TWI310388B - Polymeric microemulsions - Google Patents

Description

1310388五、發明說明（1) A7 B7 ! r 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 本發明關於一種二團塊共聚物、含有該二團塊共聚 物及活性成分之組成物以及含有該組成物以供施用水溶 性差之藥物之醫藥劑型。 微乳液可根據 Danielsson 及 Lindman(Colloid Surf.， 3，391，1981)定義為光學各向同性及熱力學安定之透明 至半透明（分散相之微滴大小通常 <丨4〇微米）液態系 統，其係包含至少以下三種成分：水（極性相）、油（非 極性相）及兩性界面活性劑（即其特徵在於具有親水性及 疏水性部分之界面活性劑）β為了增加微乳液之安定 性，亦可存在輔助界面活性劑。界面活性劑分子及輔助 界面活性劑（當存在時）使其本身排列於油/水界面，藉 以安定微乳液系統。於醫藥微乳液之情形中，系統含有 額外的成分（即藥物）。 基於醫藥觀點，尤其是油在水中之微乳液具有充當 藥物傳送媒介物之可能性。於此等油在水甲之微乳液 中，油相係為分散（内部）相且水相為連續（外部）相廣 泛範圍之貧水溶性藥物分子可合併至非極性内部油相或 於界面活性劑層中形成油-水中間相。依此方式，藥物 之溶解度可提高（當相較於純水）且接著藥物之可利用性 可提高。水於油中之微乳液（其中水為内部且油為外部 相）針對口服或非經腸胃施藥較不引人注目，因為油性 相是連續的，外部相可能產生品嚐問題，以及因為水於 油中之微乳液當藉水性相稀釋時（例如當口服或非經腸 胃施藥時）相當程度地不穩定。醫藥微乳液通常發展為 針對口服、非經腸胃及局部施藥。 裝 訂

OiV7 1310388 ------- 五、發明說明（〇 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 A7 B7 自身微乳化藥物傳送系統（SMEDDS)可經描述為光 學上各向同性的油、界面活性劑及藥物系統，其係於水 存在下（例如當口服施藥時於胃腸液存在下）伴隨溫和攪 掉而形成油在水中之微乳液。供醫藥應用之SMEDDS 因而可視為濃縮物，其係當引入身體時快速地分散以形 成油在水中之微乳液。醫藥SMEDDS之實例為

Neoral®(NovartiS AG，Basel，瑞士），其係為界面活性 劑、中鏈長之三酸甘油酯油及環孢靈A(cycl〇sp〇rin A) 之各向同性摻合物。 1〇 代替習用的界面活性劑分子，亦可使用兩性二團塊 共聚物以形成微乳液。兩性二團塊共聚物係自身排列於 /由/水中間相處，其中共聚物之疏水性部分將其本身引 導至油相，而親水性部分將其本身引導至水相。依此方 式，兩性二團塊共聚物係以類似習用界面活性劑之方式 15使微乳液安定。二團塊共聚物優於習用界面活性劑之優 點為依此可定做物化性質之相對容易性。 除了用於微乳液中以外，亦可使用兩性團塊共聚物 :製備水性膠微粒溶液。#引人水中時，共聚物自身結 20合=形成聚合谬微粒。此等聚合勝微粒可視為核芯-外 殼、、。構其中内部核芯係由共聚物分子之疏水性部分構 成且外殼或電暈係由共聚物分子之親水性部分形成。 f有疏水本性之不同藥物可裝載於職粒之核芯中，使 ，其冷解於水性媒介物中。依此方式可強化水溶性差之 藥物之溶解度及可生物利用性。 *5 形成裝載藥物之㈣粒之水溶液不是簡單的。簡單

1310388 » + — + 冊冊— I五、發明說明（3) I 添加藥物及兩性團塊共聚物於水中可能無法造成膠微粒 形成或造成高含量之結合藥物。通常使用複雜或耗時方 法，以便物理地將藥物包陷於聚合膠微粒中。此等方法 | 包含： 5 a)攪拌··將藥物添加至兩性團塊共聚物之水溶液中，並 | 且攪拌大量期間以使藥物裝載於膠微粒中； b) 加熱：將藥物添加至兩性二團塊共聚物之水溶液中， 並且在高溫下（例如50至12〇t)攪拌某一段時間接 著伴隨攪拌將溶液冷卻至室溫，俾製得裝載藥物之 10 膠微粒溶液； c) 超音波處理：藉超音波處理經添加藥物之膠微粒溶液 將藥物裝載於聚合膠微粒中，於超音波處理後在 室溫下搜拌溶液，俾產生含有藥物之膠微粒溶液； d) 溶劑蒸發：將藥物溶解於揮發性有機溶劑中並且添 15加至兩性團塊共聚物之水溶液中。接著㈣拌溶液 使有機洛劑蒸發《依此方式未裝載於勝微粒中之藥 物可藉過濾作用移除； 經濟部智慧財產局員工湞費合作社印製 e) 透析：將藥物及團塊共聚物溶解於有機溶劑中，且接 著使品合物對著水透析。由於有機溶劑逐漸地被水 20取代，故團塊共聚物之疏水性部分結合以形成膠微 粒結構’因而合併藥物於核芯中。當持續透析一段 延長期間時’可確保完全移除有機溶劑。就另—選 擇而，，亦可逐滴添加水至藥物及兩性團塊聚合物 於有機溶劑中之溶液中。為了移除有機溶劑，共聚 25物藥物膠微粒溶液最終可對著水透析。 A7 B7 1310388 五、發明說明（4 ) 此刻頃發現當使用本發明之組成物時，可形成含令 人滿意的藥物裝載量之裝載藥物之膠微粒溶液，而不須 加熱或在相對低溫下（即低於50°C )，不須有機溶劑、 複雜或耗時之製造方法。基於工業觀點，這是吸引人 的。本發明之聚合物/組成物是自身乳化的，代表其係 當溫和攪拌時形成膠微粒/藥物裝載之膠微粒（當添加至 水性媒介物時）。本發明之組成物事實上可視為聚合型 微乳液，尤其是視為活性成分與二團塊共聚物之濃縮 10物，其係類似如上述具有油與界面活性劑官能差異性此 刻合併於二團塊共聚物之SMEDDS。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由於本發明之聚合物/組成物可提供裝載藥物之膠 微粒溶液，因而其可用以提高溶解度且進而提高水溶性 差之藥劑之可生物利用性。基於醫藥觀點，這是重要的 15特性。許多藥物化合物當具有所欲治療性質時係無效率 地利用（由於水溶解度差之緣故）。因此，針對口服施用 此等化合物之例子中，於胃腸道輸送期間僅少部分藥物 攝入血液中》因此，為了達到藥物攝取，施用高劑量藥 物化合物以延長藥物施用期間或經常施用藥物化合物可 2〇能是必要的。真正地，藥物之不良溶解度及進而不良的 可生物利用性可能造成替代的藥物，某一藥物可能地具 有不想要的副作用，或者某一藥物需要侵入性施藥（例 如藉注射或注入），俾用以替代水溶性差之藥物。 ) Hagan 等人（Langmuir，12, 2153_2161(1996))揭示聚 25内交酯（PLA)與聚（乙二醇）（peg)之共聚物。此等共聚物 -6- -------- 知1 σ 由α, , ----------- mi 4» m a /1 -Kfr ^ ι λ „ >v \ ----- Α7 Β7 1310388 _ ,, 五、發明說明（〇 經描述係可直接分散於水性媒介物中。然而，為了製備 透明的水性分散液’ PEG-PLA共聚物係溶解於水中， 且生成的共聚物/水系統在室溫下保留數小時（伴隨著偶 爾振盪）。藉添加此等藥物之有機溶液至水性分散液或 5 藉音波振逢 PEG-PLA/藥物分散液，可將二種典型藥物 合併於該PEG-PLA膠微粒溶液中。 歐洲專利ΕΡ-Β-0,166,596揭示自身乳化之共聚 物。該共聚物係藉冷凍乾燥此等共聚物之水性分散液以 促使其自身分散。歐洲專利EP-B-0，166,596亦關於藉 10 冷凍乾燥自身可分散的共聚物（如上述製得）與藥物之水 性分散液而製得之固態共聚物/藥粉材料。

Zhang 等人（Int. J. Pharm. 132，195-206(1996))揭示 藉蒸發紫杉醇（taxol)與PDLLA-MePEG溶液（於乙腈中） 而製得之固態紫杉醇/聚（DL-内交酯共-甲氧基聚乙二 15醇XPDLLA-MePEG)基質》為了製得裝載紫杉醇之膠微 粒溶液’使固態紫杉醇/PDLLA-MePEG基質預熱，接 著於約60 C添加水及攪拌，俾製得透明的膠微粒溶 液。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

Matsuda 等人（Macromolecules (2000)，33, 795-800) 20揭示ε-己内酯與碳酸三亞甲基酯之液態可生物降解的聚 合物，其係藉三伸甲基二醇、三羥甲基丙烷、季戊四醇 或二甘油聚（乙二醇醚）引發之開環聚合反應而製得。接 著以香豆素使該共聚物在其羥基末端處衍生，俾製得可 光硬化之香豆素封端之可生物降解聚合物。 25 歐洲專利ΕΡ-Β-0,711，794係關於供軟性组織修補

