PT1487840E - Forma polimórfica cristalina de hidrocloreto de irinotecano - Google Patents

Description

1 ΡΕ1487840

DESCRIÇÃO "FORMA POLIMÓRFICA CRISTALINA DE HIDROCLORETO DE IRINOTECANO"

Sumário da Invenção

Eta invenção diz respeito a uma forma polimorfica cristalina nova do composto hidrocloreto de (S)-4,11-dietil--3,4,12,14-tetra-hidro-4-hidroxi-3,14-dioxo-lil-pirano [3 ', -4 ' : 6, 7] -indolizino [l,2-b]quinolin-9-il[l,4' -bipiperidina] --1'-carboxilato (irinotecano). Um processo para a preparação desta nova forma polimórfica, composições farmacêuticas que a compreendem como ingrediente activo e o uso da mesma e suas composições farmacêuticas para o fabrico de um medicamento para o tratamento de cancro está também dentro do âmbito e alcance da presente invenção.

Antecedentes da Invenção O hidrocloreto de irinotecano, o composto hidrocloreto de (S)-4,ll-dietil-3,4,12,14-tetra-hidro-4-hidro-xi-3,14-dioxo-lil-pirano [3 ', 4 ' : 6,7] -indolizino [1,2-b] quino-lin-9-il [ 1,4'-bipiperidina]-1'-carboxilato, tendo a fórmula :

2 ΡΕ1487840 é um análogo de camptotecina e inibidor de topoisomerase I derivado de um composto que ocorre naturalmente na árvore chinesa Camptotheca acuminata.

Desde a sua aprovação nos Estados Unidos em 1996, o tri-hidrato de hidrocloreto de irinotecano (CPT-11, CAMPTOSAR®, injecção, Pharmacia Corp.; Peapack, NJ) tem sido submetido a uma extensa avaliação clinica. Nos últimos cinco anos, o foco do desenvolvimento tem evoluído desde a avaliação da actividade de agente único em inici-alizações de doença refractária até à avaliação de regimes de quimioterapia de combinação à base de irinotecano na linha-da-frente e integração de irinotecano em regimes de modalidade combinada. Têm sido realizados importantes estudos para clarificar o papel do irinotecano no tratamento do cancro colorrectal e outros cancros gastrointestinais, cancro do pulmão de célula grande e de célula não grande, e uma variedade de outras malignidades. CTP-11 tem mostrado actividade contra uma variedade de tipos de tumor, particularmente tumores colorrec-tais refractários, e é usado para o tratamento de várias formas de cancro. O seu uso primário está no tratamento de cancro do cólon, particularmente cancro do cólon avançado. É também de interesse para o tratamento de outros cancros, tais como cancros do pulmão, do estômago e do pâncreas. CTP-11 é usualmente administrado em um de dois regimes de tratamento. Num regime, uma dose de 125 mg/m2 3 ΡΕ1487840 de CPT-11 é dada i.v. ao longo de um período de 90 minutos cada semana durante quatro semanas. Após um lapso de duas semanas isto é repetido, de modo que o paciente recebe CTP-11 em quatro de cada seis semanas. No outro regime de tratamento, uma dose de 350 mg/m2 é dada i.v. ao longo de 90 minutos, em cada terceira semana. Por conseguinte, um regime opera com um ciclo de seis semanas e o outro regime num ciclo de três semanas. CTP-11 é indicado como um componente de terapia de primeira linha em combinação com 5-FU/LV para o tratamento de pacientes com carcinoma metastático do cólon ou recto. CTP-11 está também indicado para pacientes com carcinoma metastático do cólon ou recto cuja doença tenha ocorrido ou progredido a seguir a terapia à base de 5-FU. CTP-11 é o primeiro inibidor de topoisomerase I com actividade conhecida no cancro colorrectal, e o primeiro tratamento de cancro colorrectal completamente aprovado pela FDA ao longo de 40 anos. A actividade antitumor de CTP-11 é atribuída a um metabolito activo, 7-etil-10-hidroxi-20(S)-camptotecina (SN-38). o qual é produzido após clivagem enzimática por carboxilesterases no fígado, intestino delgado e plasma. SN-38 é 100 vezes mais citotóxico do que CPT-11. CPT-11 (CAMPTOSAR®) é fornecido na forma de solução aquosa estéril, amarela pálida, límpida. Está disponível em dois tamanhos de dose única: frascos cheios 4 ΡΕ1487840 de 2 mL contendo 40 mg de hidrocloreto de irinotecano e frascos cheios de 5 mL contendo 100 mg de hidrocloreto de irinotecano. Cada mililitro de solução contém 20 mg de hidrocloreto de irinotecano (na base do sal tri-hidrato), 45 mg de sorbitol em pó e 0,9 mg de ácido láctico. O pH da solução foi ajustado a 3,5 (intervalo de 3,0 a 3,8) com hidróxido de sódio ou ácido clorídrico. CAMPTOSAR® é pretendido para diluição com injecção de dextrose 5% (D5W), ou injecção de cloreto de sódio 0,9%, antes de infusão intravenosa. O diluente preferido é injecção de dextrose 5%. A Patente dos E.U.A. N° 4 604 463 de Yakult descreve uma grande família de derivados de camptotecina incluindo irinotecano, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas preparações. A Patente dos E.U.A. N° 6 121 451 de Pharmacia & Upjhon Co. revela intermediários e processos para a síntese de derivados de camptotecina, tais como hidrocloreto de irinotecano.

