KR19980703718A - 다발성 경화증의 치료에 유용한 생물학적 활성 우레이도 유도체 - Google Patents

다발성 경화증의 치료에 유용한 생물학적 활성 우레이도 유도체 Download PDF

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KR19980703718A
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Abstract

다발성 경화증의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조시 화학식 I의 우레이도 유도체 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도가 기술되어 있다.
화학식 I
상기식에서,
m 및 n은 각각 동일하고 1 내지 3의 정수이고,
R 그룹은 각각 동일하고 1 내지 3개의 설폰산 그룹에 의해 치환된 나프틸 그룹이다.

Description

다발성 경화증의 치료에 유용한 생물학적 활성 우레이도 유도체
본 발명은 사람을 포함하는 포유 동물에서 다발성 경화증의 치료시 치환된 피롤의 우레이도 유도체의 용도에 관한 것이다.
다발성 경화증은 징후가 일반적으로 약 15 내지 45세에 걸쳐 나타나는 중추 신경계의 탈수질 질환이다. 마이엘린은 특정 신경 섬유 주위에 초를 형성시키고 근육이 정확하고 섬세한 운동을 하게 하는 속도로 신경 자극을 전도하는 지방 물질이다. 질환은 다양한 크기의 플라크의 형성을 초래하는 초 물질의 경화 및 통상 초에 의해 전도되는 자극을 방해하는 위치에 의해 특징화된다.
질환의 경로는 개개의 환자에 따라 매우 다양할 수 있다. 통상 질환의 초기 단계는 재발 및 완화 단계에 의해 특징화된 다음, 질환은 만성 진행성 경로에 이른다. 그러나, 일반적으로 질환은 대다수의 경우에서 근육 기능 조절의 진행성 저하를 초래하며 결국에는 마비 상태에 이르게 한다. 다발성 경화증의 정확한 원인은 공지되어 있지 않으며, 다수의 상이한 인자의 상호 작용에 의한 것으로 초래될 수 있다.
따라서, 다발성 경화증의 급성 재발 및 진행을 치료하는데 활성이고 다발성 경화증의 임상 증후 또는 원인을 개선할 수 있는 약물 치료법을 필요로 한다.
PCT/EP94/00268 및 PCT/EP94/00984는 종양의 전이 확산 예방 및/또는 치료시에 PCT/EP91/00014에 기술된 폴리-4-아미노-2-카보닐-1-메틸 피롤 화합물의 선택된 부류의 용도 및 렌티바이러스 감염의 치료시의 용도를 각각 기술하고 있다.
본 발명은 다발성 경화증의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조시 화학식 I의 우레이도 유도체 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
상기식에서,
m 및 n은 각각 동일하고 1 내지 3의 정수이고,
R 그룹은 각각 동일하고 1 내지 3개의 설폰산 그룹에 의해 치환된 나프틸 그룹이다.
따라서, 본 발명은 약제가 다발성 경화증의 재발, 특히 급성 재발 및 진행을 치료하고 다발성 경화증의 임상 증후 및 원인을 개선시키는데 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 정의한 유효량의 화합물을 다발성 경화증을 앓고 있는 사람을 포함하는 포유 동물에게 투여함을 포함하여, 상기의 다발성 경화증을 앓고 있는 사람을 포함하는 포유 동물을 치료하는 방법을 제공한다.
치환된 나프틸 그룹은 바람직하게는 5-, 6-, 7- 또는 8-나프틸 그룹, 통상 7- 또는 8-나프틸 그룹이다. 나프틸 그룹이 3개의 설폰산 그룹에 의해 치환된 경우, 설폰산 치환체는 바람직하게는 1-, 3- 및 5- 또는 1-, 3- 및 6-위치에 위치한다. 2개의 산 그룹에 의해 치환된 경우, 설폰산 치환체는 바람직하게는 1- 및 3-, 1- 및 5-, 3- 및 5- 또는 3- 및 6-위치에 위치한다. 1개의 산 그룹에 의해 치환된 경우, 설폰산 치환체는 바람직하게는 1-, 3- 또는 5-위치에 위치한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 범주 내에서 상기 정의한 화합물의 가능한 이성체, 입체 이성체 및 이의 혼합물 및 대사 산물 및 대사 전구체 또는 생-전구체를 포함한다.
