン・シンチレーション・カウンターで読み取った。
ＭのＮＭＤＡ及び１．５μＣｉの４５Ｃａ２＋と一緒に１０分間添加し、ＨＣＳ
Ｓでしっかり洗浄し、０．２％ＳＤＳで染色した。溶解物中の４５Ｃａ２＋濃度
をベックマン・シンチレーション・カウンターで読み取った。
【００３０】
皮質細胞中の反応性酸素種を分析するために、（１２０ｍＭのＮａＣｌ，５ｍＭ
のＫＣｌ，１．６ｍＭのＭｇＣｌ２，２．３ｍＭのＣａＣｌ２，１５ｍＭのグル
コース、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ及び１０ｍＭのＮａＯＨ）を含有する、１０μＭ
６−カルボキシ−２’，７’−ジクロロジヒドロフルオロセインジアセテート（
ＤＣＤＨＦ−ＤＡ）に２％プルロニックＦ−１２７を加えたＨＣＳＳ溶液と一緒
に、皮質培養物を２０分間、３７℃で充填し、ＨＣＳＳで３度洗浄し、ＤＣＦ（
Ｅｘ１＝４８８ｎｍ，Ｅｍ１＝５１０ｎｍ）の蛍光シグナル、ＤＣＤＨＦ−ＤＡ
の酸化生成物を、１００Ｗキセノン・ランプおよびニコン２０×，０．４Ｎ．Ａ
．対物レンズを装備したニコン側面光顕微鏡のステージで分析した。
のＫＣｌ，１．６ｍＭのＭｇＣｌ２，２．３ｍＭのＣａＣｌ２，１５ｍＭのグル
コース、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ及び１０ｍＭのＮａＯＨ）を含有する、１０μＭ
６−カルボキシ−２’，７’−ジクロロジヒドロフルオロセインジアセテート（
ＤＣＤＨＦ−ＤＡ）に２％プルロニックＦ−１２７を加えたＨＣＳＳ溶液と一緒
に、皮質培養物を２０分間、３７℃で充填し、ＨＣＳＳで３度洗浄し、ＤＣＦ（
Ｅｘ１＝４８８ｎｍ，Ｅｍ１＝５１０ｎｍ）の蛍光シグナル、ＤＣＤＨＦ−ＤＡ
の酸化生成物を、１００Ｗキセノン・ランプおよびニコン２０×，０．４Ｎ．Ａ
．対物レンズを装備したニコン側面光顕微鏡のステージで分析した。
【００３１】
実施例１．ＮＭＤＡが関連する刺激神経毒に対するスルファサラジンの神経保護
効果 スルファサラジンは刺激神経毒を防ぐ。 皮質ニューロン及びグリアの共培養物（ＤＩＶ１２−１４）では、３０μＭのＮ
ＭＤＡに１０分間、短く照射した後２４時間でニューロン死が拡大した（図２）
。用量依存的手法でスルファサラジンを同時に添加して、このＮＭＤＡで誘導さ
れたニューロン死を緩和した。１００〜３００μＭスルファサラジンを含有する
と、部分的にＮＭＤＡ神経毒が減少する。１ｍＭスルファサラジンを含有させる
と、ＮＭＤＡ神経毒は完全に阻止された（図２）。ＮＭＤＡの用量を１ｍＭまで
増加させても、スルファサラジンの神経保護作用は妨げられず、スルファサラジ
ンがＮＭＤＡ神経毒を非競合的に防ぐことが示された（図３）。
効果 スルファサラジンは刺激神経毒を防ぐ。 皮質ニューロン及びグリアの共培養物（ＤＩＶ１２−１４）では、３０μＭのＮ
ＭＤＡに１０分間、短く照射した後２４時間でニューロン死が拡大した（図２）
。用量依存的手法でスルファサラジンを同時に添加して、このＮＭＤＡで誘導さ
れたニューロン死を緩和した。１００〜３００μＭスルファサラジンを含有する
と、部分的にＮＭＤＡ神経毒が減少する。１ｍＭスルファサラジンを含有させる
と、ＮＭＤＡ神経毒は完全に阻止された（図２）。ＮＭＤＡの用量を１ｍＭまで
増加させても、スルファサラジンの神経保護作用は妨げられず、スルファサラジ
ンがＮＭＤＡ神経毒を非競合的に防ぐことが示された（図３）。
【００３２】
Ｃａ２＋の流入及び蓄積は、ＮＭＤＡで誘導されたニューロン死の現実化に欠か
せないものである（Ｄ．Ｗ．Ｃｈｏｉ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ７：３６９−３
７９，１９８７）。ＮＭＤＡに対するスルファサラジンの神経保護作用が、皮質
ニューロンのＮＭＤＡへの照射後、Ｃａ２＋蓄積の減少によるものであろう可能
性を試験するために、細胞内Ｃａ２＋濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）を、Ｃａ２＋に特
異的な蛍光色素ｆｌｕｏ−３を用いて分析した。３００μＭのＮＭＤＡで処理す
ると、皮質ニューロン中の［Ｃａ２＋］ｉが瞬時に増加した（図４）。ＮＭＤＡ
で誘導された［Ｃａ２＋］ｉ蓄積は、３００μＭスルファサラジンの存在下で著
しく減少した。さらなる実験を行い、スルファサラジンがＮＭＤＡ受容体の活性
化後にＣａ２＋流入を防ぐかを測定した。３００μＭのＮＭＤＡに照射した後、 ４５ Ｃａ２＋流入は１０分で約１０倍増加する（図５）。３００μＭスルファサ