Os pedidos de Patente Internacional N03 WO 01/ 10443 e WO 01/30351 de Pharmacia & Upjhon S.p.A. descrevem preparações farmacêuticas compreendendo hidrocloreto de irinotecano.

Sawada et al., Chem. Pharm. Buli., Vol. 39, N° 6 (1991), 1446-54, descrevem a preparação de irinotecano a 5 ΡΕ1487840 partir de camptotecina natural em cinco passos químicos e 20% de rendimentos globais. Sawada descreve ainda a estrutura cristalina do tri-hidrato do hidrocloreto de irinotecano (também conhecido por CPT-11 que é aquele que é correntemente usado para o fabrico do produto disponível comercialmente), na forma de agulhas ligeiramente mamarelas pálidas ou pó cristalino por cristalização em água. 0 produto é em seguida seco (em vácuo) e equilibrado numa câmara de humidade relativa de 75% durante 70 horas. A forma cristalina de tri-hidrato de hidrocloreto de irinotecano conforme descrita por Sawada et al. é daqui em diante referida, por conveniência, por "Forma b".

Um sumário das propriedades físicas da Forma b é reportado abaixo.

Absorção no Infravermelho IR (KBr) v: 1748 (carbonilo de lactona), 1688 (carbonilo de carbamato), 1663 (carbonilo de piridona), cm-1.

Solubilidade em água A solubilidade em água da Forma B é à temperatura ambiente cerca de 10 mg/mL.

Difracção de Raios X pelo Método do Pó (PXRD) 6 ΡΕ1487840 A Forma b foi também caracterizada pelo seu padrão de difracção de raios X pelo método do pó, conforme mostrado no espectro da FIG. 1, compreendendo valores de ângulo 2Θ de cerca de 7,60, 8,30, 9,55, 11,0 e 12,40. A Intensidade Relativa (%) dos picos de reflexão caracteristicos da Forma b nos valores de ângulo 2Θ são reportados no QUADRO I.

QUADRO I Ângulo (s, 2Θ) Intensidade Relativa (%) 7, 60 47,9 8,30 33,4 9, 55 36,9 11, 00 100,0 12, 40 88,1 A Forma b foi caracterizada com um pico de reflexão principal em 11,0 graus (2Θ). O polimorfismo é a propriedade de algumas moléculas adoptarem mais do que uma forma cristalina no estado sólido. Uma única molécula pode dar origem a uma variedade de sólidos tendo proprieades físicas distintas que podem ser medidas num laboratório tais como o seu comportamento térmico, e. g., ponto de fusão e termograma de calorimetria de varrimento diferencial ("DSC"), velocidade de dissolução, fluxabilidade, padrão de difracção de raios X, 7 ΡΕ1487840 espectro de absorção no infravermelho e espectro de RMN. As diferenças nas propriedades fisicas de polimorfos resultam da orientação e interacções intermoleculares de moléculas adjacentes na massa sólida. De acordo com isto, os polimorfos são sólidos distintos que partilham a mesma fórmula molecular, os quais podem ainda ter vantagens distintas e/ou propriedades fisicas desvantajosas em comparação com outras formas na família de polimorfos. Uma propriedade de um composto farmacêutico que pode variar dependendo da sua forma plimórfica é a sua velocidade de dissolução em solvente aquoso. A velocidade de dissolução pode ter consequências terapêuticas uma vez que ela pode afectar a velocidade com que um composto farmacêutico administado oralmente é entregue à corrente sanguínea de um pacinte.

