KR20230044452A

KR20230044452A - 암을 치료하기 위한 bcl-2 억제제 및 저메틸화제의 조합물, 이의 용도 및 약학적 조성물

Info

Publication number: KR20230044452A
Application number: KR1020237006112A
Authority: KR
Inventors: 에멜린 데세인; 리사 만케; 마이클 로버트 쿠퍼
Original assignee: 르 라보레또레 쎄르비에르; 노바르티스 아게
Priority date: 2020-07-31
Filing date: 2021-07-30
Publication date: 2023-04-04
Also published as: CN116390735A; CA3190276A1; IL300145A; WO2022023514A1; MX2023001335A; CL2023000242A1; JP2023537290A; CR20230046A; US20230270748A1; BR112023001307A2; EP4188387A1; AU2021316674A1

Abstract

Bcl-2 억제제와 저메틸화제를 포함하는 조합물, 이의 암의 치료에서의 용도 및 약학적 조성물. Bcl-2 억제제는 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드이고, 저메틸화제는 데시타빈, 아자시티딘 및 구아데시타빈으로부터 선택된다.

Description

암을 치료하기 위한 BCL-2 억제제 및 저메틸화제의 조합물, 이의 용도 및 약학적 조성물

본 발명은 Bcl-2 억제제와 데시타빈(decitabine), 아자시티딘(azacitidine) 및 구아데시타빈(guadecitabine), 보다 특히 아자시티딘으로부터 선택된 저메틸화제(HMA)의 조합물에 관한 것이다. Bcl-2 억제제는 '화합물 A'로 본원에서 지칭되는 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 본 발명은 또한 암, 특히 혈액 악성종양, 및 보다 특히 급성 골수성 백혈병(AML), 골수이형성 증후군(MDS), 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL) 및 다발골수종의 치료에서의 상기 조합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 이러한 조합물의 투여에 적합한 약학적 제형이 제공된다. 본원에서 사용되는 '화합물 A'는 선택적으로 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

각각의 AML 사례에서 다수의 클론 내에 다수의 획득된 돌연변이의 존재는 성공적인 선택적 표적화의 개념을 특히 어렵게 만든다. 본 발명은 다양한 다중-클론 분자 조성을 갖는 암이 Bcl-2의 억제제 및 무차별적인 방식으로 세포 아폽토시스를 효과적으로 활성화시킬 수 있는 세포독성 약물의 조합으로 성공적으로 치료될 수 있고, 이에 의해 Bcl-2 억제제 또는 저메틸화제를 별도로 사용하여 달성된 것 이상으로 암 세포의 광범위한 세포 사멸을 초래할 수 있다는 개념을 제공한다. 이러한 접근법은 예로서 AML에서 질병 재발의 감소된 비율 및 더 높은 전체 치유율을 초래할 수 있다. AML은 디지털 PCR 및 RT-qPCR을 사용한 치료로 클론 조성의 변화를 연속적으로 정량적으로 측정하는 능력으로 인해 모델 예로서 제안된다.

아폽토시스는 발암성 스트레스 및 화학요법제를 포함하는 다양한 세포독성 자극에 의해 개시되는 고도로 조절된 세포 사멸 경로이다. 아폽토시스의 회피는 암의 특징이며 많은 화학요법제의 효능은 고유 미토콘드리아 경로의 활성화에 의존적임이 밝혀졌다. Bcl-2 패밀리 단백질의 3개의 별개의 서브그룹은 내인성 아폽토시스 경로를 제어한다: (i) 아폽토시스 촉진성 BH3(Bcl-2 상동성 3)-단독 단백질; (ii) 생존 촉진성 구성원, 예를 들어, Bcl-2 자체, Bcl-xl, Bcl-w, Mcl-1 및 Bcl-2a1; 및 (iii) 아폽토시스 촉진성 효과기 단백질 BAX 및 BAK(Czabotar et al., Nature Reviews Molecular Cell Biology 2014, 15, 49-63). Bcl-2 패밀리의 항-아폽토시스 구성원의 과발현은 많은 암, 특히 외투 세포 림프종(MCL), 소포 림프종/광범위 거대 B-세포 림프종(FL/DLCL) 및 다발골수종과 같은 혈액 악성종양에서 관찰된다(Adams and Cory, Oncogene 2007, 26, 1324-1337). ABT-199(베네토클락스), ABT-263(나비토클락스), S55746/BCL201 및 S63845와 같은 최근 개발된 BH3-모방체 약물에 의한 항-아폽토시스 단백질 Bcl-2, Bcl-xl, Bcl-w 및 Mcl-1의 약리학적 억제는 암에서 아폽토시스를 유도하고 종양 퇴행을 유발하는 치료 전략으로 출현하였다(Zhang et al., Drug Resist. Updat. 2007, 10, 207-217; Casara et al, Oncotarget 2018, Vol.9, No.28, 20075-20088 및 상응하는 보충 정보; Kotschy et al., Nature 2016, 538, 477-482). 그럼에도 불구하고, BH3 모방체에 대한 내성 메커니즘이 관찰되었고(Choudhary et al., Cell Death and Disease 2015, 6, e1593), 조합 요법의 사용은 효능을 개선하고 내성 발달을 지연시키거나 심지어 폐지할 수 있다.

급성 골수성 백혈병(AML)은 정상 골수 기능의 마비 및 심각한 범혈구감소증의 합병증으로 인한 사망을 초래하는 조혈 줄기 세포의 클론 형질전환으로부터 발생하는 급속도로 치명적인 혈액 암이다. AML은 모든 성인 백혈병의 25%를 차지하며, 가장 높은 발병률은 미국, 호주 및 유럽에서 발생한다(WHO. GLOBOCAN 2012. Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. International Agency for Research on Cancer). 전 세계적으로, 매년 대략 88,000건의 새로운 사례가 진단된다. AML은 계속해서 모든 백혈병 중에서 가장 낮은 생존율을 가지며, 예상되는 5년 생존율은 단지 26.9%이다. 치료되지 않은 환자는 몇 주 이내에 AML에 굴복한다(Institute NC. Cancer Stat Facts: AML, 2017). AML의 발병률은 65세 미만의 사람 100,000명당 1.3건에서 65세 초과의 사람 100,000명당 12.2건으로 연령에 따라 대략 10배 증가한다(De Kouchkowsky et al, Blood Cancer J. 2016; 6(7):e44). 더 고령의 환자는 AML의 관리에 어려움을 겪는다. 이 집단에서, AML은 바람직하지 않은 핵형 및 더 높은 돌연변이 부담을 특징으로 한다. 또한, 이전 MDS 또는 이전 화학요법과 관련된 이차 AML의 발생률은 현재 표준 치료 요법이 용인되기 어려울 수 있고 치료-관련 사망률이 예상되는 항-백혈병 반응을 초과할 수 있는 이 집단에서 더 높다. AML에서 높은 재발 또는 재발률로 인해, 효과적인 1차 요법이 매우 필요하다.