ラジンを添加すると、この４５Ｃａ２＋流入が部分的に減少し、１０００μＭス
ルファサラジンを添加すると完全に阻止された。すなわち、スルファサラジンは
ＮＭＤＡ受容体の活性化後、Ｃａ２＋流入と蓄積を妨害することによって、ＮＭ
ＤＡ神経毒を防ぐ。
せないものである（Ｄ．Ｗ．Ｃｈｏｉ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ７：３６９−３
７９，１９８７）。ＮＭＤＡに対するスルファサラジンの神経保護作用が、皮質
ニューロンのＮＭＤＡへの照射後、Ｃａ２＋蓄積の減少によるものであろう可能
性を試験するために、細胞内Ｃａ２＋濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）を、Ｃａ２＋に特
異的な蛍光色素ｆｌｕｏ−３を用いて分析した。３００μＭのＮＭＤＡで処理す
ると、皮質ニューロン中の［Ｃａ２＋］ｉが瞬時に増加した（図４）。ＮＭＤＡ
で誘導された［Ｃａ２＋］ｉ蓄積は、３００μＭスルファサラジンの存在下で著
しく減少した。さらなる実験を行い、スルファサラジンがＮＭＤＡ受容体の活性
化後にＣａ２＋流入を防ぐかを測定した。３００μＭのＮＭＤＡに照射した後、 ４５ Ｃａ２＋流入は１０分で約１０倍増加する（図５）。３００μＭスルファサ
ラジンを添加すると、この４５Ｃａ２＋流入が部分的に減少し、１０００μＭス
ルファサラジンを添加すると完全に阻止された。すなわち、スルファサラジンは
ＮＭＤＡ受容体の活性化後、Ｃａ２＋流入と蓄積を妨害することによって、ＮＭ
ＤＡ神経毒を防ぐ。
【００３３】
実施例２．スルファサラジンは、フリーラジカル神経毒を防ぐ
皮質ニューロン及びグリアの共培養物（ＤＩＶ１２−１４）では、５０μＭのＦ
ｅ２＋（Ｆｅｎｔｏｎ反応により水酸基を産生する薬剤）、又は、ブチオニンス
ルホキシミン（ＢＳＯ、グルタチオン消耗剤）に照射した後２４時間で、フリー
ラジカルが関連するニューロン死が拡大した。３０〜３００μＭスルファサラジ
ンの同時投与で、Ｆｅ２＋又はＢＳＯへの連続照射２４時間後のニューロン死は
、用量依存的に減少した（図６及び図７）。反応性酸素種（ＲＯＳ）の細胞内濃
度を測定して、スルファサラジンが、５０μＭのＦｅ２＋照射後のＲＯＳの生産
を減少したことを実証した（図８）。スルファサラジンは、ＲＯＳを捕獲するこ
とによりフリーラジカルから皮質ニューロンを保護する。
ｅ２＋（Ｆｅｎｔｏｎ反応により水酸基を産生する薬剤）、又は、ブチオニンス
ルホキシミン（ＢＳＯ、グルタチオン消耗剤）に照射した後２４時間で、フリー
ラジカルが関連するニューロン死が拡大した。３０〜３００μＭスルファサラジ
ンの同時投与で、Ｆｅ２＋又はＢＳＯへの連続照射２４時間後のニューロン死は
、用量依存的に減少した（図６及び図７）。反応性酸素種（ＲＯＳ）の細胞内濃
度を測定して、スルファサラジンが、５０μＭのＦｅ２＋照射後のＲＯＳの生産
を減少したことを実証した（図８）。スルファサラジンは、ＲＯＳを捕獲するこ
とによりフリーラジカルから皮質ニューロンを保護する。
【００３４】
実施例３．スルファサラジンは、Ｚｎ２＋神経毒を緩和する
３００μＭのＺｎ２＋を３０分間照射した皮質細胞培養物では、その後２４時間
以上、神経細胞壊死が生じる。１０〜１００μＭスルファサラジンでの同時処理
で、Ｚｎ２＋神経毒が用量依存的に減少した（図９）。ＲＯＳはＺｎ２＋神経毒
に関連することが示されているように、このＺｎ２＋に対するスルファサラジン
の神経保護効果は、スルファサラジンの抗酸化性により説明できる（Ｋｉｍ Ｅ
Ｙ， Ｋｏｈ ＪＹ， Ｋｉｍ ＹＨ， Ｓｏｈｎ Ｓ， Ｊｏｅ Ｅ， Ｇｗ
ａｇ ＢＪ， １９９９， Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１１：３２７−３
３４）。しかし、スルファサラジンはＺｎ２＋流入を妨げることができると、我
々は理由付けた。この可能性を試験するため、Ｚｎ２＋に特異的である蛍光色素
ＴＳＱを用いて、Ｚｎ２＋流入を分析した。ＴＳＱの蛍光シグナルは、３００μ
ＭのＺｎ２＋への皮質細胞培養物の照射後３０分内で証明された（図１０）。３
００μＭスルファサラジンを含有すれば、僅かであるが有意にＺｎ２＋流入が減
少する。このことは、スルファサラジンはニューロンへのＺｎ２＋流入を妨げる
ことによって一部Ｚｎ２＋神経毒を緩和することを示唆している。
