JP2002538177A - 新形成治療におけるインテグリンアンタゴニストおよび化学療法剤の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、化学療法剤と併用して投与される式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および異性体に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本願は、１９９８年３月４日に出願された米国特許出願番号０９／０３４，２
７０に基づいて優先権を主張する。

【０００２】 発明の分野 本発明は、化学療法剤と併用した、α_Vβ₃インテグリンアンタゴニストとして
知られる薬剤（化合物）の使用、ならびに新形成疾患を治療および予防するため
に前記薬剤を使用する方法に関する。

【０００３】 発明の背景 インテグリンは、細胞接着を媒介する細胞表面糖タンパク質の一群であり、従
って、様々な生物学的プロセス間に起こる細胞接着相互作用の有用なメディエー
ターである。インテグリンは、非共有結合したαおよびβポリペプチドサブユニ
ットからなるヘテロ２量体である。現在、１１個の異なるαサブユニットが同定
されており、６個の異なるβサブユニットが同定されている。様々なαサブユニ
ットが様々なβサブユニットと結合して、別個のインテグリンを形成することが
できる。

【０００４】 α_Vβ₃として同定されたインテグリン（ビトロネクチン受容体としても知られ
ている）が、内皮細胞および平滑筋細胞に関連するインテグリンとして同定され
ている。α_Vβ₃インテグリンは、腫瘍の血管形成（脈管形成）を促進することが
できる。これらの血管は腫瘍に栄養分を与え、転移細胞が血流に入る進入経路を
提供する。

【０００５】 α_Vβ₃インテグリンは、腫瘍転移、固形腫瘍増殖（新形成）、骨粗鬆症、ペー
ジェット病、悪性腫瘍の液状高カルシウム血症（ｈｕｍｏｒａｌ ｈｙｐｅｒｃ
ａｌｃｅｍｉａ ｏｆ ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ）、腫瘍脈管形成を含む脈管形成
、黄斑変性を含む網膜症、慢性関節リウマチを含む関節炎、歯周病、乾癬、およ
び平滑筋細胞移動（例えば、再狭窄）を含む、様々な症状または疾患状態におい
て役割を果たしていることが知られている。従って、このような症状を治療する
ために、選択的にα_Vβ₃を阻害するか、またはα_Vβ₃に拮抗する化合物は有益で
あろう。

【０００６】 α_Vβ₃インテグリンおよび他のα_V含有インテグリンは、多数のＡｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）含有マトリックス巨大分子に結合することが分かっている
。ＲＧＤ配列を含有する化合物は、細胞表面受容体に結合するように細胞外マト
リックスリガンドを模倣する。しかしながら、ＲＧＤペプチドは、一般に、ＲＧ
Ｄ依存性インテグリンに対して非選択的であることも知られている。例えば、α _V β₃に結合する大部分のＲＧＤペプチドは、α_Vβ₅、α_Vβ₁、およびα_IIbβ₃に
も結合する。血小板α_IIbβ₃（フィブリノーゲン受容体としても知られる）の拮
抗は、ヒトの血小板凝集をブロックすることが知られている。インテグリンα_V
β₃に関連する症状または疾患状態を治療した時の副作用である出血を避けるた
めに、α_IIbβ₃に対立するα_Vβ₃の選択的アンタゴニストである化合物を開発す
ることは有益であろう。

【０００７】 腫瘍細胞侵襲は、３段階のプロセス：１）細胞外マトリックスへの腫瘍細胞の
接着、２）マトリックスのタンパク質分解性溶解、３）溶解した障壁を通過する
細胞の移動により起こる。このプロセスは繰り返し起こる可能性があり、最初の
腫瘍から遠く離れた部位での転移を招く可能性がある。

【０００８】 Ｓｅｆｔｏｒら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．
８９（１９９２）１５５７−１５６１）は、α_Vβ₃インテグリンが、メラノーマ
細胞侵襲において生物学的機能を有することを証明している。Ｍｏｎｔｇｏｍｅ
ｒｙら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．９１（１９
９４）８８５６−６０）は、ヒトメラノーマ細胞上で発現されるインテグリンα _V β₃がサバイバルシグナルを促し、細胞をアポトーシスから保護することを証明
している。α_Vβ₃インテグリン細胞接着受容体の妨害により腫瘍細胞転移経路を
媒介して、腫瘍転移を遅らせることは有益であろう。

【０００９】 Ｂｒｏｏｋｓら（Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．７９（１９９４）１１５７−１１６４）
は、α_Vβ₃アンタゴニストの全身投与により組織学的に異なる様々なヒト腫瘍が
著しく退縮するので、α_Vβ₃アンタゴニストが、新形成治療（固形腫瘍増殖の阻
害）のための治療法をもたらすことを証明した。

【００１０】 接着受容体インテグリンα_Vβ₃は、ニワトリおよびヒトの脈管形成性血管のマ
ーカーとして同定され、従って、このような受容体は、脈管形成または新血管形
成に重要な役割を果たしている。脈管形成は、平滑筋細胞および内皮細胞の侵襲
、移動、および増殖により特徴付けられる。α_Vβ₃アンタゴニストは、新血管系
における細胞のアポトーシスを選択的に促進することにより、このプロセスを阻
害する。従って、α_Vβ₃アンタゴニストは、新血管形成に関連する、このような
症状を治療するための有用な治療標的であろう（Ｂｒｏｏｋｓら，Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ，Ｖｏｌ．２６４（１９９４）５６９−５７１）。

【００１１】 新生物または腫瘍は、細胞が異常に、無秩序に、組織化されずに増殖したもの
である。新生物は、破壊的増殖、侵襲性、および転移の特性を有する場合、悪性
またはガン性である。侵襲性は、周囲組織に浸潤するか、または周囲組織を破壊
する（一般に、組織の境界を定める基底板を通って破壊する）ことによる、新生
物の局所的拡大を意味する。これにより、新生物は、しばしば、身体の循環系に
入る。転移は、一般に、リンパ管または血管による腫瘍細胞の播種を意味する。
転移はまた、漿液腔（ｓｅｒｏｕｓ ｃａｖｉｔｙ）、クモ膜下腔、または他の
スペースを通る直接的な拡大による、腫瘍細胞の移動を意味する。転移プロセス
により、腫瘍細胞が身体の他領域へ移動すると、最初の出現部位から離れた領域
で新生物が定着する。

【００１２】 ガンは、現在、米国における第２位の死因である。しかしながら、ガンは、分
子レベルで十分に理解されていない。細胞を発ガン物質に暴露すると、抑制遺伝
子を不活性化するか、またはガン遺伝子を活性化するＤＮＡ変化が起こることが
知られている。

【００１３】 抑制遺伝子は増殖制御遺伝子であり、変異すると、もはや細胞増殖を制御する
ことができない。ガン遺伝子は元々、正常な遺伝子（ガン原遺伝子と呼ばれる）
であり、変異または発現量の変化により形質転換遺伝子になる。形質転換遺伝子
の産物は、不適切な細胞増殖を引き起こす。２０を超える、異なる正常細胞遺伝
子が、遺伝子変化によりガン遺伝子になることができる。形質転換細胞は、細胞
形態、細胞間相互作用、膜内容物、細胞骨格構造、タンパク質分泌、遺伝子発現
、および死亡率を含む多くの点で正常細胞とは異なる（形質転換細胞は、無限に
増殖することができる）。

【００１４】 現在、ガンは、主として、３種類の治療：手術、放射線、および化学療法の１
つまたはそれらの組み合わせで治療されている。手術は、罹患組織を全て除去す
ることを伴う。手術は、ある部位（例えば、乳房、結腸、および皮膚）に位置す
る腫瘍の除去に有効なこともある一方、他の領域（例えば、背骨）に位置する腫
瘍の治療にも、播種性の新形成疾患（例えば、白血病）の治療にも用いることが
できない。

【００１５】 化学療法は、全ての複製または細胞代謝の破壊を伴う。これは、乳ガン、肺ガ
ン、および睾丸ガンの治療に最もよく用いられる。新形成疾患の治療のために全
身化学療法を受けている患者は、多くの副作用を経験する。化学療法により引き
起こされる副作用は、患者の生活の質に著しく影響を及ぼし、治療による患者の
服薬遵守を著しく左右する可能性がある。

【００１６】 発明の概要 本発明は、化学療法剤と併用した、ＸおよびＹが同じハロ基または異なるハロ
基であり、ＲがＨまたは低級アルキルである、以下の一般式

【化３５】 の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の使用、ならびに新形成疾患を治療ま
たは予防するために前記組み合わせを使用する方法に関する。

【００１７】 前記化合物は、様々な異性体形態で存在することができ、このような異性体形
態の全てが含まれることが意図される。互変異性形態、ならびにこのような異性
体および互変異性体の薬学的に受容可能な塩もまた含まれる。

【００１８】 詳細な説明 本発明は、以下でさらに十分に説明する化学療法剤と併用する、ＲがＨまたは
低級アルキルである、以下の式Ｉ〜ＸＶＩＩＩ：

【化３６】 (Ｉ)

【化３７】 (ＩＩ)

【化３８】 (ＩＩＩ)

【化３９】 (ＩＶ)

【化４０】 (Ｖ)

【化４１】 (ＶＩ)

【化４２】 (ＶＩＩ)

【化４３】 (ＶＩＩＩ)

【化４４】 (ＩＸ)

【化４５】 (Ｘ)

【化４６】 (ＸＩ)

【化４７】 (ＸＩＩ)

【化４８】 (ＸＩＩＩ)

【化４９】 (ＸＩＶ)

【化５０】 (ＸＶ)

【化５１】 (ＸＶＩ)

【化５２】 (ＸＶＩＩ)

【化５３】 (ＸＶＩＩＩ) で表されるα_Vβ₃インテグリンアンタゴニストとして知られる化合物のクラスお
よびその薬学的に受容可能な塩、ならびに新形成疾患を治療または予防するため
に、このような組み合わせを使用する方法に関する。

【００１９】 α_Vβ₃アンタゴニスト化合物と併用して使用することができる化学療法剤の中
には、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、シスプラチン、タキソール
（ｔａｘｏｌ）、およびドキソルビシンが含まれるが、これに限定されない。５
−フルオロウラシル、シクロホスファミド、シスプラチン、タキソール（ｔａｘ
ｏｌ）、およびドキソルビシンが好ましい。併用に有用であり、本発明の範囲内
にある他の化学療法剤として、ブセレリン、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、
トポテカンおよびイリノテカン）、ミトキサントロン、ＢＣＮＵ、ＣＰＴ−１１
、クロロトラニセン（ｃｈｌｏｒｏｔｒａｎｉｓｅｎｅ）、リン酸第二クロム、
ゲムシタビン、デキサメタゾン、エストラジオール、吉草酸エストラジオール、
結合型エストロゲンおよびエステル化エストロゲン、エストロン、エチニルエス
トラジオール、フロクスウリジン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、カルボプラ
チン、メルファラン、メトトレキセート、マイトマイシン、およびプレドニゾン
が挙げられるが、これらに限定されない。表Ｉは、本発明で使用することができ
る他の化学療法剤を列挙する。

【００２０】 表Ｉは、α_Vβ₃アンタゴニスト化合物および組成物との併用に有用である可能
性がある、選択された化学療法剤の周知の投与量の中央値（ｍｅｄｉａｎ ｄｏ
ｓａｇｅ）を示す。

【００２１】 以下は、本明細書中で使用する様々な用語の定義のリストである。

【００２２】 本明細書中で使用する用語「アルキル」または「低級アルキル」は、約１個〜
約１０個の炭素原子、より好ましくは１個〜約６個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝鎖の炭化水素ラジカルを意味する。このようなアルキルラジカルの例は、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅ
ｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルな
どである。

【００２３】 本明細書中で使用する用語「ハロ」または「ハロゲン」は、臭素、塩素、また
はヨウ素を意味する。

【００２４】 本明細書中で使用する用語「ハロアルキル」は、１または複数の炭素原子にお
いて１または複数の同じハロ基または異なるハロ基で置換されている、前記で定
義されたアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例として、トリフルオロメチ
ル、ジクロロエチル、フルオロプロピルなどが挙げられる。

【００２５】 本明細書中で使用する用語「組成物」は、１を超える元素または成分の混合ま
たは組み合わせから生じる生成物を意味する。

【００２６】 本明細書中で使用する用語「薬学的に受容可能な担体」は、化学薬剤の保持ま
たは輸送に関与する、薬学的に受容可能な材料、組成物、またはビヒクル（例え
ば、液体または固体の増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化剤）を
意味する。

【００２７】 用語「治療有効量」は、研究者または臨床医が求める、組織、系、または動物
の生物学的反応または医学的反応を引き出す薬物または薬剤の量を意味するもの
とする。