이미 언급한 바와 같이, 본 발명은 본 발명의 범주 내에서 화학식 I의 우레이도 유도체의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염의 예는 무기 염기(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 및 수산화알루미늄) 또는 유기 염기(예: 리신, 아르기닌, N-메틸-글루카민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 디벤질아민, 메틸벤질아민, 디-(2-에틸-헥실)-아민, 피페리딘, N-에틸피페리딘, N,N'-디에틸아미노에틸아민, N-에틸모르폴린, β-펜에틸아민, N-벤질-β-펜에틸아민, N-벤질-N,N-디에틸아민) 및 기타 허용되는 유기 아민과의 염이다. 나트륨 및 칼륨 염이 바람직하다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명은 본 발명의 범주 내에서 상기 정의한 화합물의 약제학적으로 허용되는 생-전구체(또한, 프로드럭이라고도 함), 즉 상기 화학식 I과 상이한 화학식을 갖지만, 사람에게 투여함에 따라 생체내에서 화학식 I의 우레이도 유도체로 직접 또는 간접적으로 전환되는 화합물을 포함한다.
화학식 I에서 m 및 n이 각각 2이고, R 그룹이 각각 상기 정의한 바와 같은 화합물이 바람직하다.
특히 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(3,5-나프탈렌디설폰산);
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(3,6-나프탈렌디설폰산);
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,3,5-나프탈렌트리설폰산);
8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,3,6-나프탈렌트리설폰산);
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,3-나프탈렌디설폰산);
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,4-나프탈렌디설폰산);
8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,4-나프탈렌디설폰산);
8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,3,5-나프탈렌트리설폰산);
8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(5-나프탈렌설폰산);
8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,3-나프탈렌디설폰산);
8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(3,5-나프탈렌디설폰산);
8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,5-나프탈렌디설폰산);
8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(3-나프탈렌설폰산);
8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1-나프탈렌설폰산);
2,2'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,5-나프탈렌디설폰산);
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,6-나프탈렌디설폰산);
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,6-나프탈렌디설폰산);
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,5-나프탈렌디설폰산);
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,5-나프탈렌디설폰산);
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,3-나프탈렌디설폰산);
8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,6-나프탈렌디설폰산);
8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,6-나프탈렌디설폰산);
8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,5-나프탈렌디설폰산);
8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(3,6-나프탈렌디설폰산);
8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,3,5-나프탈렌트리설폰산);
8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,4,6-나프탈렌트리설폰산);
8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,4,6-나프탈렌트리설폰산);
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1-나프탈렌설폰산);
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2-나프탈렌설폰산);
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(3-나프탈렌설폰산);
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(4-나프탈렌설폰산);
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,4,6-나프탈렌트리설폰산);
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,3,6-나프탈렌트리설폰산);
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,4,6-나프탈렌트리설폰산);
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,3,5-나프탈렌트리설폰산);
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노))비스(1,3-나프탈렌디설폰산);
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,3-나프탈렌디설폰산) 및
약제학적으로 허용되는 이의 염, 특히 나트륨 또는 칼륨 염.
약리학
화학식 I의 우레이도 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염(이후, 본 발명의 화합물 또는 활성 제제라 함)은 사람을 포함하는 포유 동물에서 다발성 경화증을 치료하는데 활성인 것으로 밝혀졌다. 이러한 본 발명의 화합물의 치료 활성은, 예를 들면, 이들이 랫트 및 마우스에서 실험상의 알러지성 뇌척수염(EAE)의 전개를 억제하는데 활성인 것으로 밝혀진 사실에 의해 입증된다. 공지된 바와 같이, EAE는 다발성 경화증의 실험 모델로서 사용되는 중추 신경계의 탈수질 질환이다. 실험에 따라 프레임 워크(frame-work) SJL 암컷 마우스(8 내지 10마리의 마우스/그룹)를 프로인트 불완전 아쥬반트로 정제된 마이엘린 염기성 단백질(MBP) 에멀젼 200μg을 사용하여 꼬리의 기저부에 피내 면역화시킨다. 면역화 당일 및 48시간 후, 마우스에 퍼터신 톡신 400μg을 복막내 주사한다. 본 발명의 대표적인 화합물 PNU 153429 또는 염수를 각각의 그룹에게 1주일 마다 3회 연속 정맥내 투여한다. 다음의 임상 스코어 계획에 따라 개시일부터 10 내지 12일에 이어 21일까지 매일 질환 신호를 평가한다:
0 - 임상적인 질환 없음
1 - 꼬리 부분 약함
2 - 대부전 마비( 하나 또는 두 개의 후지의 불완전 마비)
3 - 대마비( 하나 또는 두 개의 후지의 완전 마비)
4 - 앞다리 부분의 약간의 마비 또는 마비
5 - 빈사 또는 동물의 사망
도 1에 나타낸 바와 같이, 50mg/kg의 투여량에서 PNU 153429는 EAE의 전개를 완전히 예방한다.
질환 신호의 유의한 감소는 도 2에 나타낸 바와 같이 25mg/kg의 투여량으로 PNU 153429를 투여하여 수득할 수 있다.