以上、神経細胞壊死が生じる。１０〜１００μＭスルファサラジンでの同時処理
で、Ｚｎ２＋神経毒が用量依存的に減少した（図９）。ＲＯＳはＺｎ２＋神経毒
に関連することが示されているように、このＺｎ２＋に対するスルファサラジン
の神経保護効果は、スルファサラジンの抗酸化性により説明できる（Ｋｉｍ Ｅ
Ｙ， Ｋｏｈ ＪＹ， Ｋｉｍ ＹＨ， Ｓｏｈｎ Ｓ， Ｊｏｅ Ｅ， Ｇｗ
ａｇ ＢＪ， １９９９， Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１１：３２７−３
３４）。しかし、スルファサラジンはＺｎ２＋流入を妨げることができると、我
々は理由付けた。この可能性を試験するため、Ｚｎ２＋に特異的である蛍光色素
ＴＳＱを用いて、Ｚｎ２＋流入を分析した。ＴＳＱの蛍光シグナルは、３００μ
ＭのＺｎ２＋への皮質細胞培養物の照射後３０分内で証明された（図１０）。３
００μＭスルファサラジンを含有すれば、僅かであるが有意にＺｎ２＋流入が減
少する。このことは、スルファサラジンはニューロンへのＺｎ２＋流入を妨げる
ことによって一部Ｚｎ２＋神経毒を緩和することを示唆している。
【００３５】
実施例４．スルファサラジンは、酸素及びグルコースの遮断後のニューロン死を
緩和する 酸素とグルコースの遮断が合わさったものは、乏血ニューロン死の機構及び処理
を研究するのに用いられてきた（ＧｏｌｄｂｅｒｇとＣｈｏｉ， １９９３，
Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１３：３５１０−３５２４）。４５〜９０分間酸素とグ
ルコースを遮断した皮質細胞培養物では、その後２４時間以上で４０〜１００％
のニューロン死が生じる。３００μＭスルファサラジンを含有させると、４５〜
６０分間酸素とグルコースを遮断した後のニューロン死が著しく減少した（図１
１）。酸素及びグルコースの遮断を９０分に延長した場合、おそらくＡＭＰＡ／
カイネート神経毒の出現、並びに、酸素及びグルコースを延長して遮断した後の
アポトーシスのために、スルファサラジンの神経保護効果は減少した。
緩和する 酸素とグルコースの遮断が合わさったものは、乏血ニューロン死の機構及び処理
を研究するのに用いられてきた（ＧｏｌｄｂｅｒｇとＣｈｏｉ， １９９３，
Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１３：３５１０−３５２４）。４５〜９０分間酸素とグ
ルコースを遮断した皮質細胞培養物では、その後２４時間以上で４０〜１００％
のニューロン死が生じる。３００μＭスルファサラジンを含有させると、４５〜
６０分間酸素とグルコースを遮断した後のニューロン死が著しく減少した（図１
１）。酸素及びグルコースの遮断を９０分に延長した場合、おそらくＡＭＰＡ／
カイネート神経毒の出現、並びに、酸素及びグルコースを延長して遮断した後の
アポトーシスのために、スルファサラジンの神経保護効果は減少した。
【００３６】
明細書に記載した文献及び上記の参照文献は全て、全体的に引例として包括され
る。 本発明はその好ましい実施形態に関し記載されているが、当業者は、この開示を
読んで、本発明の範疇及び本質を損なうことなく形態や詳細を様々に変えられう
ることを認識するであろう。
る。 本発明はその好ましい実施形態に関し記載されているが、当業者は、この開示を
読んで、本発明の範疇及び本質を損なうことなく形態や詳細を様々に変えられう
ることを認識するであろう。
【図１】 図１は、スルファサラジンの化学構造を示した図である。
【図２】 図２は、３００μＭのＮＭＤＡへ短時間露出した後２４時間でのニュ
ーロン死に対する容量応答効果をプロットしたグラフである。マウス皮質ニュー
ロンとグリアの共培養物（ＤＩＶ１２−１４）を３００μＭのＮＭＤＡに１０分
間、単独又は１０〜１０００μＭスルファサラジンを含めて露出した。５００μ
ＭのＮＭＤＡ（＝１００％）に２４時間露出して誘導した近〜完全ニューロン死
に該当する平均ＬＤＨ値を計量して、２４時間後に浴溶媒へのＬＤＨ流出、平均
±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（ｎ＝１条件あたり８〜１６培養物）を測定し、ニューロン死を
分析した。星印は、ＡＮＯＶＡおよびＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｕｍａｎ−Ｋｅｕｌ
ｓ’試験を用いた、Ｐ＜０．０５での関連コントロール（ＮＭＤＡ単独）からの
