CN115768480A - 使用蛋白激酶c(pkc)抑制剂和细胞毒性剂的治疗 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了PKC抑制剂和细胞毒性剂在治疗中的用途，其中PKC抑制剂在细胞毒性剂达到峰值浓度前在受试者中达到峰值浓度。PKC抑制剂和细胞毒性剂可用于治疗癌症或自身免疫疾病。
Description
技术领域
本发明涉及蛋白激酶C(PKC)抑制剂与细胞毒性剂组合用于治疗疾病，例如癌症和自身免疫疾病的用途。
背景技术
在过去十年中，下一代测序技术提供了全面描述各种不同B细胞恶性肿瘤中发现的基因组异常谱的机会(Chapuy等人，2018；Puente等人，2011；Quesada等人，2012；Schmitz等人，2018)。最终，这提高了我们对潜在基因突变的理解，这些基因突变会导致不受控制的增殖和延长细胞存活，而同时又能够有助于开发靶向疗法。与此同时，越来越多的实验证据表明，肿瘤细胞并非自主生存，它们需要来自微环境的信号来充分发挥其基因突变驱动的致病潜力。事实上，微环境的组成对滤泡性淋巴瘤(Dave等人，2004)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(Lenz等人，2008)患者的治疗具有预测预后价值，强调了肿瘤细胞-微环境相互作用对治疗结果的重要性。总之，这些观察刺激了干扰肿瘤-宿主相互作用的靶向疗法的发展。
引入靶向B细胞受体(BCR)下游激酶的抑制剂来治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)是此类治疗成功的一个近期实例：除了阻断BCR信号外，这类药物还影响整合素介导的基质细胞粘附，导致恶性B细胞从脾脏和淋巴结显著重新分布到外周血(de Rooij等人，2012；Herman等人，2015)。在其保护性小生境(protective niche)之外，恶性B细胞停止增殖并死亡。靶向于恶性B细胞和宿主细胞之间相互作用的其他方法侧重于T细胞相互作用，可使用PD-1/PD-L1抑制剂(Xu Monette等人，2018)或来那度胺(Ramsay等人，2012)进行药物治疗，并已在患者亚群中证明了临床反应。
靶向和非靶向治疗的长期成功受限于肿瘤细胞基因组不稳定性和快速进化，导致克服了治疗压力的耐药克隆的选择。依鲁替尼治疗的患者，特别是功能失调的p53细胞中BTK突变的选择说明了这个问题(Ahn等人，2017)。因此，似乎需要开发真正靶向微环境细胞支持肿瘤细胞的能力的疗法。由于目前还没有证据表明这些细胞是通过克隆进化进化而来的，因此在恶性B细胞适应之前，这种疗法可能具有更持久的效果。
从间充质基质细胞(MSCs)到恶性B细胞的存活信号依赖于微环境中蛋白激酶C-β(PKC-β)的功能，它介导NF-κB的激活和基质细胞的重构。引人注目的是，Prkcb缺陷(KO)小鼠对来自患病TCL1转基因(tg)小鼠的过继转移肿瘤细胞完全耐药，而Prkcb野生型(WT)受体小鼠在几周内死于淋巴增生性疾病，这强调了肿瘤微环境对疾病进展的关键作用(Lutzny等人，2013)。
自身免疫疾病的特征是存在导致组织损伤的自身反应性免疫细胞(Wang等人，2015)。B细胞已被确定为许多自身免疫疾病的驱动因素(Martin&Chan，2004)。B细胞在自身免疫疾病中的作用涉及不同的细胞功能，包括自身抗体的确定分泌、自身抗原呈递和随之产生的与T细胞的相互作用、炎性细胞因子的分泌、以及异位生发中心的产生。通过这些机制，B细胞既参与了传统上被视为抗体介导的自身免疫疾病，也参与了通常被归类为T细胞介导的自体免疫性疾病(Hampe，2012)。
B细胞清除已被证明对各种自身免疫疾病有益(Hofmann等人，2018)。化疗药物的免疫抑制质量意味着它们在治疗自身免疫疾病中是有用的。实例包括用于治疗多发性硬化症的环磷酰胺(一种烷化剂)(Makhani等人，2009年；Gladstone等人，2006年)、用于治疗系统性红斑狼疮、干燥综合征和格雷夫斯病(Grave’s disease)的利妥昔单抗(一种抗CD20抗体)(Ramos Casals等人，2008年，El Fassi等人，2007年)、和用于治疗类风湿性关节炎的甲氨蝶呤(一种抗代谢药)(St.Clair等人，2004)。
仍然需要改进的疗法来干扰宿主与疾病细胞的相互作用，如自体反应性免疫细胞和癌细胞。
发明内容
本发明人已经认识到，在用细胞毒性剂治疗之前的特定时间窗内用PKC抑制剂预处理增加了治疗的效果。这可能是有用的，例如在增加细胞毒性剂诱导的细胞死亡、减少副作用和改善治疗结果方面。
根据本发明的第一方面，提供了用于治疗的PKC抑制剂和细胞毒性剂，其中PKC抑制剂在细胞毒性剂达到峰值浓度之前在受试者中达到峰值浓度。
有利地，PKC抑制剂使受试者对细胞毒性剂的敏感性增加。
根据第二方面，提供了用于增加受试者对细胞毒性剂的敏感性的方法，该方法包括向受试者施用PKC抑制剂和细胞毒性剂，其中PKC抑制剂在细胞毒性剂达到峰值浓度之前在受试者中达到峰值浓度。
尤其是，本发明人发现PKC抑制剂和细胞毒性剂的组合可用于治疗癌症或自身免疫疾病。
根据第三方面，提供了用于治疗癌症或自身免疫疾病的PKC抑制剂和细胞毒性剂，其中PKC抑制剂在细胞毒性剂达到峰值浓度之前在受试者中达到峰值浓度。
根据第四方面，提供了治疗受试者中的癌症或自身免疫疾病的方法，该方法包括向受试者施用PKC抑制剂和细胞毒性剂，其中PKC抑制剂在细胞毒性剂达到峰值浓度之前在受试者体内达到峰值浓度。
PKC抑制剂的峰值浓度可以理解为在向受试者施用PKC抑制剂后达到的最大浓度。类似地，细胞毒性剂的峰值浓度可以理解为在向受试者施用细胞毒性剂后达到的最大浓度。峰值浓度可以理解为血液、脑脊液、靶器官或肿瘤中PKC抑制剂或细胞毒性剂的最大浓度。在一些实施方式中，峰值浓度可以理解为血液中PKC抑制剂或细胞毒性剂的最大浓度。
PKC抑制剂可以是PKC-β抑制剂。适合的PKC抑制剂是本领域公知的，包括恩扎妥林(enzastaurin)、索曲妥林、米哚妥林(PKC412)、MS-553、Gouml 6983、星形孢菌素、GF109203X(双吲哚美辛I)、Go6976、ZIP、LY 333531盐酸盐(鲁伯斯塔)、Ro 31-8220甲磺酸盐、Ro 32-0432盐酸盐、罗特林(rottlerin)、黄芩苷、槲皮素、木犀草素、双吲哚美辛II、钙磷酸蛋白C、盐酸白屈菜红碱、L-苏式二氢鞘氨醇(沙芬戈)和蜂毒肽。
在一些实施方式中，PKC抑制剂可选自恩扎妥林(3-(1-甲基吲哚-3-基)-4-[1-[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]吲哚-3-基]吡咯-2,5-二酮；CAS 170364-57-5)、索曲他林(5-羟基-4-(1H-吲哚-3-基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4-基]-2H-吡咯-2-酮；CAS425637-18-9)、米哚妥林(N-((5R,7R,8R,9S)-8-甲氧基-9-甲基-16-氧-6,7,8,9,15,16-六氢-5H,14H-17-氧杂-4b,9a,15-三氮-5,9-甲基二苯并[b,h]环壬[jkl]环戊酸[e]-as-苯并二茚-7-基)-N-甲基苯甲酰胺；CAS 120685-11-2)和MS-553。在一些优选实施方式中，PKC抑制剂是恩扎妥林。
