RU2680844C1 - Применение сульфасалазина в качестве ингибитора образования конечных продуктов гликирования - Google Patents
Применение сульфасалазина в качестве ингибитора образования конечных продуктов гликирования Download PDFInfo
- Publication number
- RU2680844C1 RU2680844C1 RU2017136164A RU2017136164A RU2680844C1 RU 2680844 C1 RU2680844 C1 RU 2680844C1 RU 2017136164 A RU2017136164 A RU 2017136164A RU 2017136164 A RU2017136164 A RU 2017136164A RU 2680844 C1 RU2680844 C1 RU 2680844C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sulfasalazine
- formation
- glycation
- inhibitor
- end products
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, а именно, к терапии и может быть использовано для лечения осложнений сахарного диабета, атеросклероза, ревматоидного артрита, остеоартрита, нейродегенеративных заболеваний, включая болезни Альцгеймера и Паркинсона, катаракты, заболеваний, связанных со старением и др. Предложено применение Сульфасалазина формулы I в качестве ингибитора образования конечных продуктов гликирования.
Использование изобретения позволяет ингибировать конечные продукты гликирования с эффективностью, превосходящей таковую у аминогуанидина. 2 табл., 1 пр.
Description
Изобретение относится к применению лекарственного препарата Сульфасалазина (международное непатентованное название) (синонимы: Cалазосульфапиридин, Azopyrine, Asulfidine, Salazopyridin, Salazopyrin, Salazosulfapyridine, Salicylazosulfapyridin, Salisulf, Sulfasalazyn, Sulphasalazine) общей формулы I по новому назначению в качестве ингибитора образования конечных продуктов гликирования (далее КПГ):
Сульфасалазин I является эффективным ингибитором образования конечных продуктов гликирования и может найти широкое применение в медицине в области лечения социально-значимых заболеваний, а именно - осложнения сахарного диабета, атеросклероз, ревматоидный артрит, остеоартрит, нейродегенеративные заболевания, включая болезни Альцгеймера и Паркинсона, катаракта, заболевания, связанные со старением, и другие.
Из исследованного заявителем уровня техники выявлено, что Сульфасалазин был выведен на рынок в 1950-х годах в качестве средства для лечения ревматоидного артрита, болезни Крона и неспецифического язвенного колита ([1] M.A. Peppercorn, Ann. Intern. Med., 1984, 101: 377-386; [2] G.L. Plosker, K.F. Croom, Drugs, 2005, 65: 1825-1849). Механизм действия Сульфасалазина и его метаболитов связан, в первую очередь, с ингибированием активации семейства – ядерного фактора kappa B (NFKB), который содержится в клетках всех типов и связан с развитием воспалительных и аутоиммунных заболеваний, а также септического шока. Сульфасалазин способен накапливаться в соединительной ткани кишечника с высвобождением 5-аминосалициловой кислоты, обладающей противовоспалительной активностью, и сульфапиридина, оказывающего противомикробное действие в отношении диплококков, стрептококков, гонококков, кишечной палочки.
Однако анализ литературных и патентных источников не выявил информации об антигликирующей активности Сульфасалазина. Таким образом, проведенный заявителем анализ уровня техники не выявил данных о возможности применения Сульфасалазина (формула I) и его солевых и сокристальных форм в качестве ингибиторов образования конечных продуктов гликирования.
Гликирование (неферментативное гликозилирование, реакция Майяра) – это химическая реакция, в которой карбонильные группы восстановленных сахаров связываются с аминогруппами долгоживущих белков, липидов или пептидов, с образованием конечных продуктов гликирования (КПГ) ([3] S. Khangholi, F.A. Abdul Majid, N.J.A. Berwary, F. Ahmad, R. Bin Abd Aziz, Planta Med., 2016; 82: 32–45; [4] V.P. Singh, A. Bali, N. Singh, A.S. Jaggi, Korean J. Physiol. Pharmacol., 2014, 18: 1-14).
При этом внутри- и внеклеточное накопление КПГ считают важным фактором патогенеза таких заболеваний, как атеросклероз ([5] М. Busch, S. Franke, C. Rüster, G. Wolf, European Journal of Clinical Investigation, 2010, 40(8): 742-755), сердечная недостаточность, воспаление, ревматоидный артрит и остеоартрит, нейродегенеративные заболевания, включая болезни Альцгеймера и Паркинсона ([6] J. Li, D. Liu, L. Sun, Y. Lu, Z. Zhang, Journal of the Neurological Sciences, 2012, 317: 1–5), прочие болезни, связанные со старением, катаракта ([7] I. Sadowska-Bartosz I,G. Bartosz, Mech. Ageing Dev. 2016, 160: 1-18).