Sumário da Invenção É um objectivo da invenção propocionar uma forma polimórfica nova de hidrocloreto de irinotecano cristalino, métodos de uso do polimorfo e métodos de fabrico do poli-morfo. Este e outros objectivos da invenção são proporcionados por uma ou mais das formas de realização abaixo descritas .

Uma forma de realização da invenção proporciona uma forma polimórfica cristalina de hidrocloreto de irinotecano de fórmula: ΡΕ1487840

O polimorfo é caracterizado por proporcionar um padrão de difracçâo de raios X pelo método do pó compreendendo valores de ângulo 2Θ de cerca de 9,15, 10,00, 11,80, 12,20, 13,00 e 13,40. O polimorfo pode ainda proporcionar um espectro no infravermelho contendo picos em 1757, 1712 e 1667 cm"1. O polimorfo pode proporcionar um padrão de difracçâo de raios X pelo método do pó substancialmente de acordo com o mostrado na FIG. 2.

Uma outra forma de realização da invenção proporciona um processo para a preparação do polimorfo. O método compreende a agitação durante um intervalo de tempo desde cerca de 2 a 48 horas de uma pasta de hidrocloreto de irinotecano na Forma b ou como amorfo, em acetonitrilo ou em acetona.

Ainda uma outra forma de realização da invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do polimorfo como ingrediente activo e um excipiente farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ser adequada para administração injectável, administração oral e pode ser proporcionada numa forma de dosagem aquosa. 9 ΡΕ1487840

Também uma outra forma de realização da invenção proporciona um método para a preparação de uma composição farmacêutica de hidrocloreto de irinotecano. O método compreende a mistura de uma quantidade terapeuticamente eficaz do polimorfo da invenção com um excipiente farma-ceuticamente aceitável.

Mesmo uma outra forma de realização da invenção proporciona o uso do polimorfo da invenção para o fabrico de um medicamento para o tratamento de um paciente tendo um cancro. 0 tratamento compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do polimorfo. O cancro pode ser um cancro gastrointestinal tal como colorrectal.

Uma outra forma de realização da invenção proporciona um método para a preparação de uma solução aquosa de hidrocloreto de irinotecano. O método compreende a dissolução do polimorfo da invenção numa solução aquosa à temperatura ambiente. A solução aquosa pode ter um valor de pH no intervalo desde 3,0 a 3,8. A concentração final de hidrocloreto de irinotecano pode ser mais alta do que cerca de 10 mg/mL.

Breve Descrição dos Desenhos A invenção é ilustrada por referência aos desenhos acmpanhantes descritos abaixo. A FIG. 1 mostra difractogramas de raios X pelo 10 ΡΕ1487840 método do pó do polimorfo cristalino de Forma b de hidrocloreto de irinotecano. A FIG. 2 mostra difractogramas de raios X pelo método do pó do polimorfo cristalino de Forma c de hidrocloreto de irinotecano.

Descrição Detalhada da Invenção

Foi agora encontrado que o hidrocloreto de irinotecano pode existir numa outra forma polimórfica cristalina. Esta nova forma polimórfica cristalina é aqui abaixo completamente caracterizada e referida, por conveniência, por "Forma c".

Devido às suas propriedades cristalinas, a nova Forma c de hidrocloreto de irinotecano de acordo com a invenção tem vantagens surpreendentes em relação à Forma b cristalina em termos de desempenhos de solubilidade melhorados . O aumento de solubilidade tem uma vantagem significativa não apenas em termos de entrega oral da substância fármaco activa, mas também em termos de manufacturabilidade melhorada da forma de dosagem parentérica.