细胞毒性剂可以理解为对哺乳动物细胞有毒并诱导细胞死亡的试剂。细胞毒性剂可直接靶向细胞活力。例如，细胞毒性剂可以靶向抗凋亡途径，或者是有丝分裂抑制剂、核苷类似物或DNA插入剂(例如蒽环类抗生素)。适合的细胞毒性剂可包括烷化剂，例如苯达莫司汀和苯丁酸氮芥；抗代谢剂，包括嘌呤类似物，例如氟达拉滨和克拉屈滨，嘧啶类似物，例如阿糖胞苷；抗微管剂，例如长春新碱；叶酸拮抗剂，例如甲氨蝶呤；拓扑异构酶抑制剂；DNA插入剂，包括蒽环类抗生素，例如阿霉素和柔红霉素；凋亡诱导剂，包括BCL-2抑制剂，例如维奈托克(ABT-199)、AZD5991、AMG176、A-1210477和纳维托克(navitoclax)；BTK抑制剂，例如依鲁替尼；P3K抑制剂，例如艾德拉尼；糖皮质激素，例如泼尼松龙和地塞米松；以及细胞毒性抗体，尤其是B细胞靶向抗体，例如利妥昔单抗。
在一些优选的实施方式中，细胞毒性剂可选自氟达拉滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、苯丁酸氮芥、维奈托克、纳维托克(navitoclax)、AZD5991、AMG176、A-1210477、苯达莫司汀、环磷酰胺、泼尼松龙、甲氨蝶呤、长春新碱、多柔比星、柔红霉素和利妥昔单抗。
细胞毒性剂可以是有丝分裂抑制剂、核苷类似物、蒽环类抗生素、DNA插入剂、烷化剂、抗代谢剂、抗微管剂、叶酸拮抗剂、拓扑异构酶抑制剂、凋亡诱导剂、BCL-2抑制剂、BTK抑制剂、P3K抑制剂、糖皮质激素或细胞毒性抗体。细胞毒性剂可以是化疗药物或免疫抑制剂。
细胞毒性剂可以是氟达拉滨、维奈托克、甲氨喋呤、长春新碱、地塞米松、蒽环类抗生素、苯达莫司汀、艾代拉里斯(idealisib)、依鲁替尼、甲氨蝶呤、环磷酰胺、靶向B细胞的类固醇或单克隆抗体，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。蒽环类抗生素可以是多柔比星、柔红霉素、表柔比星或伊达比星，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。类固醇可以是泼尼松龙或其药学上可接受的盐或溶剂化物。靶向B细胞的单克隆抗体可以是利妥昔单抗或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，细胞毒性剂是氟达拉滨。在一些实施方式中，细胞毒性剂是维奈托克。在一些实施方式中，细胞毒性剂是苯达莫司汀。
在一些实施方式中，PKC抑制剂和细胞毒性剂用于治疗癌症。癌症可以包括B细胞恶性肿瘤和/或可以是髓系癌症。癌症可选自淋巴瘤、白血病、乳腺癌、胆管癌、膀胱癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、结肠癌和结直肠癌。癌症可以是B细胞淋巴瘤。癌症可选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、急性淋巴细胞白血病(B-ALL)和急性髓系白血病(AML)、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤。在一些实施方式中，癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在替代实施方式中，癌症是急性髓系白血病(AML)。
这种癌症可以是一种耐药性癌症。
在一些实施方式中，PKC抑制剂和细胞毒性剂用于治疗自身免疫疾病。自身免疫疾病可选自类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎性肠病、多发性硬化症、1型糖尿病、脂泻病、格雷夫斯病、银屑病和血管炎。在一些实施方式中，自身免疫疾病是系统性红斑狼疮(SLE)。在替代实施方式中，自身免疫疾病是类风湿性关节炎(RA)。
PKC抑制剂可以在细胞毒性剂达到峰值浓度之前至少30分钟、细胞毒性剂到达峰值浓度之前的至少1小时、细胞毒性剂达到峰值浓度前的至少2小时或细胞毒性剂达到峰值浓度前至少3小时在受试者中达到峰值浓度。PKC抑制剂可以在细胞毒性剂达到峰值浓度之前不足12小时、细胞毒性剂到达峰值浓度之前不足8小时、细胞毒性剂达到峰值浓度之前不足6小时或细胞毒性剂达峰值浓度之前不足5小时在受试者中达到峰值浓度。PKC抑制剂可以在细胞毒性剂达到峰值浓度之前30分钟至12小时之间、细胞毒性剂到达峰值浓度之前1小时至8小时之间、或在细胞毒性剂达到峰值浓度之后1小时至10小时之间，在细胞毒性剂达到峰值浓度之前2至6小时之间，或在细胞毒性剂达到峰值浓度前3至5小时之间在受试者中达到峰值浓度。或者，PKC抑制剂可以在细胞毒性剂达到峰值浓度之前30分钟至12小时之间、细胞毒性剂到达峰值浓度之前45分钟至6小时之间，在细胞毒性剂达到峰值浓度之前1至5小时之间，或在细胞毒性剂达到峰值浓度前1至4小时之间在受试者中达到峰值浓度。
包含本文所述PKC抑制剂和/或细胞毒性剂的药物可以多种方式使用。包含本发明的PKC抑制剂和/或细胞毒性剂的组合物可以通过吸入(例如鼻内)给药。组合物也可配制用于局部使用。例如，乳霜或软膏可以应用于皮肤。
可以通过将根据本发明的PKC抑制剂和/或细胞毒性剂和组合物注射到血流中或直接注射到需要治疗的部位，例如注射到癌性肿瘤中或注射到与其相邻的血流中，向受试者施用。注射可以是静脉注射(推注或输注)或皮下注射(推注或输注)、皮内注射(推注或输注)或肌肉注射(推注或输注)。
PKC抑制剂和/或细胞毒性剂可以口服给药。因此，PKC抑制剂和/或细胞毒性剂可以包含在组合物中，该组合物可以例如以片剂、胶囊或液体的形式口服摄入。
将认识到，所需的PKC抑制剂和/或细胞毒性剂的量由其生物活性和生物利用度决定，这又取决于给药模式、PKC抑制剂和/或细胞毒性剂的物理化学性质，以及其是作为单一疗法还是联合疗法使用。给药频率也会受到PKC抑制剂和/或受试者体内细胞毒性剂半衰期的影响。给药的最佳剂量可由本领域技术人员确定，并且将随使用的特定PKC抑制剂和/或细胞毒性剂、药物组合物的强度、给药模式和疾病的进展而变化。取决于正在接受治疗的特定受试者的其他因素将导致需要调整剂量，包括受试者年龄、体重、性别、饮食和给药时间。
抑制剂可在待治疗疾病发作之前、期间或之后施用。每日剂量可作为单次给药。或者，PKC抑制剂和/或细胞毒性剂可在一天中给药两次或更多次，最优选一天两次。
通常，可以使用0.01μg/kg体重至500mg/kg体重的每日剂量的本发明PKC抑制剂和/或细胞毒性剂。更优选地，日剂量为0.01mg/kg体重和400mg/kg体重，更优选为0.1mg/kg体重和200mg/kg体重，最优选为约1mg/kg体重和100mg/kg体重。
接受治疗的患者可在醒来后服用第一剂，然后在晚上(如果是两剂方案)或之后每隔3小时或4小时服用第二剂。或者，可以使用缓释装置向患者提供本发明抑制剂的最佳剂量，而无需重复给药。
已知的程序，例如制药工业常规使用的那些程序(例如体内实验、临床试验等)，可用于形成包含根据本发明的PKC抑制剂和/或细胞毒性剂的特定制剂和精确的治疗方案(例如抑制剂的日剂量和给药频率)。发明人认为他们首次描述了基于PKC抑制剂和细胞毒性剂的药物组合物。
因此，在第五方面，提供了药物组合物，该组合物包含PKC抑制剂和细胞毒性剂，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
