TWI270374B

TWI270374B - Crystalline polymorph of irinotecan hydrochloride, a process for preparing the same, a pharmaceutical composition comprising it and its use as a therapeutic agent

Info

Publication number: TWI270374B
Application number: TW092104194A
Authority: TW
Inventors: Romualdo Forino; Natale Barbugian; Massimo Zampieri; Attilio Tomasi
Original assignee: Pharmacia Italia Spa
Priority date: 2002-03-01
Filing date: 2003-02-27
Publication date: 2007-01-11
Also published as: CN1642958A; DK1487840T3; PE20030923A1; DE60314378T2; CA2477926A1; TW200303753A; KR20040091083A; HK1075044A1; IL163820A0; ATE364610T1; ZA200406927B; PT1487840E; RU2300535C2; PL372318A1; EP1487840A1; DE60314378D1; MXPA04008484A; EP1487840B1; BR0308133A; RU2004129307A

Description

1270374 玖、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明係關於化合物Γ幻-4，1 1 · 一乙基-3，4，1 2 ,1 4 -四氫-4 -羥基-3，14-二酮基-111-哌喃并[3，，4’：6,7]-吲畊并[1，2-13]喹啉-9 -基[1，4 聯六氫吡啶]-1 ’ -羧酸鹽（伊利諾迪肯 (u-inotecan))鹽酸鹽之新穎的結晶多形性形式。製備此新穎多形性形式之方法，包含其爲活性成份之醫藥組成物，及其與其之醫藥組成物作爲醫療藥劑的用途亦係在本發明之範圍內。【先前技術】具有以下化學式之伊利諾迪肯鹽酸鹽·化合物65V-4，ll-二乙基-3,4,12,14 -四氫-4-羥基-3,14 -二酮基喃并 [3，，4’：6,7]-吲畊并[1，2讣]喧啉-9-基[1，4’-聯六氫吡啶]-1’-殘酸鹽鹽酸鹽：

係衍生自自然存在於中國樹-喜樹（C㈣pioMeca μ㈣-中之化合物的喜樹鹼類似物及局部異構酶I 抑制劑。由於三水合伊利諾迪肯鹽酸鹽（CPT-ll，CAMPTOSAR®，注射液，P h a r m a c i a C 〇 r p · ; P e a p a c k，N J)已於美國於 1 9 9 6 6 326\專利說明書(補件)\92-05\92104194 1270374 年經認可，因而其經過廣泛的臨床評估。在過去的五年內，其發展重點已自評估於難治療疾病狀況中之單劑活性，發展至評估以前線伊利諾迪肯爲主的結合化學療法及將伊利諾迪肯整合至結合形態的療法中。進行重大的硏究以釐淸伊利諾迪肯在治療結腸直腸及其他胃腸癌、小細胞及非小細胞肺癌、及各種其他惡性病的角色。 CPT-11已對各種腫瘤類型，尤其是難治療的結腸直腸腫瘤顯現活性，且其被使用於治療各種形式的癌症。c P T -1 1 之主要用途在於治療結腸癌，尤其是早期的結腸癌。其亦有用於治療其他癌症，諸如肺癌、胃癌及胰臟癌。 CPT-11通常係以兩種治療療法的其中一種給藥。在一種療法中，每星期在90分鐘之時間內，經靜脈投給1 25毫克 /平方米劑量之CPT-11，持續四星期。於經過兩星期後，再次重複此療程，以致病患於每六星期中之四個星期接受 CPT-1 1治療。在另一治療療法中，每三個星期於90分鐘內，經靜脈投給3 5 0毫克/平方米之劑量。因此，一療法係以六星期的循環操作，及另一療法係以三星期的循環操作。 CPT-1 1被指示作爲第一線療法的成份，與5-FU/LV結合’用於治療患有結腸或直腸之轉移性癌的病患。CPT-1 1 亦被指示用於患有於起始之以5-FU爲主之療法後，疾病再發或進行之結腸或直腸之轉移性癌的病患。CPT-1 1係第一個於結腸直腸癌中，具有已知活性之局部異構酶I抑制劑，及於超過40年內，第一個經FDA完全認可的結腸直 326\專利說明書(補件)\92_〇5\92104194 7 1270374 ¥ 腸癌療法。. CPT-1 1之抗腫瘤活性係歸因於經肝臟、小腸及血漿中之羧酯酶酵素裂解後所產生之活性代謝物-7-乙基-10-羥基 20(S)喜樹鹼（SN-38)。SN-38之細胞毒性較CPT-1 1高100 倍。 CPT-11(CAMPT〇SAR®)係以無菌的、淡黃的澄淸水溶液供應。其可以兩種單劑容量取得：含40毫克伊利諾迪肯鹽酸鹽之2毫升塡充玻璃瓶及含1 〇〇毫克伊利諾迪肯鹽酸鹽之5毫升塡充玻璃瓶。每毫升之溶液包含20毫克之伊利諾迪肯鹽酸鹽（以三水合鹽計）、45毫克之山梨糖醇粉末、及〇·9毫克之乳酸。溶液之PH經氫氧化鈉或鹽酸調整至 3 · 5 (範圍，3.0至3.8 )。C A Μ P T〇S A R ®在靜脈內輸注之前係應經5%葡萄糖注射液（D 5 W)、或0.9%氯化鈉注射液稀釋。較佳的稀釋劑爲5 %葡萄糖注射液。