도 1 및 2의 부호 설명:
―●― = PNU 153429, 50mg/kg, 정맥내
―○― = PNU 153429, 25mg/kg, 정맥내
―×― = 염수
다발성 경화증을 앓고 있는 환자에게 투여될 본 발명의 화합물의 투여량은 치료할 상태의 정확한 성질 및 처치 수용자에 따라 변할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 예를 들면, 화합물 2,2'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,5-나프탈렌디설폰산) 사나트륨 염, 내부 코드 PNU 153429(FCE 27266)의 치료학적 유효량은 성인의 경우 투여당 0.1 내지 10g의 범위 내이다. 적합한 투여량은 단독 투여량 또는 일, 주 또는 달로 분리된 일련의 투여량의 형태로 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 재발-완화, 재발-진행성 및 만성 진행성 다발성 경화증을 앓고 있는 환자에게 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 약제학적 제형의 형태로 환자에게 투여된다. 이러한 제형은 활성 제제 이외에 바람직하게는 생리학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함한다. 통상적인 투여 경로는 일반적으로 포막내, 경피, 정맥내, 근육내, 피하내 및 복막내 주사, 정맥내 주입을 포함하는 비경구 또는 경구 투여이다.
본 발명의 바람직한 양태에 따라, 본 발명에 사용되는 활성 제제를 중추 신경계에 직접 투여하는 것이 바람직하다. 그러나, 혈뇌 장벽의 존재는 혈액으로부터 중추 신경계의 세포로의 다양한 유형의 분자의 자유 통과를 제한한다.
염증 질환, 예를 들면, 다발성 경화증의 활성 단계 동안, 혈뇌 계통이 일어나는 것으로 공지되어 있고, 중추 신경계로의 본 발명의 화합물의 도입을 허락한다. 그렇지만, 혈뇌 장벽을 통하여 물리적으로 분해하거나 치료제를 전달하기 위해 이를 우회시키는 여러 기술이 존재한다. 이러한 기술의 예는 포막내 주사, 외과적 이식 및 삼투 기술을 포함한다.
본 발명의 화합물의 투여의 바람직한 양태는 포막내 주사, 즉 중추 신경계 주위의 막에 구멍을 뚫어 수액으로 직접 보내는 것이다. 중추 신경계 주위의 막에 구멍을 뚫는 것은 통상 요추 천장에 의한다. 수액으로의 제제의 지속된 투여량은 외과적으로 이식되는 주입 펌프의 사용에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여의 또 다른 바람직한 양태는 요추 수액으로의 직접 주사(포막내) 또는 정맥내 주사에 의한다.
액체 제제용으로 적합한 담체 및 희석제는 생리학적 염수, 글루코즈, 완충 염수, 올리브 오일, 에틸 올레에이트, 글리콜(예: 프로필렌 글리콜) 및 경우에 따라 리도카인 하이드로클로라이드의 적합한 양을 포함하며, 이로 한정되지는 않는다.
고체 경구형, 예를 들면, 정제 및 캡슐제는 활성 화합물과 함께 희석제(예: 락토즈, 덱스토로즈, 사카로즈, 셀룰로즈, 옥수수 전분 및 감자 전분), 윤활제(예: 실리카, 활석, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜), 결합제(예: 전분, 아라비아 고무, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈), 붕해제(예: 전분, 알긴산, 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트), 비등 혼합물, 염료, 감미제, 습윤화제(예: 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트) 및 일반적으로 약제학적 제형에 사용되는 무독성의 약리학적으로 불활성인 물질을 포함할 수 있다. 약제학적 제제는 공지된 방법, 예를 들면, 혼합, 과립화, 정제화, 당-피복 또는 필름-피복 공정으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 조성물 및 추가의 생물학적 활성 제제를 함유하는 약제학적 조성물을 단독으로 및 동시에 투여함을 포함하여, 다발성 경화증을 치료하는 방법에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 목적은 본 발명의 화합물 및 다발성 경화증의 치료에 동시, 단독 또는 잇달아 사용하기 위한 배합 제제로서의 추가의 생물학적 활성 제제를 함유하는 제품을 제공하기 위한 것이다.
추가의 생물학적 활성 제제는 화학식 I의 또 다른 화합물 또는 스테로이드, 예를 들면, 메틸프레드니솔론과 같은 히이드로코르티소머, 소염 약물, 항-면역 약물, 예를 들면, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 또는 사이클로스포린 A 또는 인터페론-β, 또는 항체, 예를 들면, 항-CD4 항체 또는 이의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 PCT/EP91/00014에 따라 수득할 수 있고, 경우에 따라, 수득된 화학식 I의 화합물을 염화시키고/시키거나, 경우에 따라, 이의 염으로부터 화학식 I의 유리 화합물을 수득할 수 있다.