Весьма интенсивно данный процесс протекает при сахарном диабете, при этом скорость образования КПГ зависит от концентрации и длительности действия глюкозы ([8] R. Ramasamy, S.F. Yan, A.M. Schmidt, Ann. N. Y. Acad Sci., 2011, 1243: 88-102; [9] М.И. Балаболкин, Сахарный Диабет, 2002, 4: 8-16).
Эффекты КПГ могут быть классифицированы как рецептор-независимые или рецептор-зависимые, и КПГ могут действовать внутриклеточно или циркулировать и действовать на рецепторы клеточной поверхности, такие как рецептор для КПГ (РКПГ). Поскольку гликирование происходит в течение длительного периода времени, КПГ влияют на долгоживущие белки. Например, главными мишенями для них являются структурные компоненты соединительной ткани и, в частности, коллаген типа IV, а также другие долгоживущие белки, в том числе миелин, тубулин, кристаллин, активатор плазминогена 1, фибриноген, которые могут также подвергаться гликированию ([10] S.-Y. Goh, M. E. Cooper. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93(4): 1143–1152).
Связываясь c мембранными РКПГ, конечные продукты гликирования активируют некоторые внутриклеточные сигнальные пути, приводящие к увеличению образования провоспалительных цитокинов, свободных радикалов и хемоаттрактантов ([3]; [11] S.C. Ho, P.W. Chang, Am. J. Plant. Sci., 2012, 3: 995–1002).
Все вышеперечисленное лежит в основе патогенеза таких последствий сахарного диабета, как диабетические атеросклероз, нефро-, нейро-, ретино-, кардио-, ангиопатии, которые являются причиной высокого риска инвалидизации и смертности среди пациентов с сахарным диабетом.
Применение соединений, обладающих высокой антигликирующей активностью, позволит уменьшить образование КПГ в организме, тем самым улучшая качество жизни пациентов, снижая риск возникновения атеросклероза, катаракты, ревматоидного артрита, остеоартрита, нейродегенеративных заболеваний, включая болезни Альцгеймера и Паркинсона, а также таких осложнений сахарного диабета, как диабетические атеросклероз, нефро-, нейро-, ретино-, кардио-, ангиопатии, которые являются причиной высокого риска инвалидизации и смертности среди пациентов с сахарным диабетом.
Все вышеперечисленное обусловливает повышенный интерес в мире к поиску ингибиторов образования конечных продуктов гликирования, поскольку препаратов, специфически угнетающих образование КПГ и разрешенных для клинического применения, в мире на дату представления настоящей заявки заявителем не выявлено.
Проведенный заявителем анализ российских и зарубежных патентных баз данных, научной литературы и Интернет-ресурсов показал, что существуют аналоги заявленного технического решения по назначению, способные ингибировать образование КПГ, которые, однако, обладают значительными недостатками, а именно - недостаточно высокой эффективностью и/или существенными побочными эффектами, например, обладают высокой токсичностью и т.д.
Далее заявителем приведена информация о выявленных препаратах, вышедших на стадию клинических испытаний.
Первым и наиболее изученным веществом, ингибирующим гликирование белков, является аминогуанидин (АГ) ([12] A. Cerami, P.C. Ulrich, M. Brownlee, Pat US4758583A, опубл. 19.07.1988). Он предназначен для предотвращения формирования КПГ и глюкозопроизводных поперечносшитых молекул коллагена. Механизм антигликирующего действия аминогуанидина связывают с его способностью захватывать реактивные дикарбонильные интермедиаты. Однако клинические испытания данного препарата были остановлены в связи с его недостаточной эффективностью и наличием побочных эффектов, в связи с чем препарат был снят с клинических испытаний.
В настоящее время проводятся клинические испытания пиридоксамина ([13] R. Khalifah, B.G. Hudson, Pat US6716858B1, опубл. 06.04.2004), также обладающего антигликирующими свойствами, но он тоже проявляет невысокую активность, сопоставимую с аминогуанидином, который снят с клинических испытаний. Других аналогов заявленного технического решения, используемых по назначению и вошедших на стадию клинических исследований, на дату предоставления настоящей заявки заявителем не выявлено.
Таким образом, на дату представления заявочных материалов проблема создания высокоактивных ингибиторов образования КПГ, разрешенных к клиническому применению, остается нерешенной не только в РФ, но и за рубежом.
Задачей заявленного технического решения является использование сульфасалазина в качестве ингибитора КПГ, что обеспечивает возможность вывода на рынок новых лекарственных средств, не имеющих аналогов в мире.