Yakult之美國專利第4,604,463號說明一廣大的喜樹鹼衍生物之族群，其包括伊利諾迪肯、其之藥學上可接受的鹽及其製劑。

Pharmacia & Upjohn Co.之美國專利第 6,121,451 號揭示用於合成喜樹鹼衍生物，諸如伊利諾迪肯鹽酸鹽之中間體及方法。

Pharmacia & Upjohn S.p.A.之國際專利申請案第W〇 0 1 / 1 0443及W〇01/3 0351號說明包含伊利諾迪肯鹽酸鹽之口服醫藥製劑。

Sawada 等人，Chem. Pharm. Bull.，39 冊，No. 6， 8 326\專利說明書(補件)\92-05\92104194 1270374 φ 1 4 4 6 - 5 4 ( 1 9 9 1 )說明以五個化學步驟及2 0 %之總產率，自天然喜樹驗製備伊利諾迪肯。S a w a d a更揭示三水合伊利諾迪肯鹽酸鹽（亦稱爲CPT-11，其係目前用於製造市售產品之原料）經由自水結晶而得之晶體結構爲稍微淡黃色的針狀或結晶粉末。接著將產品於75 %相對濕度室中乾燥（於真空中）及平衡7 0小時。以下爲便利起見，將如由S a w a d a等人所說明之三水合伊利諾迪肯鹽酸鹽的結晶形式稱爲「形式 b j ° 將形式b之物性的槪述記述於下。紅外吸收 IR(KB〇v: 1 74 8 (內酯羰基）、1 6 8 8 (胺基甲酸酯羰基）、 1 663 (吡啶酮羰基），1/公分。水溶解度形式b在室溫下之水溶解度約爲1 〇毫克/毫升。粉末X-射線繞射（PXRD) 形式b之特徵亦在於其之如圖1之光譜所示的粉末X-射線繞射圖案，其包括約7.60、8.30、9.55、11.00及12.40 之2 Θ角度値。形式b在2 Θ角度値下之所說明之特性反射波峰的相對強度（％)記述於表I。 9 326\專利說明書(補件)\92-05\92104194 1270374

表I 角度（°2Θ) 相對強度（％) 7.60 47.9 8.30 33.4 9.55 36.9 11.00 100.0 12.40 88.1 形式b係以在11·0度（2 Θ)下之主要反射波峰定性。同質多晶形性係一些分子於固態中採取多於一種結晶形式的性質。單一的分子會產生多種具有可於實驗室中測量之不同物性的固體，像是其熱行爲，例如熔點及示差掃描量熱儀（differential s canning calorimetry，「DSC」）溫度記錄圖、溶解速率、流動性、X-射線繞射圖案、紅外吸收光譜及核磁共振（nuclear magnetic resonance，NMR)光譜。多形體之物性的差異係由整體固體中之相鄰分子的方位及分子間交互作用所產生。因此，多形體係具有相同分子式之個別固體，然而其可相較於多形體族中之其他形式而具有明顯有利及/或不利的物性。醫藥化合物之可視其之多形性形式而異的一性質爲其於水性溶劑中之溶解速率。由於溶解速率會影響口服給藥之藥品釋放至病患血流的速率，因而其可具有治療影響力。【發明內容】本發明之一目的爲提供一種結晶伊利諾迪肯鹽酸鹽之新穎多形性形式、此多形體之使用方法，及此多形體之製 10 326\專利說明書(補件)\92-05\92104194 1270374 造方法。本發明之此目的及其他目的將由說明於下的或多個具體例所提供。本發明之一具體例提供一種以下化學式之結晶伊利諾迪肯鹽酸鹽的多形性形式：