X-CO-X
상기식에서,
n 및 R은 상기 정의한 바와 같고,
X 그룹은 각각 동일하거나 상이할 수 있고,우수한 이탈 그룹이다.
화학식 II의 화합물의 염은 본 발명에 사용되는 약제학적으로 허용되는 염으로서 상기에서 언급한 바와 같은 무기 염기와의 염일 수 있으며, 나트륨 및 칼륨 염이 바람직하다.
X의 의미에 따라 이탈 그룹의 바람직한 예는 할로겐 원자, 특히 염소 또는 기타 용이하게 치환 가능한 그룹, 예를 들면, 이미다졸릴, 트리아졸릴, p-니트로페녹시, 트리클로로페녹시 또는 트리클로로메틸옥시이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 염과 화학식 III의 화합물과의 반응은 유사한 공정이며, 널리 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들면, 이러한 부류의 반응, 즉 우레아 유도체의 합성에 대한 유기 화학에 기술된 조건에 따라 수행할 수 있다. 화학식 III의 화합물에서 X가 할로겐 원자, 예를 들면, 염소인 경우, 반응은 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.4의 화학식 II의 화합물 또는 이의 염:화학식 III의 화합물의 몰비에서 수행할 수 있다. 반응은 바람직하게는 유기 용매(예: 디메틸설폭사이드, 헥사메틸포스포트리아미드, 디메틸-아세트아미드 또는 바람직하게는 디메틸포름아미드) 또는 이들의 수성 혼합물 또는 물/디옥산 또는 물/톨루엔 혼합물 중에서 유기 염기(예: 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민) 또는 무기 염기(예: 중탄산나트륨 또는 나트륨 아세테이트)의 존재하에서 수행한다. 반응 온도는 약 -10 내지 약 50℃일 수 있으며, 반응 시간은 약 1 내지 약 12시간이다.
상기 기술한 방법에 따라 제조한 본 발명의 화합물은 통상의 방법, 예를 들면, 실리카 겔 또는 알루미나 칼럼 크로마토그래피 및/또는 유기 용매(예: 저급 지방족 알콜 또는 디메틸포름아미드)로부터 재결정화하여 정제할 수 있다.
유사하게는 화학식 I의 우레이도 유도체의 염화, 화학식 I의 우레이도 유도체의 염의 유리 생성물로의 전환 및 화학식 I의 우레이도 유도체의 약제학적으로 허용되는 이의 염으로의 전환은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 수행할 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 추가로 설명한다.
실시예 1
8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(3,5-나프탈렌디설폰산)사나트륨염
물(60ml) 및 디옥산(20ml) 중의 8-(아미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))(3,5-나프날렌디설폰산)이나트륨 염 하이드로클로라이드(1256mg, 2mmol)의 용액에 NaOH 1N(2ml) 및 나트륨 아세테이트(328mg, 4mmol)를 교반하에 가한다.
용액을 빙욕으로 5℃로 냉각함에 이어서 디옥산(15ml)중의 비스(트리클로로메틸)카보네이트(149mg, 0.5mmol)의 용액을 1시간이내에 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 용매를 진공 증발시키고 잔사를 용출제로서 메틸렌 클로라이드:메탄올:물(300:200:20)을 사용하여 실리카 겔 칼럼상에서 크로마토그래피하여 856mg의 표제 화합물을 수득한다.
N.M.R. (DMSO-d6): δ 3.85(6H, s); 6.83(1H, d, J=1.8); 7.06(1H, d, J=1.8); 7.26(1H, d, J=1.8); 7.38(1H, d, J=1.08); 7.50(1H, d, J=7.8); 7.72(1H, dd, J=1.7, J=8.9); 7.98(1H, d, J=7.8); 8, 25(1H, bs); 9.19(1H, d, J=1.7); 9.91(1H, bs); 10.03(1H, bs)
U.V. (H2O) nm: λ max(E1% 1cm): 310(431); 231(1027)
F.A.B. M.S. m/z: 1209, M++H; 640; 618; 614; 592.
이전과 유사하게 수행하여 하기의 화합물을 제조할 수 있다.
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(3,5-나프탈렌디설폰산)사나트륨염
N.M.R. (DMSO-d6): δ 3.85(3H, s); 3.90(3H, s); 6.81(1H, d, J=1.8); 6.90(1H, d, J=1.8); 7.12(1H, d, J=1.8); 7.32(1H, d, J=1.8); 7.70(1H, dd, J=1.6, J=8.6); 7.80(1H, d, J=8.6); 8.11(1H, d, J=1.6); 8.15(1H, bs), 8.58(1H, d, J=1.7); 8.78(1H, d, J=1.7); 10, 05(1H, bs); 10.94(1H, bs).