Техническим результатом предполагаемого изобретения является применение по новому назначению в качестве ингибитора образования КПГ сульфасалазина (известного на дату подачи настоящей заявки как средство, используемое для лечения ревматоидного артрита, болезни Крона и неспецифического язвенного колита), обладающего более высокой антигликирующей активностью по сравнению с известными веществами, вышедшими на стадию клинических исследований.
Сущностью предполагаемого изобретения является применение Сульфасалазина (синонимы: Cалазосульфапиридин, Azopyrine, Asulfidine, Salazopyridin, Salazopyrin, Salazosulfapyridine, Salicylazosulfapyridin, Salisulf, Sulfasalazyn, Sulphasalazine) формулы I в качестве ингибитора образования конечных продуктов гликирования.
Заявленное техническое решение иллюстрируют следующие материалы:
- Таблица 1, в которой представлена антигликирующая активность сульфасалазина и препарата сравнения аминогуанидина.
- Таблица 2, в которой представлены значения 50%-ой ингибирующей концентрации сульфасалазина и препарата сравнения аминогуанидина.
Ниже приведен пример конкретного выполнения заявленного технического решения.
Пример. Определение антигликирующей активности.
Реакцию гликирования воспроизводят по методу А. Jedsadayanmata ([14] A. Jedsadayanmata, Naresuan University Journal, 2005, 13(2): 35-41).
Реакционная смесь содержит растворы бычьего сывороточного альбумина (1 мг/мл) и глюкозы (500 мМ) в фосфатном буфере (pH = 7.4). Для предупреждения бактериального роста в буферный раствор вносят азид натрия в конечной концентрации 0.02%. Все вещества растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО).
В экспериментальные образцы добавляют 30 мкл раствора сульфасалазина в различных концентрациях, в контрольные образцы добавляют ДМСО в аналогичном объеме.
Все экспериментальные образцы инкубируют в течение 24 часов при 60 °С.
По истечении срока инкубации проводят определение специфической флуоресценции гликированного бычьего сывороточного альбумина (БСА) на спектрофлуориметре F-7000 (Hitachi, Япония) при длине волны возбуждения 370 нм и испускания 440 нм.
В качестве вещества сравнения используют известный ингибитор гликирования аминогуанидин (Таблица 1) ([15] P.J. Thornalley, Archives of Biochemistry and Biophysics, 2003, 419: 31–40).
Статистическую обработку результатов проводят с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни, табличного редактора Microsoft Excel 2007 и программы GraphPad Prism 5.0.
Расчет показателя IС50 проводят методом регрессионного анализа (Таблица 2) (IC50 - концентрация полумаксимального ингибирования, является количественным индикатором, который показывает, сколько нужно ингибитора для ингибирования биологического процесса на 50 %).
Примечание: *данные достоверны по отношению к положительному контролю (критерий Манна-Уитни, p<0,05).
Анализ данных, приведенных в Таблице 1, показывает, что при использовании сульфасалазина концентрация КПГ меньше примерно в 2-12 раз (в зависимости от исходной концентрации препаратов), чем при использовании аминогуанидина, что является неоспоримым доказательством возможности применения сульфасалазина в качестве ингибитора образования конечных продуктов гликирования.
В Таблице 2 приведены значения показателя IC50 сульфасалазина по сравнению с аминогуанидином.
Таблица 2.
Значения IC50 гликирования БСА
Вещество | IC50, μМ |
Сульфасалазин | 92.08 |
Аминогуанидин | 765.00 |
Из данных, приведенных в Таблице 2, видно, что что сульфасалазин проявляет высокий уровень антигликирующей активности, а именно - применение сульфасалазина в качестве ингибитора КПГ эффективнее применения аминогуанидина более чем в 8 раз.
Таким образом, из вышеизложенного можно сделать вывод, что заявителем решены поставленные задачи и достигнут заявленный технический результат, а именно – доказана возможность применения известного препарата сульфасалазина по новому назначению – в качестве эффективного ингибитора образования конечных продуктов гликирования.
Полученные заявителем результаты свидетельствуют о том, что сульфасалазин существенно превосходит по активности аминогуанидин, что позволяет рассматривать его (сульфасалазин) в качестве эффективного ингибитора образования конечных продуктов гликирования. При этом в отличие от аминогуанидина, сульфасалазин является разрешенным к применению лекарственным средством, доказавшим свою высокую эффективность и безопасность в ходе многолетних исследований и клинического применения.