A7 B7 1310388 五、發明說明（Ο 及擴大用之可注射的液態共聚物。例證的共聚物係藉著 與ε-己内酯、L-内交酯、對-二噁酮或碳酸三亞甲基 酯、開環聚合反應以及以甘油、1 -十二娱1醇或丙二醇引 發而合成。 5 歐洲專利ΕΡ-Β-0,411，545係關於對-二噁綱、内交 酯及/或乙交酯之無規共聚物作為供外科燈絲用之塗覆 聚合物。例證的共聚物係藉加熱引發劑、單體及觸媒達 某一段時間而製得。可使用一縮二乙二醇、甘露糖醇、 甘油及乙醇酸作為引發劑。 10 本發明一方面係提供一種由線型親水性聚合物團塊 及疏水性聚合物團塊組成之二團塊共聚物，該二團塊共 聚物在低於50°c之溫度下為液態。該共聚物具有自身 乳化性質，其係當溫和挽掉時自發地於水性媒介物中形 成膠微粒溶液。此中不需要界面活性劑、大量熱（低於 15 50 C之溫度滿足）、有機溶劑 '複雜或耗時的製程以製 備膠微粒溶液《再者’來自本發明二團塊共聚物之裝載 藥物的膠微粒溶液製劑不需要大量熱、有機溶劑複雜或 耗時的製程。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 特別地’本發明係關於式A-B之二團塊共聚物， 20 其中 聚合物團塊A代表線型醫藥上可接受之親水性聚 合物，且 聚合物團塊B代表含有選自L_乳酸、D_乳酸、 D，L-乳酸' 乙醇酸、丙内酯、丫_丁内酯、§_戊内酯、γ_ 25戊内酯、ε-己内酯、碳酸三亞甲基酯、對_二噁酮 '碳 推 A7 B7 1310388 五、發明說明（〇 酸四亞甲基醋、ε·内醋、1，5·二環氧己烷_2·鲷〇,5_ dioxepan-2-_)或其混合物之單體的聚合物，其特徵在 於該二困塊共聚物在低於50°C之溫度了為液態。 聚合物可視為由數個（至少超過2個）重複單想單元 5組成之分子。由於團塊A及團塊8為聚合物，因此其 兩者係由數個彼此連接之單體單元所組成。 以上所述之困塊B可由尤其是丙内酯、厂丁内輯、 δ-戊内酯' γ-戊内酯、ε-己内酯、碳酸三亞甲基酯對_ 二噁酮、碳酸四亞甲基酯、ε-内酯所組成。丙内酯相當 10於2-環氧丙酮（2-oxetanone) ’ γ- 丁内酯相當於二氨_ 2(3Η)-呋喃酮’ δ-戊内酯相當於四氫·2Η-哌喃_2-酿I， 戊内醋相當於5-甲基二氫-2(3Η)-呋喃酮，卜己内醋相 當於1，3-二噁-2-酮，對·二噁酮相當於〗，4_二噁_2綱， 碳酸四亞曱基酯相當於1，3-二環氧己烷_2·酮，ε_己内醋 15 相當於1,4-二環氧己烷-2-酮。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由於疏水性聚合物團塊Β之單體係藉酯鍵而彼此 連接’因此聚合物團塊Β在生理條件下可水解且進而 可視為可生物降解。取決於單體，聚合物團塊Β可僅 由一種單體組成或可由至少二種不同單體之混合物組 20 成。當由二種不同單體組成時，比例可在99: 1至1 . 99改變’最佳的比例為50 : 50。 本案之共聚物低於50°C之溫度下為液態。 當聚合物之玻璃轉變溫度低於或等於5(rc時，其 可視為液態。本發明之較佳聚合物在其所施用之物種體 25 溫下（即針對人類使用而言為37。〇為液態。當聚合物之 •9- «ϋ rrv\jQ\ a λ 1310388 A7 B7 f 五、發明說明（8) 玻璃轉變溫度低於或等於37°C時（玻璃轉變溫度較佳低 於37°C)，其可視為液態。本發明之更佳共聚物在室溫 下（20-25°C)為液態。當聚合物之玻璃轉變温度低於或等 於室溫時（玻璃轉變溫度較佳低於室溫），其可視為液 5態。 本案之二團塊共聚物可容易地與水性媒介物混合 (例如當溫和攪拌時），俾造成自發的膠微粒形成。當口 服施用聚合物時，受到胃腸液施於其上之混合_排斥力 可足以產生原位膠微粒形成。 10 雖然本案共聚物之特徵在於低於50°C時為液態， 但此不排除來自本發明範園之類似的固態二困塊共聚物 (只要其係自身乳化以容許製備膠微粒溶液或裝載藥劑 之膠微粒溶液即可），而不需要界面活性劑、大量熱、 有機溶劑複雜或耗時的製程。 15 特別感人興趣者為如上述之二團塊共聚物，其中聚 合物團塊B代表含有至少二種選自L_乳酸、乳酸、 D，L_乳酸、乙醇酸 '丙内酯、丁内酯、δ戊内酯、 戊内酯、ε-己内酯、碳酸三亞甲基酯、對-二嗯嗣、碳 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酸四亞甲基酯、ε-内酯、二環氧己烷_2_酮之不同單 20 體之聚合物。 另一令人感興趣的具體例為如上述之二團塊共聚 物，其中聚合物團塊Β代表含有碳酸三亞曱基酯之單 體及選自L-乳酸、D-乳酸、D，L-乳酸、乙醇酸、丙内 醋、γ-丁内醋、δ-戊内醋' γ_戊内醋、卜己内醋、

1310388 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（9) 1，5-二環氧己烷_2_酮或其混合物之單體之聚合物。 又一令人感興趣的具體例為如上述之二團塊共聚 物’其中聚合物困塊B代表含有選自丙内酯、γ_丁内 醋、δ•戊内酯、γ-戊内酯、己内酯、碳酸三亞甲基 酯 '對-二噁銅、碳酸四亞甲基酯、ε_内酯、15二環氧 己炫-2-嗣或其混合物之單體之聚合物。 另令人感興趣的具體例為如上述之二團塊此聚 物，其中聚合物團塊Β代表含有至少二種選自丙内 酯、γ-丁内酯、δ-戊内酯、γ_戊内酯、ε•己内酯、碳酸 三亞甲基酯、對-二噁酮、碳酸四亞甲基酯、ε_内酯、 15-二環氧己烷-2-綱之不同單體之聚合物。 又再一令人感興趣的具體例為如上述之二團塊共聚 物，其中聚合物團塊B含有二種選自丙内醋、内 醋、δ-戊内醋、γ_戊内醋、ε_己内西旨、碳酸三亞甲基 15酯、對-二噪肩、碳酸四亞甲基醋、ε_内醋、Μ·二環氧 己烧-2-酮之不同單體之聚合物。 又一令人感肖趣的具體例為如上述之二團塊妓聚 物，其中聚合物困塊Β係為線型的，特別地其中聚人 物團塊Β代表含有選自乙醇酸 '丙内醋、丫_丁内醋、： 戊内酯、γ-戊内酯、ε_己内g旨 θ 啜醍二亞甲基酯、對-二 嗔網、碳酸四亞曱基酯、ε•内 + #人 β S曰、L5-—環氧己烷-2-酮 或其混合物之單體之聚合物， 更特別地其中聚合物團塊 B代表含有至少二種選自乙 和 呼、丙内醋、γ—丁内醋、 δ-戊内酯' γ_戊内酯' ε_己内 u β S曰、碳酸二亞甲基酯、對_ 二噁酮、碳酸四亞曱基酯、 愚曰ε-内酯、1，5-二環氧己烷_2_ -11- 5 10 20 25 1310388 A7

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 鋼之不同單想之聚合物。亦令人感興趣者為如上述之二 團塊共聚物，其令聚合物團& B代表含有選自丙内 s曰γ- 丁内酯、δ-戊内酯、丫_戊内酯、ε己内酯 '碳酸 二亞甲基酯、對-二噁鲷、碳酸四亞甲基酯、卜内酯、 1，5-二環氧己烷-2’或其混合物之單體之聚合物，或其 中聚合物團塊Β代表含有碳酸三亞甲基醋之單體及選 自乙醇酸、丙内酯、丫_ 丁内酯、δ_戊内酯、γ戊内酯、 ε-己内酯、碳酸三亞曱基酯、對·二噁明、碳酸四亞甲 基酯、ε-内酯、1，5-二環氧己烷_2_嗣或其混合物之單體 之聚合物，或其中聚合物團塊Β代表含有至少二種選 自丙内酯、γ-丁内酯、&戊内酯、丫_戊内酯、ε己内 酯、碳酸二亞甲基酯 '對_二噁綱、碳酸四亞甲基酯、 ε-内酯、1，5-二環氧己烷_2_酮之不同單體之聚合物或 其中聚合物團塊Β代表含有二種選自丙内酯、丫 丁内 酯、δ-戊内酯、γ·戊内酯、ε_己内酯 '碳酸三亞甲基 醋、對-二鳴酮、碳酸四亞甲基醋、ε_内醋、1，5_二環氧 己烷-2-酮之不同單體之聚合物。 當共聚物或聚合物團塊經描述為線型時，此代表共 聚物或聚合物團塊係由直（非分支）鏈組成。”線型，，聚合 物/共聚物一詞係為熟習本技藝之人士所熟知。 較佳具體例為如上述之二團塊共聚物，其中聚合物 團塊Β含有選自ε-己内酯及碳酸三亞甲基酯（尤其以比 例為約50 : 50)之單體。 親水性聚合物團塊Α之令人感興趣的具體例為聚 (C 1 -20伸院基氧）或其衍生物。 -12- ?& 〇 «ftp 2* m ^ ra oa 由 4» 推 /Όιλ、，mi 八路、 1310388 A7 B7 五、發明說明（ι〇 就上述或以下使用而言，作為基團或部分基團之 C〗_2。伸烷基係定義為具有1至20個碳原子之直鏈飽和 的二價烴基困，例如亞甲基、1,2-乙烷二基或12-亞乙 基、1,3-丙烷二基或ι，3-亞丙基、ι，4-丁烷二基或14· 5亞丁基、丨，5-亞戊基、1，6-亞己基、1,7-亞庚基、l，8-亞 辛基、1，9_亞壬基' 1，1〇_亞癸基及類似物。因此，舉例 來說，聚（C^o伸烷基氧）包含聚（伸乙基氧）或聚（乙二醇) 或聚（伸丙基氧）或其混合物。聚（伸乙基氧）或聚（乙二醇） 可交替地使用，且應代表乙二醇或水解的氧化乙烯之聚 10 合物。 必要時’ 伸烷基氧可額外地亦定義為具有1 至20個碳原子之分支鏈飽和的二價烴基團，例如1，3_ 2-甲基-丙烷二基、1，6-2-甲基-3-甲基-亞己基及類似 物。 15 就上述或以下使用而言，作為基團或部分基團之 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Cw烷基係定義為具有1至4個碳原子之直鏈飽和的一 ί貝烴基團’例如曱基、乙基、丙基、丁基；作為基團或 部分基團之cv1()烷基係定義為具有i至1〇個碳原子之 直鏈飽和的烴基團，例如針對Ci 4烷基所定義之基團 以及戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基；作為基團 或部分基團之烷基係定義為具有i至2〇個碳原子 之直鏈飽和的-價煙基團’例如針對U基所定義 之基團以及十一烷基、十二烷基等等。 必要時，c,.4坑基、c,.1〇燒基及炫基可額外 25地亦定義為分支鏈飽和的—價烴基團，例如2-甲基-丙 -13- 推/OXTC、 A7 B7 /1310388 五、發明說明（12) 基' 2·甲基-3-甲基丁基等等β 就上述或以下使用而言，聚（(^心伸烷基氧）代表封 端的聚（C,·2❶伸烷基氧）’其中於聚合物一侧上之反應性 基困係受到適合的保護基困保護，例如Ci 2〇烷基基困 5 (例如甲基、辛基、壬基、癸基、十二烷基）或苄基。三 院基甲矽烷基基圈（例如第三丁基二甲基甲石夕燒基、第 二丁基二苯基甲矽烷基或三甲基甲矽烷基）或三笨曱基 或四氫哌喃基或對_壬基苯基或四甲基丁基） 苯基]亦屬於本發明之範圍。於聚合物其他側之反應性 10基團保持不受保護，因而可進一步反應。聚（乙二醇）之 實例或其封端之衍生物為具式Ri-(〇CH2CH2)n-〇H之聚 (乙一醇），其中R為虱或燒基或+基。ri亦代表 二烧基曱矽院基基團或三苯甲基或四氫哌喃基或對-壬 基苯基或[4-(1，1，3,3-四甲基丁基）苯基]，且n為大於2 15 之整數。 保護基團之使用完全地描述於由JWF McOmie， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 編輯（Plenum Press(1973))之，Protective Groups in Organic Chemistry(有機化學中之保護基團），及τ W Greene & p g "W Wutz，Wiley Interscience (1991)，第二 20 版之，Protective Groups in Organic Synthesis (有機合成 中之保護基圏），中。 本發明一令人感興趣的具體例係為如上述式A-B 之二團塊共聚物’其中聚合物團塊A為聚（乙二醇）或其 衍生物，更特別地為具式Ri_(〇CH2CH2)n-OH之聚（乙 25二醇）’其中R丨為氫或C丨_2〇烷基，特別為C| 2〇烷基， -14-