AML의 치료를 위한 현재의 집중 요법은 시타라빈 단독의 투여 또는 다우노루비신 또는 이다루비신과 같은 안트라사이클린과의 조합의 투여를 포함한다. 저용량 시타라빈 치료 및 탈메틸화제, 예를 들어, 아자시티딘 및 데시타빈은 또한 집중 화학요법에 부적격한 환자에 대한 저-강도 옵션으로서 권장된다(

et al., DOI 10.1182/blood-2016-08-733196). AML에 대한 표준 요법(안트라사이클린과 조합된 시타라빈)이 40년 전에 구상되었지만, 이 질병에 대한 성공적인 표적 요법의 도입은 여전히 어려운 목표였다. AML에서 표적 요법의 개념은 이 질병이 약물 내성 및 질병 재발의 주요 원인으로서 백혈병 서브클론의 빠른 증식과 함께 다중-클론 계층으로 진화한다는 인식에 의해 방해를 받아 왔다(Ding et al., Nature 2012, 481, 506-510). 최근의 임상 연구는 AML의 치료에서 Bcl-2 억제제의 효능을 입증하였다(Konopleva et al., American Society of Hematology 2014, 118).

최근 몇 년 동안, AML의 유전체 및 후성유전체 환경에 대해 많은 것이 밝혀졌고, 드 노보(de novo) 및 이차 AML 둘 모두의 클론 아키텍처가 해명되기 시작하였다. 새로운 표적 요법은 AML의 치료를 위해 개발 중이거나 미국 식품의약국(FDA) 및/또는 유럽의약청(EMA)에 의해 승인되었다. 실제로, FLT3 억제제 미도스타우린 및 길테리티닙, 항체-약물 컨쥬게이트 젬투주맙 오조가미신, CPX-351(리포솜 다우노루비신 및 시타라빈), IDH2 억제제 에나시데닙, IDH1 억제제 이보시데닙, 헷지호그(Hedghog) 경로 억제제 및 글라스데기드, 및 Bcl-2 억제제 베네토클락스가 승인되었다. 2018년에, 베네토클락스는 HMA와 함께 집중 화학요법을 받을 자격이 없는 1차 부적합 AML 환자의 단계 I/II 결과를 기반(완전 반응률 기반)으로 미국에서 가속화된 승인을 얻었다(DiNardo et al. Am J Hematol. 2018; 93:401-407; DiNardo et al, Lancet. 2018; 19 216-228; Wei et al, J Clin Oncol. 2019; 37:1277-1284). 2020년 6월에, 확증적 단계 III 연구의 결과는 HMA와 조합된 베네토클락스가 이전에 치료되지 않은 AML 환자에서 아자시티딘 단독에 비해 사망 위험(전체 생존[OS])을 34%만큼 감소시킨 것으로 나타났다. 베네토클락스 + 아자시티딘 조합은 또한 아자시티딘 단독의 경우 28.3%에 비해 66.4%로 더 높은 비율의 복합 완전 반응(CR + CR 및 불완전 혈구 수 회복[CR + CRi])을 야기하였다(p<0.001)(DiNardo et al, Abstract presented at EHA congress, June 2020).

AML 서브타입의 분자 기반에 대한 우리의 이해의 진전 및 FLT3 돌연변이체, IDH2 돌연변이체, CD33 양성 AML, t-AML, 및 AML-MRC를 갖는 환자에 대해 승인된 새로운 표적 요법(Wei et al, Blood 2017; 130(23): 2469-2474)에도 불구하고, 상당한 비율의 AML 환자는 제한된 치료 옵션을 갖는다. 새로운 요법이 분명히 필요하고, 특히, 세포독성 약물의 사용을 피하는 요법 조합을 개발할 필요가 있다.

보다 전 세계적으로, 상기 논의된 바와 같은 AML, 골수이형성 증후군, 림프종, 만성 림프구성 백혈병 및 다발골수종을 포함하는 혈액 악성종양의 치료를 위한 새로운 치료법 및 요법이 여전히 필요하다. 이러한 맥락에서, 본 발명은 Bcl-2 억제제, 즉, 화합물 A와 데시타빈, 아자시티딘 및 구아데시타빈, 보다 바람직하게는 아자시티딘으로부터 선택된 저메틸화제의 신규한 조합물을 제공한다.

화합물 A의 구조는 하기와 같다:

5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드. 화합물 A의 제조, 암의 치료를 위한 Bcl-2 억제제로서의 이의 용도 및 이의 약학적 제형은 내용이 참조로서 포함되는 WO 2015/011400호에 설명되어 있다. 제조는 WO 2015/011400호의 실시예 386에 하이드로클로라이드 염의 형태로 구체적으로 개시되어 있고, 이의 황산수소 염은 또한 WO 2020/089281호에 설명되어 있다. 또한, 화합물 A를 포함하는 사이클로덱스트린-기반 제형은 WO 2020/089286호에 제시되어 있다.

결과는 본 발명에 따른 Bcl-2 억제제인 화합물 A, 및 아자시티딘이 AML 세포주에서 상승작용적으로 상호작용함을 보여준다(도 1a 및 1b - 도 4a 및 4b; 표 2).

본 발명은 동시, 순차적 또는 개별적인 사용을 위한 하기를 포함하는 조합물에 관한 것이다:

(a) '화합물 A'인 Bcl-2 억제제, 및

(b) 데시타빈, 아자시티딘 및 구아데시타빈으로부터 선택된 저메틸화제.

바람직한 구현예에서, 저메틸화제는 아자시티딘이다.

또 다른 구현예에서, 화합물 A는 비경구적으로 투여된다. 특히, 이러한 투여는 경구 투여에 비해 더 높은 노출을 달성하고 환자간 노출 변동성을 감소시키기 위한 정맥내 주입에 의한 것이다.

특정 구현예에서, 화합물 A는 주 1회 투여된다. 이러한 투여 스케줄은 전임상 관찰에 의해 뒷받침되는 바와 같이 화합물 A의 효능이 C_max에 의해 좌우된다고 가정함으로써 효과-내약성 프로파일의 관점에서 최적일 수 있다. 바람직하게는, 아자시티딘은 하기와 같이 28일 주기 동안 5-2-2 스케줄에 따라 투여될 것이다:

- 5일 연속(D1-D5), 이어서 2일 휴식(D6-D7) 및 이후 2일 동안(D8-D9),

- 이후 19일의 휴식 기간이 후속됨.

이러한 5-2-2 아자시티딘 요법(라벨링에 의해 권장되는 7-0 요법 대신)은 화합물 A 및 아자시티딘의 공동-투여가 각 주기의 D1 및 D8에 일어나기 때문에 둘 모두의 약물의 노출의 중요한 중첩을 허용한다. 이러한 공동-노출은 전임상 상승작용이 두 제제 사이에서 관찰되기 때문에 조합 요법의 활성을 증가시킬 것으로 예상된다.