此多形體之特徵在於提供X -射線粉末繞射圖案包括2 θ角度値爲約 9.15、 10.00、 11.80、 12.20、 13.00 及 13.40。此多形體更可提供包含波峰1 75 7、1712及1 667 /公分之紅外光譜。此多形體可提供實質上根據圖2所示之X -射線粉末繞射圖案。本發明之另一具體例提供一種製備此多形體之方法。此方法包括將形式b或非晶形之伊利諾迪肯鹽酸鹽於丙烯腈或於丙酮中之漿料攪拌自約2至4 8小時之時間。本發明之又另一具體例提供一種包含有效治療量之作爲活性成份之多形體及藥學上可接受之賦形劑的醫藥組成物。此醫藥組成物可適合於注射給藥、口服給藥，且可以水性藥劑形式提供。本發明之又另一具體例提供一種伊利諾迪肯鹽酸鹽之醫藥組成物的製備方法。此方法包括將有效治療量之本發 11 326\專利說明書(補件)\92-05\92104194 1270374 明之多形體與藥學上可接受之賦形劑混合。本發明之再另一具體例提供一種治療罹患癌症之病患的方法。此方法包括投給有效治療量之多形體。此癌症可爲胃腸癌，諸如結腸直腸癌。本發明之另一具體例提供一種伊利諾迪肯鹽酸鹽之水溶液的製備方法。此方法包括在室溫下將本發明之多形體溶解至水溶液中。此水溶液可具有pH値自約3 · 0至約3.8。伊利諾迪肯鹽酸鹽之最終濃度可高於約1 0毫克/毫升。【實施方式】現經發現伊利諾迪肯鹽酸鹽可以另一結晶多形性形式存在。將此新穎結晶形式的特性完整說明於下，並爲方便起見’將其稱爲「形式c」。根據本發明之伊利諾迪肯鹽酸鹽的新穎形式c，由於其結晶性質而具有關於結晶形式b之在改良溶解度性能方面的驚人優點。溶解度的增進不僅具有在活性藥物物質之經口釋放性方面’並且具有在非經腸道劑形式之改良可製造性方面的顯著優點。活性產物成份之更可溶解及更快速溶解的晶體形式具有藥物之口服給藥的顯著生醫優點，活性藥物物質之更快速的溶解速率行爲結合活性藥物本身吸收通過胃腸壁之改良速率。尤其，當在強酸性pH 1·2(此pH値係代表胃的環境之 pH，其中開始通過酸性部分之胃腸壁的吸收程序）下進行比 12 326\專利說明書(補件)\92-05\92104194 1270374 •較形式c及形式b之溶解度實驗試驗時，驚人地注意到伊利諾迪肯鹽酸鹽之形式c相對於已知之形式b的溶解度大兩個數量級（42毫克/毫升對0.45毫克/毫升）。此外’就對於伊利諾迪肯鹽酸鹽之非經腸道藥劑形式之製造的技術優點而言，此新發現的形式c具有簡化目前製程的優點。如前所述，CPT-11(CAMPT〇SAR®)係以溶液配方供給，其中活性藥物物質係以20毫克/毫升濃縮於pH値約3.5 之溶液中。由於形式b在該pH在室溫下之平衡溶解度低於20毫克/毫升（其之實際値係在約1〇毫克/毫升之數量級），因而在製造過程中，需要加熱程序以使活性物質在所需濃度下完全溶解。此種加熱程序於溶液中產生形式b分子的穩定結合（如獲知及說明於，例如，Aiyama R.等人， Chemical Pharmaceutical Bulletin，40(10) 2810-2813 之科學文獻中），因此亦提高活性藥物物質在室溫下之溶解度，且可製造物理穩定隨時可用之形式b的2 0毫克/毫升溶液配方。現驚人地發現可經由簡單地將活性藥物物質溶解於選定的稀釋劑媒質中，而利用新合成得之形式c製備得具有相同品質及長期物理穩定性之相同配方，因此而能避免任何的加熱步驟。此事實可在製造時間及製程本身兩者方面顯著地簡化最終藥劑形式之製造步驟。在室溫下製造配方可能係視新穎形式c之分子在已於室溫下之溶液中自動結合的能力而定。 13 326\專利說明書(補件)\92-05\92104194 1270374 因此，本發明之另一目的爲使用形式c於製備伊利諾迪肯鹽酸鹽之水溶液。尤其，使用形式C適合於製備具有p Η 値自約3 · 0至約3 · 8之伊利諾迪肯鹽酸鹽的水溶液°更特定言之，形式c適用於製備在高於約1 0毫克/晕升之濃度下之伊利諾迪肯鹽酸鹽之具有ρ Η値自約3 · 〇至3 . 8的水溶液。於再一態樣中，本發明提供一種伊利諾迪肯鹽酸鹽之水溶液的製備方法，其包括在室溫下將所需量之形式c溶解至具有pH値自約3.0至約3.8的水溶液中。申請人並不知曉有任何先前技藝用以說明現於此提供之形式c。就申請人所知，本發明之形式c係前所未知’ 且未於技藝中提出。因此，本發明之一目的爲提供一種稱爲形式c之伊利諾迪肯鹽酸鹽的新穎結晶形式。. 本發明之一具體例提供以下化學式之結晶伊利諾迪肯鹽酸鹽的形式C :