【００２８】 以下は、本明細書中で交換可能に使用される略語およびその対応する意味のリ
ストである。¹ Ｈ−ＮＭＲ＝水素核磁気共鳴 ＡｃＯＨ＝酢酸 Ａｒ＝アルゴン ＣＨ₃ＣＮ＝アセトニトリル ＣＨＮ分析＝炭素／水素／窒素元素分析 ＣＨＮＣｌ分析＝炭素／水素／窒素／塩素元素分析 ＣＨＮＳ分析＝炭素／水素／窒素／硫黄元素分析 ＤＩ水＝脱イオン水 ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ＤＭＡＰ＝４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＥＤＣｌ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩 ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＥｔＯＨ＝エタノール ＦＡＢ ＭＳ＝高速原子衝撃質量分析 ｇ＝グラム（ｓ） ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー ＩＢＣＦ＝クロロ蟻酸イソブチル ＫＳＣＮ＝チオシアン酸カリウム Ｌ＝リットル ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム ＭＥＭ＝メトキシエトキシメチル ＭＥＭＣｌ＝メトキシエトキシメチルクロリド ＭｅＯＨ＝メタノール ｍｇ＝ミリグラム ＭｇＳＯ₄＝硫酸マグネシウム ｍｌ＝ミリリットル ｍＬ＝ミリリットル ＭＳ＝質量分析 ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル Ｎ₂＝窒素 ＮａＨＣＯ₃＝炭酸水素ナトリウム ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム Ｎａ₂ＳＯ₄＝硫酸ナトリウム ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン ＮＭＲ＝核磁気共鳴 Ｐ₂Ｏ₅＝五酸化リン ＰＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸 ＲＰＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー ＲＴ＝室温 ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＭＳ＝トリメチルシリル Δ＝反応混合物の加熱

【００２９】 本明細書中に記載の化合物は、様々な異性体形態で存在することができ、この
ような異性体形態の全てが含まれることが意図される。互変異性形態、ならびに
このような異性体および互変異性体の薬学的に受容可能な塩もまた含まれる。

【００３０】 本明細書中の構造および式において、環の化学結合の端から端まで線で引かれ
た化学結合は、その環上の任意の利用可能な原子に線で引かれることができる。

【００３１】 用語「薬学的に受容可能な塩」は、前記化合物と、その陰イオンがヒトでの消
費に適していると一般にみなされている酸を接触させることにより調製される塩
を意味する。薬理学的に受容可能な塩の例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸
塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩などが挙げられる。薬理学的に受容可能
な塩の全てが、従来の手段により調製することができる。（薬学的に受容可能な
塩の他の例については、Ｂｅｒｇｅら，Ｊ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６（１）
，１−１９（１９７７）を参照のこと。）

【００３２】 哺乳動物における新形成疾患の治療または予防は、１または複数の前記α_Vβ₃ インテグリンアンタゴニストと１または複数の前記化学療法剤を使用した方法お
よび組み合わせにより提供される。前記方法は、哺乳動物を、治療有効量のα_V
β₃インテグリンアンタゴニストを化学療法剤と併用して治療することを含む。 α_Vβ₃阻害剤は、潜在的な抗ガン剤として開発されている。α_Vβ₃インテグリ
ンを介した内皮細胞接着を弱める化合物は、不適切に増殖している内皮細胞を死
滅するように誘導する。

【００３３】 α_Vβ₃インテグリンは、メラノーマ細胞の侵襲に役立つことが証明されている
（Ｓｅｆｔｏｒら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：１
５５７−１５６１，１９９２）。ヒトメラノーマ細胞上で発現されるα_Vβ₃イン
テグリンはまたサバイバルシグナルを促し、アポトーシスから細胞を保護するこ
とが証明されている（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ
．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１：８８５６−８８６０，１９９４）。

【００３４】 α_Vβ₃インテグリン細胞接着受容体の妨害により腫瘍細胞転移経路を媒介して
、腫瘍転移を遅らせることは有益であろう。α_Vβ₃アンタゴニストの全身投与に
より、組織学的に異なる様々なヒト腫瘍が著しく退縮するので、α_Vβ₃アンタゴ
ニストは、新形成の治療（固形腫瘍増殖の阻害）のための治療法をもたらすこと
が証明されている（Ｂｒｏｏｋｓら，Ｃｅｌｌ，７９，１１５７−１１１６４，
１９９４）。

【００３５】 インテグリンα_Vβ₃として同定された接着受容体は、ニワトリおよびヒトの脈
管形成性血管のマーカーである。この受容体は、脈管形成または新血管形成に重
要な役割を果たしている。脈管形成は、新しい血管による平滑筋細胞および内皮
細胞の侵襲、移動、および増殖により特徴付けられる。α_Vβ₃アンタゴニストは
、新血管系における細胞のアポトーシスを選択的に促進することにより、このプ
ロセスを阻害する。新しい血管の成長はまた、糖尿病性網膜症（Ａｄａｍｉｓら
，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｏｐｔｈａｌ．，１１８：４４５−４５０，１９９４）および
慢性関節リウマチ（Ｐｅａｃｏｃｋら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７５，１１３
５−１１３８，１９９２）などの病的状態の一因となる。従って、α_Vβ₃アンタ
ゴニストは、新血管形成に関連する、このような症状を治療するための有用な治
療標的である可能性がある（Ｂｒｏｏｋｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．１６４
，５６９−５７１，１９９４）。

【００３６】 ガン治療に現在用いられている化学療法剤には、５つの主要な種類：天然産物
およびその誘導体、アントラサイクリン、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ならびに
ホルモン剤がある。化学療法剤は、しばしば、抗新生物薬と呼ばれる。

【００３７】 アルキル化剤は、ＤＮＡのグアニン、ことによると他の塩基をアルキル化およ
び架橋し、細胞分裂を止めることにより作用すると信じられている。代表的なア
ルキル化剤として、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキ
ル硫酸塩、シスプラチン、および様々なニトロソウレアが挙げられる。これらの
化合物を用いる不利な点は、これらが悪性細胞を攻撃するだけでなく、自然に分
裂している他の細胞（例えば骨髄、皮膚、胃腸粘膜、および胎児組織の細胞）も
攻撃することである。

【００３８】 代謝拮抗剤は、一般に、可逆的または不可逆的な酵素阻害剤、あるいは核酸の
複製、翻訳、または転写を別の方法で妨げる化合物である。

【００３９】 抗ガン活性を示す、いくつかの合成ヌクレオシドが同定されている。強力な抗
ガン活性を有する周知のヌクレオシド誘導体は、５−フルオロウラシルである。
５−フルオロウラシルは、例えば、ガン腫、肉腫、皮膚ガン、消化器ガン、およ
び乳ガンを含む悪性腫瘍の治療に臨床で用いられている。しかしながら、５−フ
ルオロウラシルは、吐き気、脱毛、下痢、口内炎、白血球性血小板減少症（ｌｅ
ｕｋｏｃｙｔｉｃ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ）、食欲低下、色素沈着
、および浮腫などの重篤な副作用を引き起こす。

【００４０】 シトシンアラビノシド（シタラビン、ａｒａＣ、およびサイトサールとも呼ば
れる）は、１９５０年に最初に合成され、１９６３年に臨床医学に売り出された
、デオキシシチジンのヌクレオシドアナログである。現在、これは、急性骨髄性
白血病の治療に重要な薬物である。これはまた、急性リンパ性白血病に対して活
性があり、より少ない程度で、慢性骨髄性白血病および非ホジキンリンパ腫に有
用である。

【００４１】 以下の表は、α_Vβ₃インテグリンアンタゴニスト薬剤と併用することができる
選択されたガン剤の投与量の中央値の例を示す。以下の化学療法剤の特定の投与
計画は、様々な要因（新形成のタイプ；新生物の状態；患者の年齢、体重、性別
、病状；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに使用する特定の組み合
わせを含む）に基づく投与の考慮すべき事項によって決まることに留意すべきで
ある。 表I 化学療法剤の名称 投与量の中央値 アスパラギナーゼ １０，０００単位 硫酸ブレオマイシン １５単位 カルボプラチン ５０〜４５０ｍｇ カルムスチン １００ｍｇ シスプラチン １０〜５０ｍｇ クラドリビン １０ｍｇ シクロホスファミド １００ｍｇ〜２ｇｍ （凍結乾燥） シクロホスファミド １００ｍｇ〜２ｇｍ （非凍結乾燥） シタラビン １００ｍｇ〜２ｇｍ （凍結乾燥粉末） ダカルバジン １００ｍｇ〜２００ｍｇ ダクチノマイシン ０．５ｍｇ ダウノルビシン ２０ｍｇ ジエチルスチルベストロール ２５０ｍｇ ドキソルビシン １０〜１５０ｍｇ エチドロネート ３００ｍｇ エトポシド １００ｍｇ フロクスウリジン ５００ｍｇ リン酸フルダラビン ５０ｍｇ フルオロウラシル ５００ｍｇ〜５ｇｍ ゴセレリン ３．６ｍｇ 塩酸グラニセトロン １ｍｇ イダルビシン ５〜１０ｍｇ イホスファミド １〜３ｇｍ ロイコボリンカルシウム ５０〜３５０ｍｇ ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ） ３．７５〜７．５ｍｇ メクロレタミン １０ｍｇ メドロキシプロゲステロン １ｇｍ メルファラン ５０ｇｍ メトトレキセート ２０ｍｇ〜１ｇｍ マイトマイシン ５〜４０ｍｇ ミトキサントロン ２０〜３０ｍｇ 塩酸オンダンセトロン ４０ｍｇ パクリタキセル ３０ｍｇ パミドロン酸二ナトリウム ３０ｍｇ〜９０ｍｇ ペガスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ） ７５０単位 プリカマイシン ２，５００ｍｃｇｍ ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ） １ｇｍ チオテパ １５ｍｇ テニポシド ５０ｍｇ ビンブラスチン １０ｍｇ ビンクリスチン １〜５ｍｇ

【００４２】 式Ｉ〜ＸＶＩＩＩの化合物は、α_Vβ₃の強力かつ選択的な、経口利用可能な低
分子ペプチドミメティックアンタゴニストである。これらの化合物は、脈管形成
および固形腫瘍増殖の前臨床モデルにおけるα_Vβ₃アンタゴニストの有用性を調
べるために設計された。ＸＩＩは、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、強力（ＩＣ₅₀＜１ｎＭ
）かつ選択的（ＩＣ₅₀＝０．２μＭ ｖｓ α_IIbβ₃）なα_Vβ₃アンタゴニスト
であることが発見された。ヒト微小血管内皮細胞の増殖と移動はα_Vβ₃に依存す
ることが発見され、ＸＩＩは、これらの機能を用量依存的に阻害した。ｉｎ ｖ
ｉｖｏでは、ＸＩＩは、脈管形成の強力な阻害剤であった。ＸＩＩ（４０ｍｇ／
ｋｇ）の経口投与は、マウスの角膜マイクロポケットアッセイ（ｃｏｒｎｅａｌ
ｍｉｃｒｏｐｏｋｅｔ ａｓｓａｙ）において脈管形成を著しく阻害した。さ
らに、ＸＩＩは、ｉｎ ｖｉｖｏでの固形腫瘍増殖の強力な阻害剤であった。Ｘ
ＩＩは、ＳＣＩＤマウスにおけるＭ２１ヒトメラノーマ腫瘍増殖を、０．２〜３
０ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたって用量依存的に阻害した。ＸＩＩによる腫瘍増
殖の阻害は、最大耐量の化学療法剤シスプラチンを用いた阻害に付加的なもので
ある。これらの結果を総合すると、本明細書中に記載のα_Vβ₃アンタゴニストは
、臨床室での、固形腫瘍増殖に対する有効な治療剤であることが示唆される。

【００４３】 Ｒｉｃｅ Ｌｅｙｄｉｇ腫瘍細胞をＳＣＩＤマウスの側腹部に皮下移植すると
、１１日以内に大きな腫瘍（体積＞１５００ｍｍ³）が増殖し、重篤な高カルシ
ウム血症（＞１５ｍｇ／ｄｌ）が発症した。経口投与されたα_Vβ₃アンタゴニス
トＸＩＩは、腫瘍増殖および高カルシウム血症を用量依存的に阻害した。腫瘍を
有するマウスのシスプラチン治療（最大耐量）は、腫瘍増殖を約５０％阻害した
。対照処理マウスと比較して、ＸＩＩ（１０ｍｇ／ｋｇ，ＰＯ）だけでは増殖を
１０％阻害したが、シスプラチンとの併用療法では、腫瘍増殖は８０％減少した
。このモデルでの生存は、高カルシウム血症ならびに腫瘍増殖の関数である。シ
スプラチンまたはＸＩＩのみでは、生存期間にほとんど影響を及ぼさなかった。
しかしながら、シスプラチン治療とＸＩＩ治療の併用は、全生存をほとんど２倍
にした。これらの結果は、経口投与されたα_Vβ₃アンタゴニストＸＩＩが、単独
療法として使用した場合、固形腫瘍の増殖と関連する高カルシウム血症を緩和す
る効力を明らかに証明している。さらに、ＸＩＩと化学療法剤シスプラチンとの
併用は、いずれかの薬剤単独より優れた効力を有することが証明された。ＸＩＩ
および他の類似するα_Vβ₃アンタゴニストは、ガンを治療する重要な治療上の機
会を提供するはずである。

【００４４】 本発明の方法および併用療法を用いると、１または複数の利益が得られる。α _V β₃インテグリンアンタゴニストと化学療法剤の併用は、新形成疾患の治療およ
び予防に有用である。本発明の、１または複数のα_Vβ₃インテグリンアンタゴニ
スト薬剤と化学療法用の化合物、組成物、薬剤、および療法を併用して、低用量
（すなわち、単独投与される個々の成分のそれぞれについて臨床の場で従来用い
られてきた用量より少ない用量）で投与することが好ましい。