F.A.B. M.S. m/z: 1209, M++H; 1187, M+-Ne+H
U.V. (H2O) nm: λ max(E1% 1cm): 321(416); 231(721);
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(3,6-나프탈렌디설폰산)사나트륨염
N.M.R. (DMSO-d6): δ 3.85(3H, s); 3.93(3H, s); 6.81(1H, d, J=1.8); 6.91(1H, d, J=1.8); 7.08(1H, d, J=1.8); 7.51(1H, d, J=1.8); 7.68(1H, dd, J=1.6, J=8.6); 7.78(1H, d, J=8.6); 8.04(1H, s); 8.12(1H, bs); 8.23(1H, s); 8.89(1H, s); 10, 02(1H, bs); 10, 98(1H, bs)
F.A.B. M.S. m/z: 1209 M++H; 1187 M+-Ne+H
U.V. (H2O) nm: λ max(E1% 1cm): 323,4(540); 227,7(732)
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,3,5-나프탈렌트리설폰산)육나트륨염
N.M.R. (DMSO-d6): δ 3.85(3H, s); 3.89(3H, s); 6.78(1H, d, J=1.8); 7.08(1H, d, J=1.8); 7.22(1H, d, J=1.8); 7.35(1H, d, J=1.8); 8.25(1H, d, J=1.9); 8.30(1H, bs); 8.36(1H, bs); 9.00(1H, bs); 9.07(1H, d, J=1.6); 9.82(1H, bs); 10, 20(1H, bs)
U.V. (H2O) nm: λ max(E1% 1cm): 320(374); 254(444)
8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,3,6-나프탈렌트리설폰산)육나트륨염
N.M.R. (DMSO-d6): δ 3.84(3H, s); 3.88(3H, s); 6.81(1H, d, J=1.8); 7.07(1H, d, J=1.8); 7.11(1H, d, J=1.8); 7.42(1H, d, J=1.8); 7.87(1H, d, J=1.9); 7.87(1H, d, J=1.9); 8.06(1H, d, J=1.9); 8.12(1H, bs); 8, 33(1H, d, J=1.9); 8, 54(1H, d, J=1.9); 9.93(1H, bs); 12.19(1H, bs)
U.V. (H2O) nm: λ max(E1% 1cm): 320(374); 254(444)
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,3-나프탈렌디설폰산)사칼륨염
I.R. (KBr) cm-1: 3450(b); 1650; 1580; 1530; 1190; 1030
N.M.R. (DMSO-d6): δ 3.84(3H, s); 3.87(3H, s); 6.80(1H, d); 7.05(1H, d); 7.18(1H, d); 7.33(1H, d); 7.86(2H, m); 8.00(1H, d); 8.16(1H, bs); 8.21(1H, d); 8, 95(1H, bs); 9, 86(1H, bs); 10.21(1H, bs)
F.A.B. M.S. m/z: 1273(M++H); 1311((M++K)
U.V. (H2O) nm: λ max(E1% 1cm): 316.8(371); 248.95(444)
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,4-나프탈렌디설폰산)사나트륨염
N.M.R. (DMSO-d6): δ 3.85(3H, s); 3.89(3H, s); 6.81(1H, d, J=1.7); 7.06(1H, d, J=1.7); 7.22(1H, d, J=1.7); 7.33(1H, d, J=1.7); 7.33(1H, d, J=1.7); 7.38(1H, dd, J=2.0, J=9.5); 7.92(1H, bs); 8.10(1H, d, J=1.7); 8.20(1H, bs); 8, 32(1H, d, J=2.0); 8, 69(1H, d, J=9.4); 9.88(1H, bs); 10.08(1H, bs)
8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,4-나프탈렌디설폰산)사나트륨염
N.M.R. (DMSO-d6): δ 3.85(6H, s); 6.81(1H, d, J=1.7Hz); 7.06(1H, d, J=1+Hz); 7.25(1H, d, J=1.7Hz); 7.34(1H, d, J=1.7Hz); 7.4, 7.6(2H, m); 8.14(1H, bs); 8.25(2H, s); 8.73(1H, dd, J=13Hz, J=8, 3Hz); 9.92(1H bs); 10.07(1H, bs)
U.V. (H2O) nm: λ max(E1% 1cm): 307(435); 231(932)
F.A.B. m/z: 1209(M++1); 1231(M++Ne); 1128(M+-SO3)
8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,3,5-나프탈렌트리설폰산)육나트륨염
I.R. (KBr) cm-1: 3440 b, 1640, 1590, 1190, 1030
N.M.R. (DMSO-d6): δ 3.80(3H, s); 3.83(3H, s); 6.80(1H, d); 7.06(2H, m); 7.40(1H, d); 7.88(1H, d); 7.99(1H, d); 8.02(1H, bs); 8.57(1H, d); 9.33(1H, d); 9.91(1H, bs); 12.29(1H, bs)
U.V. (H2O) nm: λ max(E1% 1cm): 311(266); 233(551)
F.A.B.-M.S. m/z: 1411, M--H; 1389, M--Na
8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(5-나프탈렌설폰산)이나트륨염
N.M.R. (DMSO-d6): δ 3.85(6H, s); 6.84(1H, d, J=1.8); 7.05(1H, d, J=1.8); 7.25(1H, d, J=1.8); 7.35(1H, d, J=1.8); 7.46-7.56(3H, m); 7.92-8.00(2H, m); 8.15(1H, bs); 8, 87(1H, m); 9.89(1H, bs); 10.03(1H, bs)
U.V. (H2O) nm: λ max(E1% 1cm): 310(531); 227(1043)
F.A.B. M.S. m/z: 1005, (M++H); 1027(M++Ne); 512
8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,3-나프탈렌디설폰산)사나트륨염
N.M.R. (DMSO-d6): δ 3.84(3H, s); 3.86(3H, s); 6.81(1H, d, J=1.8); 7.08(2H, bs); 7.41(1H, d, J=1.8); 7.50(1H, t, J=7.0); 7.78(1H, d, J=7.0); 8.02(1H, d, J=7.0); 8.11(2H, m); 8.53(1H, d, J=2.02); 9.93(1H, bs); 12.21(1H, bs)