优选地，所述组合物被配置成确保在其施用后，PKC抑制剂在细胞毒性剂达到峰值浓度之前在受试者中达到峰值浓度。这可以使利用延迟释放制剂来实现。可替代地，根据PKC抑制剂和细胞毒性剂，可以不需要这种制剂。例如，PKC抑制剂倾向于在给药后约三小时达到峰值浓度。相反，BCL-2抑制剂倾向于在给药后约8小时达到峰值浓度。因此，如果向患者施用包含PKC抑制剂和BCL-2抑制剂的组合物，则PKC抑制剂将在BCL-2抑制物达到峰值浓度之前约5小时在受试者中达到峰值浓度。
在第六方面，本发明还提供了制备根据第五方面的组合物的方法，该方法包括使治疗有效量的PKC抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物、细胞毒性剂或其药学可接受的或溶剂化剂与药学上可接受的载体接触。
“受试者”可以是脊椎动物、哺乳动物或家养动物。因此，PCK抑制剂和细胞毒性剂可用于治疗任何哺乳动物，例如牲畜(例如马)、宠物，或可用于其他兽医应用。然而，最优选地，受试者是人。
PCK抑制剂和细胞毒性剂的“治疗有效量”是指向受试者服施用的任意量，该量是治疗癌症或自身免疫疾病所需的药物量。
例如，所使用的PCK抑制剂和细胞毒性剂的治疗有效量可以为约0.01mg至约800mg，优选为约0.01mg至约500mg。PCK抑制剂和细胞毒性剂的量优选为约0.1mg至约250mg，且最优选为约0.1mg至约20mg。
本文所指的“药学上可接受的载体”是本领域技术人员已知可用于配制药物组合物的任何已知化合物或已知化合物的组合。
在一种实施方式中，药学上可接受的载体可以是固体，并且组合物可以是粉剂或片剂的形式。固体药学上可接受的载体可以包括一种或多种物质，其也可作为调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、染料、填料、助流剂、压缩助剂、惰性粘结剂、甜味剂、防腐剂、染料、涂层或片剂崩解剂。该载体也可以是封装材料。在粉剂中，载体是与根据本发明的微细活性剂(即抑制剂)混合的微细固体。在片剂中，抑制剂可以适当比例与具有必要压缩性能的载体混合，并按所需形状和尺寸压实。粉剂和片剂优选含有高达99％的抑制剂。适合的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。在其他实施方式中，药物载体可以是凝胶，组合物可以是乳霜等形式。
然而，药物载体可以是液体，并且药物组合物是溶液形式。液体载体用于制备溶液、混悬剂、乳液、糖浆、酏剂和加压组合物。可将根据本发明的抑制剂溶解或悬浮在药学上可接受的液体载体中，例如水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接收的油或脂肪。液体载体可含有其他适合的药物添加剂，如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。用于口服和肠胃外给药的液体载体的合适实例包括水(部分含有上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇)及其衍生物和油(例如分馏椰子油和花生油)。对于肠胃外给药，载体也可以是油性酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体可用于肠胃外给药的无菌液体形式组合物。用于加压组合物的液体载体可以是卤代烃或其他药学上可接受的推进剂。
可通过例如肌肉内、鞘内、硬膜外、腹腔内、静脉内和尤其是皮下注射来利用作为无菌溶液或混悬剂的液体药物组合物。抑制剂可制备为无菌固体组合物，其可在给药时使用无菌水、盐水或其他适合的无菌注射介质溶解或悬浮。
本发明的PCK抑制剂和/或细胞毒性剂可以含有其他溶质或悬浮剂(例如足够的盐水或葡萄糖使溶液等渗)、胆汁盐、阿拉伯胶、明胶、山梨醇单酯、聚山梨醇酯80(山梨醇及其酸酐与环氧乙烷共聚的油酸酯)等的无菌溶液或混悬剂的形式施用。根据本发明使用的PCK抑制剂和/或细胞毒性剂也可以液体或固体组合物形式口服给药。适合口服给药的组合物包括固体形式，如丸剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂和粉剂，以及液体形式，如溶液、糖浆、酏剂和混悬剂。用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液、乳液和混悬剂。
第七方面提供了用于增加受试者对细胞毒性剂的敏感性的方法，该方法包括向受试者施用PKC抑制剂和细胞毒性剂，其中在施用细胞毒性剂之前2-6小时向受试者施用PKC抑制剂。
PKC抑制剂可增加受试者的疾病细胞(例如自身反应性免疫细胞和癌细胞，包括恶性B细胞)对细胞毒性剂的敏感性。
本发明的第八方面提供了治疗受试者癌症的方法，该方法包括向受试者施用PKC抑制剂和细胞毒性剂，其中在施用细胞毒性剂之前2-6小时向受试者施用PKC抑制剂。
本发明的第九方面提供了治疗受试者自身免疫疾病的方法，包括向受试者施用PKC抑制剂和细胞毒性剂，其中在施用细胞毒性剂之前2-6小时向受试者施用PKC抑制剂。
本发明的第十方面提供了在根据第七、第八或第九方面中任一方面的方法中使用的PKC抑制剂。
本发明的第十一方面提供了PKC抑制剂在制备用于根据第七、第八或第九方面中任一方面的方法的药物中的用途。
本发明的第十二方面提供了用于根据第七、第八或第九方面中任一方面的方法的细胞毒性剂。
本发明的第十三方面提供了细胞毒性剂在制备用于根据第七、第八或第九方面中任一方面的方法的药物中的用途。
本发明的第十四方面提供了PKC抑制剂和细胞毒性剂的组合，其用于根据第七、第八或第九方面中任一方面的方法。
本发明的第十五方面提供PKC抑制剂和细胞毒性剂的组合在制备用于根据第七、第八或第九方面中任一方面的方法的药物中的用途。
用于第一至第九方面的优选PKC抑制剂包括恩扎妥林、索曲妥林和米哚妥林，优选恩扎妥林。
用于第一至第九方面的优选的细胞毒性剂包括氟达拉滨、甲氨喋呤、长春新碱、多柔比星和其他蒽环类抗生素、苯达莫司汀、环磷酰胺、类固醇(如泼尼松龙)和靶向B细胞的单克隆抗体(如利妥昔单抗)。
在第二和第四至第九方面中治疗的癌症可以包括B细胞恶性肿瘤和髓系癌。
在第三至第九方面治疗的自身免疫疾病可以包括系统性红斑狼疮(SLE)和类风湿性关节炎(RA)。
在另一方面，本发明涉及发现在施用细胞毒性剂之前的特定时间窗内施用PKC抑制剂显著增强化学敏化效应，增加细胞毒性剂的效力。当PKC抑制剂在时间窗外给药时，没有观察到这种效应。与单独使用细胞毒性剂治疗相比，PKC抑制剂可例如使疾病细胞(例如肿瘤细胞)对细胞毒性剂敏感，并增加细胞死亡。在一些实施方式中，PKC抑制剂可拮抗环境介导的对细胞毒性剂的耐药性。这些发现可以有助于通过提高治疗(例如癌症治疗或自身免疫疾病治疗)的有效性、减轻副作用和/或减少细胞毒性剂的有效剂量来改善患者的诊疗效果。
可在施用细胞毒性剂前2-6小时，例如2-5小时、2-4小时、2-3小时、3-6小时、3-5小时、3-4小时、4-6小时、4-5小时或5-6小时向受试者施用PKC抑制剂。在一些优选实施方式中，可以在施用细胞毒性剂之前3-6小时向受试者施用PKC抑制剂。在该时间窗内施用PKC抑制剂显示增加了细胞毒性剂的效力和/或细胞毒性效应，而在该特定时间窗外施用则没有这种效应。
在一些实施方式中，在施用细胞毒性剂之前的2-6小时时间窗内向受试者施用PKC抑制剂的最佳时间点，可以根据所用的特定剂量和特定PKC抑制剂和细胞毒性剂而变化。