【００４５】 哺乳動物に投与される本発明の化合物、組成物、薬剤、および療法の用量を少
なくする利点として、高投与量に関連する副作用の発生率の減少が挙げられる。
例えば、メトトレキセートなどの化学療法剤の投与量を少なくすることにより、
吐き気および嘔吐の頻度および重篤度が、高投与量で観察されるものと比較して
低下する。本発明のα_Vβ₃インテグリンアンタゴニスト薬剤と併用する化合物、
組成物、薬剤、および療法について同様の利点が意図される。

【００４６】 副作用の発生率の減少により、ガン治療を受けている患者の生活の質の改善が
意図される。副作用の発生率を減少するさらなる利点として、患者の服薬遵守の
改善、副作用の治療に必要とされる入院回数の減少、および副作用に関連する疼
痛を治療するために必要とされる鎮痛薬の投与の減少が挙げられる。

【００４７】 前記治療剤を、併用して投与する場合、同一時間または異なる時間で与える別
々の組成物として処方してもよいし、前記治療剤を、単一の組成物として与えて
もよい。

【００４８】 治療剤として使用する場合、本明細書中に記載の化合物を、生理学的に受容可
能な担体と共に投与することが好ましい。生理学的に受容可能な担体は、化合物
を添加すると溶解することができるか、その投与を別の方法で容易にする製剤で
ある。生理学的に受容可能な担体の例として、限定されないが水、食塩水、生理
的緩衝食塩水が挙げられる。他の例を以下に示す。

【００４９】 本発明のα_Vβ₃インテグリンアンタゴニスト化合物を、経口、非経口、または
吸入スプレーにより、あるいは一般に、従来の薬学的に受容可能な担体、補助薬
、およびビヒクルを含む１回服用量製剤で投与することができる。本明細書中で
使用する用語「非経口」は、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、注入法、
または腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎａｌｌｙ）を含む。

【００５０】 本発明のα_Vβ₃インテグリンアンタゴニスト化合物を、任意の適切な経路によ
り、このような経路に適合した薬学的組成物の形態と目的の治療に有効な用量で
投与する。病状の進行を妨げるか、または阻止するために、あるいは病状を治療
するために必要とされる化合物の治療有効量は、医療分野でよく知られている前
臨床法および臨床法を用いて当業者により容易に確かめられる。

【００５１】 本発明は、新形成疾患を治療または予防する方法を提供する。前記方法は、前
記のα_Vβ₃インテグリンアンタゴニスト化合物のクラスから選択される治療有効
量の化合物を化学療法剤と併用して投与することを含み、ここで、１または複数
の化合物を、１または複数の無毒の薬学的に受容可能な担体および／または希釈
剤および／または補助薬（本明細書中では、ひとまとめにして「担体材料」と呼
ぶ）、所望であれば、他の活性成分と共に投与する。

【００５２】 当業者に周知であり認められている標準的な研究室実験法および実験手順、な
らびに有用性が知られている化合物との比較に基づいて、前記化合物を、新形成
疾患に罹患している患者の治療に用いることができる。当業者は、最も適切な本
発明のα_Vβ₃インテグリンアンタゴニスト＋化学療法化合物の選択が、当業者の
能力の範囲内であり、様々な要因（標準的なアッセイおよび動物モデルで得られ
る結果の評価を含む）によって決まることを理解するだろう。

【００５３】 新形成疾患に罹患している患者の治療は、このような患者に、症状を抑えるこ
と又は、このような治療無しで予想される以上に患者を延命するのに治療上有効
な量の前記α_Vβ₃インテグリンアンタゴニスト化合物と化学療法剤を併用して投
与することを含む。本明細書中で使用する用語、症状の「阻害」は、症状を遅ら
せる、妨げる、抑える、または阻止することを意味し、症状を完全に無くすこと
を必ずしも示さない。それ自体での、またはそれ自体の著しい有益な効果を上回
る、患者の延命もまた、症状がある程度まで有益に抑えられることを示すと考え
る。

【００５４】 前記化合物および／または前記化合物を含む組成物の投薬計画は、様々な要因
（患者のタイプ、年齢、体重、性別、および病状；症状の重篤度；新形成疾患の
タイプ；投与経路；ならびに使用する特定の化合物の活性を含む）に基づいてい
る。このように、投薬計画は大幅に異なってもよい。約０．０１ｍｇ〜約１００
０ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体
重／日のオーダーの投与量レベルのα_Vβ₃インテグリンアンタゴニスト化合物が
、新形成疾患の治療に有用である。単回投与形態を生成するために化学療法剤と
併用することができる量は、治療される宿主と特定の投与方法によって異なる。 注射により投与される活性なα_Vβ₃インテグリンアンタゴニスト成分を組成物
として処方する。ここで、例えば、食塩水、デキストロース、または水を適切な
担体として使用してもよい。１日の適量は、一般に、前記で列挙した要因に依存
し、複数回投与では、１日あたり注射される体重１ｋｇあたり約０．０１〜１０
ｍｇである。

【００５５】 このような治療を必要としている哺乳動物への投与のために、通常、治療有効
量の化合物を、指示された投与経路に適した１または複数の補助薬と混合する。
前記化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン散剤、アルカン酸のセルロー
スエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカ
ルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロ
リドン、ならびに／あるいはポリビニルアルコールと混合してもよく、簡便な投
与のために錠剤化またはカプセル化してもよい。あるいは、前記化合物を、水、
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油
、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、およ
び／または様々な緩衝液に溶解してもよい。他の補助薬および投与方法が薬学分
野で周知であり、広く知られている。

【００５６】 任意の特定の患者に特有の用量レベルが、様々な要因（使用される特定の化合
物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排出率、薬物
の組み合わせ、治療している特定の新形成疾患の重篤度、および投与形態を含む
）によって決まることが理解される。

【００５７】 一般に、安全性および効力を最適化するために、治療投与量を滴定してもよい
。一般に、最初のｉｎ ｖｉｔｒｏ分析からの投与量−効果関係は、患者への投
与に適した用量の有用な案内となり得る。動物モデルでの研究もまた、一般に、
本発明によるガン治療に有効な投与量に関する案内に用いることができる。治療
プロトコールの点から、投与しようとする投与量は、いくつかの要因（投与され
る特定の薬剤、投与経路、特定の患者の症状などを含む）によって決まることを
理解すべきである。一般に、α_Vβ₃インテグリンアンタゴニスト薬剤を、経口、
非経口、静脈内、または皮下投与することが望ましいであろう。鼻腔内経路およ
び経皮経路ならびに吸入を含む、他の投与経路も意図される。概して、ｉｎ ｖ
ｉｔｒｏで有効であることが発見された濃度に対応する血清中濃度を達成するの
に有効な量の薬剤を投与することが望ましいであろう。従って、薬剤が、ｉｎ
ｖｉｔｒｏ活性を証明することが発見されている場合（例えば、１０μＭ）、ｉ
ｎ ｖｉｖｏで約１０μＭをもたらすのに有効な量の薬物を投与することが望ま
しいであろう。これらのパラメーターの決定は、十分に当業者の範囲内である。
これらの考慮すべき事項ならびに有効な処方物および投与手順が当該分野で周知
であり、標準的な教科書に記載されている。

【００５８】 任意の有効な治療レジメを利用し、容易に決定し、治療を行うのに必要なだけ
繰り返すことができる。診療では、α_Vβ₃インテグリンアンタゴニストのみを含
む組成物、またはα_Vβ₃インテグリンアンタゴニストを他の治療剤と併用して含
む組成物を、反応が得られるまで特定のサイクルで投与することができる。

【００５９】 進行ガンまたは転移ガンのない患者については、手術、化学療法、または放射
線治療前の早期の初期治療として、および再発または転移の危険がある患者での
連続的な治療後療法として、α_Vβ₃インテグリンアンタゴニストに基づく薬物を
１または複数の抗ガン剤と併用して投与することができる。これらの患者での目
的は、手術または放射線治療の間に、原発腫瘍からの転移の可能性のある細胞の
増殖を阻害することと、検出不可能な残存する原発腫瘍からの腫瘍細胞の増殖を
阻害することである。

【００６０】 進行ガンまたは転移ガンのある患者については、ホルモン除去を持続的に補う
ものとして、またはホルモン除去の代わりとなる可能性があるものとして、本発
明のα_Vβ₃インテグリンアンタゴニストに基づく薬物を１または複数の抗ガン剤
と併用して投与することができる。これらの患者での目的は、治療されていない
原発腫瘍と既にある転移病巣からの腫瘍細胞の増殖を遅らせるか、または妨げる
ことである。

【００６１】 さらに、本発明の組成物および方法が、外科介入により除去できない分離した
細胞が生じる腫瘍の再発可能性を小さくすることに特に有効である可能性がある
場合、本発明は、手術後回復の間に特に効力があり得る。

【００６２】 α_Vβ₃インテグリンアンタゴニストを、１または複数の他の治療法（手術およ
び放射線、ホルモン療法、免疫療法、ならびに寒冷療法を含むが、それらに限定
されない）と併用して使用してもよい。本発明は、現在または将来の任意の療法
と併用して使用することができる。

【００６３】 本発明のα_Vβ₃インテグリンアンタゴニスト化合物および化学療法剤または療
法の使用の定義に関して、「併用療法」（または「共同療法」）という句は、そ
れぞれの薬剤または療法の投与を、その組み合わせの有益な効果をもたらすレジ
メにおいて連続的に投与することを含むことが意図され、これらの薬剤または療
法を、実質的に同時に（例えば、固定比率の、これらの活性薬剤を有する単一の
カプセル中で、または各薬剤の複数の別々のカプセル中で）同時投与することを
含むことも意図される。

【００６４】 用語「治療」は、ヒトを含む哺乳動物が、この哺乳動物の症状を直接的または
間接的に改善する目的で医療扶助を受ける、任意のプロセス、行動、適用、療法
などを意味する。

【００６５】 新形成、腫瘍増殖、または腫瘍細胞増殖に関して、用語「阻害」は、特に、原
発腫瘍または続発性腫瘍の出現の遅延、原発腫瘍または続発性腫瘍の発症の遅延
、原発腫瘍または続発性腫瘍の発生の減少、疾患の二次的影響の重篤度の低下ま
たは減少、腫瘍増殖の阻止および腫瘍の退縮により評価することができる。極端
には、本明細書中では完全な阻害を予防と呼ぶ。

【００６６】 新形成、腫瘍増殖、または腫瘍細胞増殖に関して、用語「予防」は、何も無か
った場合、腫瘍も腫瘍細胞増殖も無いことを意味し、既に腫瘍増殖があった場合
、さらなる腫瘍も腫瘍細胞増殖も無いことを意味する。

【００６７】 用語「脈管形成」は、腫瘍細胞が、それ自身の血液供給を作り出すために異常
な血管成長を引き起こすプロセスを意味し、ガン研究の主な標的である。脈管形
成は、腫瘍が増殖に必要な栄養分を得、身体の他の位置に転移する機構であると
考えられている。抗脈管形成剤はこれらのプロセスを妨げ、腫瘍を破壊するか、
または抑える。

【００６８】 脈管形成は、特定の順番で起こり、そのため、いくつかの可能な薬物作用標的
をもたらす多段階プロセスであるので、魅力的な治療標的である。抗脈管形成療
法は、ガン治療のための従来の化学療法を超える、いくつかの利点をもたらす可
能性がある。

【００６９】 α_Vβ₃インテグリンアンタゴニスト薬剤の毒性は前臨床試験では低く、薬物耐
性の発現は観察されていない（Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａ
ｌ，Ｂｏｓｔｏｎ ３３３（２６）：１７５７−１７６３，１９９５）。脈管形
成は、内皮細胞の侵襲、増殖、および移動を含む多くの段階からなる複雑なプロ
セスであるので、併用療法が脈管形成の阻害には有効である。

【００７０】 「治療上有効な」という句は、新形成疾患の重篤度と、各薬剤単独での治療に
わたる発生頻度を改善する一方、代替療法に一般に関連する副作用の影響を避け
るという目的を達成する各薬剤の量を付与することが意図される。

【００７１】 「治療効果」は、新形成疾患の症状の１または複数をある程度まで軽減する。
ガン治療に関して、治療効果は、以下：１）ガン細胞数の減少、２）腫瘍サイズ
の縮小、３）末梢器官へのガン細胞浸潤の阻害（すなわち、ある程度までの遅延
、好ましくは阻止）、４）ある程度までの腫瘍増殖の阻害、５）疾患に関連する
症状の１または複数のある程度までの軽減または緩和、および／または６）抗ガ
ン剤投与に関連する副作用の軽減または緩和のうちの１または複数を意味する。

【００７２】 「治療有効量」は、新形成疾患の症状の１または複数をある程度まで軽減する
ために必要とされる量を付与することが意図される。ガン治療に関して、治療効
果は、以下：１）ガン細胞数の減少、２）腫瘍サイズの縮小、３）末梢器官への
ガン細胞浸潤の阻害（すなわち、ある程度までの遅延、好ましくは阻止）、４）
腫瘍転移の阻害（すなわち、ある程度までの遅延、好ましくは阻止）、５）ある
程度までの腫瘍増殖の阻害、６）ある程度までの、疾患に関連する症状の１また
は複数の軽減または緩和、および／または７）抗ガン剤投与に関連する副作用の
軽減または緩和のうちの１または複数を意味する。