U.V. (H2O) nm: λ max(E1% 1cm): 309.05(403); 229.65(735)
F.A.B. M.S. m/z: 1209, M++H; 1231, M++Ne: 1187, M+-Ne+H; 1129; 640; 618; 614; 592
2,2'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,5-나프탈렌디설폰산)사나트륨염
N.M.R. (DM d O-d6): 3.85(3H, s); 3.91(3H, s); 6.90(1H, d, J=1.8); 6.98(1H, d, J=1.8); 7.09(1H, d, J=1.8); 7.35(1H, dd, J=7, J=8.8); 7.47(1H, d, J=1.8); 7.9(1H, d, J=7); 9.15(1H, bs); 8.67-8.82(2H, dd, J=9.6); 8.99(1H, d, J=8.8); 9.98(1H, bs); 12.64(1H, bs)
F.A.B. M.S.: m/z 1207, [M-H]-' 1185, [M-23]-; 1105(M-SO3Na)-
U.V. (H2O): nm: λ max 298; (E1% 1cm) 522
8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,5-나프탈렌디설폰산)사나트륨염
I.R. (KBr) cm-1: 3440 b, 1660, 1640, 1585, 1180, 1030
N.M.R. (DMSO-d6): δ 3.84(3H, s); 3.85(3H, s); 6.80(1H, d); 7.07(2H, m); 7.41(2H, m); 7.92(2H, dd); 8.12(1.12(1H, s); 8, 27(1H, dd); 9.07(1H, dd); 9.90(1H, bs); 12.27(1H, bs)
U.V. (H2O) nm: λ max (E1% 1cm): 316(331); 229(478)
F.A.B. -M.S. m/z: 1209, M++1; 1231, M++23; 1128, M-80
8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(3-나프탈렌설폰산)이나트륨염
I.R. (KBr) cm-1: 3430 b, 1640, 1585, 1200, 1030
N.M.R. (DMSO-d6): δ 3.84(6H, s); 6.86(1H, d); 7.05(1H, d); 7.24(1H, d); 7.35(1H, d); 7.54(2H, m); 7.70(1H, dd); 7.90(2H, m); 8.15(1H, d); 8.15(1H, d); 8.95(1H, bs); 9.94(1H, bs); 10.03(1H, bs)
U.V. (H2O) nm: λ max (E1% 1cm): 304(366); 226(1002)
F.A.B. M.S.: m/z 1005, M++H; 1027, M++2Na
8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1-나프탈렌설폰산)이나트륨염
N.M.R. (DMSO-d6): δ 3.84(3H, s); 3.85(3H, s); 6.82(1H, d, J=1.8); 7.06(1H, d, J=1.8); 7.09(1H, d, J=1.8); 7.39-7.54(3H, m); 7.74(1H, dd, J=1.3, J=.3, J=8.2); 7.92-8.02(2H, m); 8.13(1H, bs); 8.26(1H, dd, J=1.5, J=7.3); 9.93(1H, bs); 12.20(1H, bs)
F.A.B. M.S.: m/z 1005, M++H; 1027, M++Ne
U.V. (H2O) nm: λ max(E1% 1cm): 312(490); 224(831)
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,6-나프탈렌디설폰산)사나트륨염;
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,6-나프탈렌디설폰산)사나트륨염;
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,5-나프탈렌디설폰산)사나트륨염;
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,5-나프탈렌디설폰산)사나트륨염;
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,3-나프탈렌디설폰산)사나트륨염;
8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,6-나프탈렌디설폰산)사나트륨염;
8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,6-나프탈렌디설폰산)사나트륨염;
8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,5-나프탈렌디설폰산)사나트륨염;
8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(3,6-나프탈렌디설폰산)사나트륨염;
8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,3,5-나프탈렌트리설폰산)육나트륨염;
8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,4,6-나프탈렌트리설폰산)육나트륨염;
8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,4,6-나프탈렌트리설폰산)육나트륨염;
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1-나프탈렌설폰산)이나트륨염;
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2-나프탈렌설폰산)이나트륨염;
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(3-나프탈렌설폰산)이나트륨염;
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(4-나프탈렌설폰산)이나트륨염;
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,4,6-나프탈렌트리설폰산)육나트륨염;
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,3,6-나프탈렌트리설폰산)육나트륨염;
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,4,6-나프탈렌트리설폰산)육나트륨염; 및
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,3,5-나프탈렌트리설폰산)육나트륨염;
실시예 2
8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))-비스(3,5-나프탈렌디설폰산)
물(10ml)중의 8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))-비스(3,5-나프탈렌디설폰산)사나트륨염(400mg)의 용액을 용출제로서 물을 사용하여 앰버라이트 1R-120(H)상에서 크로마토그래피한다.