또 다른 구현예에서, 화합물 A는 주기의 첫 2주에 1일(D1), 3일(D3), 5일(D5) 및 8일(D8)에 투여되며, 여기서 D1, D3, D5 및 D8에 투여된 단일 용량은 서로 동일하다. 추가 구현예에서, 화합물 A는 주기의 첫 2주에 1일(D1), 2일(D2), 3일(D3), 4일(D4), 5일(D5), 8일(D8) 및 9일(D9)에 투여되며, 여기서 D1, D2, D3, D4, D5, D8 및 D9에 투여된 단일 용량은 서로 동일하다. 바람직하게는, 아자시티딘은 이전에 상세히 설명된 바와 같이 28일 주기 동안 5-2-2 스케줄에 따라 투여된다. 이러한 투여 스케줄은 첫 주 동안 모든 주기에서 노출의 중첩을 증가시킴으로써 아자시티딘과 화합물 A 사이의 상승작용적인 항종양 활성에 대한 잠재성을 최대화하는 것을 목표로 한다.

또한, 베네토클락스와 같은 매일 투여되는 약물과 비교하여 화합물 A의 상이한 피크-대-저점 비율 및 검출할 수 없는 농도의 더 긴 시간은 특히 회복 시간이 필요하고 베네토클락스의 일관된 투여를 위한 제한 인자인 골수에 대한 더 나은 효과가 예상됨을 의미한다. 혈구감소증(호중구감소증 포함)이 베네토클락스에 비해 개선되는 경우, AML 및 다발골수종과 같은 감염성 합병증에 특히 민감한 적응증은 화합물 A 및 아자시티딘으로 치료된 환자에 대해 더 다루기 쉬울 수 있다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 암의 치료, 보다 특히 혈액 악성종양의 치료에 사용하기 위한 본원에 설명된 바와 같은 조합물을 제공한다. AML, 골수이형성 증후군, 림프종 및 다발골수종의 치료가 특히 바람직하다. 보다 특히, AML의 치료가 표적화된다.

도 1a 및 도 1b는 2개의 독립적인 실험에서 AML 세포주 OCI-AML3에서 아자시티딘과 조합된 화합물 A(Bcl-2 억제제)에 의해 제공되는 세포 성장의 억제(좌) 및 로에베(Loewe) 과잉 억제(우)에 대한 예시적인 세포 성장 억제 효과 및 상승작용 조합 매트릭스를 예시한다. 용량 매트릭스의 값은 0(억제 없음) 내지 100(전체 억제)의 범위이다. 로에베 과잉 매트릭스의 값은 시험된 농도에서 화합물 A 및 아자시티딘의 단일 제제 활성에 기초하여 계산된 이론적인 가산성을 초과하는 성장 억제의 정도를 나타낸다.
도 2a 및 도 2b는 2개의 독립적인 실험에서 AML 세포주 HL-60에서 아자시티딘과 조합된 화합물 A(Bcl-2 억제제)에 의해 제공되는 세포 성장의 억제(좌) 및 로에베 과잉 억제(우)에 대한 예시적인 세포 성장 억제 효과 및 상승작용 조합 매트릭스를 예시한다.
도 3a 및 도 3b는 2개의 독립적인 실험에서 AML 세포주 MV4;11에서 아자시티딘과 조합된 화합물 A(Bcl-2 억제제)에 의해 제공되는 세포 성장의 억제(좌) 및 로에베 과잉 억제(우)에 대한 예시적인 세포 성장 억제 효과 및 상승작용 조합 매트릭스를 예시한다.
도 4a 및 도 4b는 2개의 독립적인 실험에서 AML 세포주 EOL-1에서 아자시티딘과 조합된 화합물 A(Bcl-2 억제제)에 의해 제공되는 세포 성장의 억제(좌) 및 로에베 과잉 억제(우)에 대한 예시적인 세포 성장 억제 효과 및 상승작용 조합 매트릭스를 예시한다.

따라서, 본 발명은 구현예 E1에서 동시, 순차적 또는 개별적인 사용을 위한 하기를 포함하는 조합물을 제공한다:

(a) ('화합물 A')인 Bcl-2 억제제:

및

E2. 저메틸화제가 아자시티딘인 E1에 따른 조합물.

E3. 화합물 A가 황산수소 염의 형태인 E1 또는 E2에 따른 조합물.

E4. 암의 치료에 사용하기 위한 E1 내지 E3 중 어느 하나에 따른 조합물.

E5. 암이 혈액 악성종양인 E4에 따라 사용하기 위한 조합물.

E6. 혈액 악성종양이 급성 골수성 백혈병(AML)인 E5에 따라 사용하기 위한 조합물.

E7. 혈액 악성종양이 골수이형성 증후군인 E5에 따라 사용하기 위한 조합물.

E8. 혈액 악성종양이 림프종인 E5에 따라 사용하기 위한 조합물.

E9. 혈액 악성종양이 만성 림프구성 백혈병인 E5에 따라 사용하기 위한 조합물.

E10. 혈액 악성종양이 다발골수종인 E5에 따라 사용하기 위한 조합물.

E11. 화합물 A 및 저메틸화제가 암의 치료에 공동으로 치료적으로 효과적인 양으로 제공되는 E4 내지 E10 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 조합물.

E12. 화합물 A 및 저메틸화제가 암의 치료에 상승작용적으로 효과적인 양으로 제공되는 E4 내지 E10 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 조합물.

E13. 화합물 A 및 저메틸화제가 효과적인 암 치료를 제공하면서 암의 치료에서 각각의 화합물에 필요한 용량의 감소를 가능하게 하여 결국 부작용을 감소시키는 상승작용적으로 효과적인 양으로 제공되는 E12에 따라 사용하기 위한 조합물.

E14. 화합물 A가 비경구, 보다 특히 정맥내 투여되는 E4 내지 E13 중 어느 하나에 따른 조합물.

E15. 투여 당 화합물 A의 용량이 25 mg 내지 500 mg인 E14에 따른 조합물. 또 다른 구현예에서, 투여 당 화합물 A의 용량은 25 내지 1000 mg 또는 25 내지 1500 mg이다.

E16. 화합물 A가 주 1회 투여되는 E15에 따른 조합물.

E17. 화합물 A 및 아자시티딘이 하기와 같이 28일 주기 동안 투여되는 E16에 따른 조합물:

(i) 화합물 A는 1일(D1), 8일(D8), 15일(D15) 및 22일(D22)에 투여되고,

(ii) 아자시티딘은 5-2-2 스케줄에 따라 투여된다:

- 이후 19일의 휴식 기간이 후속됨.

E18. 화합물 A 및 아자시티딘이 하기와 같이 28일 주기 동안 투여되는 E14에 따른 조합물:

(i) 화합물 A는 주기의 첫 2주에 1일(D1), 3일(D3), 5일(D5) 및 8일(D8)에 투여되며, 여기서 D1, D3, D5 및 D8에 투여된 단일 용량은 서로 동일하고;

(ii) 아자시티딘은 5-2-2 스케줄에 따라 투여된다:

- 이후 19일의 휴식 기간이 후속됨.

E19. 화합물 A 및 아자시티딘이 하기와 같이 28일 주기 동안 투여되는 E14에 따른 조합물:

(i) 화합물 A는 주기의 첫 2주에 1일(D1), 2일(D2), 3일(D3), 4일(D4), 5일(D5), 8일(D8) 및 9일(D9)에 투여되며, 여기서 D1, D2, D3, D4, D5, D8 및 D9에 투여된 단일 용량은 서로 동일하고;

(ii) 아자시티딘은 5-2-2 스케줄에 따라 투여된다:

- 이후 19일의 휴식 기간이 후속됨.