【００７３】 本発明に有用な薬学的組成物は、滅菌のような従来の製薬操作に供されてもよ
く、および／または保存料、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの従来の医
薬品補助薬を含んでもよい。

【００７４】 本発明に有用なα_Vβ₃インテグリンアンタゴニスト化合物を調製する大まかな
合成順序を、図１〜４で概説する。本発明の様々な態様の説明と実際の手順を、
適切な場合に説明する。以下の図および実施例は、本発明を単に例示するもので
あり、範囲または精神のいずれかにおいて本発明を制限するものではないことが
意図される。当業者は、以下の図および実施例に記載の条件およびプロセスの周
知のバリエーションを用いて、本発明のα_Vβ₃インテグリンアンタゴニスト化合
物を合成できること容易に理解するであろう。

【００７５】 特別の定めのない限り、使用される全ての出発物質および装置は市販されてい
る。

【００７６】 図１は、ｇｌｙ‐β‐アミノ酸エステルに結合することが可能なα_Vβ₃インテ
グリン拮抗薬のテトラヒドロピリミジノ安息香酸部分を調製するのに有用な方法
体系を示す。簡潔に説明すると、図１において、３，５‐ジヒドロキシ安息香酸
は、Ａｕｓｔｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３４（６），ｐ．１３１９〜２４（１９８１
年）に記載の手順を用いて、３‐アミノ‐５‐ヒドロキシ安息香酸に転化される
。通常のワークアップの後、チオシアン酸アンモニウムの熱い希塩酸溶液とその
生成物を反応させて、３‐チオ尿素‐５‐ヒドロキシ安息香酸を生成する。この
チオ尿素中間生成物を、ヨウ化メチルのエタノール溶液と還流で反応させること
によって、Ｓ‐メチル誘導体に転化する。この結果得られた中間生成物の熱いＤ
ＭＡ溶液と、１，３‐ジアミノ‐２‐ヒドロキシプロパンを反応させる。冷却す
ると、沈殿物が形成し、次いでその両性イオン生成物を濾過によって単離する。
凍結乾燥することによって、そのＨＣｌ塩を希塩酸から得ることが可能である。
代替方法としては、揮発性成分を除去および濃縮することによって、その生成物
を元の反応混合物から単離することが可能である。得られた生成物を水に溶解し
、両性イオン生成物が沈殿する約５〜７にｐＨを調整し、濾過により単離する。
先に述べたように、または単に希塩酸に溶解し、固体に濃縮して乾燥することに
よって、ＨＣｌ塩が得られる。

【００７７】 図２は、ｇｌｙ‐β‐アミノ酸エステルに結合することが可能なα_Vβ₃インテ
グリン拮抗薬のテトラヒドロピリミジノ安息香酸部分を調製するのに有用な方法
体系を示す。簡潔に説明すると、図１において、１，３‐ジアミノ‐２‐ヒドロ
キシプロパンをエタノール‐水などの適切な溶媒に溶解した二硫化炭素と反応さ
せ、還流し、冷却し、塩酸を添加し、再度還流、冷却し、濾過および乾燥するこ
とによって生成物の５‐ヒドロキシテトラヒドロピリミジン‐２‐チオンが得ら
れる。この環状チオ尿素中間生成物を、ヨウ化メチルのエタノール溶液とチオン
とを還流で反応させることによって、Ｓ‐メチル誘導体に転化する。減圧で揮発
性成分を除去することにより、所望の２‐メチルチオエーテル‐５‐ヒドロキシ
ピリミジンヨウ化水素酸塩が容易に単離される。このように得られた２‐メチル
チオエーテル‐５‐ヒドロキシピリミジンヨウ化水素酸塩の塩化メチレン：ＤＭ
Ａ（約１０：１）溶液および当量のトリエチルアミンをおよそ氷浴温度に冷却し
、当量のジ‐ｔ‐ブチルジカーボネート（ＢＯＣ無水物）を添加する。従来のワ
ークアップにより、オイルとしてＢＯＣ‐２‐メチルチオエーテル‐５‐ヒドロ
キシピリミジンが得られる。

【００７８】 ３，５‐ジヒドロキシ安息香酸は、Ａｕｓｔｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３４（６）
， ｐ．１３１９〜２４（１９８１年）に記載の手順を用いて、３‐アミノ‐５
‐ヒドロキシ安息香酸に転化される。

【００７９】 所望の最終生成物である３‐ヒドロキシ‐５‐[（５‐ヒドロキシ‐１，４，
５，６‐テトラヒドロ‐２‐ピリミジニル）アミノ]安息香酸塩酸塩を、熱いＤ
ＭＡに溶解したＢＯＣ−２−メチルチオエーテル‐５‐ヒドロキシピリミジンお
よび３‐アミノ‐５‐ヒドロキシ安息香酸を反応させることによって調製する。
冷却すると、沈殿物が形成し、次いで両性イオン生成物を濾過により単離する。
例えば、そのＨＣｌ塩は、冷却乾燥することによって希塩酸から得ることができ
る。

【００８０】 図３は、テトラヒドロピリミジノ安息香酸部位に結合することが可能なα_Vβ₃ インテグリン拮抗薬のエチルＮ−ｇｌｙ‐アミノ‐３‐（３，５‐ジハロ‐２‐
ヒドロキシ）フェニルプロピオナート部分を調製するのに有用な方法体系を示す
。簡潔に説明すると、例えば、５‐ブロモサルチルアルデヒドを酢酸でスラリー
にし、当量以上の塩素を添加して３‐クロロ‐５‐ブロモ‐２‐ヒドロキシベン
ズアルデヒドを得る場合には、直接ハロゲン化することによって３，５‐ハロ置
換サルチルアルデヒドを調製することが可能である。一部の生成物は沈殿し、濾
過により回収することができる。その濾過液を水で希釈し、沈殿物を単離するこ
とによって、残留物を回収する。その固体を混合し、乾燥することにより、３‐
クロロ‐５‐ブロモ‐２‐ヒドロキシベンズアルデヒドが得られる。５‐クロロ
サルチルアルデヒドをＮ−ヨードスクシンイミドのＤＭＦ溶液と反応させ、その
反応混合物を通常のワークアップ条件にかけることによって、３‐ヨード‐５‐
クロロサルチルアルデヒドを調製する。３‐ヨード‐５‐クロロサルチルアルデ
ヒドは、５‐ブロモサルチルアルデヒドのアセトニトリル溶液をヨウ化カリウム
およびクロラミンＴと反応させることによって調製することが可能である。ワー
クアップによって、ヘキサンで処理した場合に所望の３‐ヨード‐５‐クロロサ
ルチルアルデヒドを付与する物質が得られる。

【００８１】 変更を加えたパーキン反応を用いて、クマリンがサルチルアルデヒドから容易
に調製される（例えば、Ｖｏｇｅｌ'ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔ
ｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄ．， １９８９
年，ｐ．１０４０）。そのハロ置換クマリンは、酸性アルコール中で容易に開環
され、３‐アミノ‐３‐（３，５‐ハロ‐２‐ヒドロキシ）フェニルプロピオン
酸エステルが得られる３‐アミノヒドロクマリンに転化する（Ｊ． Ｇ．Ｒｉｃ
ｏ，Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔ．，１９９４年，３５，６５９９〜６６０２を参照）。

【００８２】 Ｂｏｃ−Ｎ‐ｇｌｙ‐Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミドの反応によって、３‐ア
ミノ‐３‐（３，５‐ハロ‐２‐ヒドロキシ）フェニルプロピオン酸エステルを
Ｎ−ｇｌｙ‐３‐アミノ‐３‐（３，５‐ハロ‐２‐ヒドロキシ）フェニルプロ
ピオン酸エステルに転化し、例えばＨＣｌのエタノール溶液を用いてＢＯＣ保護
基を除去することによって、Ｎ−ｇｌｙ‐３‐アミノ‐３‐（３，５‐ハロ‐２
‐ヒドロキシ）フェニルプロピオン酸エステルのＨＸ塩（式中、Ｘはハロ基であ
る）に転化されるＢｏｃ−Ｎ‐ｇｌｙ‐３‐アミノ‐３‐（３，５‐ハロ‐２‐
ヒドロキシ）フェニルプロピオン酸エステルが得られる。

【００８３】 本発明のα_Vβ₃インテグリン拮抗薬化合物を調製するのに用いられるアミノ酸
化合物を、本明細書において先に記載の手順および以下に示す手順に従って、ま
た１９９８年３月４日にファイルされた継続中のＵＳＳＮ第６０／０７６，７１
０号に記載および特許請求の範囲に記載されている方法体系に従って調製するこ
とができる。

【００８４】 図４は、本発明の様々なα_Vβ₃インテグリン拮抗薬化合物を調製するのに有
用な方法体系を示す。３‐ヒドロキシ‐５‐［（１，４，５，６‐テトラヒドロ
‐５‐ヒドロキシ‐２‐ピリミジニル）アミノ］安息香酸を公知の方法を用いて
カップリングに対して活性化する。このように、ＤＭＡなどの適切な溶媒に溶解
した後、当量のＮＭＭを添加する。反応混合物を氷浴温度に冷却し、ＩＢＣＦを
添加する。その混合された無水中間生成物に、ｇｌｙ‐β‐アミノ酸エステルお
よびＮＭＭを添加する。その反応の完了時に、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（高速液体ク
ロマトグラフィー）により生成物を精製し、適切な溶媒（ジオキサン／水または
アセトニトリル／水）に溶解したＬｉＯＨなどの塩基で処理することによって、
そのエステルを酸に加水分解する。代替方法としては、ＴＦＡなどの適切な酸を
用いることが可能である。ｐｒｅｐ ＨＰＬＣによって、またはｐＨ５〜７でそ
の両性イオンを単離し、標準手順により所望の塩に転化することによって、その
生成物を単離する。

【００８５】 実施例Ａ

【化５４】 の調製 段階１

【化５５】 の調製 機械攪拌機および冷却器を備えた２Ｌ丸底フラスコに、３，５‐ジクロロサル
チルアルデヒド（２００ｇ、１．０５ｍｏｌ、１当量）、無水酢酸（３５６ｇ、
３．４９ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９５．０ｇ、０．９４ｍｏｌ、０．
９０当量）を加えた。反応溶液を還流で一晩加熱した。暗い褐色の反応混合物を
５０℃に冷却し、水（１Ｌ）を攪拌しながら加えた。１時間後、その混合物を濾
過し、濾過液をＥｔＯＨ（１Ｌ）と混合した。この混合物を４５℃で１時間加熱
した後、室温に冷却し、濾過して、その固体（留分Ａ）をＥｔＯＨ（０．５Ｌ）
で洗浄した。混合したＥｔＯＨ溶液を回転蒸発によってオイル（留分Ｂ）に濃縮
した。留分Ａからの固体を塩化メチレン（１．５Ｌ）に溶解し、得られた溶液を
シリカゲルパッド（体積１３００ｍＬ）に通した。その結果得られた暗い褐色の
溶液をオイルに濃縮し、そのオイルをヘキサン（１．３Ｌ）で粉砕して固体が得
られ、それを濾過により分離かつ洗浄し（ヘキサン）て、実質的に純粋な６，８
‐ジクロロクマリン（１６３ｇ）が得られた。そのオイル、留分Ｂを同様に処理
することによって、さらに生成物３１ｇを得た；塩化メチレン（０．５Ｌ）に溶
解したオイルをシリカパッド（体積０．５Ｌ）に通し、ヘキサンで粉砕した。褐
色の固体の単離全収量は１９４ｇまたは収率８６％であった。 ＭＳおよびＮＭＲは所望の構造と一致した。

【００８６】 段階２

【化５６】 の調製 機械攪拌機を備えた２Ｌの三つ口丸底フラスコに、６，８‐ジクロロクマリン
（１６０ｇ、０．７４ｍｏｌ）（段階１で調製）および乾燥ＴＨＦ（３７５ｍＬ
、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｓｕｒｅ Ｓｅａｌ）を加えた。得られた混合物を−４０℃
に冷却し（ドライアイス／アセトン浴）、温度を−４０℃未満に維持しながらリ
チウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．８０ｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液８
００ｍＬ）を添加した。添加を完了した後、冷却浴を取り除いた。０．５時間後
、混合物を−５℃に温めた。ＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液０．５Ｌ）のＥｔＯ
Ｈ（１．２５Ｌ）溶液を添加することによって反応をクエンチした。その温度を
一晩、０°未満に維持した。反応混合物を元の体積の約半分に濃縮し、ＥｔＯＡ
ｃ（３Ｌ）と水（２Ｌ）との間に分配した。その有機層をＨＣｌ水溶液（０．５
ＮのＨＣｌを３×１Ｌ）で洗浄した。１０％ＮａＯＨ水溶液を添加することによ
って、合わせた水層のｐＨを約７に調整し、塩化メチレン（３×２Ｌ）で抽出し
た。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、ジオキサン（２１０ｍ
Ｌ）の４ＭＨＣｌ溶液を攪拌しながら添加した。沈殿の完了時に濾過により固体
を除去した。濾過液を少量に濃縮し、メチルｔ‐ブチルエーテルを添加した。得
られた固体を、最初に形成した固体と組み合わせ、その合わせた生成物をメチル
ｔ‐ブチルエーテルで洗浄し、濾過により単離し、乾燥させて（週末にかけて真
空オーブンで）、所望の生成物（１７２ｇ、収率７４％）を得た。 ＭＳおよびＮＭＲは所望の構造と一致した。