용액을 진공 증발 건조시켜 0.3g의 표제 화합물을 수득한다.
이전과 유사하게 수행하여 하기의 화합물을 수득한다.
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노))비스(1,3-나프탈렌디설폰산)사나트륨염
1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ 3.86(s, 3H); 6.98, 715 (2개의-d, J=1.9Hz, 2H); 7.87(m, 2H); 8.00(d, J=1.7 Hz, 1H); 8.17(s, 1H); 8.22(d, J=1.7 Hz, 1H); 8.90(s, 1H); 10.08(s, 1H)
7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,3-나프탈렌디설폰산)사나트륨염;
1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ 3.84, 3.86, 3.88(3개의-s, 9H); 6.80, (d, J=1.7 Hz, 1H); 7.05(m, 2H); 7.20(d, J=1.6 Hz, 1H); 7.25 (d, J=1.6Hz, 1H); 7.34(d, J=1.6 Hz, 1H); 7.87(m, 2H); 7.80(d, J=1.7 Hz, 1H); 8.16(s, 1H); 8.21(d, J=1.7 Hz, 1H); 8.95(s, 1H); 985, 9.99, 10.23(3개의-s, 3H).
실시예 3
근육내 주사 40mg/ml
주사용 약제학적 제제를 주사용 수(1000ml) 및 1 내지 10ml의 밀봉 앰풀에 40g의 2,2'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))-비스(1,5-나프탈렌디설폰산)사나트륨염을 용해시킴으로서 제조할 수 있다.

Claims (12)

  1. 다발성 경화증의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조시 화학식 I의 우레이도 유도체 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
    화학식 I
    상기식에서,
    m 및 n은 각각 동일하고 1 내지 3의 정수이고,
    R 그룹은 각각 동일하고 1 내지 3개의 설폰산 그룹에 의해 치환된 나프틸 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I에서 m 및 n이 각각 2인 용도.
  3. 제1항에 있어서, 화합물이
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(3,5-나프탈렌디설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(3,6-나프탈렌디설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,3,5-나프탈렌트리설폰산);
    8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,3,6-나프탈렌트리설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,3-나프탈렌디설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,4-나프탈렌디설폰산);
    8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,4-나프탈렌디설폰산);
    8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,3,5-나프탈렌트리설폰산);
    8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(5-나프탈렌설폰산);
    8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,3-나프탈렌디설폰산);
    8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(3,5-나프탈렌디설폰산);
    8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,5-나프탈렌디설폰산);
    8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(3-나프탈렌설폰산);
    8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1-나프탈렌설폰산);
    2,2'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,5-나프탈렌디설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,6-나프탈렌디설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,6-나프탈렌디설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,5-나프탈렌디설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,5-나프탈렌디설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,3-나프탈렌디설폰산);
    8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,6-나프탈렌디설폰산);
    8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,6-나프탈렌디설폰산);
    8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,5-나프탈렌디설폰산);
    8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(3,6-나프탈렌디설폰산);
    8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,3,5-나프탈렌트리설폰산);
    8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,4,6-나프탈렌트리설폰산);
    8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,4,6-나프탈렌트리설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1-나프탈렌설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2-나프탈렌설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(3-나프탈렌설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(4-나프탈렌설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,4,6-나프탈렌트리설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,3,6-나프탈렌트리설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노))비스(1,3-나프탈렌디설폰산);
    7,7'-[카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,3-나프탈렌디설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,4,6-나프탈렌트리설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,3,5-나프탈렌트리설폰산) 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염으로부터 선택되는 용도.