其特徵在於提供X-射線粉末繞射圖案包括2 0角度値約 9·15、約 10.00、約 11.80、約 12.20、約 13.00 及約 13.40。形式c在2 0角度値下之特性反射波峰的相對強度（％)記述 14 326\專利說明書(補件)\92-05\92104194 1270374 於表II。

表II 角度（°2Θ) 相對強度（％) 9.15 100.0 10.00 72.6 11.80 5 1.6 12.20 21.8 13.00 3 1.5 13.40 22.6 形式c係以在9 · 1 5度（2 Θ)下之主要反射波峰（1 0 0 %之相對強度）定性。尤其，形式c多形體之特徵在於實質上根據圖2所示之 X -射線粉末繞射光譜。於再一具體例中，形式c之特徵在於包括下列波峰之紅外吸收光譜：（KB〇v: 1 7 5 7 (內酯羰基）、1712(胺基甲酸酯羰基）及1 667 (吡啶酮羰基）/公分。伊利諾迪肯鹽酸鹽之形式b及形式c多形體可由X-射線粉末繞射及紅外吸收光譜而容易地區別。 X-射線粉末繞射波峰之相對強度可視樣品製備技術、樣品裝置步驟及所使用之特殊儀器而異。此外，儀器變化及其他因素會影響2Θ値。因此，波峰的指定可藉著加減0.2 作改變。對於區別形式b及形式c多形體最有用之繞射圖的區域係發生在約7.00°及14.00°之區域中，其中包括兩形式之 15 326\專利說明書(補件)\92-05\92104194 1270374 所有提及的特性波峰。舉例來說，形式c多形體在9 . 1 5。下展現強波峰，而形式b多形體之繞射圖在此區域中實質上平坦’同時形式b多形體在1 1 · 〇〇。下展現強波峰，而形式C多形體之繞射圖在此區域中實質上平坦。利用紅外（IR)分析亦係結晶伊利諾迪肯鹽酸鹽之多形性定性的有用步驟其可經由偵測如下表 111所顯不之二個不同紅外吸收波峰而確認兩多形性形式 -形式b及形式< -之存在〇表III 特性紅外吸收波峰內酯 Wl m 基胺基甲酸酯羰吡啶酮羰基基形式1 b 1747 1687 1662 形式< C 1757 1712 1667 形式C 之: 水溶解度在室: 溫下多於約40毫克/毫升。本發明亦提供一種製備以上形式c之方法，其包括將伊利諾迪丨r〕· 鹽酸鹽 (形式b 或非晶形）於丙烯腈或於丙酮中之漿料攪拌數小時 5 即白約2至4 8小時之時間，以自約12 至2 4小時較佳。用於製備形式c之原料可利用各種熟悉技藝人士熟知之程序製得。舉例來說，形式b或非晶形之伊利諾迪鹽酸鹽可利用 Henegar Κ· E.等人 7 J. Org . Ch e m . ? 1 9 97， 62 65 8 8' -65 97 所教授之一般程序製備得之。形式 C 之伊利諾迪肯丨鹽酸鹽由於其之結晶性質而具有較先前已知形式大的溶解度，其使得形式 c不僅更適合於注 326\專利說明書(補件)\92-05\92104194 16 1270374 射藥劑形式’並且對口服藥劑形式亦可於病患血流中有最佳的釋放速率。事實上，於相同實驗條件下（此意謂在室溫而在不同pH 下）測得之形式c對形式b之溶解度高自4倍（在水中之42 毫克/毫升對11毫克/毫升）至1〇〇倍（在pH 1.2下之42.5 毫克/毫升對0.45毫克/毫升）。尤其，形式c在室溫下在目前使用於已知且以CAMPT OSAR® INJECTION銷售之無菌注射配方之製程中之緩衝系統（乳酸緩衝液）中的溶解度高5倍（54.4毫克/毫升對1〇毫克/毫升）。因此，本發明之再一目的爲提供一種醫藥組成物，其包含有效治療量之作爲活性成份之伊利諾迪肯鹽酸鹽的多形性形式c及藥學上可接受之賦形劑（excipient)。本發明之又另一目的爲提供一種伊利諾迪肯鹽酸鹽之醫藥組成物的製備方法，其包括將有效治療量之形式c與藥學上可接受之賦形劑混合。可將根據本發明之醫藥組成物製備爲，例如，非經腸道、口服、經皮膚、經鼻或肺的藥劑形式。包含藥學上可接受之賦形劑之本發明的組成物可利用包括將賦形劑與藥物或治療藥劑混合之任何熟知的藥學技術製備得之。舉例來說，可將形式C做成供注射給藥用的無菌水溶液的配方。根據本發明之醫藥組成物有用於預防、改善、及/或治療良性及惡性腫瘤/贅瘤，包括癌症，諸如，比方說，腦 17 326\專利說明書(補件)\92·〇5\92104194 1270374 癌、骨癌、衍生自上皮細胞的贅瘤（上皮癌）諸如基底細胞癌、腺癌、食道癌、小腸癌及胃癌、結腸癌、肝癌、膀胱癌、胰臟癌、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌及皮膚癌、攝護腺癌、腎細胞癌、及其他在全身產生上皮細胞的已知癌症。