【００８７】 段階３

【化５７】 の調製 磁気攪拌棒を備え、炎で乾燥させた丸底フラスコ（０．５Ｌ）に、Ｎ−ｔ−Ｂ
ｏｃ‐グリシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（Ｓｉｇｍａ、１５．０
ｇ、０．０５５ｍｏｌ）、乾燥ＤＭＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｓｕｒｅ Ｓｅａｌ、
２００ｍＬ）および段階２の生成物（２１．６７ｇ、０．０５５ｍｏｌ）を不活
性雰囲気（Ａｒ）下で加えた。反応混合物を約０℃に冷却し（塩‐氷浴）、Ｎ−
メチルモルホリン（５．５８ｇ、０．０５６ｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを
添加し、反応を一晩続けさせた。反応混合物をスラッシュに濃縮し、ＥｔＯＡｃ
（０．４Ｌ）と水性ベース（２×０．２Ｌ ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液）との間に
分配した。連続して、有機層をクエン酸水溶液（２×０．２Ｌ、１０％ｗ／ｖ）
で洗浄し、再度重炭酸ナトリウム水溶液（２×０．２Ｌ）、塩水で洗浄し、乾燥
させる（Ｎａ₂ＳＯ₄）。真空下、５５℃で揮発性成分を除去して、静止状態で凝
固するオイル（２２．５ｇ、収率９２％）を得た。 ＭＳおよびＮＭＲは所望の構造と一致した。

【００８８】 段階４

【化５８】 の調製 以下の手順を用いて、段階３で得られた生成物を脱保護し、アミン塩酸塩を得
た。攪拌棒を備え、炎で乾燥させた丸底フラスコ（０．１Ｌ）中の段階３で得ら
れた生成物（１４．０ｇ、０．０３２ｍｏｌ）に乾燥ジオキサン（４０ｍＬ）を
添加した。４．０ＮＨＣｌのジオキサン（２当量、６．３２ｍＬ）溶液を０℃で
これに添加して、ガスの発生が起こり、反応が完了するまで反応を続けさせた。
真空下で揮発性成分を除去し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で残留物を粉砕し
た。濾過により固体を回収し、エーテルで洗浄および乾燥させて、所望の生成物
（１２．５ｇ）を得た。 ＭＳおよびＮＭＲは所望の構造と一致した。

【００８９】 実施例Ｂ

【化５９】 の調製 段階１

【化６０】 の調製 ３−ブロモ−５−クロロサルチルアルデヒド（１７５．０ｇ、７４３．２ｍｍ
ｏｌ）の無水酢酸（２８０．５ｍＬ、３．０ｍｏｌ）懸濁液に、トリエチルアミ
ン（１０３．６ｍＬ、７４３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を還流で４．
５時間加熱した。その溶液を冷却し、真空中で濃縮した。褐色の残留物に無水エ
タノール（７３０ｍＬ）を添加した。その混合物を０℃で１４時間保存した。そ
の褐色の固体を濾過により回収し、冷たいエタノールで洗浄した。その固体を真
空中で乾燥させて所望の生成物（１２３．０ｇ、収率６４％）が得られた。¹Ｈ
ＮＭＲは提案する構造と一致した。

【００９０】 段階２

【化６１】 の調製 −７６℃でクマリン（４０．０ｇ、１５４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍ
Ｌ）懸濁液に、リチウムビス（トリメチルシリル）−アミド（１ＭのＴＨＦ溶液
１５４．１ｍＬ）を一滴ずつ、攪拌しながら添加した。添加は１０分で完了した
。次いで、反応混合物を５分間攪拌し、−２０℃に温め、１５分間攪拌した。こ
の溶液に、酢酸（９．２５ｇ、１５４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８ｍＬ）溶液
を５分にわたって添加した。その混合物を室温に温め、揮発性成分を真空中で除
去した。残留物をエーテル（８５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（
２×１００ｍＬ）、塩水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）
。そのエーテル溶液を約１６０ｍＬに濃縮し、０℃に冷却した。この懸濁液に４
ＭＨＣｌのジオキサン（５６．３ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）溶液を添加し、その混
合物を０℃で３０分間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケークをエーテルで洗浄
した。その固体を真空中で乾燥させて、ＨＣｌ塩、ジオキサン溶媒化合物として
所望の生成物（４５．０ｇ）が得られた。¹Ｈ ＮＭＲは提案する構造と一致した
。

【００９１】 段階３

【化６２】 の調製 ラクトン（１４２．２ｇ、３５４．５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５３３ｍ
Ｌ）懸濁液に、１０分にわたって４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（１５７．８ｍＬ、
６３１．１ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した
。揮発性成分を真空中で除去した。残留物を酢酸エチル（４５０ｍＬ）に溶解し
、その溶液を１５時間、０℃に維持した。黄褐色の沈殿物を濾過により回収し、
冷たい酢酸エチルで洗浄した。その固体を真空中で乾燥させて、塩酸塩として所
望の生成物（１００．４ｇ、収率７９％）が得られた。¹Ｈ ＮＭＲは提案する構
造と一致した。

【００９２】 段階４

【化６３】 の調製 磁気攪拌棒を備え、炎で乾燥させた丸底フラスコ（０．１Ｌ）に、Ｎ−ｔ−Ｂ
ｏｃ‐グリシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（Ｓｉｇｍａ、２．７２
ｇ、０．０１０ｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｓｕｒｅ Ｓｅａｌ、
５０ｍＬ）および段階３の生成物（３．１０ｇ、０．０１ｍｏｌ、Ｐ₂Ｏ₅上で一
晩真空乾燥させた）を不活性雰囲気（Ａｒ）下で加えた。反応混合物を約０℃に
冷却し（塩‐氷浴）、トリエチルアミン（１．０１ｇ、０．０１０ｍｏｌ）を添
加した。反応を一晩続けさせた。反応混合物を半固体に濃縮し、実施例Ａの段階
３と同様の方法でワークアップした。真空下、５５℃で有機層から揮発性成分を
除去して、静止状態で凝固するオイル（４ｇ、収率８３％）を得た。 ＭＳおよびＮＭＲは所望の構造と一致した。

【００９３】 段階５

【化６４】 の調製 以下の手順を用いて、段階４で得られた生成物を脱保護して、アミン塩酸塩を
得た。攪拌棒を備え、炎で乾燥させた丸底フラスコ（０．１Ｌ）中の段階４から
得られた生成物（４．０ｇ、０．００８４ｍｏｌ）に乾燥ジオキサン（２０ｍＬ
）を添加した。４．０ＮＨＣｌのジオキサン（２０ｍＬ）溶液をこれに添加して
、ガスの発生が起こり、反応が完了するまで反応を続けさせた（約１時間）。真
空下で揮発性成分を除去し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で残留物を粉砕した
。濾過により固体を回収し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、淡褐色の固体（２
．７ｇ、収率７８％）を得た。 ＭＳおよびＮＭＲは所望の構造と一致した。

【００９４】 実施例Ｃ

【化６５】 の調製 段階１

【化６６】 ３，５−ジブロモサルチルアルデヒド（１００ｇ、３５７ｍｍｏｌ）の無水酢
酸（１６４．８ｍＬ、１．８ｍｏｌ）懸濁液に、トリエチルアミン（４５ｍＬ、
３７５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応溶液をアルゴン下、還流で一晩加熱した
。その溶液を室温に冷却し、固体の塊が形成した。その暗い褐色の反応混合物を
、熱いヘキサン（３×３００ｍＬ）および重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し
た。その結果得られた固体をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）に溶解し、水で洗浄した。有機
層を乾燥（硫酸ナトリウム）および濃縮して、濾過により回収し、褐色の固体が
得られた。その固体を真空中で乾燥させて、実質的に純粋な６，８−ジブロモク
マリン（９４．２ｇ、収率８７％）が得られた。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【００９５】 段階２

【化６７】 −７８℃で６，８−ジブロモクマリン（２０．０ｇ、０．０６６ｍｏｌ）（段
階１で調製）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル
）アミド（１ＭのＴＨＦ溶液６６ｍＬ）を一滴ずつ、攪拌しながら添加した。添
加は１０分で完了した。次いで、反応混合物を５分間攪拌し、０℃に温め、１５
分間攪拌した。この溶液に、酢酸（３．９５ｇ）を１分にわたって添加した。混
合物を室温に温め、揮発性成分を真空中で除去した。残留物をヘキサン（５００
ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥さ
せた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。その有機溶液を濃縮してオイルを得た。直ちに、そのオイ
ルをジエチルエーテル（４００ｍＬ）に溶解し、４ＭＨＣｌのジオキサン（３０
ｍＬ）溶液を０℃で３０分間、攪拌しながら添加した。過剰のＨＣｌを真空中で
除去し、懸濁液を濾過し、その濾過ケークをエーテルで洗浄した。その固体を真
空中で乾燥させて、ＨＣｌ塩、ジオキサン溶媒化合物として所望の生成物（１９
．９ｇ）を得た。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【００９６】 段階３

【化６８】 上述の段階２で調製したラクトン（１５ｇ）を無水エタノール（４００ｍＬ）
に溶解し、無水ＨＣｌガスを１分間通した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌
した。ＲＰＨＰＬＣにより反応が終了したことが示された。揮発性成分を真空中
で除去して、暗い色の残留物が得られた。その残留物をジエチルエーテル（５０
０ｍＬ）で粉砕し、混合物を一晩攪拌した。その黄褐色の沈殿物を濾過により回
収し、ジエチルエーテルで洗浄した。その固体を真空中で乾燥させて、塩酸塩と
して所望の生成物（１５．２ｇ）を得た。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【００９７】 段階４

【化６９】 磁気攪拌棒を備え、炎で乾燥させた丸底フラスコ（０．２Ｌ）に、Ｎ−ｔ−Ｂ
ｏｃ‐グリシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（Ｓｉｇｍａ、８．１ｇ
、０．０３０ｍｏｌ）、乾燥ＤＭＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｓｕｒｅ Ｓｅａｌ、５
０ｍＬ）および段階３の生成物（１２ｇ、０．０３ｍｏｌ、Ｐ₂Ｏ₅上で一晩真空
乾燥させた）を不活性雰囲気（Ａｒ）下で加えた。反応混合物を約０℃に冷却し
（塩‐氷浴）、Ｎ−メチルモルホリン（３．０３ｇ、０．０３０ｍｏｌ）および
触媒量のＤＭＡＰを添加した。室温に温めて、反応を一晩続けさせた。反応混合
物を半固体に濃縮し、実施例Ａの段階３と同様の方法でワークアップした。真空
下、５５℃で揮発性成分を有機層から除去して、静止状態で凝固するオイル（１
５．７ｇ、収率９３％）を得た。 ＭＳおよびＮＭＲは所望の構造と一致した。

【００９８】 段階５

【化７０】 以下の手順を用いて、段階４で得られた生成物を脱保護し、アミン塩酸塩を得
た。攪拌棒を備え、炎で乾燥させた丸底フラスコ（０．１Ｌ）中の段階４で得ら
れた生成物（１３．０ｇ、０．００８４ｍｏｌ）に乾燥ジオキサン（４０ｍＬ）
を添加した。４．０ＮＨＣｌのジオキサン（３０ｍＬ）溶液をこれに添加して、
ガスの発生が起こり、反応が完了するまで反応を続けさせた（約１時間）。真空
下で揮発性成分を除去し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で残留物を粉砕した。
濾過により固体を回収し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、固体（１０．６ｇ、
収率９３％）が得た。 ＭＳおよびＮＭＲは所望の構造と一致した。

【００９９】 実施例Ｄ

【化７１】 の調製 段階１ ３−クロロ−５−ブロモサルチルアルデヒドの調製

【化７２】 機械攪拌機およびガス添加チューブを備えた５Ｌ丸底フラスコに、室温で５‐
ブロモサルチルアルデヒド（４９５ｇ、２．４６ｍｏｌ）および酢酸を添加して
、スラリーを形成した。わずかにモル過剰の塩素（１８３ｇ、１．０５ｍｏｌ）
が溶解するまで、適度な速度でこの混合物に塩素ガスを添加した。添加を止めた
後、反応を一晩続けさせた。形成した固体を濾過により回収し、濾過液を水（２
．５L)で希釈した。その混合物を２０分間激しく攪拌し、その生成物を濾過によ
り回収し、水で洗浄した。合わせた固体を真空乾燥して、所望の３−クロロ‐５
−ブロモサルチルアルデヒド（４７５ｇ、収率８２％）を得た。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【０１００】 段階２ ６‐ブロモ‐８‐クロロクマリンの調製