蛋白激酶C(PKC；(EC 2.7.11.13)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的酶家族，通过磷酸化转导信号并调控其他蛋白。该家族由若干种同工酶组成，包括PKC-α、PKC-β、PKC-γ、PKC-η、PKC-ε、PKC-δ、PKC-θ、PKC-ι、PKC-ζ、PRK1和PRK2。PKC同工酶在控制与增殖、迁移、侵袭、肿瘤发生和转移相关的信号通路中起主要作用。最近发现，抗凋亡信号的PKC-β转导与环境介导的耐药性有关。PKC抑制剂可以对一种或多种PKC同种型具有选择性，优选PKC-β。
如本文所述使用的优选PKC抑制剂抑制PKC-β(即，PKC抑制剂优选为PKC-β抑制剂)。
PKC抑制剂是一种抑制PKC活性或减少/抑制PKC表达的试剂。
用于抑制PKC活性或减少/抑制PKC表达的适合试剂包括抗体和其他免疫球蛋白分子、适配子、抑制核酸和小化学分子，例如分子量为900道尔顿或更小的非聚合有机化合物。
适合的PKC抑制剂是本领域中公知的，包括恩扎妥林、索曲妥林、米哚妥林(PKC412)、MS-553、Gouml 6983、星形孢菌素、GF 109203X(双吲哚美辛I)、Go6976、ZIP、LY333531盐酸盐(鲁伯斯塔)、Ro 31-8220甲磺酸盐、Ro 32-0432盐酸盐、罗特林、黄芩苷、槲皮素、木犀草素、双吲哚美辛II、钙磷酸蛋白C、盐酸白屈菜红碱、L-苏式二氢鞘氨醇(沙芬戈)和蜂毒肽。
在一些实施方式中，PKC抑制剂可以选自恩扎妥林(3-(1-甲基吲哚-3-基)-4-[1-[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]吲哚-3-基]吡咯-2,5-二酮；CAS 170364-57-5)、索曲他林(5-羟基-4-(1H-吲哚-3-基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4-基]-2H-吡咯-2-酮；CAS425637-18-9)、米哚妥林(N-((5R,7R,8R,9S)-8-甲氧基-9-甲基-16-氧-6,7,8,9,15,16-六氢-5H,14H-17-氧杂-4b,9a,15-三氮-5,9-甲基二苯并[b,h]环壬[jkl]环戊酸[e]-as-苯并二茚-7-基)-N-甲基苯甲酰胺；CAS 120685-11-2)和MS-553。在一些优选实施方式中，PKC抑制剂是恩扎妥林。
PKC抑制剂以本文所述的方法与细胞毒性剂向受试者组合施用。
细胞毒性剂是一种对哺乳动物细胞有毒并诱导细胞死亡的试剂。细胞毒性剂可直接靶向细胞活力。例如，细胞毒性剂可以靶向抗凋亡途径，或者是有丝分裂抑制剂、核苷类似物或DNA插入剂(例如蒽环类抗生素)。适合的细胞毒性剂可以包括烷化剂，如苯达莫司汀和苯丁酸氮芥；抗代谢剂，包括嘌呤类似物，例如氟达拉滨和克拉屈滨，嘧啶类似物，例如阿糖胞苷；抗微管剂，例如长春新碱；叶酸拮抗剂，例如甲氨蝶呤；拓扑异构酶抑制剂；DNA插入剂，包括蒽环类抗生素，例如阿霉素和柔红霉素；凋亡诱导剂，包括BCL-2抑制剂，例如维奈托克(ABT-199)、AZD5991、AMG176、A-1210477和纳维托克(navitoclax)；BTK抑制剂，例如依鲁替尼；P3K抑制剂，例如艾德拉尼；糖皮质激素，例如泼尼松龙和地塞米松；和细胞毒性抗体，尤其是B细胞靶向抗体，例如利妥昔单抗。
在一些优选的实施方式中，细胞毒性剂可选自氟达拉滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、氯布西、维奈托克、纳维托克(navitoclax)、AZD5991、AMG176、A-1210477、苯达莫司汀、环磷酰胺、泼尼松龙、甲氨蝶呤、长春新碱、多柔比星、柔红霉素和利妥昔单抗。
虽然细胞毒性剂或PKC抑制剂可以向个体单独给药，但优选在药物组合物或制剂中存在细胞毒性剂和PKC抑制剂。
除活性化合物外，药物组合物可以包含一种或多种药学上可接受的运载体、佐剂、赋形剂、稀释剂、填料、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或本领域技术人员公知的其他材料。此类材料应无毒且不应干扰活性化合物的功效。运载体或其他材料的确切性质将取决于给药途径，如下文所述，给药途径可以是推注、输注、注射或任何其他适合的途径。适合的材料应无菌、无热原，具有适合的等渗性和稳定性。实例包括无菌盐水(例如0.9％ NaCl)、水、葡萄糖、甘油、乙醇等或其组合。该组合物可进一步包含辅助性物质，例如润湿剂、乳化剂、pH缓冲剂等。
适合的载体、赋形剂等可在标准药学文献中找到，例如，Remington’spharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company,Easton,Pa,1990。
本文中使用的术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适用于与受试者(例如人)的组织接触使用的化合物、材料、组合物和/或剂型，没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，符合合理的益处/风险比。每种运载体、赋形剂等也必须在与制剂的其他成分相容的意义上“可接受”。
制剂可以方便地以单位剂型呈现，并且可以通过药学领域中已知的任何方法制备。这种方法包括使活性化合物与构成一种或多种辅助成分的运载体结合的步骤。通常，通过将活性化合物与液体载体或微细的固体载体或两者均匀且紧密地结合，然后在必要时对产品进行成型来制备制剂。
制剂可以是液体、溶液、混悬剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、片剂、锭剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、缓冲剂、丸剂、针剂、栓剂、阴道栓、油膏剂、凝胶、糊剂、乳膏剂、喷雾剂、喷剂、泡沫、洗剂、油剂、大丸剂、舐剂或气雾剂。
活性化合物或包含活性化合物的药物组合物可以通过任何方便的给药途径向受试者施用，无论是全身/外周给药还是在期望的作用部位给药，包括但不限于，口服给药(例如通过摄入)；和肠胃外给药，例如通过注射，包括皮下注射、皮内注射、肌肉注射、静脉注射、动脉内注射、心内注射、鞘内注射、椎管内注射、囊内注射、包膜下注射、眶内注射、腹腔内注射、气管内注射、表皮下注射、关节内注射、蛛网膜下腔注射和胸骨内注射；通过植入贮库，例如皮下或肌肉内植入。通常通过口服途径给药，但不排除其他途径，如腹腔内、皮下、经皮、静脉内、鼻腔、肌肉内或其他方便途径。
包含活性化合物的药物组合物可以配置成适合于预期给药途径的剂量单位制剂。
适用于口服给药(例如通过摄入)的制剂可以作为离散的单元呈现，例如胶囊剂、扁囊剂液或片剂，均含有预定量的活性化合物；作为粉剂或颗粒剂；作为水性或非水性液体中的溶液或混悬剂；或作为水包油液体乳液或油包水液体乳液；作为丸剂；作为舐剂；或作为糊剂。