E20. 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는 E1 내지 E3 중 어느 하나에 따른 조합물.

E21. 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 E1 내지 E3 중 어느 하나에 따른 조합물의 용도.

E22. 암이 혈액 악성종양인 E21에 따른 용도.

E23. 혈액 악성종양이 급성 골수성 백혈병(AML)인 E22에 따른 용도.

E24. 혈액 악성종양이 골수이형성 증후군인 E22에 따른 용도.

E25. 혈액 악성종양이 림프종인 E22에 따른 용도.

E26. 혈액 악성종양이 만성 림프구성 백혈병인 E22에 따른 용도.

E27. 혈액 악성종양이 다발골수종인 E22에 따른 용도.

E28. 동시, 순차적 또는 개별 투여를 위한 하기를 별도로 또는 함께 함유하는 약제:

(a) 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드인 Bcl-2 억제제('화합물 A'):

및

(b) 저메틸화제, 바람직하게는 아자시티딘,

여기서, 화합물 A 및 저메틸화제는 암의 치료를 위해 유효량으로 제공된다.

E29. 공동으로 치료적 유효량의 하기를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법:

및

(b) 저메틸화제.

E30. (i) 적어도 하나의 화학요법 치료에 불응성이거나, (ii) 화학요법을 이용한 치료 후에 재발성이거나, (i) 및 (ii) 둘 모두인 환자를 감작시키기 위한 방법으로서, 상기 방법이 공동으로 치료적 유효량의 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드('화합물 A')를 저메틸화제와 조합하여 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법:

.

E31. 저메틸화제가 아자시티딘인 E29 또는 E30에 따른 방법.

E32. 화합물 A 및 아자시티딘이 하기와 같이 28일 주기 동안 투여되는 E31에 따른 방법:

(ii) 아자시티딘은 5-2-2 스케줄에 따라 투여된다:

- 이후 19일의 휴식 기간이 후속됨.

E33. 화합물 A 및 아자시티딘이 하기와 같이 28일 주기 동안 투여되는 E31에 따른 방법:

(iii) 화합물 A는 주기의 첫 2주에 1일(D1), 3일(D3), 5일(D5) 및 8일(D8)에 투여되며, 여기서 D1, D3, D5 및 D8에 투여된 단일 용량은 서로 동일하고;

(iv) 아자시티딘은 5-2-2 스케줄에 따라 투여된다:

- 이후 19일의 휴식 기간이 후속됨.

E34. 화합물 A 및 아자시티딘이 하기와 같이 28일 주기 동안 투여되는 E31에 따른 방법:

(iii) 화합물 A는 주기의 첫 2주에 1일(D1), 2일(D2), 3일(D3), 4일(D4), 5일(D5), 8일(D8) 및 9일(D9)에 투여되며, 여기서 D1, D2, D3, D4, D5, D8 및 D9에 투여된 단일 용량은 서로 동일하고;

(iv) 아자시티딘은 5-2-2 스케줄에 따라 투여된다:

- 이후 19일의 휴식 기간이 후속됨.

'화합물 A'는 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드를 의미한다. 본원에서 사용되는 '화합물 A'는 선택적으로 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

'화합물 A, H₂SO₄'는 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드가 황산수소염의 형태인 것을 의미한다.

'유리 분자' 및 '유리 염기'는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 염 형태가 아닌 경우 화합물 A를 지칭한다.

'조합물'은 하나의 단위 투여 형태(예를 들어, 캡슐, 정제, 또는 사쉐)의 고정 용량 조합물, 비-고정 용량 조합물, 또는 화합물 A 및 하나 이상의 조합 파트너(예를 들어, 하기 설명되는 또 다른 약물, '치료제' 또는 '공동-제제'로도 지칭됨)가 동시에 독립적으로 또는 시간 간격 내에 별도로 투여될 수 있는 조합 투여를 위한 부품 키트(kit of parts)를 지칭할 수 있으며, 특히 여기서 상기 시간 간격은 조합 파트너가 협동, 예를 들어, 상승작용 효과를 나타내는 것을 가능하게 한다.

본원에서 사용되는 바와 같은 용어 '공동-투여' 또는 '조합 투여' 등은 이를 필요로 하는 단일 대상체(예를 들어, 환자)로의 선택된 조합 파트너의 투여를 포함하는 것을 의미하며, 제제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 요법을 포함하도록 의도된다.

용어 '고정 용량 조합물'은 활성 성분, 예를 들어, 화합물 A 및 하나 이상의 조합 파트너가 둘 모두 단일 독립체 또는 투여량의 형태로 환자에게 동시에 투여됨을 의미한다.

용어 '비-고정 용량 조합물'은 활성 성분, 예를 들어, 화합물 A 및 하나 이상의 조합 파트너 둘 모두가 별도의 독립체로서 동시에 또는 특정 시간 제한 없이 순차적으로 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체에서 치료적 유효 수준의 2개의 화합물을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어, 3개 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.

'암'은 세포 그룹이 제어되지 않은 성장을 나타내는 질병의 부류를 의미한다.

예상되는 암 치료 중에서, 혈액 악성종양 및 고형 종양의 치료가 임의의 제한 없이 언급될 수 있다. 혈액 악성종양은 골수종, 특히 다발골수종, 림프종, 특히 비-호지킨 림프종(NHL) 및 보다 특히 광범위 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 및 백혈병, 특히 만성 림프구성 백혈병(CLL), T-세포 급성 림프모구 백혈병(T-ALL), B-세포 급성 림프모구 백혈병(B-ALL), 급성 골수성 백혈병(AML) 및 골수이형성 증후군을 포함한다. 고형 종양은 암종, 육종, 또는 모세포종, 및 보다 바람직하게는 방광암, 뇌암, 유방암, 자궁암, 식도암 및 간암, 결장직장암, 신장암, 흑색종, 난소암, 전립선암, 췌장암 및 폐암, 특히 비소세포폐암 및 소세포폐암을 포함한다.

'C_max'는 약물이 투여된 후 및 제2 용량의 투여 전에 신체의 특정 구획 또는 시험 영역에서 약물이 달성하는 최대(또는 피크) 혈청 농도이다.

용어 '공동으로 치료적으로 효과적인'은 치료제가 치료될 온혈 동물, 특히 인간에서 여전히(바람직하게는 상승작용적) 상호작용(공동 치료 효과)을 나타내는 시간 간격으로 별도로(시간순으로 엇갈린 방식으로, 특히 순서별 방식으로) 제공될 수 있음을 의미한다. 이러한 경우인지 여부는 특히 혈액 수준에 따라 결정될 수 있으며, 이는 둘 모두의 화합물이 적어도 특정 시간 간격 동안 치료될 인간의 혈액에 존재함을 나타낸다.