【化７３】 機械攪拌機および冷却器を備えた５Ｌ丸底フラスコに、３−クロロ−５−ブロ
モサルチルアルデヒド（５５４．１ｇ、２．３５ｍｏｌ、１当量）、無水酢酸（
１２０３ｇ、１１．８ｍｏｌ、５当量）およびトリエチルアミン（２３７．４ｇ
、２．３５ｍｏｌ、１当量）を入れた。反応溶液を還流で一晩加熱した（１３１
〜１４１℃）。暗い褐色の反応混合物を５０℃に冷却し、氷（２Ｌ）を攪拌しな
がら加えた（氷浴冷却）。１時間後、その混合物を濾過し、その濾過液をＥｔＯ
Ｈ（１Ｌ）と混合した。この混合物に、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）を添加し、反応
混合物を１時間攪拌した。形成した沈殿物を濾過により回収し、水：ＥｔＯＨ（
３×１．３Ｌ）で洗浄し、真空乾燥し、次いで流動床乾燥器で乾燥させた。単離
された全収量は５６３ｇまたは全収率は９２％である。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【０１０１】 段階３ ３‐アミノ‐３‐（２‐ヒドロキシ‐３‐クロロ‐５‐ブロモ）フェニルプロピ
オン酸エチルエステルの調製

【化７４】 機械攪拌機を備えた５Ｌ三つ口丸底フラスコに、６‐ブロモ‐８‐クロロクマ
リン（３００ｇ、１．１６ｍｏｌ）（段階２で調製）および乾燥ＴＨＦ（９００
ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｓｕｒｅ Ｓｅａｌ）を加えた。その結果得られた混合物
を−４５℃未満に冷却し（ドライアイス／アセトン浴）、温度を−４５℃未満に
０．５時間維持しながら、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．８０
ｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液８００ｍＬおよびヘキサン溶液０．６Ｌ、１．２当量
）を添加した。別の５Ｌフラスコ中で、ＥｔＯＨ（２．５Ｌ）およびＨＣｌ（４
Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液、１Ｌ）を−１５℃で混合した。冷却されたＨＣｌ
／ＥｔＯＨ溶液を添加することによって、そのクマリン反応をクエンチした。０
．５時間後、得られた反応混合物の温度は−８．３℃だった。その反応混合物を
一晩０℃に維持し、約２．５Ｌに濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３Ｌ）と水（４Ｌ）との
間に分配した。有機層をＨＣｌ水溶液（４×１．２Ｌ、０．５ＮＨＣｌ）で洗浄
した。１０％ＮａＯＨ水溶液を添加することによって、合わせた水層のｐＨを約
８に調整し、塩化メチレン（１×７Ｌおよび３×２Ｌ）で抽出した。その合わせ
た有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄、９００ｇ）、濾過し、攪拌しながら４ＭＨＣ
ｌのジオキサン（４００ｍＬ）溶液を添加した。沈殿の完了時に、濾過により固
体を除去した。その混合物を２．５Ｌに濃縮し、ヘキサン（２．５Ｌ）を添加し
、濾過によりその沈殿物を単離した。濾過ケークを塩化メチレン／ヘキサン（１
：２）で洗浄し、真空乾燥し、真空オーブンにより４０℃で乾燥させて、所望の
生成物（２５１ｇ、収率６０％）を得た。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【０１０２】 段階５

【化７５】 の調製 本質的に同一の手順および実施例Ｂにおけるその異性体について指定の通りの
相対量を用いて、上記の化合物を調製した。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【０１０３】 段階６

【化７６】 の調製 本質的に同一の手順および実施例Ｂの段階５におけるその異性体について指定
の通りの相対量を用いて、この化合物を調製した。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【０１０４】 実施例Ｅ

【化７７】 の調製 段階１ ３‐ヨード‐５‐クロロサルチルアルデヒドの調製

【化７８】 Ｎ−ヨードスクシンイミド（１４４．０ｇ、０．６４１ｍｏｌ）を、５‐クロ
ロサルチルアルデヒド（１００ｇ、０．６３８ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド
（４００ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で２日間攪拌した。追加のＮ
−ヨードスクシンイミド（２０．０ｇ）を添加し、攪拌をさらに２日間続けた。
その反応混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、塩酸（３００ｍＬ、０．１Ｎ）
、水（３００ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム（５％、３００ｍＬ）、塩水（３００
ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、乾燥状態まで濃縮して、薄い黄色の
固体として所望のアルデヒド（１６２ｇ、収率９０％）を得た。 ＭＳおよびＮＭＲは所望の構造と一致した。

【０１０５】 段階２ ６‐クロロ‐８‐ヨードクマリンの調製

【化７９】 ３‐ヨード‐５‐クロロサルチルアルデヒド（１００ｇ、０．３４５ｍｏｌ）
と、無水酢酸（３００ｍＬ）と、トリエチルアミン（５４ｍＬ）との混合物を還
流で１８時間加熱した。冷却すると、所望のクマリンが暗い褐色の結晶物質とし
て沈殿した。これを濾過し、ヘキサン／酢酸エチル（４：１，２００ｍＬ)で洗
浄し、空気乾燥させた。収量：６０ｇ（収率：５５％）。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【０１０６】 段階３ （Ｒ，Ｓ）‐４‐アミノ‐３，４‐ジヒドロ‐６‐クロロ‐８‐ヨードクマリン
塩酸塩の調製

【化８０】 ６‐クロロ‐８‐ヨードクマリン（６．６３ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃でリチウムヘキサメチルジシラ
ザン（２１．６２ｍＬ、１Ｍ、２１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を
この温度で３０分間攪拌し、次いで０℃で１時間攪拌した。酢酸（１．３ｇ、２
１．６２ｍｍｏｌ）をその反応混合物に添加した。反応混合物を酢酸エチル（３
００ｍＬ）および炭酸ナトリウム飽和溶液（２００ｍＬ)中に注いだ。その有機
層を分離し、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して
残留物を得た。その残留物を、０℃で無水エーテル（２００ｍＬ）に加え、続い
てジオキサン／ＨＣｌ（４Ｎ、３０ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で
１時間攪拌し、濾過し、真空中で乾燥させて、粉末として所望の生成物（４．６
ｇ、収率５９％）を得た。（ＲＰＨＰＬＣ：Ｒｆ６．８分；１５分間にわたり勾
配１０％アセトニトリル‐９０％アセトニトリル、その後６分にわたり１００％
アセトニトリル。水およびアセトニトリルのどちらも０．１％ＴＦＡを含有する
。Ｖｙｄａｃ Ｃ１８タンパク質ペプチドカラム、流量２ｍＬ／分、２５４ｎｍ
で記録した。） ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【０１０７】 段階４ （Ｒ，Ｓ）‐エチル３‐アミノ‐３‐（５‐クロロ‐２‐ヒドロキシ‐３‐ヨー
ド）フェニルプロピオン酸塩酸塩の調製

【化８１】 塩化水素ガスを４‐アミノ‐３，４‐ジヒドロ‐６‐クロロ‐８‐ヨードクマ
リン塩酸塩（２２．０ｇ、６１．０９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２５０ｍＬ
）中で泡立たせ、飽和状態まで０〜１０℃に反応混合物を維持する。還流で６時
間後、蒸留により大部分の溶媒を除去した。冷却した残留物を無水エーテルに加
え、２時間攪拌した。その最初のガムは結晶物質に変化した。その結晶生成物を
濾過し、乾燥させて、オフホワイトの結晶粉末として所望の生成物（２０ｇ、収
率８１％）を得た。（Ｒｆ７．５２分、段階３と同様の条件）。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【０１０８】 段階５ （Ｒ，Ｓ）‐エチル３‐（Ｎ‐ＢＯＣ‐ｇｌｙ）‐アミノ‐３‐（５‐クロロ‐
２‐ヒドロキシ‐３‐ヨード）フェニルプロピオン酸塩の調製

【化８２】 ＢＯＣ−ｇｌｙ（２．１６ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（１．６７
ｇ、収率１２．３１）と、ＥＤＣｌ（２．３６ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）と、Ｄ
ＭＦ（５０ｍＬ）との混合物を０℃で１時間攪拌した。エチル３‐アミノ‐３‐
（５‐クロロ‐２‐ヒドロキシ‐３‐ヨード）プロピオン酸塩酸塩（５．０ｇ、
１２．３１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いて、トリエチルアミン（３．
５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。ＤＭＦを真空中で
除去し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）
との間に分配した。有機層を塩酸（１Ｎ、１００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で
洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、固体として所望の生成物（６ｇ、
収率９３％）を得た。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【０１０９】 段階６ （Ｒ，Ｓ）‐エチル３‐（Ｎ‐ｇｌｙ）‐アミノ‐エチル３‐（５‐クロロ‐２
‐ヒドロキシ‐３‐ヨード）フェニルプロピオン酸塩酸塩の調製

【化８３】 ジオキサン／ＨＣｌ（４Ｎ、２０ｍＬ）を、０℃で３‐（Ｎ‐ＢＯＣ‐ｇｌｙ
）‐アミノ‐３‐（５‐クロロ‐２‐ヒドロキシ‐３‐ヨード）プロピオン酸（
６．０ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間攪拌した。反応混合物
を濃縮し、トルエン（１００ｍＬ）を添加した後にもう一度濃縮した。得られた
残留物をエーテルに懸濁し、濾過し、乾燥させて、結晶粉末として所望の生成物
（５．０ｇ、収率９５％）が得られた。（ＲＰＨＰＬＣ：Ｒｆ８．３分、段階３
と同様の条件）。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【０１１０】 実施例Ｆ

【化８４】 の調製 段階１ ３‐ヨード‐５‐ブロモサルチルアルデヒドの調製 磁気攪拌機を備えた５００ｍＬ丸底フラスコ中の５‐ブロモサルチルアルデヒ
ド（２０．０ｇ、０．１ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１７ｇ、０．１ｍｏｌ
）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液と、水（５０ｍＬ）との溶液に、クロラ
ミンＴ（２３ｇ、０．１ｍｏｌ）を添加した。その混合物を１時間反応させた。
反応混合物を塩酸（１０％、２００ｍＬ）と酢酸エチルとの間に分配した。有機
層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物にヘキサンを
添加し、その反応混合物を１５分間、５０℃に加熱した。溶解していない物質を
濾過により除去した。その濾過液を真空中で濃縮すると、カナリヤ色の３‐ヨー
ド‐５‐ブロモサルチルアルデヒド（２６ｇ）が残った。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【０１１１】 段階２

【化８５】 本質的に実施例Ｅの段階２〜６と同一の手順を用いて、上記の化合物を調製し
た。段階２では、段階１で得られた当量の生成物である３‐ヨード‐５‐ブロモ
‐サルチルアルデヒドを、３‐ヨード‐５‐クロロサルチルアルデヒドの代わり
に用いた。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【０１１２】 実施例Ｈ

【化８６】 の調製 段階１ 機械攪拌機、クライゼンアダプター、添加漏斗、還流冷却器および熱電対を備え
た２Ｌ三つ口丸底フラスコに、エタノール（３７５ｍＬ）および脱イオン水（３
７５ｍＬ）を加えた。１，３−ジアミノ−２‐ヒドロキシプロパン（１２５．０
４ｇ、１．３９ｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を反応フラスコに添加し、攪拌して
溶解した。二硫化炭素（８４ｍＬ、１．３９ｍｏｌ）を、約２５〜３３℃で３５
分間にわたって、添加漏斗を通して一滴ずつ添加し、乳白色の混合物を得た。そ
の温度を氷浴で維持した。反応混合物を７３．４℃で２時間還流して、黄色の溶
液を得た。その反応混合物を氷浴で２５℃に冷却し、温度を２５〜２６℃に維持
しながら、濃縮されたＨＣｌ（８４ｍＬ）を一滴ずつ添加した。反応混合物を７
８．４℃で２１時間還流した。その反応溶液を２℃に冷却し、真空濾過により生
成物を回収した。白色の固体を、氷浴で冷却したエタノール：水（１：１）（５
０ｍＬ）で３回洗浄し、真空中、４０℃で乾燥させて、白色の固体として５‐ヒ
ドロキシテトラヒドロピリミジン‐２‐チオン（６３．７５ｇ、収率３４．７％
）を得た。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【０１１３】 段階２ 段階１で調製した５‐ヒドロキシテトラヒドロピリミジン‐２‐チオン（９５
ｇ、０．７２ｍｏｌ）、無水エタノール（５７０ｍＬ）、およびヨウ化メチル（
４５ｍＬ、０．７２ｍｏｌ）を、機械攪拌機および熱電対を備えた２Ｌ丸底フラ
スコに加えた。反応混合物を７８℃で５時間還流し、次いで室温に冷却した。そ
の反応混合物を真空中で濃縮して、白色の固体（１９４．７２ｇ）を得た。その
白色の固体をエチルエーテル（５００ｍＬ）で３回粉砕し、真空中で乾燥させて
、白色の固体として２‐メチルチオエーテル‐５‐ヒドロキシピリミジンヨウ化
水素酸塩（１８８．２２ｇ、収率９５．４％）を得た。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【０１１４】 段階３ ２‐メチルチオエーテル‐５‐ヒドロキシピリミジンヨウ化水素酸塩（１５０
．８１ｇ、０．５５ｍｏｌ）、塩化メチレン（５３０ｍＬ)、ジメチルアセトア
ミド（５３ｍＬ)およびトリエチルアミン（７６．７ｍＬ、０．５５ｍｏｌ）を
、還流冷却器、機械攪拌機を備え、かつ定常のアルゴン雰囲気を有する２Ｌ三つ
口丸底フラスコに加える。混合物を氷浴で冷却し、ジ‐ｔ‐ブチルジカーボネー
ト（１２０．１２ｇ、０．５５ｍｏｌ）を４℃で添加した。その反応混合物を４
２．５℃で１８時間加熱して、薄い黄色の溶液が得られた。その反応溶液を２Ｌ
分液漏斗に移し、ＤＩ水（２００ｍＬ）で３回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮して、薄い黄色の粘性オイルとしてＢＯＣ−２−メチルチ
オエーテル‐５‐ヒドロキシピリミジン（１３４．６ｇ、収率９９．３５％）を
得た。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【０１１５】 段階４ ＢＯＣ−２−メチルチオエーテル‐５‐ヒドロキシピリミジン（５０．３ｇ、
０．２０４ｍｏｌ）、３‐アミノ‐５‐ヒドロキシ安息香酸（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ． （１９８１年）３４（６）、ｐ．１３１９〜２４）（２５．０ｇ、０
．１６２５ｍｏｌ）および無水ＤＭＡ５０ｍＬを攪拌しながら１００℃で２日間
加熱した。スラリー沈殿物が生じた。反応を室温に冷却し、その沈殿物を濾過し
、ＣＨ₃ＣＮで洗浄し、次いでエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。この固体
をＨ₂Ｏに溶解してスラリーにし、濃塩酸で酸性化して、その結果溶液が生じた
。これを凍結および凍結乾燥して、白色の固体（１４．４ｇ）として所望の生成
物が得られた。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【０１１６】 実施例Ｉ