片剂可以通过常规方法制成，例如压缩或模塑，任选地使用一种或多种辅助成分。压缩片剂可通过在适合的机器中压缩自由流动形式的活性化合物(例如粉末或颗粒)，任选地与一种或多种粘结剂(例如聚维酮、明胶、阿拉伯胶、山梨糖醇、西黄蓍胶、羟丙基甲基纤维素)混合而制备；填料或稀释剂(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙)；润滑剂(如硬脂酸镁、滑石、二氧化硅)；崩解剂(例如淀粉乙醇酸钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)；表面活性剂或分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)；以及防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯酸丙酯、抗坏血酸)。模制片剂可以通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。片剂可以任选地具有包衣或刻痕，并且可以被配制成使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素提供其中活性化合物的缓慢或受控释放，以提供所需的释放曲线。片剂可任选地具有肠溶包衣，以在除胃以外的肠道部分提供释放。
适用于肠胃外给药(例如通过注射，包括皮肤、皮下、肌肉内、静脉内和皮内)的制剂包括水性和非水性等渗、无热原、无菌注射溶液，其可能含有抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂，以及使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及可包括混悬剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬液，以及设计成将化合物靶向血液成分或一个或多个器官的脂质体或其他微粒系统。用于此类制剂的合适等渗载体的实例包括氯化钠注射液、林格溶液或乳酸林格注射液。典型地，溶液中活性化合物的浓度为约1ng/ml至约10mg/ml，例如约10ng/ml至大约1mg/ml。所述制剂可以以单位剂量或多剂量密封容器(例如安瓿和小瓶)呈现，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在使用前立即添加无菌液体载体，例如注射用水。即用即配注射溶液和悬浮液可由无菌粉末、颗粒剂和片剂制备。制剂可以是脂质体或其他微粒系统的形式，其被设计成将活性化合物靶向血液成分或一个或多个器官。
适用于本文所述治疗的个体或受试者可以患有疾病。例如，个体的一个或多个细胞可以是疾病细胞。
在一些实施方式中，个体可以患有癌症。例如，个体的一个或多个细胞可以是癌细胞。癌症包括任何不想要的细胞增殖(或任何通过不想要细胞增殖表现出来的疾病)、肿瘤或肿瘤，或增加不期望的细胞增生、肿瘤或瘤的风险或易感性。癌症可以是良性或恶性的，也可能是原发性或继发性(转移性)。适用于本文所述治疗的癌症可以是任何类型的实体瘤或非实体癌症或恶性淋巴瘤，尤其是白血病、肉瘤、皮肤癌、膀胱癌、血癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结直肠癌、宫颈癌、肝癌、头颈癌、食道癌、胰腺癌、肾癌、胃癌和脑癌。癌症可以是家族性或偶发性的。
在优选实施方式中，癌症是血癌。血癌可以包括B细胞恶性肿瘤，即影响B细胞的癌症。例如，癌细胞可以是恶性B细胞。B细胞恶性肿瘤可以包括淋巴瘤，如非霍奇金淋巴瘤(NHL)、霍奇金淋巴瘤(HL)、伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)和滤泡性淋巴瘤，以及白血病，如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(B-ALL)和急性髓系白血病(AML)。在一些优选实施方式中，癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在其他优选实施方式中，癌症是急性髓系白血病(AML)。
在一些实施方式中，在不存在PKC抑制剂的情况下，癌症可以对细胞毒性剂产生耐药性和/或在不存在细胞毒性剂的情况下对PKC抑制剂产生耐药性。例如，癌症可表现出环境介导的对细胞毒性剂的耐药性。在本文所述的限定时间窗内施用的PKC抑制剂可拮抗环境介导的耐药性并使肿瘤细胞对细胞毒性剂敏感，从而增强细胞毒性和疗效。
在一些实施方式中，个体在初始癌症治疗后可以具有微小残留病变(MRD)。
在其他实施方式中，个体可以患有自身免疫性疾病。例如，个体的一个或多个细胞可以是自身反应性免疫细胞。
自身免疫疾病是指受试者的免疫系统产生抗体攻击受试者正常身体组织的疾病。自身免疫疾病可以是神经、胃肠、血液和血管、皮肤、内分泌和/或肌肉骨骼系统的自身免疫疾病。适用于本文所述治疗的自身免疫疾病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎性肠病、多发性硬化症、1型糖尿病、脂泻病、格雷夫斯病和银屑病。在一些优选实施方式中，自身免疫疾病是系统性红斑狼疮(SLE)。在其他优选实施方式中，自身免疫疾病是类风湿性关节炎(RA)。在本文所述的限定时间窗内施用的PKC抑制剂可拮抗环境介导的耐药性并使自身反应免疫细胞对细胞毒性剂敏感，从而增强细胞毒性和功效。
适合如上所述治疗的个体可以是哺乳动物，例如啮齿类(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠类(例如小鼠)、犬类(例如狗)、猫类(例如猫)、马类(例如马)、灵长类、猿类(例如猴或猿)、猴类(例如狨猴、狒狒)、类人猿类(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人。
在一些优选实施方式中，个体是人。在其他优选实施方式中，可以使用非人哺乳动物，尤其是常规用作在人类中证明治疗效果的模型的哺乳动物(例如，鼠类、灵长类、猪类、犬类或兔类)。
患有疾病(例如癌症或自身免疫疾病)的个体可显示出至少一种可识别的体征、症状或实验室发现，足以根据本领域已知的临床标准对该疾病进行诊断。此类临床标准的实例可在医学教科书中找到，如《哈里森内科学原理》(Harrison’s Principles of Internalmedicine)，第15版，Fauci AS等人编著，McGraw-Hill，New York，2001。在某些情况下，对疾病(例如个体中的癌症或自身免疫疾病)的诊断可以包括识别从个体获得的体液或组织样本中的特定细胞类型(例如癌细胞)。在一些实施例方式中，个体可能以已经被预先识别或诊断患有疾病，例如癌症或自身免疫疾病，或者本发明的方法可以包括例如通过确定指示个体中疾病的可识别体征、症状或实验室发现的存在来识别或诊断个体中的疾病。
治疗可以是任何治疗和治疗，无论是人还是动物(例如，在兽医应用)中，其中实现了一些期望的治疗效果，例如，抑制或延迟病情的进展，并且包括进展速度的降低、进展速度的停止、病情的改善、治愈或缓解(无论是部分或全部)病情，预防、延缓、减轻或阻止一种或多种症状和/或症状，或延长受试者或患者的生存期，使其超过在没有治疗的情况下预期的生存期。
癌症的治疗可包括抑制癌症生长，包括癌症完全缓解和/或抑制癌症转移。癌症生长通常是指多种指标中的任何一种，这些指标指示癌症内部向更发达形式的变化。因此，用于测量癌症生长抑制的指标包括癌细胞存活率降低、肿瘤体积或形态减少(例如，使用计算机断层摄扫描(CT)、超声或其他成像方法确定)、肿瘤生长延迟、肿瘤血管系统的破坏、迟发型超敏反应皮肤试验中的性能提高、溶细胞性免疫细胞活性增加、肿瘤特异性抗原水平降低。