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 131〇388

、發明說明（η) 更特別為烷基’甚至更特別為Ci 4烷基，最特別 為甲基；且η為大於2之整數，較佳為8至100，更佳 為8至50’最佳為8至20。最佳的親水性聚合物為聚 (乙二醇）單甲基醚。 5 聚（乙二醇）或其衍生物經選用為較佳親水性聚合物 圏塊A，因為其具有生物可相容性及其非毒性及快速的 身體清潔作用之緣故。 於本發明之範圍内，親水性聚合物團塊A亦代表 聚乙烯基醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯醯胺、聚甲基 10 丙烯醯胺、聚（N-(2-羥丙基）甲基丙烯醯胺、聚（N-異丙 基丙烯醯胺）或此等聚合物之類似物、葡萄聚糖、明 膠、藻酸、藻酸鈉或此等親水性聚合物之衍生物或二或 多種此等親水性聚合物所衍生之單體之聚合物。於具有 二個反應性基團之親水性聚合物例子中，上述親水性聚 15 合物之衍生物應代表封端之親水性聚合物，其中在聚合 物一侧之反應性基團係藉適合的脫離基團保護，俾留下 未受保護的聚合物之其他側之脫離基團且進而可進一步 反應。當數種反應性基團存在於親水性聚合物中時，親 水性聚合物之衍生物代表受保護之親水性聚合物（其中 20 至少一個反應性基團未受保護），俾確保親水性聚合物 之進一步的反應性。除了上述者以外，必須保護之反應 性基團包含胺基及羧酸。就胺基而言，適合的保護基困 包含第三丁氡基羰基或苄氧基羰基。就羧酸基而言，適 合的保護基團包含<^.4烷基或苄基酯。 25 當二團塊共聚物中之親水性與疏水性部分間有良好 -15-

¥k λ /< 4a 44 入 ο ι λλλι 八 i 1310388 A7 五 5 ο 1 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 5 2 — —-------- B7、發明說明（丨4) '-- 的平衡時，本案二團塊共聚物之自身乳化性質更明顯， 俾使得聚合物更容易與水性媒介物混合。 特別令人感興趣之二團塊共聚物團塊A為具分子 量至多6,000者，較佳<4 〇〇〇 ,更佳<2 〇〇〇，甚至更佳 1’〇〇〇，最佳在>350至<750之範圍内，更特別地為具 分子量U，0〇〇之聚（乙二醇）或其衍生物，甚至更特別地 為具分子量在>350至α50之範圍内之聚（乙二醇）或其 衍生物，最特別為具分子量75〇之聚（乙二醇 物。較佳者為具分子量550或750之聚（乙二 (亦以聚（乙二醇）單尹基醚表示）。最佳者為具分子量 750之聚（乙二醇）單甲基醚。 本發明聚合物之特徵在於低於^乞時為液態，其 中有限的分子量為較佳。特別令人感興趣之式AB二 團塊共聚物具有在2,000至1〇〇,〇〇〇範圍内之分子量， 特別為在2,000至75,000範圍内之分子量，更特別地 為在2,000至50,000範圍内之分子量，甚至更特別地 為在2,000至25,000範圍内之分子量，又特別地為在 2,000至20,〇〇〇範圍内之分子量，又更特別地為在 2,000至15,0〇〇範圍内之分子量，較佳分子量係在 2,000至1〇,〇〇〇範圍内，更佳分子量係在2〇〇()至 8,〇〇〇範圍内，甚至更佳分子量係在25〇〇至7〇〇〇範 圍内。 本發明之另一方面關於一種包含活性成分及一或多 種式A-B二團塊共聚物之組成物，其中聚合物團塊A 代表醫藥上可接受之親水性聚合物’且聚合物團塊B -16* 1310388

代表含有選自L-乳酸、D-乳酸、d，L·乳酸、乙醇酸、 丙内酯、γ-丁内酯、δ·戊内酯、戊内酯、心己内酯、 碳酸三亞甲基酯、對·二噁鲷、碳酸四亞甲基酯、卜内 s曰、1,5•二環氧己烷-2-酮或其混合物之單體之聚合物， 5其特徵在於該二團塊共聚物在低於50°C時為液態且組 成物在低於50T：時為液態。特別地，組成物為非水性 的’此代表其不含大量水或水溶液。因此，一般而言， 組成物較佳實質上不含水，例如含有至多3重量％水， 較佳小於1重量％水’最佳小於〇5重量％水。較佳 10地，活性成分未共價鍵結至該一或多種二團塊共聚物。 更特別地’本發明係關於一種包含醫藥活性成分及 如上述任一種式A-B二團塊共聚物之組成物。較佳 地’該組成物在室溫或在37°C時為液態。 “液態”組成物係為熟習本技藝之人士所熟知。 15 本案組成物可包含如上概述之一或多種式A-B二 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 费 合 作 社 製 團塊共聚物。此等二團塊共聚物可為線型或分支鏈的。 因此’本發明亦包含含有線型及分支鏈二團塊共聚物之 混合物。較佳地’存在於本案組成物中之二團塊共聚物 為線型的。 20 為了製備本發明之組成物，活性成分及一或多種式 A-B二團塊共聚物係密切地混合（例如藉簡單混合作 用）。較佳地，活性成分係溶解於液態二團塊共聚物 中 〇 雖然本案組成物之特徵在於在低於50°C時為液 25 態，但這不排除來自本發明範圍之類似的固態組成物 -17- A7 B7 1310388 五、發明說明（16) (只要其係自身乳化地容許製備裝載藥劑之膠微粒溶液 即可），而不需界面活性劑、大量熱、有機溶劑、複雜 或耗時的製程以製備膠微粒溶液。 活性成分一詞包含藥物或醫藥上具活性之成分或化 5 妝活性成分。 活性成分之實例為： -止痛及抗發炎藥物（NSAIDs、吩坦尼（fentanyl)、崎 美辛（indomethacin)、布洛芬（ibuprofen)、嗣洛芬 (ketoprofen)、那 丁美明（nabumetone)、撲熱息痛 10 (paracetamol)、匹羅星康（piroxicam)、特拉嗎竇 (tramadol)、COX-2 抑制劑，例如希樂保（celecoxib)及 羅菲可西保（rofecoxib)); -抗心律不整藥劑（普魯卡因胺（procainamide)、奎尼丁 (quinidine)、維拉帕米（verapamil)); 15 -抗菌及抗原生動物劑（阿莫西林（amoxicillin)、安美西 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 林（ampicillin)、比西林青黴素（benathine penicillin)、 苄基青黴素、秀克刻樂 （cefaclor)、賜福力 (cefadroxil)、頭孢羅齊（cefprozil)、頭孢新醋 (cefuroxime axetil)、雪華力新（cephalexin)、氣徽素 20 (chloramphenicol)、氣奎寧（chloroquine)、塞普洛 (ciprofloxacillin) ' 克拉維酸（clavulanic acid)、克林 達徽素（clindamycin)、四環黴素（doxyxycline) ' 紅黴 素（erythromycin) ' 氟氣西林納（flucloxacillin sodium)、鹵泛曲林（halofantrine)、異终驗酿 25 (isoniazid)、卡那黴素（kanamycin)硫酸鹽、林可黴素 -18- 1310388 A7 B7 五、發明說明（17) (lincomycin)、美爾奎寧（mefloquine)、美滿徽素 (minocycline)、奈夫西林那（nafcillin sodium)、奈利咬 酸（nalidixic acid)、新黴素（neomycin)、諾氟沙星 (norfloxacin)、苯嗅青徽素（oxacillin)、苯氧基甲基青 5 徽素钟、乙胺喊咬（pyrimethamine)-硫阿多辛 (sulfadoxime)、鏈徽素（streptomycin)、N-[[(5S)-3-[4-(2,6-二氫-2-曱基吡咯基[3,4-<;]吡唑-5(411)-基）-3-氟笨 基]-2-氧基-5-呤唑啶基]甲基）-乙醯胺（CA索引名： 474016-05-2))； 10 -抗凝集劑（殺鼠靈（warfarin)); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -抗抑鬱劑（阿米替林（amitriptyline)、阿莫沙平 (amoxapine)、丁替林（butriptyline)、氣米帕明 (clomipramine)、地昔帕明（desipramine)、多舒平 (dothiepin)、多塞平（doxepin)、氟西，；T(nuoxetine)、 15 瑞波西汀（reboxetine)、安σ米奈丁（amineptine)、司來吉 蘭（selegiline)、吉普隆（gepirone)、米帕明 (imipramine)、碳酸經、米安巴林（mianserin)、米那西 潘（milnacipran)、去甲替林（nortriptyline)、帕羅西 fj* (paroxetine)、舍曲林（sertraline)、3-[2-[3,4-二氫苯并 20 氟[3,2-c]吡啶-2(1印-基]乙基]-2-甲基-411-吡啶基[1,2-3] 嘧啶-4-酮、3-[[4-[(2E)-3-(4-氟苯基）-2-甲基-2-丙烯 基]-1-六氫吡畊基]甲基]-33,4-二氫-7,8-二甲氧基-311-[1]苯并吼喃基[4,3-c]異哼峻[(3R，3aS)-rel-(+)](CA 索 引名：452314-01-1)); 25 -抗糖尿藥劑（糖必鎮（glibenclamide)、二甲雙胍 -19- 1310388 A7 B7 五、發明說明（18) (metformin)、（Ζ)5·[[3-(5,6,7,8-四氫-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基）-4-(三氟甲氧基）苯基】亞甲基】-2,4-噻唑烷二酮 (CA 索引名：329215-18-1)); -抗癲癇藥劑（卡巴氮平（carbamazepine)、氣硝西泮 5 (clonazepam)、乙琥胺（ethosuximide)、加巴喷丁 (gabapentin)、拉莫三井（lamotrigine)、左乙拉西坦 (levetiracetam) ' 苯基巴比通（phenobarbitone)、苯妥英 (phenytoin)、撲米明（primidone)、替加賓（tiagabine)、 妥比那梅（topiramate)、丙綠草醒胺.（valpromide)、氨 10 已稀酸（vigabatrin)); -抗真菌劑（兩性徽素（amphotericin)、克黴嗤 (clotrimazole)、益康峻（econazole)、氟康嗤 (fluconazole)、氟胞哺咬（flucytosine)、灰黃黴素 (griseofulvin)、亞特那味（itraconazole)、明那吐 15 (ketoconazole)、味康唆頌酸鹽（miconazole nitrate)、 寧司泰定（nystatin)、特比那芬（terbinafine)、伏立康 嗤（voriconazole)); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •抗組織胺（阿司味峻（astemizole)、喃嗤斯汀 (mizolastine)、赛庚咬（cyproheptadine)、去碳乙氧基 20 氣雷他定（decarboethoxyloratadine)、菲索芬那定 (fexofenadine)、氟桂利 °秦（flunarizine)、左卡巴斯汀 (levocabastine)、氣雷他定（loratadine)、阿斯 °米 σ坐 (norastemizole)、奥沙米特（oxatomide)、非那根 (promethazine)、特芬那定（terfenadine)); 25 -抗高血壓藥（卡托普利（captopril)、依那普利 -20-