【化８７】 の調製 段階１ レフォルマトスキー試薬の調製

【化８８】 冷却器、温度プローブおよび機械攪拌機を備えた４Ｌフラスコに、Ｚｎ金属（
１８０．０ｇ、２．７６ｍｏｌ、−３０〜１００メッシュ）およびＴＨＦ（１．
２５Ｌ）を装入した。攪拌しながら、シリンジを通して１，２‐ジブロモエタン
（４．７４ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）を添加した[代替方法として、ＴＭＳ Ｃｌ
（０．１当量）を室温で、１時間、代わりに用いることが可能である]。不活性
ガスでパージ（３Ｎ₂／真空サイクル）した後、亜鉛のＴＨＦ懸濁液を加熱（６
５℃）して還流し、この温度で１時間維持した。ｔ‐ブチルブロモアセテート（
４８８ｇ、３６９ｍＬ、２．５ｍｏｌ）を５０ｍＬシリンジおよびシリンジポン
プ（送り出しを４．１ｍＬ／分に設定）により１．５時間にわたって装入する前
に、この混合物を５０℃に冷却した。添加する間を通して、反応温度５０±５℃
を維持した。添加が完了した後、反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。続いて
、その混合物を２５℃に冷却し、沈殿した生成物を沈ませた。粗いガラス濾過棒
および部分真空移動（２０ｍｍＨｇ）を用いて、ＴＨＦの母液を２Ｌ丸底フラス
コ中にデカントした。これによって、混合物からＴＨＦの約６５％を除去した。
１‐メチル‐２‐ピロリジノン（ＮＭＰ，８００ｍＬ）を添加し、攪拌を５分間
再び続けた。反応混合物を濾過して、残存する亜鉛を除去した。分析により、モ
ル収率９４％を有する１．５７Ｍの所望のレフォルマトスキー試薬のタイターが
示された。代替方法としては、その固体試薬は、元の反応混合物から濾過により
単離することが可能である。白色の固体が得られるまで、ＴＨＦでそのケークを
洗浄し、Ｎ₂下で乾燥させて、単一ＴＨＦ溶媒化合物として、長期間、２０℃で
保存（乾燥保存）することが可能な所望の生成物を得た。通常の回収率は８５〜
９０％である。

【０１１７】 段階２ ２Ａ

【化８９】 の調製 炭酸カリウム（真空下、１００℃でオーブン乾燥させた粉末、８．８２ｇ、６
０ｍｍｏｌ）を、３，５‐ジクロロサルチルアルデヒド（１１．４６ｇ、６０ｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に室温で添加して、明るい黄色のスラリーが得
られた。次いで、浴の温度を２０℃に維持しながら、ＭＥＭＣｌ（純粋、７．６
４ｇ、６１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を２２℃で６時間攪拌し、Ｍ
ＥＭＣｌ（０．３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をさらに０．５
時間攪拌し、反応混合物を冷たい水（２００ｍＬ）中に注いで、生成物を沈殿さ
せた。スラリーを加圧濾過器上で濾過し、そのケークを水（２×５０ｍＬ）で洗
浄し、Ｎ₂／真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体として生成物（１４．９
４ｇ、８９％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ）３．３７（ｓ、３Ｈ
）、３．５４〜３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．９１〜３．９３（ｍ、２Ｈ）、５．
３０（ｓ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、１０．３０
（ｓ、１Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ）ｄ（ｐｐｍ）：５９．０３
、７０．１１、９９．５７、１２６．６０、１２９．５７、１３０．８１、１３
２．０７、１３５．３６、１５４．６６、１８８．３０。ＤＳＣ：４８．２４℃
（内部９０．５１Ｊ／ｇ）； 微量分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₂Ｃｌ₂Ｏ₄の計算値：Ｃ：４７．３３％；Ｈ：４．３３％；Ｃ
ｌ：２５．４０％； 実測値：Ｃ：４７．１５％；Ｈ：４．２６％；Ｃｌ：２５．１６％。

【０１１８】 ２Ｂ

【化９０】 の調製 段階２Ａで得られた生成物（３５．０ｇ、０．１２５ｍｏｌ）を、機械攪拌機
および添加漏斗を備えた１Ｌ三つ口丸底フラスコに装入し、続いてＴＨＦ（２０
０ｍＬ）を添加した。その溶液を２２℃で攪拌し、次いで（Ｓ）‐フェニルグリ
シノール（１７．２０ｇ、０．１２５ｍｏｌ）を直ちに添加した。２２℃の状態
で３０分後、ＭｇＳＯ₄（２０ｇ）を添加した。その混合物を２２℃で１時間攪
拌し、粗いガラス濾過器で濾過した。その濾過液を減圧下で濃縮した。さらに精
製を行わず、カップリング反応、段階２、Ｃに粗製イミンを直接用いた。

【０１１９】 ２Ｃ

【化９１】 の調製 機械攪拌機および添加漏斗を備えた１Ｌ三つ口丸底フラスコに、段階１で生成
した固体試薬（９１．３ｇ、０．２７５ｍｏｌ）およびＮＭＰ（２００ｍＬ）を
窒素下で装入した。次いで、その溶液を−１０℃に冷却し、３５０ｒｐｍで攪拌
した。イミン（段階２Ｂで調製）のＮＭＰ溶液を窒素下で調製し、次いで、温度
を−５℃（ジャケット温度−１０℃）に維持しながら、上記の反応混合物に２０
分にわたって添加した。添加が完了した後、その混合物を−８℃でさらに１．５
時間、−５℃で１時間攪拌した。−１０℃に冷却した後、濃塩酸／ＮＨ₄Ｃｌの
飽和溶液（８．１ｍＬ／２００ｍＬ）の混合物を１０分で添加した。ＭＴＢＥ（
２００ｍＬ）を添加し、２００ｒｐｍ、２３℃で１５分間、その混合物を攪拌し
た。攪拌を止め、層を分離した。水層をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で抽出した。２
つの有機層を合わせ、ＮＨ₄Ｃｌの飽和溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）
および塩水（１００ｍＬ）で連続して洗浄した。その溶液をＭｇＳＯ₄（３０ｇ
）で乾燥させ、濾過し、濃縮して、単一のジアステレオ異性体（プロトンＮＭＲ
および¹³Ｃ ＮＭＲにより確認）としての所望の生成物を含有するオレンジ色の
オイル（６６．３ｇ）（静止状態で凝固する）を得た。再結晶化することによっ
て、分析用にヘプタンからサンプルを精製して、オフホワイトの固体として生成
物を得た。

【０１２０】 プロトンおよび¹³Ｃ ＮＭＲおよびＩＲスペクトルは所望の構造と一致した。[
α]^D ₂₅＝＋８．７⁰（ｃ＝１．０５７、ＭｅＯＨ）。微量分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₃Ｃｌ₂Ｎ
Ｏ₆の計算値：Ｃ：５８．７７％；Ｈ：６．４７％；Ｎ：２．７２％；Ｃｌ：１
３．７８％ 実測値：Ｃ：５８．２２％；Ｈ：６．５４％；Ｎ：２．７０％；Ｃｌ：１３．６
６％。

【０１２１】 段階３

【化９２】 の調製 ３Ａ 段階２において調製された粗エステル[１７．４０ｇ、０．０３３モル（理論
）]の溶液およびＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）を１Ｌの三口ジャケット付反応器に投
入した。溶液を０℃に冷却し、Ｐｂ（ＯＡｃ）₄（１４．６３ｇ、０．０３３ｍ
ｏｌ）を一度に添加した。二時間後に、ＮａＯＨの１５％溶液（３０ｍＬ）を添
加し、エタノールを減圧下で除去した。１５％ＮａＯＨのもう一部（１００ｍＬ
）を添加し、混合物をＭＴＢＥ（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出し、Ｈ₂Ｏ（２Ｘ１０
０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、セライト
で濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油（１２．４６ｇ）が生じた。その油は薄層
クロマトグラフィー（ｔｌｃ）によって均質であり、さらに精製せずに使用した
。

【０１２２】 ３Ｂ ３Ａからの油をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）で希釈し、パラトルエンスルホン酸（１
．３当量、０．０４３モル、８．１８ｇ）を添加した。溶液を８時間にわたり還
流に至るまで加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（２０
ｍＬ）で処理し、還流に至るまで加熱して溶液が生じた。溶液を室温に冷却し、
化合物を結晶化させた。ヘプタン（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加
して、流体スラリーが生成し、それを濾過した。ケーキをＴＨＦ／ヘプタン（４
０ｍＬ、１／１）で洗浄し、窒素下において圧力濾過器内で２時間にわたり真空
乾燥して、白色固形物が生じた（７．４０ｇ）。

【０１２３】 陽子ＮＭＲと炭素ＮＭＲおよびＩＲスペクトルは、実質的に単一鏡像異性体と
して必要な生成物と一致した。 微量分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₁Ｃｌ₂ＮＯ₆Ｓ、０．２５Ｃ₄Ｈ₈Ｏに関する計算値： Ｃ：４８．７３％、Ｈ：４．９５％、Ｎ：２．９９％、Ｃｌ：１５．１４
％ 検出値：Ｃ：４８．９１％、Ｈ：４．９５％、Ｎ：２．９０％、Ｃｌ：１４．９
５％

【０１２４】 段階４

【化９３】 の調製 マグネチックスターラーおよび窒素バブラーが装着された５００ｍＬ丸底フラ
スコに、段階３において製造された生成物の遊離塩基（２１．７ｇ、０．０６５
ｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−グリシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（
１７．７ｇ、０．０６５ｍｏｌ）およびＤＭＦ（２００ｍＬ）を投入した。反応
混合物を窒素下で室温において３．５時間にわたり攪拌し、淡黄色の溶液が生成
した。反応混合物を氷冷酢酸エチル（１．２Ｌ）に注いだ。黄色溶液を１ＭのＨ
Ｃｌ（２５０ｍＬ）およびその後ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ₄）し、ほぼ乾燥状態に真空下で濃縮して油を得た。その後、油を５０℃で
乾燥して、無色油として生成物（２８．１２ｇ、９９％）を得た。種結晶を酢酸
エチル／ヘキサンから調製した。生成物（約２８ｇ）を酢酸エチル（３５ｍＬ）
およびヘキサン（１２５ｍＬ）に溶解した。溶液に種結晶を入れ、沈殿物が生じ
た。固形物を濾過し、真空下で５５℃において一晩乾燥して、無色固形物（２７
．０ｇ、９５％）が生じた。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは必要な構造と一致した。

【０１２５】 段階５

【化９４】 の調製 段階４において調製されたＢｏｃ−保護グリシンアミド（２７．０ｇ、０．０
６２ｍｏｌ）をＰ₂０₅およびＮａＯＨペレット上で一晩乾燥した。固形物をジオ
キサン（４０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。等体積の４Ｎ ＨＣｌ／
ジオキサン（０．０６２ｍｏｌ）を添加し、反応を２時間にわたって行った。こ
の時点で、転化率はＲＰＨＰＬＣによって８０％であった。反応混合物を放置し
て４時間にわたり室温に暖めた。反応混合物を４０℃で発泡体（ｆｏａｍ）に濃
縮し、それをエーテル（２００ｍＬ）で砕いた。生成した白色固形物を濾過し、
Ｐ₂０₅上で乾燥して、必要なグリシンベータ−アミノ酸エチルエーテル化合物（
２０．４ｇ、単離収率８８．５％）がＨＣｌ塩として生じた。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは必要な構造と一致した。