有為な相違を示す。
ーロン死に対する容量応答効果をプロットしたグラフである。マウス皮質ニュー
ロンとグリアの共培養物（ＤＩＶ１２−１４）を３００μＭのＮＭＤＡに１０分
間、単独又は１０〜１０００μＭスルファサラジンを含めて露出した。５００μ
ＭのＮＭＤＡ（＝１００％）に２４時間露出して誘導した近〜完全ニューロン死
に該当する平均ＬＤＨ値を計量して、２４時間後に浴溶媒へのＬＤＨ流出、平均
±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（ｎ＝１条件あたり８〜１６培養物）を測定し、ニューロン死を
分析した。星印は、ＡＮＯＶＡおよびＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｕｍａｎ−Ｋｅｕｌ
ｓ’試験を用いた、Ｐ＜０．０５での関連コントロール（ＮＭＤＡ単独）からの
有為な相違を示す。
【図３】 図３は、ＮＭＤＡによる容量依存的な神経毒に対するスルファサラジ
ンの神経保護効果をプロットしたグラフである。中枢細胞培養物を、３０〜１０
００μＭのＮＭＤＡに１０分間、単独又は３００〜１０００μＭスルファサラジ
ン存在下で露出した。２４時間後に浴溶媒へのＬＤＨ流出、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．
（ｎ＝１条件あたり８〜１６培養物）を測定し、ニューロン死を分析した。星印
は、ＡＮＯＶＡおよびＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｕｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ’試験を用い
た、Ｐ＜０．０５での関連コントロール（ＮＭＤＡ単独）からの有為な相違を示
す。
ンの神経保護効果をプロットしたグラフである。中枢細胞培養物を、３０〜１０
００μＭのＮＭＤＡに１０分間、単独又は３００〜１０００μＭスルファサラジ
ン存在下で露出した。２４時間後に浴溶媒へのＬＤＨ流出、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．
（ｎ＝１条件あたり８〜１６培養物）を測定し、ニューロン死を分析した。星印
は、ＡＮＯＶＡおよびＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｕｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ’試験を用い
た、Ｐ＜０．０５での関連コントロール（ＮＭＤＡ単独）からの有為な相違を示
す。
【図４】 図４は、ＮＭＤＡに誘導された細胞内遊離Ｃａ２＋の蓄積に対するス
ルファサラジンの効果をプロットしたグラフである。中枢細胞培養物（ＤＩＶ１
２）を、偽洗浄（ｓｈａｍ ｗａｓｈ）（コントロール）や１００μＭのＮＭＤ
Ａに１２０秒間、単独（黒丸）又は３００μＭスルファサラジン（白丸）を含有
させて露出した。偽コントロール（＝１００％）と同様、［Ｃａ２＋］ｉの計量
となる処置後すぐのｆｌｕｏ−３充填ニューロン、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（ｎ＝１
条件あたり４〜６のガラス底皿にランダムに選択した、５５〜９４のニューロン
）を測定し、［Ｃａ２＋］ｉを分析した。星印は、ＡＮＯＶＡおよびＳｔｕｄｅ
ｎｔ−Ｎｅｕｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ’試験を用いた、Ｐ＜０．０５での関連コント
ロール（ＮＭＤＡ単独）からの有為な相違を示す。
ルファサラジンの効果をプロットしたグラフである。中枢細胞培養物（ＤＩＶ１
２）を、偽洗浄（ｓｈａｍ ｗａｓｈ）（コントロール）や１００μＭのＮＭＤ
Ａに１２０秒間、単独（黒丸）又は３００μＭスルファサラジン（白丸）を含有
させて露出した。偽コントロール（＝１００％）と同様、［Ｃａ２＋］ｉの計量
となる処置後すぐのｆｌｕｏ−３充填ニューロン、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（ｎ＝１
条件あたり４〜６のガラス底皿にランダムに選択した、５５〜９４のニューロン
）を測定し、［Ｃａ２＋］ｉを分析した。星印は、ＡＮＯＶＡおよびＳｔｕｄｅ
ｎｔ−Ｎｅｕｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ’試験を用いた、Ｐ＜０．０５での関連コント