：1 I « /Λ'ΧΤΟΛ A A 1310388 A7 B7 五、發明說明（1〇 (enalapril)、網舍林（ketanserin)、賴諾普利 (lisinopri丨）、米諾克定（minoxidi丨）、帕若欣 (prazosin)、雷米普利（ramipril)、利血平（reserpine)、 帖拉若欣（terazosin)); 5 -抗毒菌劑（阿托品硫酸鹽（atropine sulphate)、莨菪驗 (hyoscine))； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -抗腫瘤劑及抗代謝物（鉑配位化合物，例如順鉑 (cisplatin)、卡銘（carboplatin)、草睡基銘）；紫杉炫 (taxane)化合物，例如紫杉醇（paclitaxel)或多稀紫杉醇 10 (docetaxel);拓撲異構酶 I(topoisomerase I)抑制劑， 例如喜樹驗（camptothecin)化合物，例如依立替康 (irinotecan)或拓撲替康（topotecan);拓撲異構酶II抑 制劑，例如抗腫瘤鬼臼素（podophyllotoxin)衍生物， 例如依托泊賽（etoposide)或替尼泊赛（teniposide);抗 15 腫瘤長春生物驗，例如長春花驗（vinblastin)、長春新 驗（vincristine)或長春花（vinorelbine);抗踵瘤核苷衍 生物，例如5-氟脉痛咬、哲西他賓（gemcitabine)或飢 西他賓（capecitabine);炫；化劑，例如氮芥（nitrogen mustard)或亞硝基脲，例如環填醯胺、苯丁酸氮芥 (chlorambucil)、卡莫司汀（carmustine)或洛莫司汀 (lomustine);抗腫瘤蒽環類衍生物，例如柔紅黴素 (daunorubicin)、阿黴素（doxorubicin)、艾達黴素 (idarubicin)或美托占酮（mitoxantrone) ; HER2 抗體， 例如搓杜滋美（trastuzumab);雌激素受體對抗劑或選 25 擇的雕激素受體調節劑，例如坦莫西芬（tamoxifen)、 -21- 1310388 A7 B7 五、發明說明（2〇) 托瑞米芬（toremifene)、屈落昔芬（droloxifene)、發洛 德斯（faslodex)、雷洛昔芬（rai〇xifene);芳香環轉化酶 抑制劑’例如依西美坦（exemestane)、阿納托吐 (anastrozole)、來曲嗅（letrozole)或伏氣嗓（vorozole); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 分化劑，例如維甲類（retinoid)、維生素D及維曱類酸 (retinoic acid)新陳代謝阻斷劑（RAMBA)，例如亦維A 酸（accutane) ; DNA甲基轉化酶抑制劑，例如氮雜胞 啶（azacytidine);激酶抑制劑，例如黃派力多 (flavoperidol)、依麥替尼布（imatinib mesylate)、吉福 10 替尼布（gefitinib)或 N3-[4-(胺基砜基）苯基]-1-(2,6-二 氟苯甲醯基）·1Η-1，2,4_三唑-3,5-二胺（CA索引名： 443797-96-4);法呢基（farnesyl)轉化酶抑制劑；HDAC 抑制劑，例如短鏈脂肪酸，例如丁酸酯、4-苯基丁酸 酯或丙戊酸（valproic acid)或經肪酸，例如環庚醯基酿 15 替笨胺（suberoylanilide)羥肟酸酸（SAHA)、雙芳基羥肟 酸酯A-161906、雙環芳基-N-羥基羧醯胺、普西醯胺 (pyroxamide)、CG-1521、PXD-101、墙醯胺經辟酸、 LAQ-824、三氣司坦定 A(trichostatin A )(TSA)、奥沙 福拉定（oxamflatin)、斯克利坦（scriptaid)、m-經基肉 20 桂酸雙羥肟酸或塔普欣（trapoxin)-羥肟酸類似物或環 狀四狀（例如塔普辛）、亞比地欣（apidicin)或脫西肽 (depsipeptide)或苯并酿胺，例如MS-275或CI-994或 德布地欣（depudecin); -抗偏頭痛藥（阿尼地坦（alniditan)、諾拉替坦 25 (naratriptan)、（舒馬曲普坦 sumatriptan)); -22- 1310388 A7 B7 五、發明說明（21) -抗帕金森氏症藥（曱績酸溴隱亭（bromocryptine mesylate)、左旋多巴（levodopa)、 思吉寧 (selegiline)); -抗精神病、安眠及鎮靜劑（阿普咕命（alprazolam)、丁 5 螺旋 _ (buspirone)、氣二亞（chlordiazep)氧化物、氣普 馬秦（chlorpromazine)、氣氮平（clozapine)、二氮平 (diazepam)、氟遍塞醇（flupenthixol)、氟奮乃靜 (fluphenazine)、氟西泮（flurazepam)、9-經基利培嗣 (9-hydroxyl risperidone)、蘿拉西泮（lorazepam)、瑪拉 10 派汀（mazapertine)、奥氣平（olanzapine)、奥沙西沣 (oxazepam)、匹莫來（pimozide)、派潘波網 (pipamperone)、腦復康（piracetam)、普羅瑪 4 (promazine)、利培酮、塞福托（selfotel)、思樂康 (seroquel)、舒必利（sulpiride)、替馬西泮 15 (temazepam)、硫嗔吩、阿若南（triazolam)、三氟0比咬 醇（trifluperidol)、齊拉西酮（ziprasidone)、11圭比坦 (zolpidem)); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -抗中風劑（蘆貝魯唑（lubeluzole)、氧化蘆貝魯唑、利魯 吐（riluzole)、阿替加奈（aptiganel)、依利羅地 20 (eliprodil)、瑞馬司胺（remacemide)); -止咳藥（右美沙芬（dextromethorphan)、拉福經丙派0秦 (laevodropropizine))； -抗病毒劑（阿昔洛韋 （acyclovir)、更昔洛韋 (ganciclovir)、洛韋德（loviride)、替拉平（tivirapine)、 25 齊多夫定（zidovudine)、拉米夫定（lamivudine)、齊多 -23- A7 B7 1310388 五、發明說明（22) 夫定+拉米夫定+亞伯卡韋（abacavir)、地丹諾辛 (didanosine)、扎西他濱（zalcitabine)、司他夫定 (stavudine)、亞伯卡韋、利托那韋（lopinavir)、利托那 韋+諾億亞（ritonavir)、安普那韋（amprenavir)、奈韋拉 5 平（nevirapine)、施多寧（efavirenz)、臺拉韋定 (delavirdine)、佳息患（indinavir)、娜芙維亞 (nelfinavir)、諾億亞、沙奎那維（saquinavir)、阿德福 韋（adefovir)、經基脈、TMC 120、TMC 125、4-[[4-[[4-(2·氰基乙烯基）-2,6-二甲基笨基]胺基]-2-嘧啶基] 10 胺基]苯甲腈）； -β2-腎上腺受體阻斷劑（阿替洛爾（atenolol)、卡維地洛 (carvedilol)、美托洛爾（metoprolol)、奈比洛爾 (nebivolol)、普派洛爾（propanolol)); -心臟肌肉收縮劑（氨力農（amrinone)、毛地黃毒素 15 (digitoxin)、米利酮（milrinone)); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -皮脂類固醇（倍氯美松雙丙酸酯（beclomethasone dipropionate)、貝他美松（betamethasone)、布地奈德 (budesonide)、德沙美松（dexamethasone) ' 氫可體松、 甲基潑尼松龍（methylprednisolone)、潑尼松龍 20 (prednisolone)、曲安縮松（triamcinolone)); -消毒劑（氯胍（chlorhexidine)); -利尿劑（乙酿"坐胺（acetazolamide) '利尿靈 (frusemide)、氫氣苯塞（hydrochlorothiazide)、異山梨 醋（isosorbide)); 25 -酵素； -24- 00*7 1310388 A7 B7 五、發明說明（23) -必須油脂（茴香醚（anethole)、大縷子油、豆蔻、桂皮 油、桉葉素（cineole)、肉桂油、丁香油、胡荽油、去 甲醇之薄荷油、茴香油、機油、尤加利（encalyptus)、 丁香油盼、薑、檸檬油、芥子油、撥花醇油、肉豆蔻 5 籽油、柳橙油、薄荷油、綠薄荷、香油腦、百里香）； -胃腸劑（西味替丁（cimetidine)、西沙必（cisapride)、可 利伯必利（clebopride)、二苯氧酸醋、多潘立網 (domperidone)、法莫替丁（famotidine)、蘭索拉坐 (lansoprazole)、洛普丁胺（loperamide)、氧化洛派醯胺 10 (loperamide oxide)、美沙拉秦（mesalazine)、曱氧氣普 胺（metoclopramide)、莫沙必利（mosapride)、尼扎替 丁（nizatidine)、正西沙必利（norcisapride)、奥沙拉秦 (olsalazine)、奥美拉"坐（omeprazole)、潘多拉》坐 (pentoprazole)、普拉唾（perprazole)、普卡比利 15 (prucalopride)、拉貝拉0坐（rabeprazole)、雷尼替丁 (ranitidine)、利竇里（ridogrel)、續胺二曱異°惡〇坐 (sulphasalazine))； -止血劑（胺基己酸）； 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 -脂質調節劑（阿伐他汀（atorvastatin)、洛伐他汀 20 (lovastatin)、普伐他 (pravastatin)、普羅布考 (probucol)、辛伐他汀（simvastatin)); -局部麻醉劑（苯佐卡因（benzocaine)、利多卡因 (lignocaine))； -鸦片止痛劑（丁丙諾(buprenorphine)、可待因、右旋 25 嗎拉密特（dextromoramide)、二氩可待因、氩可待因 -25- A7 B7 1310388 五、發明說明（24) 明（hydrocodone)、氧基可待因柄（oxycodone)、嗎 啡）； -副交感神經擬態（parasympathomimetics)及抗癡呆藥 (AIT-082、依斯的明（eptastigmine)、加蘭他敏 5 (galanthamine)、美曲麟脂（metrifonate)、米拉美林 (milameline)、新斯的明（neostigmine)、毒扁豆素 (physostigmine)、他克林（tacrine)、多那喜 (donepezil)、利佛斯狄明（rivastigmine)、沙卡美林 (sabcomeline)、塔沙可利定（talsaclidine)、佔諾美林 10 (xanomeline)、美金胺（memantine)、拉扎貝胺 (lazabemide)); -肽類及蛋白質（抗體、貝卡普明（becaplermin)、環抱靈 (cyclosporin)、紅血球生成素、免疫也球素、胰島 素）， 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 15 -性荷爾蒙（雌激素：共軛雌激素、乙炔雌二醇 (ethinyloestradiol)、炔雌醇甲越（mestranol)、雌三醇 (oestriol)、雌酮（oestrone)、黃體激素（progestogens)、 氣地孕_ 醋酸醋（ch丨ormadinone acetate)、乙炔雌二 醇醋酸酯（cyproterone acetate)、17-脫乙酿基-諾孕醋 20 (17-deacetyl norgestimate)、去氧孕浠（desogestrel)、 黃體激素（dienogest)、孕 _ (dydrogesterone)、乙炔諾 醇二醋酸醋（ethynodiol diacetate)、孕二稀嗣 (gestodene)、3-酮基去氧孕稀（3-keto desogestrel)、左 旋正孕稀（levonorgestrenol)、林内雷醇（lynestrenol)、 25 醋酸甲經孕嗣（medroxy-progesterone acetate)、甲地孕 -26- 1310388 A7 B7 五、發明說明（25) 酮（megestrol)、複方炔諾（norethindrone)、複方炔諾醋 酸醋（norethindrone acetate)、複方快諾酮 (norethisterone)、複方炔諾酮醋酸醋（norethisterone acetate)、正乙块話稀（norethynodrel)、諾孕醋 5 (norgestimate)、炔諾孕酮（norgestrel)、炔諾三嫦孕酮 (norgestrienone)、黃體酮（progesterone)、4 孕酮 (quingestanol acetate))； -興奮劑、鱗二酯酶5抑制劑（威而鋼（sildenafil) ; 3-(2,3 -二氮-5-苯并咬喃基）-1，2,3,4 -四复-2-(2 -吼咬基）-10 9H-吡咯基[3,4-b]喳啉-9-酮，（3R)(CA 索引名：374927- 41-0)或其單甲烷磺酸鹽；3-(2,3-二氫-5-苯并呋喃基）-1,2,3,4-四氫-2-[5-(2-吡啶基）-2-嘧啶基]-9H-吡咯基 [3,4-b]咹咁-9-酮，（3R)(CA 索引名：374927-06-7); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -血管擴張劑（氨氣地平（amlodipine)、丁嘻地爾 15 (buflomedil)、亞硝酸戊醋、地爾硫（diltiaem)、雙喷達 莫（dipyridamole)、三頌酸甘油基酯 '二端酸異山梨酯 (isosorbide dinitrate) ' 利都氣秦（lidoflazine)、嗎多明 (molsidomine)、尼卡地平（nicardipine)、硝苯地平 (nifedipine)、己酿I 可可驗（oxpentifylline)、季戍四醇 20 四硝酸酯）； 其N-氧化物、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽及其立 體異構物形式。 用於根據本發明組成物中之活性成分較佳可為任一 種有機或無機材料，其僅是貧溶的，意即於21°C純水 25 中為貧溶、微溶、極微溶或實際上不溶的（即需要30、 -27- 1310388 Α7 Β7 五、發明說明（26) 100、1〇〇〇或10000份水以使Ϊ重量份活性成分成為溶 液）。 為了施藥之目的’本發明之組成物可調配為許多醫 藥劑量形式。 5 再者，本發明亦關於一種含有具療效量之根據本發 明組成物之醫藥劑量形式。舉例來說，就其本身而論， 本案之組成物可填充於適合的膠囊中，例如明膠膠囊。 當口服施藥時，膠囊溶解於腸胃液中，且含有活性成分 及二團塊共聚物之組成物形成裝載藥劑之膠微粒溶液 (當與水性胃腸液接觸時且當在胃腸道中溫和授掉時）。 本發明之組成物亦可填充於適合的容器中，例如破璃 瓶。恰於施藥前（舉例來說’經由非腸胃路徑或經由口 服路徑），可以適合的稀釋劑稀釋組成物且接著施用。 就另一適合的劑量形式而言，可提到者為所有通常 15 用於全身性或局部性施用藥物所用之组成物。 為了製備本發明之醫藥劑量形式，有效量之根據本 發明組成物係調配為醫藥劑量形式。舉例來說，該組成 物可與醫藥上可接受之載體（取決於施藥所需之製備形 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式’該載體可具有廣泛形式種類）合併於密切混合物 20 中。 醫藥劑量形式以單一劑量形式是合宜的（尤其是針 對口服、直腸、經皮或藉非腸胃注射施藥）。舉例來 說’於製備口服劑量形式之組成物過程中，可使用任一 種通常的醫藥媒介物，例如水（於口服液態製劑之例子 25中）或固態載想（例如殿粉、糖 '高嶺土、稀釋劑、潤滑 28· !310388 A7 ---—__B7_ 五、發明說明（27) 劑、黏著劑、粉碎劑及類似物（於粉末、藥丸、膠囊及 藥片之例子中））。膠囊或口服溶液代表最有利的單元劑 量形式。如上述，本案之組成物亦可如是填充於膠囊 中。 5 就非腸胃施藥而言，載體通常含至少大部分無菌水 (雖然可含其他成分）。舉例來說，可於載體含鹽水溶 液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液中製備可注射的溶 液。 如上述亦包含者為固態或液態製劑，其係意欲在使 10 用前短暫地轉化為液態或稀釋的液態形式製劑。 於適用於經皮、透皮施藥之組成物中，載體視情況 包含滲透促進劑及/或適合的潤濕劑，視情況合併低比 例之任一種適合添加劑（該添加劑不會對皮膚引入明顯 有害的效果）。該添加劑促進施藥至皮膚及/或有助於製 15 備所欲的組成物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之組成物或劑量形式亦可經由吸入或吹氣施 藥（藉技藝中所用之方法及調配物經由此方式施藥因 此’一般而言，本發明之組成物或劑量形式可以溶液形 式施用至肺部。任一種經由口服或鼻部吸入或吹氣供傳 20送溶液或乾燥粉末而發展的系統適用於施用本案之化合 物。 本發明之藥劑形式亦可用作診斷劑量形式。本發明 之活性成分可為經標記的成分，其當施用時可與特定目 標組織或器官產生交互作用或受特定目標組織或器官吸 25收。因此’其可增進目標組織或器官處之輻射圖像、磁 -29- * /ΌΧΤ〇\ 1310388 A7 — B7_ 五、發明說明（28$' —-—— 共振及高音波成像。 取決於活性成分，本案之藥劑形式亦可於例如當抗 老化、抗皺劑或抗氧化劑加入時應用為化妝製劑。其亦 可用作遮光劑。 、 本發月之藥劑形式較佳地適用於口服非經腸胃或 透皮施藥，最佳為口服或非經腸胃施藥。 藥劑形式較佳為水溶液。由於本發明之共聚物具自 身乳化性，故該溶液可於相當低溫（即低於5〇t)製得， 而不需有機溶劑、複雜或耗時的製造方法。因此本發 1〇明亦關於一種製備含有活性成分及一或多種如上述式 A-B二團塊共聚物之組成物之方法，其特徵在於在低於 50°C溫度下使該活性成分與一過多種液態共聚物混合， 接著伴隨攪拌添加水《攪拌時間較佳限制為至多24小 時。亦較佳者為在溫度為至多37〇c使活性成分與一或 15多種液態共聚物混合’最佳係於室溫混合。 本發明亦關於一種製備含有活性成分及一或多種如 上述式A-B二團塊共聚物之組成物之方法，其特徵在 於： 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 a) 在低於50°C溫度下使一或多種液態共聚物與水混 20 合，接著 b) 伴隨攪拌添加活性成分至a)中製得之水性聚合溶 液。 攪拌時間較佳限制為至多24小時。亦較佳者為在 25溫度為至多37°C使活性成分與水混合，最佳係於室溫 -30- 1310388 A7 B7 五、發明說明（29) 混合。 確切的劑量及施藥頻率係取決於所用之特殊活性成 分、所欲之溶解概況、治療之特殊條件、治療條件之嚴 格性、特殊患者之年齡、體重及—般物理條件以及個體 5 可施用之其他藥劑（此係為熟習本技藝之人士所熟知）。 再者’取決於經治療的實驗對象之回應及/或取決於本 發明劑量形式藥物之開藥醫師之評估，當可明白有效的 每曰用量可降低或提高。 本發明之又一方面亦提供使用根據本發明組成物以 10製造供醫藥劑量形式用之組成物，尤其是供口服或非經 腸胃施藥至需要治療之人類或非人類動物。 本案亦關於使用根據本發明之組成物製造醫藥劑量 形式’尤其是製造用於治療或診斷人類或非人類動物 (例如哺乳動物、爬蟲類動物或烏類動物）身體之方法中 15之醫藥劑量形式，尤其用以口服或非經腸胃施藥至需要 治療之人類或非人類動物。 經濟部智慧財產局員工消費合作抂印製 本發明之又另一方面係提供一種治療或診斷人類或 非人類動物（例如哺乳動物、爬蟲類動物或鳥類動物）身 體之方法’其包含施予該身體根據本發明組成物之具療 20 效或診斷效果之劑量。 本發明亦關於一種適用於商業規模之醫藥包裝物， 其包含容器、如上述之組成物之醫藥劑量形式及與該包 裝物有關之寫入物質。 本發明將藉由以下非限制之實施例更詳細地說明。 25 -31-