Uma forma cristalina mais solúvel e de dissolução mais rápida de um ingrediente produto activo tem uma vantagem biofarmacêutica significativa para a administração oral de fármacos, sendo um comportamento de velocidade de 11 ΡΕ1487840 dissolução mais pronta da substância fármaco activa acoplado com uma velocidade de absorção melhorada do fármaco activo de per si através da parede gastrointestinal.

Em particular, quando testes experimentais de solubilidade comparando a Forma c e a Forma b foram realizados em pH 1,2 fortemente acidico (este valor de pH é representativo do pH ambiental do estômago, onde os processos de absorção através da parede gastrointestinal de porções acidicas começam), foi surpreendentemente notado que a Forma c de hidrocloreto de irinotecano foi 2 ordens de grandeza mais solúvel em relação à Forma b já conhecida (42 mg/mL vs. 0,45 mg/mL).

Além disso, em termos de vantagens tecnológicas em relação ao fabrico de formas de dosgem parentéricas de hidrocloreto de irinotecano, a Forma c recentemente encontrada tem a vantagem de simplificar o procedimento de fabrico corrente.

Conforme acima indicado, CPT-11 (CAMPTOSAR®) é fornecido na forma de uma formulação em solução onde a substância fármaco activa é concentrada a 20 mg/mL em solução a um valor de pH de cerca de 3,5. Sendo a solubilidade em equilíbrio da Forma b àquele pH à temperatura ambiente inferior a 20 mg/mL (o seu valor actual está na ordem de grandeza de cerca de 10 mg/mL), um processo de aquecimento é necessário durante o fabrico para solubilizar completamente o activo na concentração requerida. Tal processo de aquecimento gera a associação está- 12 ΡΕ1487840 vel de moléculas da Forma b em solução (conforme conhecido e descrito na literaura cientifica como por exemplo em R. Aiyama et al., Chemical Pharmaceutical Bulletin, 40 (10) 2810-2813), aumentando por conseguinte também a solubilidade da substância fármaco activa à temperatura ambiente e permitindo o fabrico de formulações da Forma b a 20 mg/mL fisicamente estáveis e prontas a usar.

Foi agora surpreendentemente encontrado que a mesma formulação, com a mesma qualidade e estabilidade física a longo prazo, pode ser preparada com a recentemente sintetizada Forma c dissolvendo simplesmente a substância fármaco activa no veículo diluente seleccionado, evitando deste modo qualquer passo de aquecimento. Este facto permite uma simplificação significativa do procedimento de fabrico da forma de dosagem final, não só em termos de tempo de fabrico mas também no próprio processo de fabrico. O fabrico da formulação à temperatura ambiente depende provavelmente da capacidade das moléculas da nova Forma c se associarem elas próprias em solução já à temperatura ambiente. É por conseguinte um outro objectivo da presente invenção usar a Forma c para a preparação de uma solução aquosa de hidrocloreto de irinotecano. Em particular, o uso da Forma c é adequado para a preparação de uma solução aquosa de hidrocloreto de irinotecano tendo um valor de pH no intervalo desde cerca de 3,0 a cerca de 3,8. Mais particularmente, a Forma c é adequada para a preparação de uma solução aquosa tendo um valor de pH no intervalo desde 13 ΡΕ1487840 cerca de 3,0 a cerca de 3,8 de hidrocloreto de irinotecano a uma concentração mais alta do que 10 mg/mL.

Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona um método para a preparação de uma solução aquosa de hidrocloreto de irinotecano, o qual compreende a dissolução da quantidade requerida da Forma c numa solução aquosa tendo um valor de pH no intervalo desde cerca de 3,0 a cerca de 3,8 à temperatura ambiente.

Nenhuma técnica anterior da qual os requerentes estejam informados descreve a Forma c como agora aqui proporcionado. Tanto quanto os requerentes saibam, a Forma c da invenção é previamente desconhecida e não é sugerida pela técnica. É por conseguinte um objectivo da presente invenção proporcionar uma nova forma cristalina de hidrocloreto de irinotecano, a qual é referida como Forma c.

Uma forma de realização da presente invenção proporciona a Forma c de hidrocloreto de irinotecano cristalino de fórmula:

.HCl 14 ΡΕ1487840 caracterizada por proporcionar um padrão de difracção de raios X pelo método do pó compreendendo valores de ângulo 2Θ de cerca de 9,15, cerca de 10,00, cerca de 11,80, cerca de 12,20, cerca de 13,00 e cerca de 13,40. A Intensidade Relativa (%) dos picos de reflexão caracteristicos da Forma c nos valores de ângulo 2Θ são reportados no QUADRO II.