ロール（ＮＭＤＡ単独）からの有為な相違を示す。
【図５】 図５は、ＮＭＤＡに誘導された４５Ｃａ２＋摂取に対する、スルファ
サラジンの効果をプロットしたグラフである。中枢細胞培養物（ＤＩＶ１２〜１
４）を、単独又は３０〜１０００μＭのスルファサラジン存在下で、偽洗浄（ｓ
ｈａｍ ｗａｓｈ）（コントロール）や３００μＭのＮＭＤＡに露出した。１０
分後にＣａ２＋流入、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（ｎ＝１条件あたり、１２培養物）を
測定し、分析した。星印は、ＡＮＯＶＡおよびＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｕｍａｎ−
Ｋｅｕｌｓ’試験を用いた、Ｐ＜０．０５での関連コントロール（ＮＭＤＡ単独
）からの有為な相違を示す。
サラジンの効果をプロットしたグラフである。中枢細胞培養物（ＤＩＶ１２〜１
４）を、単独又は３０〜１０００μＭのスルファサラジン存在下で、偽洗浄（ｓ
ｈａｍ ｗａｓｈ）（コントロール）や３００μＭのＮＭＤＡに露出した。１０
分後にＣａ２＋流入、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（ｎ＝１条件あたり、１２培養物）を
測定し、分析した。星印は、ＡＮＯＶＡおよびＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｕｍａｎ−
Ｋｅｕｌｓ’試験を用いた、Ｐ＜０．０５での関連コントロール（ＮＭＤＡ単独
）からの有為な相違を示す。
【図６】 図６は、５０μＭのＦｅ２＋へ２４時間照射した後のニューロン死に
対する、スルファサラジンの用量依存効果をプロットしたグラフである。中枢細
胞培養物（ＤＩＶ１２〜１４）を、単独又は３〜１００μＭのスルファサラジン
と一緒に５０μＭのＦｅ２＋へ露出した。２４時間後に浴溶媒に放出されたＬＤ
Ｈ、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（ｎ＝１条件あたり、４〜１２培養ウェル）を測定し、
ニューロン死を評価した。星印は、ＡＮＯＶＡおよびＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｕｍ
ａｎ−Ｋｅｕｌｓ’試験を用いた、Ｐ＜０．０５での関連コントロール（Ｆｅ２ ＋ 単独）からの有為な相違を示す。
対する、スルファサラジンの用量依存効果をプロットしたグラフである。中枢細
胞培養物（ＤＩＶ１２〜１４）を、単独又は３〜１００μＭのスルファサラジン
と一緒に５０μＭのＦｅ２＋へ露出した。２４時間後に浴溶媒に放出されたＬＤ
Ｈ、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（ｎ＝１条件あたり、４〜１２培養ウェル）を測定し、
ニューロン死を評価した。星印は、ＡＮＯＶＡおよびＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｕｍ
ａｎ−Ｋｅｕｌｓ’試験を用いた、Ｐ＜０．０５での関連コントロール（Ｆｅ２ ＋ 単独）からの有為な相違を示す。
【図７】 図７は、１０ｍＭのＢＳＯへ２４時間照射した後のニューロン死に対
する、スルファサラジンの用量依存効果をプロットしたグラフである。中枢細胞
培養物（ＤＩＶ１２〜１４）を、単独又は３０〜３００μＭスルファサラジンと
一緒に１０ｍＭのＬ−ブチオニン−（Ｓ，Ｒ）−スルホキシミン（ＢＳＯ）へ露
出した。２４時間後に浴溶媒に放出されたＬＤＨ、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（ｎ＝１
条件あたり、８培養ウェル）を測定し、ニューロン死を評価した。星印は、ＡＮ
ＯＶＡおよびＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｕｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ’試験を用いた、Ｐ＜
０．０５での関連コントロール（ＢＳＯ単独）からの有為な相違を示す。
する、スルファサラジンの用量依存効果をプロットしたグラフである。中枢細胞
培養物（ＤＩＶ１２〜１４）を、単独又は３０〜３００μＭスルファサラジンと
一緒に１０ｍＭのＬ−ブチオニン−（Ｓ，Ｒ）−スルホキシミン（ＢＳＯ）へ露