PKC抑制剂和细胞毒性剂可以如本文所述以治疗有效量施用。本文中使用的术语“治疗有效量”是指有效产生与合理的益处/风险比相称的某些期望的治疗效果的活性化合物或包含活性化合物的组合、材料、组合物或剂型的量。
PKC抑制剂和细胞毒性剂的适当剂量可因个体而异。确定最佳剂量通常涉及平衡治疗益处水平与给药的任何风险或有害副作用。所选剂量水平将取决于多种因素，包括但不限于，给药途径、给药时间、活性化合物、其他药物、化合物和/或组合使用的材料的排泄率，以及个体的年龄、性别、体重、病况、一般健康状况和既往病史。活性化合物的量和给药途径最终将由医生决定，但通常剂量将达到活性化合物的治疗性血浆浓度，而不会引起实质性损害或有害副作用。
通常，活性化合物的合适剂量范围为约100μg至约400mg/每千克受试者体重/天，优选为约200μg至约200mg/每千克受试者体重/天。在活性化合物是盐、酯、前药等的情况下，施用量基于母体化合物计算，因此使用的实际重量成比例增加。
确定最有效的给药方式和剂量的方法是本领域中公知的，并且将随着用于治疗的制剂、治疗的目的、被治疗的靶细胞和被治疗的对象而变化。可以根据医生选择的剂量水平和模式进行单次或多次给药。
在一些实施方式中，PKC抑制剂的施用增强了细胞毒性剂的细胞毒性作用。当在施用PKC抑制剂之后再施用细胞毒性剂时，细胞毒性效应“增强”，导致比单独施用细胞毒性剂更好的治疗效果(即，更多的细胞死亡)。
在一些实施方式中，PKC抑制剂的施用可增强细胞毒性剂的免疫抑制。当在施用PKC抑制剂之后再给施用细胞毒性剂时，免疫抑制作用“增强”，从而产生比单独施用细胞毒性剂时更好的治疗效果(例如，增加自身反应性T细胞或B细胞的死亡)。
本发明的其他方面和实施方式提供了上述的方面和实施方式，其中术语“包括”被术语“由…组成”替换，并且上述的方面和实施方式中的术语“包含”被术语“主要由…组成”替换。
应当理解，除非上下文另有要求，否则本申请公开了上述方面和实施方式中的任何一个的所有组合。类似地，除非上下文另有要求，本申请公开了优选和/或可选特征的所有组合，或者单独地或者与任何其他方面一起。
本领域技术人员在阅读本公开时将清楚上述实施方式的修改、其他实施方式及其修改，因此，这些都在本发明的范围内。
出于所有目的，本说明书中提及的所有文件和序列数据库条目通过引用全部并入本文。
本文中使用的“和/或”应视为两个特定特征或组分中的每一个的具体披露，无论是否具有另一个。例如，“A和/或B”将被视为(i)A、(ii)B和(iii)A和B中的每一项的具体披露，如同在此单独列出。
本文所描述的所有特征(包括任何所附的权利要求、摘要和附图)和/或所公开的任何方法或过程的所有步骤可以以任意组合与上述方面中的任何一个组合，但至少一些这样的特征和/或步骤是互斥的组合除外。
附图说明
为了更好地理解本发明，并且为了显示如何实施本发明的实施例方式，现在将通过示例的方式参考附图，其中：
图1示出了在氟达拉滨治疗前的指定时间给药1小时的恩扎妥林对细胞毒性剂氟达拉滨疗效的影响；图1A示出了每个实验条件的给药方案；图1B示出了治疗后活癌细胞的百分比；
图2示出了在维奈托克治疗前的指定时间给药1小时的恩扎妥林对细胞毒性剂维奈托克疗效的影响；图2A示出了每个实验条件的给药方案；图2B示出了治疗后活癌细胞的百分比；
图3示出了给药指定时间(包括24小时维奈托克治疗)的恩扎妥林对细胞毒性剂维奈托克疗效的影响；图3A示出了每个实验条件的给药方案；图3B示出了治疗后活癌细胞的百分比；
图4示出了在接种CLL后24小时给予维奈托克、苯达莫司汀、氟达拉滨、依鲁替尼或艾德拉尼治疗的情况下，分别在72小时单培养、PKC-βWT共培养或PKC-βKO共培养后人CLL细胞的IC50图(每一种培养条件下n＝5名患者)。CLL活性与相应的DMSO对照标准化。通过成对的双尾学生t检验示出PKC-βWT和PKC-βKO之间的统计学意义；
图5示出了使用Compusyn软件(CRUK)在Bliss模型中计算的维奈托克与恩扎妥林、索曲妥林或米哚妥林的协同效应(n＝6)。热图反映了各自化合物组合的评估值，误差(±)如下所示。数值采用50至-50的比例，50代表最大协同作用，-50代表最大拮抗作用。非显著值被默认显示为既不协同也不对抗；
图6示出了间充质基质细胞(MSCs)中PKC-β的表达对于正常的B1细胞发育至关重要。图6A示出了评估CD45+选择的PKC-βWT骨髓细胞(BM)或KO BM分别过继转移到致死辐照(10Gy)的PKC-βWT或KO受体中的功能性结果的实验原理图。图6B示出了具有错配CD45同种型小鼠中嵌合体的评估。±SEM显示了各自供体CD45同种型的百分比。供体BM的基因型为斜体；WT:WT(n＝3)、KO:WT(n＝4)和WT:KO(n＝4)。组织的缩写如下：PB，外周血；PC，腹腔；SPC，脾细胞。图6C示出了未经辐照的WT对照(n＝3)、WT:KO(n＝7)以及分别为WT:WT、KO:WT和KO:KO的4个个体，评估了腹膜CD19+CD5+IgM+细胞，供体细胞标记为斜体；
图7示出了在苯达莫司汀治疗前的指定时间给药恩扎妥林1小时对细胞毒性剂苯达莫司汀疗效的影响。该图显示了治疗后活癌细胞的百分比；
图8示出了在苯达莫司汀治疗前的指定时间给药恩扎妥林对细胞毒性剂苯达莫司汀疗效的影响。该图显示了治疗后活癌细胞的百分比；
图9示出了在苯达莫司汀治疗前的指定时间给药米哚妥林对细胞毒性剂苯达莫司汀疗效的影响。该图显示了治疗后活癌细胞的百分比；和
图10示出了在维奈托克治疗前的指定时间给药鲁伯斯塔1小时对观察到的细胞毒性剂维奈托克疗效的影响；图10A示出了每个实验条件的给药方案；图10B示出了治疗后活癌细胞的百分比。
实施例
实施例1-用恩扎妥林预处理可提高氟达拉滨和维奈托克的疗效
暴露于恩扎妥林1小时
将约20,000个野生型骨髓基质细胞接种到组织培养孔中，随后与约200,000个CLL患者细胞共培养。24小时后，在用氟达拉滨或维奈托克治疗之前，在指定时间点用5μM恩扎妥林处理共培养物1小时(图1A和图2A)。通过去除和随后冲洗恩扎妥林处理的共培养物，维持等量的PKC-β抑制剂暴露。共培养物以500g离心5分钟，然后去除含恩扎妥林的培养基。用细胞培养基冲洗，然后以500g离心5分钟，用新鲜培养基替换冲洗培养基。随后用氟达拉滨(2.5μM)或维奈托克(2.5nM)处理各共培养物24小时。随后使用流式细胞仪上的Annexin-V-FITC和DAPI或4’,6-二脒基-2-苯基吲哚染色来评估细胞的活力(图1B和图2B)。
持续暴露于恩扎妥林
将约20,000个野生型骨髓基质细胞接种到组织培养孔中，随后与约200,000个CLL患者细胞共培养。24小时后，在维奈托克治疗前的指定时间点，用5μM恩扎妥林处理共培养物(图3A)。随后用维奈托克(2.5nM)处理共培养物24小时。随后使用流式细胞仪上的Annexin-V-FITC和DAPI染色来评估细胞的活力(图3B)。
结果
在给药前2-6小时的时间点，用等量的恩扎妥林暴露进行预处理，显示两种细胞毒性剂的效力都有所提高，在3-6小时时观察到最大的效果(图1B和图2B)。此外，在维奈托克治疗24小时前1、2、3、4、6和12小时开始持续暴露于恩扎妥林，并持续使用恩扎妥林时，与在3-6小时预处理时间之前或之后发生的恩扎妥林预给药对维奈托克的化学增敏降低相比，在维奈托克治疗前3-6小时内预给药恩扎妥林的效力最高(图3B)。
实施例2-基质PKC-β的抑制减轻环境介导的耐药性