據認爲本發明之組成物對之特別有用的癌症爲胃腸癌，尤其係結腸直腸癌、肺癌，特別係小細胞肺癌、子宮頸及胰臟癌。更揭示一種治療罹患癌症，尤其是結腸直腸癌之病患的方法，其包括投給根據本發明之形式C之有效治療量。應明瞭根據本發明投給以獲得治療效果之化合物的明確劑量當然將係由關於給藥的特殊情況所決定，包括，例如，病患的年齢、體重、症狀及給藥途徑；明確的劑量療法可基於投給前述化合物或監測前述化合物之投給之人士的個別需求及職業判斷而對任何特定的對象作調整。所採取的劑量範圍將視給藥途徑及受治療之病患的年齡、體重及症狀而定。舉例來說，典型上經由非經腸道途徑給藥，例如，經由大九劑（bolus)或輸注（infusion)靜脈內給藥之本發明之化合物的每日劑量係自1至丨〇〇〇毫克/平方米身體表面積，例如自10至500毫克/平方米。劑量可一次投給，或可分成許多較小劑量以不同間隔投給。形式 c之非經腸道給藥之適當時間表的一特殊例子係在第1 - 4 星期的第一天於9 0分鐘之輸注期間經靜脈投給1 2 5毫克/ 平方米的6星期劑量時間表。在另一治療療程中，可每隔二生期於9 0分鐘內經靜脈投給3 5 0毫克/平方米之形式c 18 326\專利說明書(補件)\92·05\92104194 1270374 的劑量。除非特別指示，否則此處所使用之術語「治療」（treating) 係指逆轉、減輕、改善、抑制此等術語所應用之病症 (disorder)或症狀（condition)或此等病症或症狀之一或多種徵狀的進行或對其進行預防。此處所使用之術語「療法」 (treatment)係指治療的行爲，其中「治療」係如以上所定義。分析方法 X-射線粉末繞射利用Siemens D5 00裝置測得X-射線粉末繞射數據，在室溫下利用在20角度之5°及35°之間的CuKa石墨單色 (40仟伏特40毫安培）源照射粉末樣品。進行0.05 °步進的掃描，且記數時間爲每步進7秒。紅外吸收使用 Perkin-Elmer FT-IR PARAGON 1000 光譜儀在 4,〇/ 公分解析度下測得紅外吸收光譜。將資料以2/公分之間隔數字化。以下實施例說明，但不限制本發明之範圍。將所有引述參考文獻之全體倂入本文爲參考資料。 (實施例） (實施例1) 伊利諾迪肯鹽酸鹽（形式c)之製備在室溫下將10.0克之伊利諾迪肯· HC1 · 3H2〇形式b懸浮於200毫升之丙酮中。 326\專利說明書(補件)\92-05\92104194 19 1270374 將混合物在室溫下攪拌24小時，然後過濾。將產物在真空中於4 5 °C下乾燥1 8小時，然後於存在濕度之室中放置 24小時。製得9.4克之形式c。 (實施例2) 伊利諾迪肯鹽酸鹽（形式c)之製備在室溫下將10.0克之伊利諾迪肯· HC1 · 3H2〇形式b懸浮於1 5 0毫升之丙烯腈中。將混合物在室溫下攪拌4 8小時，然後過濾。將產物在真空中於45 °C下乾燥1 8小時，然後於存在濕度之室中放置4 小時。製得9. 1克之形式c。 (實施例3) 伊利諾迪肯鹽酸鹽（形式c)之製備在室溫下將10.0克之伊利諾迪肯· HC1非晶形懸浮於 200毫升之丙酮中。將混合物在室溫下攪拌24小時，然後過濾。將產物在真空中於4 5 °C下乾燥1 8小時，然後於存在濕度之室中放置3 小時。製得1 0.0克之形式c。 (實施例4) 伊利諾迪肯鹽酸鹽（形式c)之製備在室溫下將1 0 · 0克之伊利諾迪肯· H C1非晶形懸浮於 25 0毫升之丙烯腈中。將混合物在室溫下攪拌4 8小時，然後過濾。將產物在真空中於4 5 °C下乾燥2 4小時，然後於存在濕度之室中放置5 小時。製得8.8克之形式c。 20 326\專利說明書(補件)\92-05\92104194 1270374 (實施例5) 伊利諾迪肯鹽酸鹽形式c與形式b比較之溶解度 '測$ 在以下的溶解介質中進行伊利諾迪肯鹽酸鹽形式c與形式b比較之溶解度測定：a)去離子水；b) pH 1.2緩衝液（2 克NaCl +7毫升HCl w/w至1公升）；c)乳酸鹽緩衝液 pH 3.5 (此係目前使用於製造非經腸道藥劑形式之配方；45 毫克/毫升山梨糖醇〇.9毫克/毫升乳酸溶於水中在pH 3.5下。利用IN NaOH將pH調整至最終値）。將過量的固體置於存在適當溶解介質的玻璃燒瓶中，且將懸浮液在室溫下振搖2 4小時。於1 5、3 0、4 5、6 0、1 2 0分鐘及2 4小時後取出樣品’過濾並利用高性能液相層析儀（h i g h performance liquid chromatograph，HPLC)鑑定分析。結果槪述於下表IV。 21 326\專利說明書(補件)\92-05\92104194 1270374