出した。２４時間後に浴溶媒に放出されたＬＤＨ、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（ｎ＝１
条件あたり、８培養ウェル）を測定し、ニューロン死を評価した。星印は、ＡＮ
ＯＶＡおよびＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｕｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ’試験を用いた、Ｐ＜
０．０５での関連コントロール（ＢＳＯ単独）からの有為な相違を示す。
【図８】 図８は、Ｆｅ２＋で誘導された反応性酸素種の生産に対する、スルフ
ァサラジンの効果をプロットしたグラフである。中枢細胞培養物（ＤＩＶ１３〜
１４）を、単独又は１００μＭスルファサラジンと一緒に、偽洗浄（ｓｈａｍ
ｗａｓｈ）（コントロール）や５０μＭのＦｅ２＋へ表示した時間の間、露出し
た。酸化ＤＣＤＨＦの蛍光シグナル、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（ｎ＝フェーズ・コン
トラクト（ｐｈａｓｅ−ｃｏｎｔｒａｃｔ）光学機器のもとでランダムに選択さ
れた５３〜８０のニューロン）を測定し、ニューロンでのＲＯＳ濃度を評価した
。星印は、ＡＮＯＶＡおよびＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｕｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ’試験
を用いた、Ｐ＜０．０５での関連コントロール（各時点での単独Ｆｅ２＋）から
の有為な相違を示す。
ァサラジンの効果をプロットしたグラフである。中枢細胞培養物（ＤＩＶ１３〜
１４）を、単独又は１００μＭスルファサラジンと一緒に、偽洗浄（ｓｈａｍ
ｗａｓｈ）（コントロール）や５０μＭのＦｅ２＋へ表示した時間の間、露出し
た。酸化ＤＣＤＨＦの蛍光シグナル、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（ｎ＝フェーズ・コン
トラクト（ｐｈａｓｅ−ｃｏｎｔｒａｃｔ）光学機器のもとでランダムに選択さ
れた５３〜８０のニューロン）を測定し、ニューロンでのＲＯＳ濃度を評価した
。星印は、ＡＮＯＶＡおよびＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｕｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ’試験
を用いた、Ｐ＜０．０５での関連コントロール（各時点での単独Ｆｅ２＋）から
の有為な相違を示す。
【図９】 図９は、３０分間、３００μＭのＺｎ２＋へ露出した後２４時間での
ニューロン死に対するスルファサラジンの用量依存的効果をプロットしたグラフ
である。単独（黒丸）又は１００μＭスルファサラジンを含有させて（白丸）、
３０〜５００μＭのＺｎ２＋へ３０分間、中枢細胞培養物を露出した。２４時間
後に浴溶媒に放出されたＬＤＨ、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（ｎ＝１条件あたり、８培
養物）を測定し、ニューロン死を評価した。星印は、ＡＮＯＶＡおよびＳｔｕｄ
ｅｎｔ−Ｎｅｕｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ’試験を用いた、Ｐ＜０．０５での関連コン
トロール（各時点での単独Ｚｎ２＋）からの有為な相違を示す。
ニューロン死に対するスルファサラジンの用量依存的効果をプロットしたグラフ
である。単独（黒丸）又は１００μＭスルファサラジンを含有させて（白丸）、
３０〜５００μＭのＺｎ２＋へ３０分間、中枢細胞培養物を露出した。２４時間
後に浴溶媒に放出されたＬＤＨ、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（ｎ＝１条件あたり、８培
養物）を測定し、ニューロン死を評価した。星印は、ＡＮＯＶＡおよびＳｔｕｄ
ｅｎｔ−Ｎｅｕｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ’試験を用いた、Ｐ＜０．０５での関連コン
トロール（各時点での単独Ｚｎ２＋）からの有為な相違を示す。
【図１０】 図１０は、皮質細胞へのＺｎ２＋流入を減少させるスルファサラジ
ンの効果をプロットしたグラフである。単独又は３０〜３００μＭスルファサラ