1310388 A7 B7 五、發明說明（30) 二粗塊共聚物之令備 於根據美國專利US 5,653,992及US 5,631，015 (Bezwada等人）中揭示方法之適合的觸媒存在下，藉開 環聚合法合成本發明之二圈塊共聚物。典型觸媒包含辛 5酸亞錫、氧化銻、氣化錫'2-乙基己酸錫（II) '氧化二 丁基錫、異丙氧化鋁、異丙氧化釔、鈉、鉀、第三丁氧 化鉀 '第三丁氧化鈉等。較佳的觸媒為辛酸亞錫。反應 係於範圍為80°C至1801之升溫下進行，且反應時間可 於數小時至數曰内改變，較佳介於8及24小時之間。 10 二團塊共聚物D1.1之製備（請參見表j) 添加7.6微莫耳甲苯中之辛酸亞錫溶液（〇33M)、 187.5毫莫耳之碳酸三亞甲基酯（單體）、187 5毫莫耳之 ε-己内酯（單體）及PEG_55〇單甲基酯（mniPEG550)(引發 15劑）於反應瓶中（莫耳比例單體對引發劑為13比1)，且 加熱至160°C達24小時。於反應完成後，使聚合物於 真空下加熱以移除未反應之單體。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 二團塊共聚物之特性化 20 藉質子NMR分析聚合物組成及殘留單體含量。因 此’共聚物係溶解於六氟丙網倍半重氫酸輯及重氫苯或 重氫氣仿中。使用Unity-Plus 400 NMR光譜儀取得接 續光譜。藉合併0至7.5 ppm光譜範圍内之亞曱基及曱 基共振及自個別單體（聚合及單體形式）之常態化表面積 25計算每一單體於聚合物中之莫耳百分率測定聚合物中不 -32-

A7 B7 1310388 五、發明說明（3〗） 同單體之比例。 使用凝膠滲透層析（GPC)測定聚合物之分子量及多 分散性。使用設有Wyatt Optilab DSP折射計、Dawn多 角度雷射光度計（Wyatt)及Waters Styragal HR 3-4管柱 5 之Waters Amance 2690分離模組。使用聚笨乙烯標準 品進行校正。使用HPLC四氫呋喃或六氟異丙醇作為溶 劑及移動相。 表1列出根據上述方法製備之二團塊共聚物。結果 顯示合成作用具有良好的再現性（請參見例如D4.1、 10 D4.3 及 D4.4)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1:二團塊共聚物之物化特徵（所有共聚物在低於50 °C為液態） 名稱 聚合反應開 始之單體比 例(莫耳/莫 耳） 最終聚合物 中之單體比 例 (莫職耳） 時間 (小時) 引發劑 莫耳比例 (單體/引 發削 Mw PD D1.1 CAP/IMC 50/50 50.1% CAP 49.6% IMC 24 mmePEG550 13比1 4641 2.1 D1.2 CAP/IMC 50/50 49.3% CAP, 50.6% IMC 24 mmePEG550 13比1 5504 1.92 D1.3 CAP/IMC 50/50 49.3% CAP, 50.4% TMC 24 mmePEG550 13比1 5507 1.43 D1.4 CAP/TMC 50/50 48.9% CAP, 50.3% IMC 16 mmePEG550 13比1 5045 1.77 D1.5 CAP/TMC 50/50 49.0% CAP, 50.3% TMC 8 mmePEG 550 13比1 4926 1.90 D1.6 CAP/IMC 50/50 49.1% CAP, 50.8% IMC 8 mmePEG550 13比1 5046 1.79 D2 CAP/IMC 48.5% CAP, 24 mmePEG 550 8比1 3285 1.82 -33- « /OXTO、 1310388 A7 B7 五、發明說明（32) 50/50 513% TMC D4.1 CAP/TMC 50/50 49.8% CAP, 50.0% TMC 24 mmePEG750 13.3 比 1 6162 1.97 D4.2 CAP/IMC 50/50 48.0% CAP, 50.7% TMC 8 mmePEG750 13.3 tb 1 5274 1.79 D4.3 CAP/TMC 50/50 49.3% CAP, 49.1% TMC 24 mmePEG750 13.3 比 1 4815 1.91 D4.4 CAP/IMC 50/50 49.1% CAP, 50.7% TMC 24 mmePEG750 13.3 比 1 5249 1.76 D5 CAP/IMC 50/50 49.0% CAP, 50.8% IMC 8 mmePEG 750/ mmePEG 550 (1/3) 13.3 比 1 5075 1.80 D6 CAP/IMC 50/50 48.6% CAP, 51% TMC 24 mmePEG 2000 13.3 tb 1 6500 1.9 D=二團塊共聚物；CAI^e-己内酯；TMO碳酸三亞甲基酯；PEG=聚(乙二醇）； mmePEG=聚(乙二BI)單曱基謎；PD=多分散度；Μπ重均分子量；PD及Mw係藉 GPC測定。最終聚合物中之單體比例係藉1H-NMR測定。 5 二困塊共聚物之水性膠微粒溶液特性 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由於二團塊共聚物意欲使用其自身乳化性質（即其 自發性地於水中形成膠微粒之能量），因而檢查二團塊 共聚物之水溶液。測定膠微粒之大小及形狀以及臨界膠 微粒濃度（即自膠微粒上形成之濃度）。 10 膠微粒大小 藉質子相關光譜（於25 °C使用Coulter N4MD或 Malvern autosizer 4700)測定100毫克/毫升二團塊共聚 物溶液（於水中）之膠微粒大小。 15 結果收集於表2中。藉添加水至二團塊共聚物而形 -34- Α Λ Ut ίΌΐΛ,Γ OOT t\ Λ A7 B7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印焚 1310388 五、發明說明（33) 成之自聚集結構係在15至125毫微米範圍内。由具相 同起始組成物（但來自不同批量（共聚物D4.1、D4.3及 D4.4，請參見表1))之共聚物製得之膠微粒據發現具有 非常類似的大小（於介於15及25毫微米間改變）。 5 為了測定膠微粒之形狀，亦進行低溫電子透射顯微 照相（低溫-TEM)觀測（共聚物D2及D4.3)。因而可製得 10毫克/毫升二圓塊共聚物溶液。將小滴溶液放置於 TEM栅板上》以濾紙除去過量溶液，俾製得薄膜（<1〇〇 毫微米）。接著快速地將樣品塞入低溫液態乙烷中。於 10 液態氮下轉移及安裝栅板於低溫-TEM支架（嵌入TEM Philips CM12中）上。於_172。〇（於12〇 kV)進行分析。 依此方式得到之影像明顯地顯露出球形結構。 臨界膠微粒?農度（CMC)測定 15 為了研究二團塊共聚物之CMC，藉環形法（ring meth〇d)(DU Notty張力計）在3：rC測量含有增加量二團 塊共聚物水溶液（1〇-*至10-3克/毫升）之表面張力。溶液 之表面張力隨著提高之聚合物濃度而下降，直到表面張 力保持固定為止（代表CMC達到）。CMC係於二線性回 20 歸線之交叉點測得。 結果收集於表2中。自此等結果可下結論，cmc 係充分地低，以確保倘若例如口服施用1 〇〇毫克之聚合 物’胃腸道將保持妥善地高於共聚物之CMC，以致於 聚合物將於胃腸道中保持膠微粒形式（一種提高共施藥 25 之貧水溶性藥物溶解度之必要條件）。 -35- 士 从托口 士 田明佘接 «44 -----