'상승작용적으로 효과적인' 또는 '상승작용'은 2개 이상의 제제의 투여 후에 관찰되는 치료 효과가 각각의 단일 제제의 투여 후에 관찰되는 치료 효과의 합보다 큰 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질병 또는 장애의 용어 '치료하다', '치료하는' 또는 '치료'는 일 구현예에서 질병 또는 장애를 개선하는(즉, 질병 또는 이의 임상 증상 중 적어도 하나의 발달을 늦추거나 저지하거나 감소시키는) 것을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, '치료하다', '치료하는' 또는 '치료'는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함하는 적어도 하나의 물리적 파라미터를 경감시키거나 개선시키는 것을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, '치료하다', '치료하는' 또는 '치료'는 질병 또는 장애를 물리적으로(예를 들어, 식별 가능한 증상의 안정화), 생리학적으로(예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 모두로 조절하는 것을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 대상체는 이러한 대상체가 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에서 이러한 치료로부터 이익을 얻을 경우 치료를 '필요로' 한다.

또 다른 양태에서, (i) 적어도 하나의 화학요법 치료에 불응하거나, (ii) 화학요법으로 치료한 후 재발하거나, (i) 및 (ii) 둘 모두인 인간을 감작시키기 위한 방법이 제공되며, 여기서 상기 방법은 화합물 A인 Bcl-2 억제제를 본원에 설명된 바와 같이 저메틸화제와 조합하여 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 감작된 환자는 본원에 설명된 바와 같이 저메틸화제와 조합된 화합물 A의 투여를 포함하는 치료에 반응성이거나 이러한 치료에 대해 내성이 발달하지 않은 환자이다.

'약제'는 하나 이상의 부형제의 존재 하에 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 약학적 조성물, 또는 여러 약학적 조성물의 조합물을 의미한다.

'AML'은 급성 골수성 백혈병을 의미한다.

'표준 치료 약물' 또는 '표준 치료 화학요법'은 이다루비신, 다우노루비신, 미톡산트론, 시타라빈, 데시타빈, 구아데시타빈 또는 아자시티딘을 포함한다. 특히, '표준 치료 약물' 또는 '표준 치료 화학요법'은 아자시티딘을 의미한다.

본 발명에 따른 약학적 조성물에서, 중량 기준으로 활성 성분의 비율(조성물의 총 중량에 대한 활성 성분의 중량)은 5 내지 50%이다.

본 발명에 따른 약학적 조성물 중에서 경구, 비경구 및 특히 정맥내, 경피 또는 피부 경유, 비강, 직장, 설하, 안구 또는 호흡기 경로에 의한 투여에 적합한 것들, 더욱 특히 정제, 당의정, 설하 정제, 경질 젤라틴 캡슐, 글로세트(glossette), 캡슐, 로젠지, 주사용 제제, 에어로졸, 점안제 또는 점비제, 좌제, 크림, 연고, 피부 겔 등이 더욱 특히 사용될 것이다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 안정화제, 보존제, 흡수제, 착색제, 감미제, 향미제 등으로부터 선택된 하나 이상의 부형제 또는 담체를 포함한다.

비제한적인 예로서, 하기가 언급될 수 있다:

◆ 희석제로서: 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 글리세롤,

◆ 윤활제로서: 실리카, 탤크, 스테아르산 및 이의 마그네슘 및 칼슘 염, 폴리에틸렌 글리콜,

◆ 결합제로서: 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분, 젤라틴, 트래거캔트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈,

◆ 붕해제로서: 아가, 알긴산 및 이의 소듐 염, 발포성 혼합물.

조합물의 화합물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 투여 경로는 바람직하게는 정맥내 주입이고, 상응하는 약학적 조성물은 활성 성분의 즉시 또는 지연 방출을 가능하게 할 수 있다. 또한, 조합물의 화합물은 각각 활성 성분 중 하나를 함유하는 2개의 개별 약학적 조성물의 형태로, 또는 활성 성분이 혼합된 단일 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다.

유용한 투여 요법은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 암 및 임의의 관련 치료의 특성에 따라 달라지며, 주당 12 mg 내지 1500 mg, 더욱 바람직하게는 주당 25 mg 내지 1000 mg의 Bcl-2 억제제(화합물 A)의 범위이다. 본원에 설명된 바와 같은 저메틸화제의 용량은 단독으로 투여될 때 사용되는 용량과 동일할 것이다. 특히, 아자시티딘은 75 mg/m² 체표면적의 용량으로 피하(SC) 주사 또는 IV 주입을 통해 투여될 것이다. 아자시티딘은 각 주기에서 5일 연속(D1-D5) 동안 매일 투여된 후 2일 휴식(D6-D7) 후 2일(D8-D9) 동안 투여되고 이어서 19일의 휴식 기간이 후속될 것이다.

약리학적 및 임상적 데이터

실시예 1 : AML 세포주(OCI-AML3, HL-60, MV4;11, EOL-1)에서 화합물 A 처리와 5-아자시티딘의 조합 후 성장 억제, 생존력의 억제 및 아폽토시스의 백분율의 시험관내 평가

화합물 A와 5-아자시티딘의 조합을 4개의 AML 세포주에서 시험하였다. 조합 연구에 적절한 용량 범위를 선택하기 위해 단일 제제에 대한 프로파일링을 수행하였다.

세포 생존율, 성장 억제(GI) 및 아폽토시스 세포의 %(제시되지 않음)를 형광 영상화 검정(세포가 OperaPhenix High Content Imaging 플랫폼에 의해 판독되는 Hoechst 34580(Invitrogen, ref#H3570) 및 NucView NucView (VWR, ref#10403) 프로브로 염색되는 검정)에 의해 평가하였다.

상승작용 효과를 Chalice 소프트웨어로 분석하였다.

재료 및 방법

세포주는 표 1에 나타낸 바와 같이 FBS(우태아 혈청)가 보충된 기본 배지에서 공급되고 유지되었다. 또한, 모든 배지는 페니실린(100 IU/mL), 스트렙토마이신(100 μg/mL) 및 L-글루타민(2 mM)을 함유하였다.

세포주를 5% CO₂를 함유하는 가습 대기에서 37℃에서 배양하고, T-150 플라스크에서 확장시켰다. 모든 경우에, 세포를 냉동 스톡으로부터 해동시키고, 적절한 희석액을 사용하여 ≥ 1 계대를 통해 확장하고, ViCell 세포 계수기를 사용하여 계수하고 생존력에 대해 평가하였다. 모든 세포주는 사내에서 미코플라스마 오염이 없는 것으로 결정되었다. 화합물의 스톡 용액을 DMSO에서 5 mM의 농도로 제조하고, -20℃에서 저장하였다.

단일 제제로서 화합물의 활성을 분석하기 위해, AML 세포를 80 μL의 배양 배지에서 384 웰 플레이트에 적절한 조건으로 시딩하였다. 인큐베이션 시간(세포 + 시험 약물 및 Hoechst/NucView 염색)은 96시간 지속되었다. 이후, 세포를 비히클 단독(DMSO) 또는 9개의 용량의 아자시티딘과 조합된 9개의 상이한 용량의 화합물 A로 72시간 시점 동안 처리하였다. DMSO의 최종 농도는 100 μL의 최종 부피에서 0.2%였다. 비처리된 AML 세포의 한 플레이트를 3시간 동안 200 ng/mL의 Hoechst 및 10 μM의 NucView로 염색하여 기본 수준의 생존 가능한 세포 수 및 아폽토시스를 획득하였다. 세포를 함유하는 이 플레이트는 5X 대물렌즈를 갖는 Opera Phenix 영상화 시스템으로 획득되었고, 37℃ 및 5% CO₂에서 프로그래밍되었다.