Исходя из вышеизложенного, можно сделать вывод, что заявленное техническое решение позволяет создать новые высокоэффективные и безопасные лекарственные средства для профилактики и лечения микро- и макрососудистых осложнений сахарного диабета, атеросклероза, нейродегенеративных заболеваний, катаракты, заболеваний, связанных со старением, тем самым улучшая качество жизни пациентов.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «новизна», предъявляемому к изобретениям, так как из исследованного уровня техники не выявлены технические решения, обладающие заявленной совокупностью отличительных признаков, обеспечивающих достижение заявленных результатов.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «изобретательский уровень», предъявляемому к изобретениям, так как не является очевидным для специалиста в данной области науки и техники.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «промышленная применимость», т.к. может быть реализовано на любом специализированном предприятии с использованием стандартного оборудования, известных отечественных материалов и технологий.
Claims (2)
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017136164A RU2680844C1 (ru) | 2017-10-12 | 2017-10-12 | Применение сульфасалазина в качестве ингибитора образования конечных продуктов гликирования |
US16/755,570 US20230210871A1 (en) | 2017-10-12 | 2017-10-12 | Use of sulfasalazine as an inhibitor of the formation of advanced glycation end products |
EA202090941A EA202090941A1 (ru) | 2017-10-12 | 2018-10-11 | Применение сульфасалазина в качестве ингибитора образования конечных продуктов гликирования |
PCT/RU2018/050127 WO2019074406A1 (ru) | 2017-10-12 | 2018-10-11 | Применение сульфасалазина в качестве ингибитора образования конечных продуктов гликирования |
EP18866610.1A EP3695842A4 (en) | 2017-10-12 | 2018-10-11 | USE OF SULPHASALAZINE AS AN INHIBITOR OF THE FORMATION OF ADVANCED GLYCING END PRODUCTS |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017136164A RU2680844C1 (ru) | 2017-10-12 | 2017-10-12 | Применение сульфасалазина в качестве ингибитора образования конечных продуктов гликирования |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2680844C1 true RU2680844C1 (ru) | 2019-02-28 |
Family
ID=65632555
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017136164A RU2680844C1 (ru) | 2017-10-12 | 2017-10-12 | Применение сульфасалазина в качестве ингибитора образования конечных продуктов гликирования |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230210871A1 (ru) |
EP (1) | EP3695842A4 (ru) |
EA (1) | EA202090941A1 (ru) |
RU (1) | RU2680844C1 (ru) |
WO (1) | WO2019074406A1 (ru) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050043408A1 (en) * | 2001-10-15 | 2005-02-24 | Faustinus Yeboah | Anti-glycation agents for preventing age- diabetes- and smoking-related complications |
RU2628605C1 (ru) * | 2016-11-30 | 2017-08-21 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) | Применение азопроизводных фенилсульфокислот в качестве ингибиторов образования конечных продуктов гликирования |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4758583A (en) | 1984-03-19 | 1988-07-19 | The Rockefeller University | Method and agents for inhibiting protein aging |
US6716858B1 (en) | 1995-08-28 | 2004-04-06 | Kansas University Medical Center | Methods for inhibiting diabetic complications |
US7964585B2 (en) * | 2006-03-14 | 2011-06-21 | Case Western Reserve University | Composition and method of treating peripheral neuropathy |
US9597339B2 (en) * | 2013-02-01 | 2017-03-21 | Glialogix, Inc. | Compositions and methods for the treatment of neurodegenerative and other diseases |
-
2017
- 2017-10-12 US US16/755,570 patent/US20230210871A1/en not_active Abandoned
- 2017-10-12 RU RU2017136164A patent/RU2680844C1/ru active
-
2018
- 2018-10-11 EA EA202090941A patent/EA202090941A1/ru unknown
- 2018-10-11 EP EP18866610.1A patent/EP3695842A4/en not_active Withdrawn
- 2018-10-11 WO PCT/RU2018/050127 patent/WO2019074406A1/ru unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050043408A1 (en) * | 2001-10-15 | 2005-02-24 | Faustinus Yeboah | Anti-glycation agents for preventing age- diabetes- and smoking-related complications |
RU2628605C1 (ru) * | 2016-11-30 | 2017-08-21 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) | Применение азопроизводных фенилсульфокислот в качестве ингибиторов образования конечных продуктов гликирования |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