1310388 A7 j_______B7 五、發明說明（34) 膠微粒之安定性 為了評估胃液中之本案二困塊共聚物之膠微粒性 能’含有增加量共聚物之共聚物D4.1及D4.2水溶液係 5 在37°C在pH 2製得（以0.1M HC1調整pH)，並且測定 CMC。 於pH 2及37〇C之CMC就D4.1而言為5 · ΙΟ·5克/ 毫升及就D4.2而言為4.1 · 10·5克/毫升。此等數據確 認共聚物可在生理條件下可形成膠微粒。 10 亦評估離子強度受到D1.6、D4.2及〇5對於勝微 粒形成之影響。於0.09%、0.9%及9%(w/v)NaCl之溶液 中’聚合物可形成膠微粒。於1%白蛋白溶液中之膠微 粒及於FESSIF(供給態之模擬腸液）緩衝液及faSSIF(禁 食態之模擬腸液）緩衝液中，亦可測定膠微粒形成。亦 15發現聚合物亦能夠於此等媒介中形成膠微粒。feSSIF 及FASSIF緩衝液亦為熟習本技藝之人士所熟知。 膠微粒作用能 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用於本發明組成物之二團塊共聚物之特徵在於具有 20自身乳化性質。為了支持此論點，藉以下計算式自臨界 膠微粒濃度測定膠微粒作用能： AG0=RT lnXcmc 其中尺=氣體常數=8.3143】/1<：*莫耳 25 T=溫度（°K) -36- 士 口电沾 Fflibancsi由 4·嫌 /OX1C、Λ4Μ44 八你、 1310388 A7 B7 五、發明說明（35)

Xcmc=於CMC之濃度（莫耳分率） △G〇=膠微粒作用能（kJ/莫耳） 針對不同共聚物計算之膠微粒作用能報告於表2 5 中。 膠微粒作用能之負值代表膠微粒作用是自發性的 (其不須補充的能量）。 表2:二團塊共聚物水溶液之物化特徵 聚_ 大小 (毫微米） CMC (環形法） (t毫升） 微粒作用能 (kJ/莫耳） D1.2 125 2.9 · ία5 -41.6 D1.3 90 9.3 · ισ5 -38.8 D1.4 94 104 -382 D1.5 92 5-104 -34 D1.6 76 1.7 · ισ5 43 D2 31 6.3 · ισ5 -37.7 D4.1 20 12 · ισ5 -42.9 D4.2 20 ι.3 · ία5 44.3 D4.3 15 8.3 · ία4 -32.7 D4.4 23 ι · ίο·5 13 D5 25 2.6 · ία5 41.7 D6 85 5· ΙΟ-5 ^14.3 經 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 10 於二團塊共聚物水溶液中之貧水溶性藥物之溶解度研究 本發明之組成物當添加至水性媒介時可形成裝載藥 物之膠微粒溶液。藥物裝載容量、本發明組成物之溶解 能力經測得。 -37- ^ 9%, V (n\JQ\ A /4 ω /Ό1 Λ ν ^ Λ A7 B7 1310388 五、發明說明（36) 評估膠微粒溶液中之BCS(生物分類系統）第II類 模式化合物之溶解度：利培_ (risperidone)、克多可那 嗤（ketoconazole)、氫可想松（hydrocortisone)、*»5丨果美 辛（indomethacin)、環孢靈（cyclosporin)、兩性黴素 5 B(amphotericin B)、TMC 120、TMC 125、4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基）-2,6-二甲基笨基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯 曱腈、3-[[4-[(2E)-3-(4-氟苯基）-2-甲基-2-丙烯基]-1-六 氫吡畊基]曱基]-3a，4-二氫-7,8-二甲氧基-3H-[1]苯并吡 喃基[4,3-c]異呤唑[(3R，3aS)-re卜(+)](CA索引名： 10 452314-01-1)、N-[[(5S)-3-[4-(2,6-二氫-2-甲基吡咯基 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 [3,4-c]吡唑-5(4H)-基）-3·氟苯基]-2-氧基-5-哼唑啶基]甲 基]-乙醯胺（CA 索引名：474016-05-2)、（Z)5-[[3-(5,6,7,8-四氫-3,5,5,8,8-五曱基-2-萘基）-4-(三氟甲氧基） 苯基]亞甲基]-2,4-噻唑烷二酮（CA索引名：329215-18-15 U、N3_[4-(胺基砜基）苯基]-l-(2,6-二氟苯甲醯基）-1Η-1，2,4-三唑-3,5-二胺（CA 索引名：443797-96-4)、3-(2,3-二氫-5-笨并呋喃基）-1，2,3,4-四氫-2-(2-吡啶基）-911-吡咯 基[3,4-b]喳啩-9-酮，（3R)單甲烷磺酸酯、3-(2,3-二氫-5-笨并呋喃基）-l,2,3,4-四氫-2-[5-(2-吡啶基）-2-嘧啶基]-20 9Η-»比咯基[3,4-b]喳咁-9-酮（CA 索引名：374927-06-7) 經選用為典型化合物。此等化合物於水中之溶解度係報 告於表3中。 表3 :典型化合物於水中之溶解度 —-~ ~~ _ I水中禮解度* -38- 1310388 A7 B7 五、發明說明（37) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (毫％毫升） 利培鲖 0.060 克多可那吐 0.010 吨哚美辛 0.010 氫可體松 0.035 環孢靈 0.001 兩性黴素B 0.001 TMC 120(4-[[4-[(2,4,6-三曱基苯基）胺 基]-2-嘧啶基]胺基]苯甲腈） <0.001 TMC 125(4-[[6-胺基-5-溴-2-[(4-氰基苯 基）胺基]-4-嘧啶基]胺基]苯甲腈） <0.001 4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基）-2,6-二曱基苯 基]胺基]-2-咳咬基]胺基]苯甲月耷 0.00002 3-[[4-[(2E)-3-(4-氟苯基）-2-曱基-2-丙烯 基]-1-六氫吡畊基]甲基]-3a，4-二氫-7,8-二曱氧基-3H-[1]苯并吡喃基[4,3-c]異噚 唑[(3R，3aS)-rel-(+)](CA 索引名： 452314-01-1) 0.003 N-[[(5S)-3-[4-(2,6-二氫-2-甲基吡咯基 [3,4-c]吡唑-5(4H)-基）-3-氟苯基]-2-氧基-5-»寻唑啶基]甲基]-乙醯胺（CA索引名： 474016-05-2) 0.016 (Z)5-[[3-(5,6,7,8-四氫-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基）-4-(三氟甲氧基）苯基]亞甲基]-2,4-噻唑烷二酮（CA索引名：329215-18-1) <0.0005 N3-[4-(胺基石風基）苯基]-l-(2,6-二氣苯甲 醯基）-1Η-1，2,4-三唑-3,5-二胺（CA索引 名:443797-96-4) 0.015 3-(2,3-二氫-5-笨并呋喃基）-l，2,3,4-四氫-2-(2-吡啶基）-9H-吡咯基[3,4-b]喳咁-9-酮，（3R)單甲烷磺酸酯 0.190 3-(2,3-二氫-5-苯并呋喃基）-1,2,3,4-四氫-2-[5-(2-吡啶基）-2-嘧啶基]-9H-吡咯基 [3,4-b]喳咁-9-酮（CA 索引名：374927- <0.001 -39- 1310388 A7 B7 五、發明說明（38) 06-7)___ *藥物於水中之溶解度係藉混合適量藥物與水24小時且 藉trv光譜測量溶液吸光度而測定（數據係以三重複樣 品之平均值表示） 5