72시간 동안 처리된 세포를 200 ng/mL의 Hoechst 및 10 μM의 NucView로 염색한 후, 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 함유하는 플레이트는 5X 대물렌즈를 갖는 Opera Phenix 영상화 시스템으로 획득되었고, 37℃ 및 5% CO₂에서 프로그래밍되었다.

75 μL 시약/웰에서 CellTiterGlo를 사용하여 세포 ATP 수준의 정량화에 의해 37℃/5% CO₂에서 인큐베이션 3일 후에 세포 생존력에 대한 화합물의 효과를 단일 제제로서 또는 조합하여 평가하였다. 모든 실험을 이중으로 수행하였다. 다목적 플레이트 판독기에서 발광성을 정량화하였다. 표준 4-파라미터 곡선 적합화를 사용하여 단일 제제 IC₅₀을 계산하였다. IC₅₀은 CTG 신호가 비히클(DMSO) 대조군에 대해 측정된 것의 50%로 감소되는 화합물 농도로 정의된다(표 2).

화합물 조합들 사이의 잠재적인 상승작용적 상호작용은 로에베 가산성 모델에 따라 과잉 억제 2D 매트릭스를 사용하여 평가되었고, 이는 상승작용 스코어(Lehar et al., Nature Biotechnology 2009, 27(7), 659-66)로서 보고된다. 모든 계산은 Horizon 웹사이트에서 이용 가능한 Chalice™ Bioinformatics Software를 사용하여 수행되었다.

표 1에 제시된 배가 시간은 세포의 해동으로부터 384-웰 플레이트에서의 이들의 시딩까지 수행된 상이한 계대(T-150 플라스크에서)에서 획득된 배가 시간의 평균이다.

상승작용 스코어

SS ~ 0 → 가산성

SS ≥1 → 약한 상승작용

SS ≥2 → 상승작용

표 1. 실험에 사용된 AML 세포주 및 이들의 배양 조건.

표 2. 4개의 AML 세포주에서 화합물 A 및 5-아자시티딘에 대한 단일 제제 IC₅₀ 값 뿐만 아니라 5-아자시티딘과 조합된 화합물 A에 대한 상승작용 스코어가 표시된다. 상호작용은 관찰되는 경우 스코어 ≥ 2.0일 때 상승작용적인 것으로 간주되었다. 화합물의 시작 농도 및 상승작용 스코어의 최대 억제 평균이 또한 기록되어 있다.

결과

본 발명에 따른 Bcl-2 억제제인 화합물 A와 아자시티딘의 조합의 증식에 대한 효과를 4개의 AML 세포주의 패널에서 평가하였다. 아자시티딘과 조합하여, 시험된 모든 세포주에 대해 상승작용적인 성장 억제(즉, 2 초과의 상승작용 스코어(Lehar et al, 2009))가 관찰되었다(표 2). 이러한 데이터는 화합물 A와 아자시티딘의 조합이 각각의 단일 제제의 항-증식 효과를 향상시키고 따라서 AML 환자의 치료에 이점을 제공할 수 있음을 나타낸다.

실시예 2: 임상 시험 프로토콜

집중 치료에 적격하지 않은 이전에 치료되지 않은 급성 골수성 백혈병을 갖는 성인 환자에서의 아자시티딘과 조합된 Bcl2 억제제인 화합물 A의 안전성, 약동학 및 효능을 평가하는 단계 I/II, 공개 라벨, 용량 증량 부분(단계 I)에 이은 비-비교 확장 부분(단계 II), 다기관 연구.

일차 목표:

- 단계 1 / 용량 증량 부분:

● 아자시티딘과 조합된 화합물 A의 안전성 프로파일, 내약성 및 권장 단계 II 용량(RP2D)을 결정하기 위함

- 단계 2 / 둘 모두의 확장 부분에 대해:

● 완전 반응 (CR) 비율에 의해 측정된 바와 같이 아자시티딘에 조합된 화합물 A의 효능을 평가하기 위함

이차 목표:

- 단계 1 / 용량 증량 부분:

● 조합하여 투여되는 화합물 A 및 아자시티딘의 및 잠재적 대사산물(들)(해당되는 경우)의 약동학(PK) 프로파일을 결정하기 위함

● 아자시티딘과 조합된 화합물 A의 효능을 평가하기 위함

- 단계 2 / 둘 모두의 확장 부분에 대해:

● 전체 반응률(ORR), 주기 2의 개시에 의한 CR 비율(CR2), 불완전 혈액 회복을 갖는 완전 반응률(CRi 비율), 반응 지속기간(DOR), 무사건 생존(EFS), 무진행 생존(PFS), 전체 생존(OS), 및 첫 번째 반응까지의 시간에 의해 측정된 바와 같이 아자시티딘에 조합된 화합물 A의 효능을 평가하기 위함

● CR을 갖는 참여자의 최소 잔류 질환(MRD)을 분석함으로써 반응의 깊이 및 반응 지속기간을 평가하기 위함

● 아자시티딘에 조합된 화합물 A의 안전성 프로파일 및 내약성을 결정하기 위함

● 조합하여 투여되는 화합물 A 및 아자시티딘의 및 잠재적 대사산물(들)(해당되는 경우)의 PK 프로파일을 추가로 특성규명하기 위함

시험 약물:

화합물 A(시험 약물)를 아자시티딘과 조합한다. 용량 증량 동안, 화합물 A 용량만이 증량될 것이다.

화합물 A에 대한 용량 할당 방법론:

제1 코호트에서, 용량 할당은 50 mg의 주별 용량에서 (C1D8로 약칭되는 주기 1 8일로부터) 25 mg의 2개의 램프 업(ramp up) 용량으로 시작될 것이다. 참여자는 3 내지 6명의 평가 가능한 참여자의 코호트에 포함될 것이다.

12 mg 내지 450 mg의 화합물 A 용량의 패널은 베이지안 로지스틱 회귀 모델(Bayesian Logistic Regression Model)의 용량 할당 과정에 따라 시험될 수 있다. 중간 용량 수준은 연구 동안 시험될 수 있다. 코호트 미팅 종료 동안, 화합물 A의 램프 업 용량 및 전체 용량은 이용 가능한 안전성, 약동학 및 효능 결과에 따라 적합화될 수 있다. 필요한 경우 450 mg 초과의 용량이 시험될 수 있다.

이 연구에 대해 수준 12 mg 미만의 용량 감소는 허용되지 않는다.

코호트는 안전성 및 PK를 더 잘 이해하기 위해 최대 허용 용량(MTD) 미만의 임의의 용량 수준으로 추가될 수 있다.