QUADRO II Ângulo (2, 2Θ) Intensidade Relativa (%) 9,15 100,0 10,00 72,6 11, 80 51,6 12,20 21,8 O o co \—1 31,5 13, 40 22,6 A Forma c foi caracterizada com um pico de reflexão principal (100% de intensidade relativa) em 9,15 graus (2Θ) .

Em particular, o polimorfo de Forma c é caracte-rizado por proporcionar um padrão de difracção de raios X pelo método do pó substancialmente de acordo com o mostrado na FIG. 2.

Numa forma de realização adicional, a Forma c é caracterizada por um espectro de absorção no infravermelho compreendendo os seguintes picos (KBr) v: 1757 (carbonilo 15 ΡΕ1487840 de lactona), 1712 (carbonilo de carbamato) e 1667 (carbo-nilo de piridona) cm"1.

Os polimorfos de Forma b e Forma c de hidro-cloreto de irinotecano podem ser prontamente distinguidos por espectros de difracção de raios X pelo método do pó e de absorção no infravermelho.

As intensidades relativas dos picos de difracção de raios X pelo método do pó podem variar, dependendo da técnica de preparação da amostra, do procedimento de montagem da amostra e do instrumento particular empregue. Além disso, a variação do instrumento e outros factores podem afectar os valores 2Θ, por conseguinte, as atribuições dos picos podem variar por mais ou menos 0,2.

As regiões dos difractogramas que são mais úteis na distinção dos polimorfos das Forma b e Forma c ocorrem na região de cerca de 7,00° e 14,00°, em que todos os picos caracteristicos mencionados das duas formas estão encerrados. Por exemplo, o polimorfo de Forma c exibe um pico forte em 9,15°, enquanto o difractograma do polimorfo de Forma b é substancialmente plano nesta região, ao passo que o polimorfo de Forma b exibe um pico forte em 11,0°, enquanto o difractograma do polimorfo de Forma c é substancialmente plano nesta região. A análise por infravermelho (IV ou IR) é também um procedimento útil para a caracterização polimórfica do 16 ΡΕ1487840 hidrocloreto de irinotecano cristalino, o que permite a confirmação da existência das duas formas polimórficas: a Forma b e a Forma c, através da detecção de três picos de absorção no infravermelho diferentes, conforme exposto no Quadro III seguinte.

QUADRO III

Picos característicos de Absorção no Infravermelho Grupo Carbonilo Grupo Carbonilo Grupo Carbonilo de Lactona de Carbamato de Piridona Forma b 1747 1687 1662 Forma c 1757 1712 1667 A solubilidade em água da Forma c é superior a cerca de 40 mg/mL à temperatura ambiente. A invenção também proporciona um processo para a preparação da Forma c acima, a qual compreende a agitação durante poucas horas, nomeadamente durante um período de tempo de cerca de 2 a 48 horas, preferivelmente desde cerca de 12 a 24 horas, de uma pasta de hidrocloreto de irinotecano (como Forma b ou na forma amorfa) em acetonitrilo ou em acetona. Os materiais de partida para a preparação da Forma c, podem ser obtidos por uma variedade de procedimentos bem conhecidos dos peritos na técnica vulgares. Por exemplo, o hidrocloreto de irinotenaco na Forma b ou na forma amorfa pode ser preparado pelo procedimento geral 17 ΡΕ1487840 pensado por K. E. Heneger et ai., J. Org. Chem., 62 (1997) 6588-6597.

Devido às suas propriedades cristalinas, a Forma c do hidrocloreto de irinotecano possui maior solubilidade do que a forma previamente conhecida, o que faz a Forma c não apenas mais adequada para formas de dosagem injectável, mas também para formas de dosagem oral com velocidades de entrega óptimas na corrente sanguínea do paciente.