ジンを含有させて、３００μＭのＺｎ２＋へ３０分間、娘細胞を露出した。３０
分後に、Ｚｎ２＋キレート剤（ｎ＝１条件あたり、８培養ウェル）であるＴＳＱ
の蛍光強度を測定して、Ｚｎ２＋流入を評価した。星印は、ＡＮＯＶＡおよびＳ
ｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｕｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ’試験を用いた、Ｐ＜０．０５での関
連コントロール（各時点での単独Ｚｎ２＋）からの有為な相違を示す。
ンの効果をプロットしたグラフである。単独又は３０〜３００μＭスルファサラ
ジンを含有させて、３００μＭのＺｎ２＋へ３０分間、娘細胞を露出した。３０
分後に、Ｚｎ２＋キレート剤（ｎ＝１条件あたり、８培養ウェル）であるＴＳＱ
の蛍光強度を測定して、Ｚｎ２＋流入を評価した。星印は、ＡＮＯＶＡおよびＳ
ｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｕｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ’試験を用いた、Ｐ＜０．０５での関
連コントロール（各時点での単独Ｚｎ２＋）からの有為な相違を示す。
【図１１】 図１１は、酸素及びグルコースの遮断に対するスルファサラジンの
神経保護効果をプロットしたグラフである。中枢細胞培養物（ＤＩＶ１４）から
、４５、６０または９０分間、単独（黒棒）又は３００μＭスルファサラジンを
含有させて（灰色棒）、酸素及びグルコース（ＯＧＤ）を取り除いた。２４時間
後に浴溶媒に放出されたＬＤＨ、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（ｎ＝１条件あたり、４培
養ウェル）を測定し、ニューロン死を評価した。星印は、ＡＮＯＶＡおよびＳｔ
ｕｄｅｎｔ−Ｎｅｕｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ’試験を用いた、Ｐ＜０．０５での関連
コントロール（ＯＧＤ単独）からの有為な相違を示す。
神経保護効果をプロットしたグラフである。中枢細胞培養物（ＤＩＶ１４）から
、４５、６０または９０分間、単独（黒棒）又は３００μＭスルファサラジンを
含有させて（灰色棒）、酸素及びグルコース（ＯＧＤ）を取り除いた。２４時間
後に浴溶媒に放出されたＬＤＨ、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（ｎ＝１条件あたり、４培
養ウェル）を測定し、ニューロン死を評価した。星印は、ＡＮＯＶＡおよびＳｔ
ｕｄｅｎｔ−Ｎｅｕｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ’試験を用いた、Ｐ＜０．０５での関連
コントロール（ＯＧＤ単独）からの有為な相違を示す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00
25/08 25/08
25/14 25/14
25/16 25/16
25/28 25/28
39/06 39/06
43/00 １１１ 43/00 １１１
// Ｃ０７Ｄ 213/76 Ｃ０７Ｄ 213/76
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ
)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，
ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，
ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ
Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ
，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，
ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ
Ｐ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ
，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，
ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ
Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ
，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ブー ラム リュー
大韓民国 442−371 キョンギ−ド スウ
ォン市 パルダル区 メタン−１−ドン
101−54
(72)発明者 ヤン エ リー
大韓民国 442−380 キョンギ−ド スウ
ォン市 パルダル区 ウォンチャン−ドン
77−77
Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA52 BB16 CA01 DA01
4C086 AA01 AA02 BC17 MA01 MA04
NA14 ZA02 ZA06 ZA15 ZA16
ZA36 ZA55 ZA96 ZB11 ZC35
ZC37 ZC42
Claims (17)
- 【請求項１】 医薬的に許容される基剤中に、中枢神経系（ＣＮＳ）損傷から中
枢ニューロンを保護するのに有効な量のスルファサラジンを含有することを特徴
とする、ＣＮＳでの急性又は慢性損傷より中枢ニューロンを保護する組成物。 - 【請求項２】 前記ＣＮＳ損傷は、乏血、低酸素症、低血糖、外傷性脳損傷、外
傷性脊髄損傷、癲癇、慢性遺伝性舞踊病、パーキンソン病又は筋萎縮性側索硬化
症から生じるものである請求項1記載の組成物。 - 【請求項３】 前記ＣＮＳ損傷は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ
）感受性のイオン性グルタミン酸受容体の活性化により生じるものである請求項
２記載の組成物。 - 【請求項４】 前記スルファサラジンは、ＮＭＤＡ受容体の活性化後のＣａ２＋ の流入及び蓄積を防ぐものである請求項３記載の組成物。
- 【請求項５】 ＮＭＤＡ神経毒を緩和する際、前記スルファサラジンで、構造基
サリチル酸又は５−アミノサリチル酸が用いられる請求項４記載の組成物。 - 【請求項６】 前記ＣＮＳ損傷は、乏血、脊髄損傷又はアルツハイマー病により
生じるものである請求項１記載の組成物。 - 【請求項７】 前記ＣＮＳ損傷は、Ｚｎ２＋の流入及び蓄積により生じるもので
ある請求項６記載の組成物。 - 【請求項８】 前記スルファサラジンは、Ｚｎ２＋の流入及び蓄積を妨げるもの
である請求項７記載の組成物。 - 【請求項９】 前記ＣＮＳ損傷は、乏血、低酸素症、低血糖、外傷性脳損傷、外
傷性脊髄損傷、癲癇、慢性遺伝性舞踊病、パーキンソン病、アルツハイマー病、
又は、筋萎縮性側索硬化症から生じるものである請求項1記載の組成物。 - 【請求項１０】 前記疾患は、ＣＮＳ損傷後のフリーラジカルが関連するニュー
ロン死に伴うものである請求項９記載の組成物。 - 【請求項１１】 前記フリーラジカル神経毒は、Ｆｅ２＋又はブチオニンスルフ
ォキシミンによって誘発されるものである請求項１０記載の組成物。 - 【請求項１２】 前記スルファサラジンは、抗酸化剤として作用することにより
、フリーラジカル毒を防ぐものである請求項１１記載の組成物。 - 【請求項１３】 前記ＣＮＳ損傷は、低酸素性乏血より生じるものである請求項
１記載の方法。 - 【請求項１４】 前記ニューロンは酸素及びグルコースの遮断（ｄｅｐｒｉｖａ
ｔｉｏｎ）後の変性を経るものである請求項１３記載の組成物。 - 【請求項１５】 ＮＭＤＡ及びフリーラジカル神経毒を緩和するスルファサラジ
ンの作用は、酸素及びグルコースの遮断後のニューロン損傷の減少に起因するも
のである請求項１４記載の組成物。 - 【請求項１６】 ＣＮＳ損傷として、乏血、低酸素症、低血糖、外傷性脳損傷、
外傷性脊髄損傷、癲癇、慢性遺伝性舞踊病、パーキンソン病、アルツハイマー病
や筋萎縮性側索硬化症が挙げられることを特徴とする、ＮＭＤＡが関連する神経
毒、Ｚｎ２＋が関連する神経毒及びフリーラジカルが関連する神経毒を同時に防
ぐスルファサラジンの独特の性質となる、前記ＣＮＳ損傷でのニューロン死を減
少するための薬剤の製造におけるスルファサラジンの使用。 - 【請求項１７】 医薬的に許容される基剤中に、中枢神経系（ＣＮＳ）損傷から
中枢ニューロンを保護するのに有効な量のスルファサラジンを含有することを特
徴とするＣＮＳでの急性又は慢性損傷より中枢ニューロンを保護する薬剤の製造
におけるスルファサラジンの使用。
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