MTD(특성규명된 경우) 및 RP2D가 결정된 후, MTD보다 높지 않은 최대 6명의 환자의 3개의 코호트가 용량 제한 독성(DLT) 평가 없이 PK/PD(약동학/약역학) 목적을 위해 다양한 용량 수준에서 허용될 수 있다.

용량 및 치료 스케줄:

화합물 A는 중심 또는 말초 정맥 라인을 통해 30분(+/- 5분)에 걸쳐 정맥내(IV) 주입을 통해 투여될 것이다.

- 주입을 위한 용액은 하기 설명되는 바와 같이 HP-β-사이클로덱스트린과 함께 제형화된 150 mg의 화합물 A(유리 염기로서 표현됨)를 함유하는 20 mL 바이알을 사용하여 제조될 것이다.

화합물 A의 주입 기간은 예비 안전성 및 PK 데이터에 기초하여 적합화될 수 있다.

연구의 단계에 관계없이, 아자시티딘은 75 mg/m² 체표면적의 용량으로 피하(SC) 또는 IV 주입을 통해 투여될 것이다.

동시 치료일에, 화합물 A가 먼저 제공되어야 하고, 아자시티딘이 30분 내지 1시간 후에 제공될 것이다(화합물 A의 주입 종료와 아자시티딘의 투여 시작 사이에 최소 30분의 지연을 고려하여 1시간을 초과하지 않음).

투여 스케줄 1: 단계 1 부분 동안의 조합 치료:

램프 업 용량 기간:

화합물 A의 2 램프-업 주입은 C1D-4 또는 C1D-3(조합 요법을 시작하기 3일 또는 4일 전) 및 C1D1(아자시티딘의 첫 번째 투여와 조합됨)에 참여자에게 투여될 것이다. 이 용량은 코호트 미팅 종료 동안 적합화될 수 있다. 램프-업의 제1 용량은 아자시티딘과의 조합을 시작하기 전에 제공될 것이다. 제2 램프-업 용량은 아자시티딘과 공동 투여될 것이다.

치료 주기는 28일로 구성될 것이다:

- 화합물 A 전체 용량은 4주 주기로 투여될 것이다(D1로 약칭된 1일, D8, D15, D22로 약칭됨). 주기 1에서, C1D1은 제2 램프-업 용량에 상응할 것이다.

- 아자시티딘은 각 주기에서 5일 연속(D1-D5) 동안 매일 투여된 후 2일 휴식(D6-D7) 후 2일(D8-D9) 동안 투여되고 이어서 19일의 휴식 기간이 후속될 것이다.

투여 스케줄 2: 단계 1 부분 동안의 조합 치료:

램프 업 용량 기간

화합물 A의 하나의 램프 업 주입은 C1D-4 또는 C1D-3에 참여자에게 투여될 것이다. 이 용량은 코호트 미팅 종료 동안 적합화될 수 있다. 이 투여 스케줄 2의 참여자에게는 1회의 램프 업 용량만이 제공될 것이다.

각 치료 주기는 28일로 구성될 것이다:

- 1주:

○ 화합물 A 전체 용량은 D1, D3 및 D5에 투여될 것이다.

○ 아자시티딘은 5일 연속(D1-D5) 동안 투여된 후 2일 휴식(D6-D7)이 후속될 것이다.

- 2주:

○ 화합물 A 전체 용량은 D8에 투여될 것이다.

○ 아자시티딘은 2일 연속(D8-D9) 동안 투여된 후 19일의 휴식 기간이 후속될 것이다.

3개의 추가 용량의 화합물 A는 하기에 추가로 설명되는 바와 같이 코호트 미팅 종료 동안의 결정에 따라 D2, D4 및 D9에 추가될 수 있다.

투여 스케줄 3: 단계 1 부분 동안의 조합 치료:

램프 업 용량 기간

화합물 A의 하나의 램프 업 주입은 C1D-4 또는 C1D-3에 참여자에게 투여될 것이다. 이 용량은 코호트 미팅 종료 동안 적합화될 수 있다. 이 투여 스케줄 3의 참여자에게는 1회의 램프 업 용량만이 제공될 것이다.

각 치료 주기는 28일로 구성될 것이다:

- 1주:

○ 화합물 A 전체 용량은 D1, D2, D3, D4 및 D5에 투여될 것이다.

- 2주:

○ 화합물 A 전체 용량은 D8 및 D9에 투여될 것이다.

단계 II 부분 동안의 조합 치료:

램프 업 용량 및 전체 용량은 단계 I 부분 동안 결정된 RP2D일 것이다.

램프 업 용량 기간

화합물 A의 2 램프-업 주입은 D-4 또는 D-3 및 D1에 참여자에게 투여될 것이다. 램프-업의 제1 용량은 아자시티딘과의 조합물을 시작하기 전에 제공될 것이다. 제2 램프-업 용량은 아자시티딘과 공동 투여될 것이다.

치료 주기는 28일로 구성될 것이다:

- 화합물 A 전체 용량은 4주 주기로 투여될 것이다(D1, D8, D15, D22). 주기 1에서, C1D1은 제2 램프-업 용량에 상응할 것이다.

대안적으로, 단계 II 부분 동안 사용될 투여 스케줄은 단계 I 부분의 코호트 미팅의 마지막 종료 동안 결정될 것이고, 임상 연구 프로토콜에 대한 수정을 통해 구현될 것이다.

20 mL 바이알에서 HP-β-사이클로덱스트린에 가용화된 화합물 A의 동결건조물의 제조:

동결건조물은 비경구 경로에 의해 투여될 용액을 재구성할 수 있는 20 mL 바이알에서 제조된다. 이들은 20 mg/mL의 용량의 화합물 A(유리 염기)를 함유하는 20% Cavitron™ W7HP5 용액의 동결건조에 의해 획득된다.

절차

5 L 반응기에서, 1500 g의 물을 칭량한다. 자기 교반하면서, 와류를 생성한 다음, 600 g의 Cavitron™ W7HP5에 붓는다. 사이클로덱스트린이 완전히 용해될 때까지 주위 온도에서 매질을 교반하고, 68.16 g의 '화합물 A, H₂SO₄'를 첨가하고, 용액을 60℃ 이하로 가열한다. 현탁액을 몇 시간 동안 자기 교반 하에 둔 다음, 매질이 30℃ 미만의 온도로 복귀되도록 한다. 이렇게 획득된 용액의 pH를 측정한 다음, 0.5M NaOH 용액을 천천히 부어 이를 pH 3.0으로 조정한다. 자기 교반을 유지하면서 물을 첨가하여 용액을 3 L의 부피로 만든다.

이렇게 획득된 용액을 0.2 μm 필터를 통해 통과시킨다.

각 바이알이 적어도 150 mg의 화합물 A(유리 염기로 표현됨)를 함유하도록 20 mL 바이알을 여과된 용액으로 채우고, 샘플을 동결건조 단계로 처리하였다.

생성된 동결건조물은 비경구 투여용 약학적 조성물의 제조에 사용되는 것으로 의도된다.