ο IX 5 tl 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 20 為了測量針對克多可那唑、利培酮、氫可體松、吲 哨美辛及環孢靈之藥劑裝載容量，使過量藥劑與共聚物 於室溫下在磁攪拌器上混合24小時。接著添加水以達 到聚合物濃度為1、3.15、10或31.5%w/v(重量/體 積）。授拌藥物-聚合物-水混合物24小時。接著使懸浮 液通過0.45微米PVDF膜濾器過濾。立即使經過濾之 溶液稀釋以進行藥物濃度測定。 藉UV光譜學（KONTRON Uvikon 940 UV/可見光譜 儀-HP8453，售自Hewlett Packard)測定藥劑濃度（對著 含相同聚合物濃度之空白試劑使含有共聚物及藥劑 之樣品通過PVDF膜濾器（Miliipore SLHV〇25LS)之過 濾作用未引起吸光度明顯的降低。 兩性黴素B於1及10%(w/v)聚合物D4之水溶液 中之溶解度係測定如下：將1〇〇微升之兩性黴素B原 料溶液（於二甲基亞砜中1〇毫克/毫升）放在小容器瓶 中，並且使溶劑蒸發。添加聚合物（分別為〇丨克及^ 克）且混合24小時。接著添加10毫升超純水以形成膠 微粒溶液，並且使溶液過濾（〇45微米）。於以對應的聚 合溶液稀釋溶液後，以UV/可見光譜儀Hp8453定量兩 性黴素B之含量，俾得到介於〇 2及〇 8間之吸光度。 -40- 1310388 A7 B7 五、發明說明（39) 其他典型化合物於聚合物D4.i之水溶液中之溶解 度係藉著在室溫下直接混合典型化合物與聚合溶液24 小時且而測定。測得的聚合物濃度為1、5、1 〇及 2〇%(W/v)。接著使得到之懸浮液通過0.45微米PVDf 5膜濾器過濾。立即使經過濾之溶液稀釋以進行化合物濃 度之測定（藉UV光譜學卜（作為欲分析樣品之具相同濃 度聚合物溶液係用作空白試劑）。 利培鲷、克多可那唑、氫可體松、吲哚美辛、環孢 靈及兩性黴素B係報告於表4A中。表4B報告針對其 10 他測武化合物所得到之結果。 表4A :於式A_B二團塊共聚物水溶液中之利培綱 '克 多可那唑、氫可體松、吲哚美辛、環孢靈及兩性黴素B 溶解度（毫克/毫升）。溶解度係在室溫以三重複測定。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 聚合物濃度（w/v%) ' 1% 3.15% 10% ~TTw~~~ 克多可那唑 聚合物 D1.6 D2 D4.1 D4.2 °·22 0.55 2.2 6 5 0.23 0.55 1.75 5.9 016 0.58 1.81 4.79 -0.53 1.88 c 利培酮 聚合物 D1.6 D2 D4.1 D4.2 ~__ 0.38 0.79 2.9 〇·5〇 1.01 2.7 7.5 Ο.32 0.95 2.03 5.9〇 °·33 0.79 2.49 6.89 41- 1310388 a7 B7 五、發明說明（40) D4.3 0.32 0.7 1.97 氫可體松 聚合物 D4.3 0.43 0.65 1.39 D4.4 0.42 0.56 1.47 吲哚美辛 聚合物 D4.3 0.36 1.23 3.7 環孢靈 聚合物 D4.1 0.017 1.290 4.323 兩性黴素B 聚合物 D4.1 0.002 0.04 表4B :於二團塊共聚物D4· 1水溶液中測試之典型化合 物之溶解度（毫克/毫升）。溶解度係在室溫以二重複測 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 定。 化錄 D4.1聚合 物溶解度 (w/v%) 溶解度 (毫克^毫升） 3-[[4>[(2Ε)·3<4·氟苯基>2-甲基-2-丙烯基]-1-六氫 +井基]甲基]-3Μ·二氫-7,8·二甲氡基-3H-[1]苯并 吡喃基[4,3纠異哼唑[(3民3aS>reK+)](CA索引 名：452314Ό1-1) 1 0.200 5 1.010 10 1.880 20 3.860 N-[[(5S>3-[4<2,6·二氫-2-甲基吡咯基[3,4~c]吡嗤-5(4H>*>3-氟苯基]-2-氧基-5-4唑咬基]曱基]-乙 酿胺(CA索引名：474016Ό5-2) 1 0.020 5 0.060 10 0.100 20 0.190 (2)5-[[3<5,6,7,8~四氫-3,5,5,8,8*五甲基-2-萘基>4~ (三氟曱氧勒苯基]亞曱基]-2,冬噻唑烷二酮(CA 索引名：329215-184) 1 0.034 5 0.130 10 0.350 20 0.580 A7 1310388 B7 五、發明說明（4l) 沁-[4<胺基6風基)苯基μβό·二氟苯甲醯基>1H-U本三峻-3^5-二^(CA 索引名：443797-964) 1 0.530 5 2.710 10 5.760 20 13.890 3<23-二氫-5·苯并吱味基四氫-2<2-吡啶 基>9H-吡各基[3,44)]喳咐-9·姆(3R)單甲炫績酸醋 1 4.37 5 9.830 10 12.380 20 13.950 3<23-二氫-5-笨并吱鳴基>1又3,4>四氫-2-[5<2-吡 啶基>2-嘧啶基]-9Η-吡咯基[3,4~b]喳咁-9·酮(CA 索引名：374927·06·7) 1 0.018 5 0.081 10 0.150 20 0.280 TMC125 1 0.06 5 0.3 10 0.52 20 0.87 4~[[4·[[冬(2-氰基乙稀基βό·二甲基苯基]胺基]-2-哺'定基]胺基1苯甲腈 1 0.05 5 0.12 10 0.23 20 0.44 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於具有水中溶解度值（表3)之表4A及表4B中報告 之數值比較顯示共聚合膠微粒溶液明顯地增進典型藥物 之水溶解度。舉例來說，氫可體松於含有1%共聚物 5 D4.3溶液中之溶解度係為0.43毫克/毫升，而其在水中 之溶解度為0.035毫克/毫升。此代表溶解度增加12 倍。，哚美辛於l%(w/v)共聚物D4.3水溶液中之溶解 度係為0.36毫克/毫升。由於其在水中之溶解度為0.01 毫克/毫升，故共聚物增加其溶解度36倍。 10 表4A收集之針對共聚合系列D4(D4.1、D4.3、 -43- 1310388 A7 B7 五、發明說明（42) "----~ D4.4)結果指出相同聚合物之溶解性質自一合成批量至 其他合成批量之可再現性。 亦評估聚合物濃度對於典型藥物溶解度之影響。如 表4A及4B所示，幾乎所有藥物之溶解度線性地隨著 5 聚合物濃度而提高。 表4A及4B亦表示不須使用有機溶劑地製得合理 的藥物含量。 藥物含量（％重量/重量）計算如下： % 10 溶解的藥物質量 聚合物 本發明二團塊共聚物之溶解度增加容量（如上述）與 習用的界面活性劑及絡合劑（例如Tween 20、Tween 80 及環糊精）。亦發現針對大部分測試的化合物而言，受 本發明共聚物溶解之樂物量為相較於受習用溶解劑溶解 含量之至少二倍多（通常為20至50倍多）。 經濟部智慧財產局員Η消費合作杜印製 三~1_塊共聚物之活體外D4.3細胞秦音姅仗 為了使用藥物包膠於醫藥應用_，二團塊共聚物應 20 為非毒性的。 為了避免細胞毒素對抗腸上皮，以聚合物D4 3對 於卡可_2_單層（Caco-2 monolayer)進行傳統Μττ測試。 MTT測試係基於使MTT(3-(4,5-二甲基噻唑_2_基）· 2,5-二苯基四唑溴）藉活體細胞中粒線體酵素拍酸二

Λ fn\\Q\ ^<\π A7 B7 10 15 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 20 25 1310388 發明說明（43) 氫酶還原至藍色四臜（formazan)產物（M〇smann τ，】d Immim〇l〇gical Meth〇ds，65, 55_63, 1984)每井中 ι〇4 個細胞係在37°C在96個井中培養48小時，接著移除 培養基，且接著以180微升之Krebs t膠微粒溶液（〇」 克D4.3/毫升）培養45分鐘。於移除溶液後，於每一井 中添加180微升之新鮮培養基及25微升Μττ(於pBs 中1克/升）。於在37°C培養2小時後，移除培養基，每 井添加25微升甘胺酸緩衝液及接著1〇〇微升二甲基亞 砜，俾溶解四朥產物且在49〇毫微米讀取光學吸光度。 MTT測試亦於負對照組（培養基）及正對照組（Bdj 35)存 在下進行。 針對含有二團塊共聚物之溶液所得到之結果與負對 照組未明顯地不同，代表共聚物可視為對卡可_2細胞 為非毒性。 亦可以裝載利培酮或克多可那唑之D4 3膠微粒對 自由藥物及對表1之其他共聚物進行Μττ測試。得到 之結果類似以上揭示者。 择酮包膠於共聚合D4.3之活體内生物可利用性湔宋 由於本發明之組成物可口服或非經腸胃施藥故可 檢查是否包膠於本發明共聚物中之口服施用藥物可於活 體内通過腸障壁及血-腦障壁且達到受器。用於本研究 之典型藥物為利培胴（一種固定於D2多巴胺受器上之 抗精神病藥物）。此中受器主要位於顳皮層且可明確地 於位於腦内紋狀核（striatum)及於腦下垂體中；腦内紋 -45- 裝 訂 A7 B7 1310388 五、發明說明（44) 狀核係位於腦障壁之其他側上。測試可以藉共聚物 D4.3製得之膠微粒承載之利培酮實現。所用之理論係 基於藉使用[】251]輻射配基之自動射線照相術定量受器 佔據（Langlois X，Te Riele P.，Wintmolders C.，Leysen 5 J.E., Jurzsk J of Phsmiscology ^nd Exp Xherspeutics 299, 712-717, 2001) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藉口服施用2.5毫克/公斤溶解於三種不同媒介物 (石酸0·625%ν/ν(為參考基準）、於水中之共聚物D4 3 l%(w/v)及於水中之共聚物D4.3 10%(w/v))之利培酮之 10 媒介物治療雄Wistar鼠（約200克）。於去頭後，立即自 頭蓋骨移除腦部，且立即地於乾冰（冷凍之2-甲基丁院 (-40°C))中快速冷凍約2分鐘。於切片前將腦部貯存於_ 20°C至少24小時。使用Leica CM 3050低溫恆溫器-切 片機及解柬機（安裝於黏著劑顯微滑座上）切割2〇微米 15後之前切片。針對每一滑座自相同動物收集三個相鄰的 腦薄片。使用·一個腦薄片以測量總結合效果，且針對第 二個S平估非特異性結合。於以輕射配基（[p25] Iodosulpride，Amersham)培養前，將切片保持於-之❽艽至 少24小時。 20 D2受體受到利培酮之佔有係於每隻個別鼠之腦内 紋狀核及腦下垂體中測定。進行以下一般程序：於解康 後’於冷空氣流之下乾燥切片。於培養前不清洗切片， 俾避免藥物-受體複體之分解。使來自藥物治療及賦形 劑治療之腦及腦下垂體切片與輻射配基平行培養，並且 25嚴格地控制10分鐘培養時間。於培養後，於冰冷的緩 -46- A7 B7 1310388 五、發明說明（45) 衝液中洗掉過量輻射配基，接著快速於冷蒸館水中沖 洗。藉著使切片在冷空氣流中乾燥，放在微緊的卡式盒 中且覆蓋Ektascan GRL軟片（Kodak)。於曝光時間後， 於Kodak X-Omat處理器中顯影。 5 使用MCID(微電腦影像裝置）Ml影像分析器 (Imaging Research, St-Catharines，安大略，加拿大）定 量自動射線照相圖。於使用由市售聚合物標準品 微規模，Amersham)共曝光組織切片產生灰值校正影像 分析器後，將光學密度變換為結合的輕射活性之水平。 10 特異性結合係計算為總結合與非特異性結合間之差。藉 經藥物治療動物腦切片中之輻射配基標記之活體外受體 則以對應的經賦形劑治療動物腦切片中之受體標記百分 率表示。由於僅未經佔據的受體保留針對輻射配基之可 利用性’故活體外受體標記與受到活體内施藥之受體佔 15有率成反比。受到施於動物之藥物受體佔有百分率相當 於100減去經處理動物中標記之受體百分率。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 為了達到腦下垂體’藥物必須通過腸障壁且受到丘 液承載至腺體。此外，為了達到腦内紋狀核，藥物必須 通過血-腦障壁。利培酮係於參考賦形劑（酒石酸）中施 20用，或於含1%或10%共聚物D4.3之水溶液中溶解後 施用。 得到的結果顯示藉共聚物溶液或藉參考溶液傳送之 利培嗣可達到位於腦下垂體中之D2受體。為了達到腦 下垂體，藥物必須通過腸障壁且受到血液承載至腺體。 25 得到的結果顯示藉共聚物溶液或藉參考溶液傳送之 -47- 1310388 A7 B7 五、發明說明（46) 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 利培鲷可達到位於腦内紋狀核中之D2受體。為了達到 腦内紋狀核，藥物必須通過腸障壁，此外，為了達到腦 内故狀核，藥物必須通過血_滕障壁。 此等結果顯示藉自身乳化之共聚物D4.3 口服施用 利培嗣不會影響此藥物通過腸障壁。其亦顯示利培酮 (疋否包膠於膠微粒中）通過血_腦障壁且達到目標受 鱧》 針對參考溶液及針對D4.3 l〇%(w/v)水溶液亦以時 門函數進行以上試驗。因此，於施用利培酮調配物後 分鐘、30分鐘、1小時' 2小時' 4小時、8小時、 小時及24小時藉斷頭犧牲動物。兩調配物顯示最初 8小時期間之類似的D2受體佔有率。於此試驗期間， =口服施用該二種利培明溶液後，藉血漿樣品之lcms 刀，析測疋活性代謝物的—般藥物動力學參數。據發現當 ^物溶解於本發明之膠微粒溶液巾時，藥物之AUC稍 =參=的半衰期及較低的Cmax(針對谬微粒溶液相較 :參考浴液測定)暗示聚合膠微粒可提供持續釋 。此發現證實來自本發㈣微粒溶液 内釋放研究結果。藉著對水透析含C1、射二= 之膠微粒溶液且測定輪射活性(藉液 ：利培嗣 計數為時間函數）進行活體内釋放研究。'於水之 兩ft黴素B係為用以治療系統性墘菌病之藥物 -48- '