De facto, a solubilidade da Forma c versus Forma b, medidas nas mesmas condições experimentais (isto significa à mesma temperatura em diferentes pHs), é desde 4 vezes (42 mg/mL vs 11 mg/mL em água) a 100 vezes mais alta (42,5 mg/mL vs 0,45 mg/mL em pH 1,2). Em particular, a solubilidade da Forma c é 5 vezes mais alta à temperatura ambiente no sistema de tamponização (tampão de ácido láctico) correntemente usado no processo de fabrico da formulação injectável estéril conhecida e comercializada como CAMPTOSAR® INJECTION (54,4 mg/mL vs 10 mg/mL). É por conseguinte um objectivo adicional da presente invenção proporcionar uma composição farmacêutica, a qual compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma Forma c polimórfica de hidrocloreto de irinotecano como ingrediente activo e um excipiente farmaceuticamente aceitável . 18 ΡΕ1487840 É ainda um outro objectivo da presente invenção proporcionar um método para a preparação de uma composição farmacêutica de hidrocloreto de irinotecano, o qual compreende a mistura de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Forma c com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser preparadas, por exemplo, como formas de dosagem parentérica, oral, transdérmica, nasal ou pulmunar.

As composições da invenção contendo excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparadas por qualquer das técnicas de farmácia bem conhecidas que compreendem a mistura dos excipientes com um fármaco ou agente terapêutico.

Por exemplo, a Forma c pode ser formulada na forma de uma solução aquosa estéril para fins de administração inj ectável.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são úteis para o fabrico de um medicamento para a prevenção, melhoria e/ou tratamento de tumores/neoplasias benignos e malignos incluindo cancro, tais como, por exemplo, cancro do cérebro, cancro ósseo, neoplasia derivada da célula epitelial (carcinoma epitelial) tal como 19 ΡΕ1487840 carcinoma da célula basal, adenocarcinoma, cancro do esófago, cancro do intestino delgado e cancro do estômago, cancro do cólon, cancro do fígado, cancro da bexiga, cancro do pâncreas, cancro do ovário, cancro cervical, cancros do pulmão, cancro da mama e cancro da pele, cancro da próstata, carcinoma da célula renal, e outros cancros conhecidos que afectam as células epiteliais através do corpo. Os cancros para os quais as composições da invenção são consideradas como sendo particularmente úteis são cancros gastrointestinais, especialmente cancro color-rectal, cancros do pulmão, especialmente cancro do pulmão das células pequenas, cancros cervical e pancreático.

Ainda revelado é o uso da Forma C de acordo com a invenção para o fabrico de um medicamento para o tratamento de um paciente tendo um cancro, especialmente um cancro colorrectal. 0 tratamento compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Forma c de acordo com a invenção. É compreendeido que a dose específica de um composto administrado de acordo com esta invenção para se obter um efeito terapêutico, certamente, será determinada pelas circunstâncias particulares que envolvem a administração, incluindo, por exemplo, a idade, peso e condição do paciente e a via de administração; os regimes de dosagem específicos podem ser ajustados a qualquer indivíduo em 20 ΡΕ1487840 particular na base da necessidade individual e do juizo profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração dos compostos precedentes. O intervalo de dosagem adoptado dependerá da via de administração e da idade, peso e condição do paciente a ser tratado. Como exemplo, as doses diárias dos compostos da invenção, tipicamente administrados por via parentérica, por exemplo, intravenosamente por bolo ou infusão são desde 1 a 1000 mg/m2 de área de superfície corporal, por exemplo desde 10 a 500 mg/m2. A dosagem pode ser administrada de uma vez ou pode ser dividida em várias pequenas doses a serem administradas em intervalos variados. Um exemplo particular de calendário adequado para administração parentérica da Forma c é um horário de dosagem de 6 semanas de 125 mg/m2 dados i.v. ao longo de 90 minutos de infusão no primeiro dia das semanas 1-4. Num outro regime de tratamento uma dose de 350 mg/m2 de Forma c pode ser dada i.v. ao longo de 90 minutos, cada terceira semana. O termo "tratamento" conforme aqui usado, a menos que indicado de outro modo, significa reversão, alívio, melhoria, inibição de progresso ou prevenção da desordem ou condição à qual tal termo se aplica, ou de um ou mais sintomas de tal desordem ou condição. O termo "tratamento" conforme aqui usado, também se refere ao acto de fazer o tratamento, sendo que "tratamento" é definido imediatamente acima. 21 ΡΕ1487840 Métodos Analíticos

Difracção de Raios X pelo Método do Pó

Os dados de difracção de raios X pelo método do pó foram obtidos com um aparelho Siemens D500, irradiando amostras em pó com uma fonte monocromática de CuKa grafite (40 kV, 40 mA) entre 5o e 35° de ângulo 2Θ à temperatura ambiente. O varrimento foi feito com passos de 0,05° e a contagem de tempo foi de 7 segundos por passo.