表IV 時間伊利諾迪肯鹽酸鹽濃度（mg/ml) 形式b 形式c a b c a b c 15分 11.03 0.45 10.27 42.04 42.53 54.45 30分 12.10 0.42 10.38 41.50 42.05 55.23 60分 12.12 0.44 10.17 40.62 40.68 53.81 120分 11.80 0.40 11.13 41.15 37.95 54.80 24小時 11.15 0.26 11.06 35.05 0.70 41.95 a =去離子水；b = ρ Η 1 · 2緩衝液；c =乳酸ρ Η 3.5 列於上表中之數據提供形式c當與已知之形式b比較時之改良溶解度的證明。 (實施例6) 形式c之可注射溶液包括，例如，形式c之可注射溶液 1毫升之可注射溶液包含： 20毫克之形式c(鹽當量）； 45毫克之山梨糖醇粉末；及 0.9毫克之乳酸。利用氫氧化鈉或氫氯酸將溶液之pH調整至3.5 (範圍，3.0 至 3 · 8)。可注射溶液可以’例如’以下封裝容量的單劑琥珀色玻璃瓶取得：2毫升或5毫升。其係封裝於襯料/塑膠泡墊中，以防止意外的破裂及洩漏。 22 326\專利說明書(補件)\92-05\92104194 1270374 形式c之可注射溶液在靜脈輸注之前係應經5 %葡萄糖注射液或〇 . 9 %氯化鈉注射液稀釋。較佳的稀釋劑爲5 %葡萄糖注射液。所有的製造步驟皆係在室溫下進行。本揭示內容係本發明之原理的範例，且不應將本發明限制至所說明之特殊具體例。熟悉技藝人士可知曉說明於此之特定具體例的其他同等物，此同等物涵蓋於隨附的申請專利範圍中。【圖式簡單說明】本發明已經由參照說明於下之附圖而作說明。圖1顯示伊利諾迪肯鹽酸鹽之形式b結晶多形體的粉末 X -射線繞射圖。圖2顯示伊利諾迪肯鹽酸鹽之形式c結晶多形體的粉末 X-射線繞射圖。 326\專利說明書(補件)\92-05\92104194