将约20,000个PKC-βWT或PKC-βKO骨髓基质细胞接种到组织培养孔中。随后，将约200,000个CLL患者细胞接种用于单独培养或与PKC-βWT或PKC-βKO细胞共培养。24小时后，将培养物暴露于递增剂量的维奈托克(BCL2抑制剂)、苯达莫司汀(烷化剂)、氟达拉滨(嘌呤类似物)、依鲁替尼或艾德拉尼(B细胞受体诱导激酶抑制剂)。随后使用流式细胞术分析评估培养物的活力。
结果
与单独培养的CLL细胞相比，与PKC-βWT细胞共培养显著增强了CLL细胞对细胞毒性剂的耐药性。尤其是，在维奈托克和氟达拉滨治疗中，观察到PKC-βWT细胞对CLL细胞的强烈保护作用。在所有处理下，在与PKC-βKO细胞共培养的CLL细胞中，这些保护作用被消除或降低(图4)。
实施例3-PKC-β-抑制剂与维奈托克协同作用
将约20,000个野生型骨髓基质细胞接种到组织培养孔中，随后与约200,000个CLL患者细胞共培养。24小时后，在用维奈托克治疗之前，用恩扎妥林、索曲妥林或米哚妥林(1.25μM、2.5μM、5μM)处理共培养物。随后用维奈托克(5nM、10nM、20nM)处理共培养物24小时。随后使用流式细胞术分析评估细胞的活力。利用Compusyn软件(CRUK)在Bliss独立模型中计算协同效应(图5)。
结果
维奈托克和恩扎妥林、索曲妥林或米哚妥林的联合治疗产生了协同效应，表明PKC-β-抑制剂能够将恶性B细胞化学增敏为细胞毒性剂。
实施例4–MSCs中PKC-β的表达对正常B1细胞发育至关重要
嵌合体小鼠的产生。
分离来自CD45.2+Prkcb+/+、Prkcb-/-、和CD45.1+B6.SJL-Ptprca Pepcb/BoyJ(Jackson Labs，USA)年龄匹配的小鼠的骨髓，并去除CD45-细胞，通过流式细胞术确认纯度>95％(muCD45微珠；Miltenyi Biotec)。在辐照后(10Gy)将各CD45.2+Prkcb-/-纯化的BM和CD45.1+B6.SJL-Ptprca Pepcb/BoyJ纯化的BM的3×106个细胞的纯化骨髓分别静脉注射到不同的CD45受体中(即，CD45.1+BM注射CD45.2受体中，且CD45.2+BM注射到CD45.1受体中)。将CD45.2+Prkcb-/-BM也注射到经辐照的CD45.2+Prkcb-/-受体中作为对照(图6A)。通过流式细胞术对尾静脉出血抽取的外周血进行CD45.1和CD45.2染色来评估嵌合性(图6B)。
本发明人研究了PKC-βKO小鼠中肿瘤细胞移植的缺乏是否完全归因于其在MSCs中的缺失，或者微环境中的造血细胞是否也起了作用。通过产生混合嵌合体(仅在造血系统中PKC-β的表达不同)，发明人还探讨了对微环境PKC-β信号的植入依赖性是否反映了起源细胞(cell-of-origin)的特性。起源细胞被认为是小鼠和人的CD5+B细胞，在小鼠中最可能是CD5+B1细胞，其是一种负责产生天然抗体的先天性B细胞。本发明人通过将PKC-βWT CD45+造血骨髓细胞移植到经辐照(10Gy)的KO动物中来产生PKC-β嵌合体小鼠(如上所述)。为了评估嵌合性，将WT CD45.1+骨髓细胞移植到CD45.2+KO受体小鼠中。作为对照，将KO CD45.2+BM细胞移植到CD45.1+WT受体小鼠中(图6A)。移植后10周，在外周血中观察到混合嵌合，主要是移植的骨髓细胞(WT(供体)：WT(受体)＝72.0％±2.09％，WT:KO＝73.7±7.11％，KO:WT＝64.1％±1.13％；图6B)。小鼠中PKC-β的胚系缺失导致免疫缺陷并伴有腹膜B1细胞明显减少和血清IgM和IgG3显著减少(Leitges等人，1996)。引人注目的是，在WT受体动物中，发明人发现源自PKC-βKO或WT供体细胞的腹膜B1细胞的数量没有差异。相反，与WT受体动物相比，从WT骨髓移植的KO受体动物的腹腔B1细胞的发育显著减少。值得注意的是，腹膜B1细胞的数量仍然高于用KO骨髓重构的PKC-βKO对照受体(图6C)。这些数据表明PKC-β是B细胞发育的重要细胞外因子。
实施例5-恩扎妥林预处理可提高苯达莫司汀的效力
暴露于恩扎妥林1小时
将约20,000个野生型骨髓基质细胞接种到组织培养孔中，随后与约200,000个CLL患者细胞共培养。24小时后，在用苯达莫司汀治疗之前，在指定时间点用5μM恩扎妥林处理共培养物1小时(图7)。通过去除和随后冲洗恩扎妥林处理的共培养物，维持等量的PKC-β抑制剂暴露。共培养物以500g离心5分钟，然后去除含恩扎妥林的培养基。用细胞培养基冲洗，然后以500g离心5分钟，用新鲜培养基替换冲洗培养基。随后用苯达莫司汀(15μM)处理各共培养物24小时。随后使用流式细胞仪上Annexin-V-FITC和DAPI或4’,6-二氨基-2-苯基吲哚染色来评估细胞的活力。
在给药前2-6小时的时间点，使用等量恩扎妥林暴露的预处理显示出苯达莫司汀的效力增加，在3-6小时观察到最大效果(图7)。
持续暴露于恩扎妥林
将约20,000个野生型骨髓基质细胞接种到组织培养孔中，随后与约200,000个CLL患者细胞共培养。24小时后，在用苯达莫司汀治疗前的指定时间点，用5μM恩扎妥林处理共培养物(图8)。随后用苯达莫司汀(15μM)处理共培养物24小时。随后使用流式细胞仪上的Annexin-V-FITC和DAPI染色来评估细胞的活力(图8)。
在本达莫司汀治疗24小时前的1、2、3、4、6和8小时开始连续暴露于恩扎妥林并持续恩扎妥林治疗的情况下，与在3-6小时预处理时间段之前或之后发生的恩扎妥林预给药使苯达莫司汀的化学增敏降低相比，本达莫司汀的最大效力被证明是出现在本达莫司汀治疗前3-6小时内预给药恩扎妥林时(图8)。
实施例6-用米哚妥林预处理可提高苯达莫司汀的疗效
持续暴露于米哚妥林
将约20,000个野生型骨髓基质细胞接种到组织培养孔中，随后与约200,000个CLL患者细胞共培养。24小时后，在用苯达莫司汀治疗前的指定时间点，用1μM米哚妥林处理共培养物(图8)。随后用苯达莫司汀(15μM)处理共培养物24小时。随后使用流式细胞仪上的Annexin-V-FITC和DAPI染色来评估细胞的活力(图9)。
在本达莫司汀治疗24小时之前的1、2、3、4、6和8小时开始持续暴露于米哚妥林并持续米哚妥林治疗的情况下，与在3小时预处理时间段之前发生的米哚妥林预给药使苯达莫司汀的化学增敏降低相比，本达莫司汀的最大效力被证明是出现在本达莫司汀治疗前3-8小时预给药米哚妥林时(图9)。
实施例7-使用鲁伯斯塔预处理可提高维奈托克的疗效
暴露于鲁伯斯塔1小时
将约20,000个野生型骨髓基质细胞接种到组织培养孔中，随后与约200,000个CLL患者细胞共培养。24小时后，在维奈托克治疗前的指定时间点，用5μM鲁伯斯塔处理共培养物1小时(图10A)。通过去除和随后冲洗鲁伯斯塔处理的共培养物，维持等量的PKC-β抑制剂暴露。在去除含有鲁伯斯塔的培养基之前，将共培养物以500g离心5分钟。用细胞培养基冲洗，然后以500g离心5分钟，用新鲜培养基替换冲洗培养基。随后用维奈托克(5nM)处理各共培养物24小时。随后使用流式细胞仪上Annexin-V-FITC和DAPI或4′,6-二脒基-2-苯基吲哚染色来评估细胞的活力(图10B)。
结果
在给药前1-6小时的时间点，暴露于鲁伯斯塔的预处理显示维奈托克的效力增加，在1-4小时之间观察到最显著的效果(图10B)。
参考文献
Ahn et al.(2017)Blood 129,1469–1479
Chapuy et al.(2018)Nat.Med.24,679–690.