Absorção no Infravermelho

Os espectros de absorção no infravermelho foram obtidos usando um espectrómetro Perkin-Elmer FT-IR PARAGON 1000 com resolução 4,0 cm"1. Os dados foram digitalizados em intervalos de 2 cm"1. EXEMPLOS Exemplo 1

Preparação de hidrocloreto de irinotecano (Forma c) 10,0 g de irinitecano · HCl · 3H20 Forma b foram suspensos em 200 mL de acetona à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 24 horas e em seguida filtrada. O produto foi seco em vácuo a 45 °C durante 18 horas e em seguida colocado 22 ΡΕ1487840 numa câmara na presença de humidade durante 24 horas. Foram obtidos 9,4 g de Forma c.

Exemplo 2

Preparação de hidrocloreto de irinotecano (Forma c) 10,0 g de irinitecano·HC1 3H20 Forma b foram suspensos em 150 mL de acetonitrilo à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas e em seguida filtrada. O produto foi seco em vácuo a 45 °C durante 18 horas e em seguida colocado numa câmara na presença de humidade durante 4 horas. Foram obtidos 9,1 g de Forma c.

Exemplo 3

Preparação de hidrocloreto de irinotecano (Forma c) 10,0 g de irinitecano HC1 3H20 Forma b foram suspensos em 200 mL de acetona à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e em seguida filtrada. O produto foi seco em vácuo a 45 °C durante 18 horas e em seguida colocado numa câmara na presença de humidade durante 3 horas. Foram obtidos 10,0 g de Forma c. 23 ΡΕ1487840

Exemplo 4

Preparação de hidrocloreto de irinotecano (Forma c) 10,0 g de irinitecano · HC1 · 3H2O Forma b foram suspensos em 250 mL de acetonitrilo à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas e em seguida filtrada. O produto foi seco em vácuo a 45 °C durante 24 horas e em seguida colocado numa câmara na presença de humidade durante 5 horas. Foram obtidos 8,8 g de Forma c.

Exemplo 5

Determinação da solubilidade de hidrocloreto de irinotecano Forma c em comparação com a Forma b A determinação da solubilidade de hidrocloreto de irinitecano Forma c em comparação com a Forma b foi realizada no seguinte meio de dissolução: a) água desionizada; b) tampão de pH 1,2 (2 g de NaCl + 7 mL de HC1 37% m/m até 1 litro); c) tampão lactato de pH 3,5 (esta é a formulação correntemente usada para o fabrico da forma de dosagem parentérica; 45 mg/mL de D-sorbitol 0,9 g/mLde ácido láctico em água a pH 3,5. O pH é ajustado ao valor final com NaOH 1 N). Um excesso de sólido foi colocado em frascos de vidro na presença do mei e dissolução apropriado e as suspensões foram agitadas à temperatura ambiente 24 ΡΕ1487840 durante 24 horas. Amostras foram drenadas após 5, 30, 45 60 min e 24 horas, filtradas e analisadas pr meio de ensaio de HPLC.

Os resultados são sumariados no Quadro IV seguinte .

QUADRO IV

Tempo Concentração de Hidrocloreto de Irinotecano (mg/mL) Forma b Forma c a b c a b c 15 min 11.03 0.45 10.27 42.04 42.53 54.45 30 min 12.10 0.42 10.38 41.50 42.05 55.23 60 min 12.12 0.44 10.17 40.62 40.68 53.81 120 min 11.80 0.40 11.13 41.15 37.95 54.80 24 h 11.15 0.26 11.06 35.05 0.70 41.95 a = água desionizada; b = tampão pH 1,2; c = ácido láctico pH 3,5

Os dados do quadro acima proporcionam evidência da solubilidade melhorada da Forma c quando comparada com a Forma c conhecida.