Claims

2006 〇 2 AUG 替•換本爭—涵]『範圍 1 . 一種以下化學式之結晶伊利諾迪肯鹽酸鹽的多形體：

其特徵在於提供一 X -射線粉末繞射圖案包括2 0角度値爲約 9.15、約 10.00、約 11.80、約 12.20、約 13.00 及約 13.40。 2·如申請專利範圍第1項之多形體，其提供紅外光譜包含在1 7 5 7、17 12及1 667 /公分下之波峰。 3 .如申請專利範圍第1項之多形體，其提供實質上根據圖2所示包括2 Θ角度値爲約9 .1 5、約1 〇 · 〇〇、約η . 8 〇、約1 2.2 0、約1 3 · 0 0及約1 3 · 4 0之X -射線粉末繞射個案。 4 ·如申請專利範圍第2項之多形體，其提供實質上根據圖2所示包括2 0角度値爲約9 · 1 5、約1 〇. 〇〇、約}丨· 8 〇、約1 2 · 2 0、約1 3 · 0 0及約1 3 · 4 0之X -射線粉末繞射圖案。 5 . —種申請專利範圍第1項之多形體之製備方法，其包括將形式b或非晶形之伊利諾迪肯鹽酸鹽於丙烯腈或於丙酮中之漿料攪拌自約2至4 8小時之時間。 6 · —種用於治療癌症之醫藥組成物，其包含有效治療量之作爲活性成份之申請專利範圍第1項之多形體及藥學上可接受之賦形劑。 7 .如申請專利範圍第6項之組成物，其中該組成物適合 326\總檔\92\92104194\92104194(替換)-2 24 1270374 l 於注射給藥。 8 ·如申請專利範圍第6項之組成物，其中該組成物適合於口服給藥。 9 ·如申請專利範圍第6項之組成物，其中該組成物係爲水性藥劑形式。 1 〇 · —種伊利諾迪肯鹽酸鹽之醫藥組成物之製備方法，其包括將有效治療量之申請專利範圍第1項之多形體與藥學上可接受之賦形劑混合。 11. 一*種伊利g右迪㈢鹽酸鹽之水溶液之製備方法，其包括在室溫下將申請專利範圍第1項之多形體溶解至一水溶液中〇 1 2 ·如申請專利範圍弟1 1項之製備方法，其中該水溶液具有pH値自約3.0至約3.8之範圍。 13.如申請專利範圍第12項之製備方法，其中該伊利諾迪肯鹽酸鹽之最終濃度係爲10毫克/毫升至55毫克/毫升0 32 6\總檔\92\92104194\92104194(替換)-2 25 I_马U: JJ. i 拾壹、翻式 4. 2 1 替禮頁

326\總檔\92\92104194\92104194(替換)-1 26