^^XT〇\ A A7 B7 1310388 五、發明說明（47) 其係難溶於水令，除非以去氧膽酸（Fungiz〇ne<g))調配。 已知兩性擻素B可誘導溶血作用。 為了測定兩性擻素B包膠作用對於受藥物誘導之 溶血作用，比較受不同濃度藥物（〇、3、6、12、18 24 5微克/毫升）調配為水溶性調配物誘導且包膠於10%聚合 物D4.3之膠微粒溶液中之溶血作用。製備樣品如下： •水溶性調配物··將5〇毫克Fungizone®卜兩性擻 素B 50毫克+去氧膽酸41毫克+磷酸二鈉及磷酸單鈉 2〇·2克）溶解於1〇毫升水中以供注射（Minipiasc〇e)。 10藉著以等滲透壓PBS(PH 7.41)稀釋此溶液得到不同濃 度。 •將兩性黴素B包膠於聚合物D4 3之1〇%膠微粒 溶液中。藉混合在等滲透a PBS t製備之膠微粒溶液 一整夜至兩性黴素B(Sigma_Aldrich，細胞培養基測 15試）（係於蒸發作用後得自二曱基亞砜之溶液中）製備溶 液0 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 藉心臟穿刺製得3隻鼠之紅血球。接著使血液離心 (每分鐘2000轉—1〇分鐘—25。〇，並且清除上澄清 20液。以等滲透壓PBS稀釋紅血球，俾在ι〇〇%溶血作用 中知到介於〇.8與1間之吸光度。伴隨攪拌，在37°c以 2.5毫升不同溶液培養紅血球3〇分鐘。於離心後（每分 鐘2000轉—10分鐘—饥），測定毫微米處之吸光 度。總溶解作用係受到含24微克/毫升Fungiz〇ne®之高 25滲透壓水溶液誘導（Tasset等人，1990)。 -49- 1310388 A7 B7 五、發明說明（48) 溶血作用係藉下式測定： 溶血 ％=100(abs-abs0)/(absl00-abs0) 其中abs=樣品之吸先度 abs 100=於100%溶血之吸光度a.bs0=於0%溶jk之吸光度（Lavasanifar等人 1990) 10 15 經濟鄯智慧財I局員工消費合作社印製 2〇 25 據發現當兩性黴素B包膠於膠微粒溶液中時，兩 性黴素B限制為小於5%(達到兩性黴素b濃度為12微 克/毫升）’而Fungizone®(兩性黴素b之水溶性調配物） 引起25%溶解作用（於兩性黴素B濃度儘可能低於6微 克/毫升）。因此，於本發明膠微粒中之膠微粒包膠作用 將低兩性徽素B之毒性效果。 自上述試驗，可下結論本發明之組成物係為大有可 為的膠微粒傳送系統，俾供傳送貧水溶性藥物（尤其是 供口服或非經腸胃施藥）。相較於現存形成聚合膠微粒 之二困塊共聚物，本發明具有在水中自發形成膠微粒之 優點（膠微粒於物化條件下是安定的）。不需大量熱或有 機溶劑、複雜或耗時製造程序以製造膠微粒或合併藥物 至膠微粒本案共聚物之CMc係充分地低以確保胃腸 道或血液t之共聚物濃度於施藥後將保持以上cMc。 共聚物之合成具再現性。當相較於純水時，本案共聚物 中之貧水溶性藥物之溶解度提高。共聚物對於卡可 細胞無毒性1用典型藥物之試驗顯示共聚物對於藥物 之可生物利用性無明顯的影響。藥物於本發明聚合勝微 粒中之包惨作用可產生緩慢、受控、持續釋放之藥物。 訂 -50- A7 B7 1310388 五、發明說明（49) 於本案膠微粒中之包膠作用亦可降低包膠藥物之毒性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 /n\JQ\ A/iW44r ΟΠΤ /\ ** Λ

Claims (1)

1310388

、申請專利範圍 η專利申請案第92112064號 此 ROC Patent Appln. No.92112064 修正之申請專利範圍中文本—附件（二） Amended Claims in Chinese - EncUTT1) ^ 97 ^ Π 2\'B'Ai.) (Submitted on November 21, 2008) 1 · 一種式A-B之二團塊共聚物，其中 聚合物團塊A代表分子量小於1 〇〇〇之線型 醫藥上可接受之親水性聚合物，其為聚（C120伸 燒基氧）或其衍生物，且 I合物團塊B代表含有至少二種不同之選自 經乙酸、丙内酯、γ-丁内酯、δ_戊内酯、γ_戊内 酉旨、ε·己内酯、碳酸三亞甲基酯、對—二噁酮、碳 酸四亞曱基酯、ε-内酯、1，5_二環氧己烷_2_酮 (l，5-dioxepan_2-one)或其混合物之單體之聚合 物’其特徵在於該二團塊共聚物在低於5 〇。〇之 溫度下為液態。 2. 如申請專利範圍第1項之二團塊共聚物，其中聚 合物團塊B代表含有選自經乙酸、丙内酯、γ_ 丁 内醋' δ-戊内酯、γ-戊内酯、ε_己内酯、碳酸三 亞曱基酯、對-二噁酮、碳酸四亞甲基酯、ε_内 _、1，5-二環氧己烷-2-酮或其混合物之單體之聚 合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3. 如申請專利範圍第1項之二團塊共聚物，其中聚 合物團塊Β代表含有碳酸三亞甲基酯之單體及選 自羥乙酸、丙内酯、γ-丁内酯、δ-戊内酯、γ-戊 内酯、ε-己内酯、對-二噁酮、碳酸四亞曱基酯、 ε-内醋、1,5-二環氧己烷-2-酮或其混合物之單體 之聚合物。 4 ·如申請專利範圍第3項之二團塊共聚物，其中聚 合物團塊Β代表含有碳酸三亞甲基酯之單體及 -52 - 92204-範圍-接3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（21〇 X 297公釐） 上 310388

門酯、δ-戊 10 15 8. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 内S曰對_ —噁蜩、碳酸四亞甲基酯H :物。’ ·二環氧己烧I綱或其混合物之單體之萍 5. 如申請專利範圍第1 Λ ^ 項之一團塊共聚物’其中影 δ物團塊B代表含;Α π ,^ 代衣3有選自两内S旨、γ-丁内酯、δ 戍内酿、γ-戍内gg Ρ r、樹Λ 内5旨、石炭酸三亞甲遵 _ & τ I 酯、ε-内酯、1,5 一衣氧己烷-2-酮之單體之聚合物。 6. 如申請專利範圍第5項之_ 人& 貝心―圏塊共聚物，其中薄 &物團塊Β代表含有至少_ '種選自丙内酯、γ-Τ 内醋、δ-戊内醋、γ_戊内酿、己内_、碳酸三 ，甲基S旨、對-二噁酮、碳酸四亞曱基酿、4 酯、1，5-二環氧己烧_2,之不同單體之聚合物。 .如申請專利範圍第6項之二團塊共聚物，其中影 δ物團塊Β含有選自ε·己内g旨及碳酸三亞甲基酿 之單體。 一種式A-B之二團塊共聚物，其中 聚合物團塊A代表分子量小於1 〇〇〇之線翌 醫藥上可接受之親水性聚合物，且 聚合物團塊B代表含有碳酸三亞曱基酯之岸 體及選自羥乙酸、丙内酯、γ- 丁内酯、6 -戊户 酯、ε-己内酯、碳酸三亞曱基酯、對-二噁酮、赛 酸四亞甲基酯、ε-内酯、1,5-二環氧己烷-2-酮邊 -53 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

!310388 /λ申睛專利範 Αδ Β8 C8 D8 圍 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其混合物之單體的聚合物， 其特徵在於該二團塊共聚物在低於5〇乞之溫 度下為液態。 •如申凊專利範圍帛1項之二團塊共聚物，其中該 聚（Cl'2〇伸烷基氧）或其衍生物係為聚（乙二醇）或 其竹生物，尤其是聚（乙二醇）單甲基醚。 1〇.如申請專利範圍第9項之二團塊共聚物，其中該 聚（乙二醇）或其衍生物具分子量在>350至S75( 範圍内。 1 ’如申凊專利範圍第1 0項之二團塊共聚物，其中 該聚（乙二醇）或其衍生物具分子量為750。 12·,申請專利範圍第i至8項中任一項之二團塊共 ♦物，其係具分子量在2 〇〇〇至1〇,〇〇〇範圍内。 如申請專利範圍第12項之二團塊共聚物，其係 具分子量在2,0〇〇至8,〇〇〇範圍内。 14.如申請專利範圍第13項之二團塊共聚物，其係 具分子量在2,500至7,000範圍内。 如申明專利範圍第丨至8項中任一項之二團塊共 ♦物，其在室溫或在37。(：之溫度下為液態。 種包含活性成分及一或多種如申請專利範圍第 j至15項中任一項之式A_B之二團塊共聚物之 組成物，其特徵在於該二團塊共聚物在低於5( °C之溫度下為液態。 Π·如申請專利範圍第16項之組成物，其中該組成 物係為非水性。 25 -54 -

六、申請專利範圍 1310388 8 ’如申请專利範圍第16項之組成物，其配製為適 用於口服施用之劑型。 19.如申請專利範圍第16項之組成物，其配製為適 用於非經腸胃施用之劑型。 5 20·如申請專利範圍18或19項之組成物，其中該劑 量形式係為水性溶液。 21·種製備水性溶液之方法，該水溶液包含活性成 分及一或多種如申請專利範圍第1至Μ項中任 一項之式A-B二團塊共聚物，其特徵在於在低 10 於50 C溫度下使該活性成分與一或多種液態共 聚物混合，接著伴隨攪拌添加水。 22種製備水性溶液之方法，該水性溶液包含活性 成分及一或多種如申請專利範圍第1至15項中 任一項之式A-B二團塊共聚物，其特徵在於 15 勾在低於50它溫度下使一或多種液態共聚物與水 混合，接著 b)伴隨授拌添加活性成分至a)中製得之水性聚合 溶液。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 23. 如申請專利範圍第16或17項之組成物於製造供 2〇 口服施藥至需要治療之人類或非人類動物用之醫 藥劑量形式的用途。 24. —種如申請專利範圍第16或口項之組成物於製 造供非經腸胃施藥至需要治療之人類或非人類動 物用之醫藥劑量形式的用途。 25 25·如申請專利範圍第18或19項之組成物，其與容 -55 - ί紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 χ 297公釐）' Γ310388 ?88 _ D8_ 六、申請專利範圍 器及包裝物寫入物一起包含於醫藥包裝物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）