방법론:

단계 I/II 비-비교 연구, 공개-라벨, 다기관 연구는 2개의 단계로 나뉜다:

- 단일 아암(arm) 용량 증량 단계 I 부분:

용량-증량 수준으로 설계된 과다용량 제어 증량(escalation with overdose control; EWOC) 방법에 의해 안내되는 적응 베이지안 로지스틱 회귀 모델(Bayesian Logistic Regression Model; BLRM)을 사용하여 주기 1의 종료까지 DLT(들)의 발생에 기반하여 용량 권장을 할 것이며, 아자시티딘에 조합된 화합물 A에 대한 MTD(특성규명된 경우)/RP2D를 추정할 것이다.

RP2D가 결정된 후, DLT 평가 없이 안전성, PK 및 PD를 더 잘 이해하기 위해 MTD(특성규명된 경우) 또는 그 미만의 임의의 용량 수준으로 최대 6명의 참여자의 3개 코호트가 추가될 수 있다.

- 용량 확장 단계 II 부분:

제1 확장:

RP2D에서 한쪽 아암에서 설계된 하나의 무용성 평가를 갖는 베이지안 2-단계 적응 모델은 용량 증량 부분 후에 수행될 것이다.

단계 1 동안, 참여자는 등록되고 상응하는 RP2D로 치료될 것이다. 단계 1의 말미에, 주기 2의 개시 또는 조기 중단에 의해 10명의 참여자에서 베이지안 무용성 평가가 수행될 것이다.

단계 1의 말미에 무용성 평가 결과에 따르면, 모집은 하기와 같을 수 있다:

- 주기 2의 개시에 의한 CR 비율에 대한 결과가 무의미한 것으로 간주되는 경우 중지됨;

- 주기 2의 개시에 의한 CR 비율에 대한 결과가 무의미하지 않은 것으로 간주되는 경우 계속됨. 그 경우, 11명의 참여자의 하나의 추가 코호트가 단계 2에 등록되고 사전 정의된 연구 종료까지 상응하는 RP2D로 치료될 것이다.

단계 2의 말미에, 적어도 2 주기와 함께 단계 1 및 단계 2에 포함된 참여자(대략 21명의 참여자) 또는 주기 중단된 참여자를 고려한 전체 CR 비율에 대한 결과가 제공될 것이다.

제2 확장:

증량 및/또는 제1 확장의 제1 분석에서 강한 활성의 초기 징후가 있는 경우, 초기 확장 코호트와 동일한 설계를 갖는 TP53 하위집단에서 조합 활성을 평가하기 위해 대략 21명의 추가 참여자가 포함될 수 있다.

각 확장 코호트에 대해, 단계 2의 말미에 활성의 강한 증거(21명의 참여자의 평가를 기반으로 함)가 있고, 안전성, PK 및 PD 데이터의 전반적인 평가를 고려하면, 보건 당국과의 협의 후 최대 40명의 추가 참여자가 발견을 확인하고 추정의 정확성을 증가시키기 위해 포함될 수 있다.

Claims

동시, 순차적 또는 개별적인 사용을 위한 하기를 포함하는 조합물:
(a) 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드인 Bcl-2 억제제('화합물 A'):

및
(b) 데시타빈, 아자시티딘 및 구아데시타빈으로부터 선택된 저메틸화제.
제1항에 있어서, 저메틸화제가 아자시티딘인 조합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물 A가 황산수소 염의 형태인 조합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 조합물.
제4항에 있어서, 암이 혈액 악성종양인 조합물.
제5항에 있어서, 혈액 악성종양이 급성 골수성 백혈병(AML)인 조합물.
제5항에 있어서, 혈액 악성종양이 골수이형성 증후군인 조합물.
제5항에 있어서, 혈액 악성종양이 림프종인 조합물.
제5항에 있어서, 혈액 악성종양이 만성 림프구성 백혈병인 조합물.
제5항에 있어서, 혈액 악성종양이 다발골수종인 조합물.
제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A 및 저메틸화제가 암의 치료에 공동으로 치료적으로 효과적인 양으로 제공되는 조합물.
제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A 및 저메틸화제가 암의 치료에 상승작용적으로 효과적인 양으로 제공되는 조합물.
제12항에 있어서, 화합물 A 및 저메틸화제가 효과적인 암 치료를 제공하면서 암의 치료에서 각각의 화합물에 필요한 용량의 감소를 가능하게 하여 결국 부작용을 감소시키는 상승작용적으로 효과적인 양으로 제공되는 조합물.
제4항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A가 비경구, 보다 특히 정맥내 투여되는 조합물.
제14항에 있어서, 투여 당 화합물 A의 용량이 25 mg 내지 1000 mg인 조합물.
제15항에 있어서, 화합물 A가 주 1회 투여되는 조합물.
제16항에 있어서, 화합물 A 및 아자시티딘이 하기와 같이 28일 주기 동안 투여되는 조합물:
(i) 화합물 A는 1일(D1), 8일(D8), 15일(D15) 및 22일(D22)에 투여되고,
(ii) 아자시티딘은 5-2-2 스케줄에 따라 투여된다:
- 5일 연속(D1-D5), 이어서 2일 휴식(D6-D7) 및 이후 2일 동안(D8-D9),
- 이후 19일의 휴식 기간이 후속됨.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는 조합물.
암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 용도.
제19항에 있어서, 암이 혈액 악성종양인 용도.
제20항에 있어서, 혈액 악성종양이 급성 골수성 백혈병(AML)인 용도.
제20항에 있어서, 혈액 악성종양이 골수이형성 증후군인 용도.
제20항에 있어서, 혈액 악성종양이 림프종인 용도.
제20항에 있어서, 혈액 악성종양이 만성 림프구성 백혈병인 용도.
제20항에 있어서, 혈액 악성종양이 다발골수종인 용도.
동시, 순차적 또는 개별 투여를 위한 하기를 별도로 또는 함께 함유하는 약제:
(a) 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드인 Bcl-2 억제제('화합물 A'):

및
(b) 저메틸화제, 바람직하게는 아자시티딘,
여기서, 화합물 A 및 저메틸화제는 암의 치료를 위해 유효량으로 제공된다.
공동으로 치료적 유효량의 하기를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법:
(a) 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드인 Bcl-2 억제제('화합물 A'):

및
(b) 저메틸화제.
(i) 적어도 하나의 화학요법 치료에 불응성이거나, (ii) 화학요법을 이용한 치료 후에 재발성이거나, (i) 및 (ii) 둘 모두인 환자를 감작시키기 위한 방법으로서, 상기 방법이 공동으로 치료적 유효량의 5-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드('화합물 A')를 저메틸화제와 조합하여 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법:

.
제27항 또는 제28항에 있어서, 저메틸화제가 아자시티딘인 방법.
제29항에 있어서, 화합물 A 및 아자시티딘이 하기와 같이 28일 주기 동안 투여되는 방법:
(iii) 화합물 A는 1일(D1), 8일(D8), 15일(D15) 및 22일(D22)에 투여되고,
(iv) 아자시티딘은 5-2-2 스케줄에 따라 투여된다:
- 5일 연속(D1-D5), 이어서 2일 휴식(D6-D7) 및 이후 2일 동안(D8-D9),
- 이후 19일의 휴식 기간이 후속됨.