LAKEY R.L. et al. Sulfasalazine blocks the release of proteoglycan and collagen from cytokine stimulated cartilage and down-regulates metalloproteinases//Rheumatology (Oxford). 2009 Oct;48(10):1208-12. doi: 10.1093/rheumatology/kep236. Epub 2009 Aug 18. PMID: 19690126, , [он лайн] [найдено 17.01.2019] Найдено из интернет: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19690126. * |
РЛС-2007. ЭНЦИКЛОПЕДИЯ ЛЕКАРСТВ, М., 2006, подписано в печать 10.08.2006, с. 822. * |
РЛС-2007. ЭНЦИКЛОПЕДИЯ ЛЕКАРСТВ, М., 2006, подписано в печать 10.08.2006, с. 822. LAKEY R.L. et al. Sulfasalazine blocks the release of proteoglycan and collagen from cytokine stimulated cartilage and down-regulates metalloproteinases//Rheumatology (Oxford). 2009 Oct;48(10):1208-12. doi: 10.1093/rheumatology/kep236. Epub 2009 Aug 18. PMID: 19690126, реферат, [он лайн] [найдено 17.01.2019] Найдено из интернет: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19690126. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20230210871A1 (en) | 2023-07-06 |
EP3695842A1 (en) | 2020-08-19 |
EP3695842A4 (en) | 2021-04-14 |
WO2019074406A1 (ru) | 2019-04-18 |
EA202090941A1 (ru) | 2020-07-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Chatzianastasiou et al. | Cardioprotection by H2S donors: nitric oxide-dependent and‑independent mechanisms | |
Docampo et al. | Intracellular Ca2+ storage in acidocalcisomes of Trypanosoma cruzi | |
Gugliucci et al. | The axis AGE-RAGE-soluble RAGE and oxidative stress in chronic kidney disease | |
Lasserre et al. | Modification of the amino acid pool in the parietal muscle of two euryhaline teleosts during osmotic adjustment | |
Wilson-Leedy et al. | Influence of osmolality and ions on the activation and characteristics of zebrafish sperm motility | |
Bontemps‐Gallo et al. | Nutrient depletion may trigger the Yersinia pestis OmpR‐EnvZ regulatory system to promote flea‐borne plague transmission | |
Issouf et al. | Haemonchus contortus P-glycoproteins interact with host eosinophil granules: a novel insight into the role of ABC transporters in host-parasite interaction | |
Laura et al. | Stress granules in Ciona robusta: First evidences of TIA-1-related nucleolysin and tristetraprolin gene expression under metal exposure | |
RU2680844C1 (ru) | Применение сульфасалазина в качестве ингибитора образования конечных продуктов гликирования | |
Kolhatkar et al. | Coordination of chemical (trimethylamine oxide) and molecular (heat shock protein 70) chaperone responses to heat stress in elasmobranch red blood cells | |
Sattarahmady et al. | Alginate as an antiglycating agent for human serum albumin | |
Sozarukova et al. | Serum albumin as a source of and a target for free radicals in pathology | |
Ramesh et al. | Hormonal responses of the fish, Cyprinus carpio, to environmental lead exposure | |
Zhao et al. | Effect of cadmium exposure on antioxidant enzyme catalase in different tissues of Acrossocheilus fasciatus | |
RU2628605C1 (ru) | Применение азопроизводных фенилсульфокислот в качестве ингибиторов образования конечных продуктов гликирования | |
Yılmaz et al. | Toxic effects of cadmium sulphate on tissue histopathology and serum protein expression in European chub, Leuciscus cephalus (Linnaeus, 1758). | |
Dziewulska et al. | Basic physico‐chemical parameters of milt from sea trout (Salmo trutta m. trutta), brook trout (Salvelinus fontinalis) and rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) | |
Kevers et al. | Effects of an hypo-osmotic shock on Na+, K+ and Cl− levels in isolated axons of Carcinus maenas | |
Zimmerberg et al. | Ionic and permeability requirements for exocytosis in vitro in sea urchin eggs | |
Martemyanov | Mechanisms of regulation of erythrocyte volume in common carp Cyprinus carpio (Cyprinidae) at increase in the osmotic concentration of blood plasma within the zone of critical water salinity | |
Haas et al. | Stimulation of K-C1 cotransport in rat red cells by a hemolytic anemia-producing metabolite of dapsone | |
Martemyanov et al. | Regulation of volumes of the muscle, liver, and brain erythrocytes in crucian carp Carassius auratus (Cyprinidae) in response to increase in the osmotic concentration in blood plasma | |
RU2612300C1 (ru) | Натриевая соль диэтилового эфира 4-оксо-1,4-дигидропиразоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-3,8-дикарбоновой кислоты, моногидрат | |
Al-Otaibi | Novel Cryoprotective agents to improve the quality of cryopreserved mammalian cells | |
Sutili et al. | Characterization of the spontaneous hemolytic activity of Rhamdia quelen (Siluriformes: Heptapteridae) serum |