Dave et al.(2004)N.Engl.J.Med.351,2159–2169.
de Rooij et al.(2012)Blood 119,2590–2594.
El Fassi et al.(2007)J.Clin.Endocrinol.Metab.92,1769-1772.
Gladstone et al.(2006)Arch Neurol.63,1388-1393.Hampe,(2012)Scientifica 2012,215308.
Herman et al.(2015)Clin.Cancer Res.21,4642–4651.Hofmann et al.,(2018)Front Immunol.9,835.Ramos-Casals et al.(2008)Medicine 87,354-364.Ramsay etal.(2012)Blood 120,1412–1421.Leitges et al.(1996)Science 273,788-791.
Lenz et al.(2008)N.Engl.J.Med.359 2313–2323.Lutzny et al.(2013)CancerCell 23,77–92
Makhani et al.(2009)Neurology 72,2076-2082.Martin&Chan(2004)Immunity20,517-527.Puente et al.(2011)Nature 475,101–105.
Quesada et al.(2012)Nat.Genet.44,47–52
Schmitz et al.(2018)N.Engl.J.Med.378 1396–1407.St.Clair et al.(2004)Arthritis Rheum.50,3432-3443.Xu-Monette et al.(2018)Blood 131,68–83.Wang etal.(2015)J.Intern.Med.278,369-395.
Claims (20)
1.PKC抑制剂和细胞毒性剂在治疗中的用途，其中所述PKC抑制剂在所述细胞毒性剂达到峰值浓度之前在受试者中达到峰值浓度。
2.PKC抑制剂和细胞毒性剂在治疗癌症或自身免疫疾病中的用途，其中所述PKC抑制剂在所述细胞毒性剂达到峰值浓度之前在受试者中达到峰值浓度。
3.根据权利要求2所述的PKC抑制剂和细胞毒性剂的用途，其中所述PKC抑制剂或细胞毒性剂用于治疗癌症。
4.根据权利要求3所述的PKC抑制剂和细胞毒性剂的用途，其中所述癌症选自由淋巴瘤、白血病、乳腺癌、胆管癌、膀胱癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、结肠癌和结直肠癌组成的组中。
5.根据权利要求4所述的PKC抑制剂和细胞毒性剂的用途，其中所述癌症选自由慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、急性淋巴细胞白血病(B-ALL)和急性髓系白血病(AML)、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤组成的组中。
6.根据权利要求2所述的PKC抑制剂和细胞毒性剂的用途，其中所述PKC抑制剂和细胞毒性剂用于治疗自身免疫疾病。
7.根据权利要求6所述的PKC抑制剂和细胞毒性剂的用途，其中所述自身免疫疾病选自由类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎性肠病、多发性硬化症、1型糖尿病、脂泻病、格雷夫斯病、牛皮癣和血管炎组成的组中。
8.根据前述权利要求中任一项所述的PKC抑制剂和细胞毒性剂的用途，其中所述PKC抑制剂的峰值浓度是向所述受试者施用后，所述PKC抑制剂在血液、脑脊液、靶器官或肿瘤中达到的最大浓度，并且所述细胞毒性剂的峰值浓度是向所述受试者施用后，所述细胞毒性剂在血液、脑脊液、靶器官或肿瘤中达到的最大浓度。
9.根据前述权利要求中任一项所述的PKC抑制剂和细胞毒性剂的用途，其中所述PKC抑制剂是PKC-β抑制剂。
10.根据前述权利要求中任一项所述的PKC抑制剂和细胞毒性剂的用途，其中所述PKC抑制剂是恩扎妥林、索曲妥林、米哚妥林，鲁伯斯塔或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
11.根据权利要求10所述的PKC抑制剂和细胞毒性剂的用途，其中所述PKC抑制剂是恩扎妥林或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
12.根据权利要求10所述的PKC抑制剂和细胞毒性剂的用途，其中所述PKC抑制剂是鲁伯斯塔或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
13.根据前述权利要求中任一项所述的PKC抑制剂和细胞毒性剂的用途，其中所述细胞毒性剂是有丝分裂抑制剂、核苷类似物、蒽环类抗生素、DNA插入剂、烷化剂、抗代谢剂、抗微管剂、叶酸拮抗剂、拓扑异构酶抑制剂、凋亡诱导剂、BCL-2抑制剂、BTK抑制剂、P3K抑制剂、糖皮质激素或细胞毒性抗体。
14.根据前述权利要求中任一项所述的PKC抑制剂和细胞毒性剂的用途，其中所述细胞毒性剂是氟达拉滨、维奈托克、甲氨蝶呤、长春新碱、地塞米松、蒽环类抗生素、苯达莫司汀、艾代拉里斯、依鲁替尼、甲氨蝶呤、环磷酰胺、类固醇或靶向B细胞的单克隆抗体，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
15.根据权利要求14所述的PKC抑制剂和细胞毒性剂的用途，其中所述细胞毒性剂是氟达拉滨、维奈托克、苯达莫司汀或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
16.根据前述权利要求中任一项所述的PKC抑制剂和细胞毒性剂的用途，其中所述PKC抑制剂在所述细胞毒性剂达到峰值浓度前30分钟至12小时在所述受试者中达到峰值浓度。
17.根据权利要求16所述的PKC抑制剂和细胞毒性剂的用途，其中所述PKC抑制剂在所述细胞毒性剂达到峰值浓度前1至8小时之间或2至6小时之间在所述受试者中达到峰值浓度。
18.根据权利要求17所述的PKC抑制剂和细胞毒性剂的用途，其中所述PKC抑制剂在所述细胞毒性剂达到峰值浓度前3至5小时之间在所述受试者中达到峰值浓度。
19.一种药物组合物，所述组合物包括PKC抑制剂和细胞毒性剂，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
20.一种制备根据权利要求19所述的组合物的方法，所述方法包括使治疗有效量的PKC抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物、细胞毒性剂或其药学可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的载体接触。
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