  4. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 I의 우레이도 유도체의 나트륨 또는 칼륨 염인 용도.
  5. 제1항에 있어서, 약제가 다발성 경화증의 재발 및 진행을 치료하거나, 다발성 경화증의 임상 증상 및 원인을 개선시키는 용도.
  6. 다발성 경화증을 앓고 있는 환자의 치료시 동시, 단독 또는 후속 사용하기 위한 배합 제제로서 제1항에 따르는 화합물 및 추가의 생물학적 활성 제제를 함유하는 제품.
  7. 제6항에 있어서, 추가의 생물학적 활성 제제가 제1항에 따르는 화합물, 스테로이드, 소염제, 항면역제, 인터페론-β, 항체 또는 이들 2개 이상의 혼합물인 제품.
  8. 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 다발성 경화증을 앓고 있는 환자에게 투여함을 포함하여, 다발성 경화증을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법.
  9. 유효량의 화합물 2,2'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,5-나프탈렌디설폰산) 사나트륨 염 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 다발성 경화증을 앓고 있는 환자에게 투여함을 포함하여, 다발성 경화증을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법.
  10. 유효량의 7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(3,5-나프탈렌디설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(3,6-나프탈렌디설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,3,5-나프탈렌트리설폰산);
    8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,3,6-나프탈렌트리설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,3-나프탈렌디설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,4-나프탈렌디설폰산);
    8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,4-나프탈렌디설폰산);
    8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,3,5-나프탈렌트리설폰산);
    8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(5-나프탈렌설폰산);
    8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,3-나프탈렌디설폰산);
    8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(3,5-나프탈렌디설폰산);
    8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,5-나프탈렌디설폰산);
    8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(3-나프탈렌설폰산);
    8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1-나프탈렌설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,6-나프탈렌디설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,6-나프탈렌디설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,5-나프탈렌디설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,5-나프탈렌디설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,3-나프탈렌디설폰산);
    8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,6-나프탈렌디설폰산);
    8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,6-나프탈렌디설폰산);
    8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,5-나프탈렌디설폰산);
    8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(3,6-나프탈렌디설폰산);
    8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,3,5-나프탈렌트리설폰산);
    8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,4,6-나프탈렌트리설폰산);
    8,8'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,4,6-나프탈렌트리설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1-나프탈렌설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2-나프탈렌설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(3-나프탈렌설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(4-나프탈렌설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,4,6-나프탈렌트리설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,3,6-나프탈렌트리설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노))비스(1,3-나프탈렌디설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(1,3-나프탈렌디설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,4,6-나프탈렌트리설폰산);
    7,7'-(카보닐-비스(이미노-N-메틸-4,2-피롤카보닐이미노(N-메틸-4,2-피롤)카보닐이미노))비스(2,3,5-나프탈렌트리설폰산)으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 다발성 경화증을 앓고 있는 환자에게 투여함을 포함하여, 다발성 경화증을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법.
  11. 제1항에 따르는 화합물 및 추가의 생물학적 활성 제제를 다발성 경화증을 앓고 있는 환자에게 단독 또는 동시 투여함을 포함하여, 다발성 경화증을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법.
  12. 제9항에 있어서, 추가의 생물학적 활성 제제가 제1항에 따르는 화합물, 스테로이드, 소염제, 항면역제, 인터페론-β, 항체 또는 이들 2개 이상의 혼합물인 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO1999027939A1 (en) * 1997-12-04 1999-06-10 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl pyrrole compounds for inhibition of inflammation
GB9727524D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Synergistic antitumor composition containing a biologically active ureido compound
US6348464B1 (en) 1999-11-12 2002-02-19 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolecarbonylimino derivatives as naaladase inhibitors
DK1599461T3 (da) 2003-03-03 2009-08-17 Eisai Corp North America Thiolactoner som NAALADase-inhibitorer
EP3381897A1 (en) 2017-03-27 2018-10-03 Leadiant Biosciences SA Derivatives of the disodium 2,2'-{carbonylbis[imino-3,1-phenylenecarbonylimino(1-methyl-1h-pyrrole-4,2-diyl)carbonylimino]}dinaphthalene-1,5-disulfonate salt and related compounds as heparanase inhibitors for the treatment of cancer

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9304589D0 (en) * 1993-03-05 1993-04-21 Erba Carlo Spa Biologically active ureido derivatives useful as antimetastic agents
GB9307948D0 (en) * 1993-04-16 1993-06-02 Erba Carlo Spa Biologically active ureido derivatives useful in the treatment of lentivirus-induced disease

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