Exemplo 6

Uma Solução Injectável da Forma c compreende, por exemplo, a Solução Injectável da Forma c 1 mL de solução injectável contém: 20 mg de Forma c (como equivalente de sal); 45 mg de sorbitol em pó; e 0,9 mg de ácido láctico. 25 ΡΕ1487840 Ο ρΗ da solução é ajustado a 3,5 (intervalo: 3,0 a 3,8) com hidróxido de sódio ou ácido clorídrico.

Uma solução injectável está disponível em, por exemplo, frascos de vidro âmbar de dose única nos seguintes tamanhos de embalagem: 2 mL ou 5 ml. Isto é embalado num «blister» de protecção/plástico para proteger contra quebra e fuga inadvertida. A solução injectável de Forma c é pretendida para diluição com injecção de dextrose 5%, ou injecção de cloreto de sódio 0,9%, antes de infusão intravenosa. O diluente preferido é injecção de dextrose 5%. Todo o procedimento de fabrico foi realizado à temperatura ambiente.

Lisboa, 29 de Agosto de 2007

Claims (19)

1. ΡΕ1487840 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma forma polimórfica de hidrocloreto de irinotecano cristalino de fórmula:

   caracterizada por proporcionar um padrão de difracção de raios X pelo método do pó compreendendo valores de ângulo 2Θ de 9,15, 10,00, 11,80, 12,20, 13,00 e 13,40.
2. 2. O polimorfo da reivindicação 1, o qual proporciona um espectro de infravermelho contendo picos em 1757, 1712 e 1667 cm-1.
3. 3. O polimorfo da reivindicação 1, o qual proporciona um padrão de difracção de raios X pelo método do pó substancialmente de acordo com o mostrado na FIG. 2.
4. 4. O polimorfo da reivindicação 2, o qual proporciona um padrão de difracção de raios X pelo método do pó substancialmente de acordo com o mostrado na FIG. 2. 2 ΡΕ1487840
5. 5. Um processo para a preparação do polimorfo da reivindicação 1, o qual compreende a agitação durante um intervalo de tempo desde 2 a 48 horas de uma pasta de hidrocloreto de irinotecano como Forma b caracterizada pelo seu padrão de difracção de raios X pelo método do pó compreendendo valores de ângulo 2Θ de 7, 60, 8,30, 9, 55, 11,0 e 12,40, ou na forma amorfa, em acetonitrilo ou em acetona.
6. 6. Uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do polimorfo da reivindicação 1 na forma de um ingrediente activo e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
7. 7. A composição da reivindicação 6, em que a composição é adequada para administração injectável.
8. 8. A composição da reivindicação 6, em que a composição é adequada para administração oral.
9. 9. A composição da reivindicação 6, em que a composição está numa forma de dosagem aquosa.
10. 10. Um método para a preparação de uma composição farmacêutica de hidrocloreto de irinotecano, o qual compreende a mistura de uma quantidade terapeuticamente eficaz do polimorfo da reivindicação 1 com um excipiente farmaceuticamente aceitável. 3 ΡΕ1487840
11. 11. Uso de um polimorfo da reivindicação 1 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de um paciente tendo cancro pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz.
12. 12. O uso da reivindicação 11, em que o cancro é um cancro gastrointestinal.
13. 13. O uso da reivindicação 12, em que o cancro gastrointestinal é um cancro colorrectal.
14. 14. Uso de uma composição farmacêutica da reivindicação 6 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de um paciente tendo um cancro.
15. 15. O uso da reivindicação 14, em que o cancro é um cancro gastrointestinal.
16. 16. O uso da reivindicação 15, em que o cancro gastrointestinal é um cancro colorrectal.
17. 17. Um método para a preparação de uma solução aquosa de hidrocloreto de irinotecano, o qual compreende a dissolução do polimorfo da reivindicação 1 numa solução aquosa à temperatura ambiente. 4 ΡΕ1487840
18. 18. O método da reivindicação 17, em solução aquosa tem um valor de pH no intervalo desde 3,8.
19. 19. O método da reivindicação 18, em concentração final de hidrocloreto de irinotecano alta do que 10 mg/mL. Lisboa, 29 de Agosto de 2007 que a 3,0 a que a 5 mais