【０１２６】 実施例Ｊ

【化９５】 の調製 段階１

【化９６】 の調製 実施例Ｉ、段階２Ａの手順に従って調製されたＭＥＭ保護３−ブロモ−５−ク
ロロサリチルアルデヒド（１２９．４２ｇ、０．４ｍｏｌ） ３−ブロモ−５−クロロサリチルアルデヒドの当量を３，５−ジクロロサリチ
ルアルデヒドの代わりに用い、メカニカルスターラーが装着された２Ｌの三口丸
底フラスコに、それを投入し、その後、ＴＨＦ（６４０ｍＬ）および（Ｓ）−フ
ェニルグリシノール（５４．８６ｇ、０．４ｍｏｌ）を添加した。２２℃で３０
分後、ＭｇＳＯ₄（８０ｇ）を添加した。混合物を２２℃で２時間にわたり攪拌
し、粗ガラス濾過器で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、必要なイミンを含有
する淡黄色油（１８０．０ｇ）が生じた。後続の精製を実施しなかった。粗生成
物を段階２のカップリング反応において直接用いた。 微量分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＢｒＣｌＮＯ₄に関する計算値： Ｃ：５１．５４％、Ｈ：４．７８％、Ｎ：３．１６％、Ｂｒ：１８．０４
％、Ｃｌ：８．００％ 検出値：Ｃ：５０．２２％、Ｈ：４．９４％、Ｎ：２．９３％、Ｂｒ：１７．１
５％、Ｃｌ：７．５６％

【０１２７】 段階２

【化９７】 の調製 メカニカルスターラーが装着された５Ｌの三口丸底フラスコ内で、実施例Ｉ、
段階１からの試薬（３３２．０ｇ、０．８ｍｏｌ）を窒素下でＮＭＰ（６６０ｍ
Ｌ）に溶解した。その後、溶液を−１０℃に冷却した。ＮＭＰ（３２０ｍＬ）中
の段階１からのイミンの溶液を窒素下で調製し、その後、温度を−５℃に維持し
つつ、上の反応混合物に３０分にわたり添加した。添加が完了した後、混合物を
−８℃で更に１時間にわたりおよび−５℃２時間にわたり攪拌し、その後、−１
０℃に冷却した。濃ＨＣｌ／ＮＨ₄Ｃｌの飽和溶液の混合物（３０ｍＬ／７２０
ｍＬ）を１０分にわたり添加した。ＭＴＢＥ（７６０ｍＬ）を添加し、混合物を
２３℃で３０分にわたり攪拌した。攪拌を止め、層を分離した。水層をＭＴＢＥ
（３２０ｍＬ）で抽出した。有機層を混ぜ、飽和水性ＮＨ₄Ｃｌ（３２０ｍＬ）
、ＤＩ水（３２０ｍＬ）およびブライン（３２０ｍＬ）で逐次洗浄した。溶液を
ＭｇＳＯ₄（６０ｇ）で乾燥し、濾過し、濃縮して、陽子ＮＭＲで決定された単
一ジアステレオ異性体として必要な生成物を含有する黄色油（２２１．０ｇ）が
生じた。 ＤＳＣ：２１１．８０℃（吸熱（ｅｎｄｏ）、７２．５６Ｊ／ｇ）、２２８．３
４℃（９８．２３Ｊ／ｇ） 微量分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₃ＢｒＣｌＮＯ₆に関する計算値： Ｃ：５３．７２％、Ｈ：５．９５％、Ｎ：２．５０％、Ｂｒ：１４．２９
％、Ｃｌ：６．３３％ 検出値：Ｃ：５２．１１％、Ｈ：６．０９％、Ｎ：２．３４％、Ｂｒ：１２．８
４％、Ｃｌ：６．３３％

【０１２８】 段階３

【化９８】 の調製 メカニカルスターラーが装着された３Ｌの三口丸底フラスコに、エタノール（
１５００ｍＬ）中の段階２において調製された粗エステル（〜１１１ｇ）の溶液
をアルゴン雰囲気下で投入した。反応混合物を０℃に冷却し、四酢酸鉛（８８．
６７ｇ、０．２ｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を０℃で３時間にわたり
攪拌し、その後、１５％水性ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）を反応混合物に５℃より下
で添加した。メタノールをロータリーエバポレーター（ｒｏｔａｖａｐ）で減圧
下において除去した。もう１５０ｍＬの１５％水性ＮａＯＨを添加し、反応混合
物を酢酸エチル（３Ｘ３００ｍＬ）で抽出し、ＤＩ水（２Ｘ１００ｍＬ）および
ブライン（２Ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄（３０ｇ）上で乾燥した
。その後、それをセライトで濾過し、減圧下で濃縮して、必要な生成物が赤色油
（１０３ｇ）として生じた。

【０１２９】 段階４

【化９９】 の調製 実施例Ｉ、段階４における段階３からの生成物の等量を代りに用いることによ
り、実施例Ｉ、段階４および段階５に関して用いられた手順に従って上の化合物
を調製した。ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは必要な構造と一致した。

【０１３０】 実施例Ｋ 実施例Ｊの化合物の別法による調製 段階１

【化１００】 の調製 実施例Ｂ、段階３の生成物（５０．０ｇ、１３９．２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ
ＣＯ₃（３３．５ｇ、３９８．３ｍｍｏｌ）に、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍＬ）およ
び水（３３５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１０分にわたり攪拌した。ＣＨ ₂ Ｃｌ₂（３８０ｍＬ）中のベンジルクロロホルメート（３８．０ｇ、２２２．８
ｍｍｏｌ）の溶液を急速攪拌しながら２０分にわたり添加した。５０分後、反応
混合物を分液漏斗に注ぎ、有機層を集めた。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（１７０ｍＬ）で
洗浄した。混合有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空で濃縮した。得られたゴム
状固形物をヘキサンで砕き、濾過によって集めた。淡褐色固形物を真空で乾燥し
て、必要なラセミ生成物（６１．２ｇ、収率９６％）が生じた。キラルカラムを
用いる逆相ＨＰＬＣにこの材料を供して、各純鏡像異性体が生じた。用いたカラ
ムは、９０：１０のヘプタン：エタノール移動相を用いる１０マイクロメートル
粒子サイズのＷｈｅｌｋ−Ｏ（Ｒ，Ｒ）であった。類似のカラムおよび溶媒条件
を用いる分析ｈｐｌｃを用いて光学的純度を９８％より高いと決定した。¹Ｈ
ＮＭＲは構造案と一致した。

【０１３１】 段階２

【化１０１】 ＣＨ₂Ｃｌ₂（４５０ｍＬ）中の段階１において得られた化合物（４８．５ｇ、
１０６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、カニューレを介してＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）
中のトリメチルシリルヨージド（２５．５ｇ、１２７．４ｍｍｏｌ）を添加した
。黄色溶液を室温で１時間にわたり攪拌した。メタノール（２０．６ｍＬ、５０
９．７ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を１５分にわたり攪拌した。反応溶液を真空で
濃縮して黄色油が生じた。残留物をメチル−ｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）
に溶解し、１Ｎ・ＨＣｌ（３１８ｍＬ）および水（１Ｘ２００ｍＬ、１Ｘ１００
ｍＬ）で抽出した。水性抽出物をＭＴＢＥで逆洗（１００ｍＬ）した。固体Ｎａ
ＨＣｏ₃（４０．１ｇ、４７８ｍｍｏｌ）を水溶液に少しずつ添加した。塩基性
化された水性混合物をＭＴＢＥ（１Ｘ１Ｌ、２Ｘ２００ｍＬ）で抽出した。混合
有機溶液をブラインで洗浄し、真空で濃縮して必要な生成物（２３．３ｇ、収率
６８％）が生じた。¹Ｈ ＮＭＲは構造案と一致した。

【０１３２】 段階３

【化１０２】 の調製 ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の段階２からの生成物（２３．３ｇ、７２．１ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−グリシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステ
ル（１７．９ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間
にわたり攪拌した。混合物を酢酸エチル（１．２Ｌ）に注ぎ、１Ｍ・ＨＣｌ（２
Ｘ２５０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ₃溶液（２Ｘ２５０ｍｌ）およびブライン
（２Ｘ２５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮して必要な
生成物（３２．０ｇ、収率１００％）が生じた。 分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₄ＢｒＣｌＮ₂Ｏ₆に関する計算値： Ｃ：４５．６、Ｈ：５．０４、Ｎ：５．８４ 検出値：Ｃ：４５．１７、Ｈ：５．１４、Ｎ：６．１２ ¹Ｈ ＮＭＲは必要な構造と一致した。

【０１３３】 段階４

【化１０３】 の調製 無水エタノール（２０５ｍＬ）中の段階３の生成物（３１．９ｇ、６６．５ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、エタノールＨＣｌ溶液（３Ｍ溶液１１１ｍＬ、３３２．４ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応溶液を５８℃で３０分にわたり加熱した。溶液を冷却
し真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、０℃で２時間
にわたり攪拌した。白色沈殿物を濾過により集め、冷酢酸エチルで洗浄した。固
形物を真空で乾燥して必要な生成物（２３．５ｇ、収率８５％）が生じた。 分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₆ＢｒＣｌＮ₂Ｏ₄＋１．０ＨＣｌに関する計算値： Ｃ：３７．５３、Ｈ：４．１２、Ｎ：６．７３ 検出値：Ｃ：３７．２９、Ｈ：４．０６、Ｎ：６．６８ ¹Ｈ ＮＭＲは必要な構造と一致した。

【０１３４】 実施例Ｌ

【化１０４】 の調製 段階１

【化１０５】 の調製 炭酸カリウム（粉末、真空下で１００℃において炉乾燥されたもの、２２．１
ｇ、０．１６ｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（１７５ｍＬ）中の３−クロロ−５−ブロ
モサリチルアルデヒド（３５．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液に添加して、鮮や
かな黄色のスラリーが生じた。その後、浴温度を２０℃に維持しつつ、ＭＥＭＣ
Ｉ（原液２５ｇ、０．２ｍｏｌ）を添加した。その後、混合物を２２℃で６時間
にわたり攪拌し、ＤＩ水（１２００ｍＬ）に注いで、生成物が沈殿した。スラリ
ーを圧力濾過器で濾過し、ケーキをＤＩ水（２Ｘ４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎ₂／
真空下で乾燥して、くすんだ白の固形物として生成物（４６．０ｇ、収率９５％
）が生じた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．
５４〜３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．９１〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、５．３０（ｓ
，２Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、１０．３０（ｓ，１
Ｈ）、¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ）（ｐｐｍ）：５９．０５、７０．１
１、７１．４９、９９．５０、１１７．９３、１２９．６９、１２９．７８、１
３２．３７、１３８．１４、１５５．１２、１８８．２２、ＤＳＣ：４８．２４
℃（吸熱９０．５１Ｊ／ｇ）、 微量分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₂ＢｒＣｌＯ₄に関する計算値： Ｃ：４０．８２％、Ｈ：３．７４％、Ｃｌ：１０．９５％、Ｂｒ：２４
．６９％ 検出値：Ｃ：４０．６４％、Ｈ：３．４８％、Ｃｌ：１０．９９％、Ｂｒ：２４
．６７％

【０１３５】 段階２

【化１０６】 の調製 メカニカルスターラーが装着された５００ｍＬの三口丸底フラスコに段階１か
らの生成物（３２．３５ｇ、０．１ｍｏｌ）を投入し、その後、ＴＨＦ（１６０
ｍＬ）および（Ｓ）−フェニルグリシノール（１３．７１ｇ、０．１ｍｏｌ）を
添加した。２２℃で３０分後、ＭｇＳＯ₄（２０ｇ）を添加した。混合物を２２
℃で１時間にわたり攪拌し、粗ガラス濾過器で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し
て、必要なイミンを含有する淡黄色の油（４８．０ｇ）が生じた。後続の精製を
行わずに、粗生成物を次の反応段階において直接用いた。 微量分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＢｒＣｌＮＯ₄に関する計算値： Ｃ：５１．５４％、Ｈ：４．７８％、Ｎ：３．１６％、Ｂｒ：１８．０
４％、Ｃｌ：８．００％、 検出値：Ｃ：５１．５２％、Ｈ：５．０２％、Ｎ：２．８２％、Ｂｒ：１６．３
１％、Ｃｌ：７．６１％

【０１３６】 段階３

【化１０７】 の調製 マグネチックスターラーが装着された５Ｌの三口丸底フラスコ内で、実施例Ｉ
、段階１からの試薬（３３２ｇ、０．８ｍｏｌ）を窒素下でＮＭＰ（６６０ｍＬ
）に溶解した。その後、溶液を−１０℃に冷却した。ＮＭＰ（３２０ｍＬ）中の
段階２において製造されたイミンの溶液を窒素下で調製し、その後、温度を−５
℃に維持しつつ、上の反応混合物に３０分にわたり添加した。添加を完了した後
、混合物をさらに１時間にわたり攪拌し、−１０℃に冷却した。濃ＨＣｌ／ＮＨ ₄ Ｃｌの飽和溶液の混合物（３０ｍＬ／７２０ｍＬ）を１０分にわたり添加した
。ＭＴＢＥ（７６０ｍＬ）を添加し、混合物を２３℃で１時間にわたり攪拌した
。攪拌を止め、層を分離した。水層をＭＴＢＥ（３２０ｍＬ）で抽出した。二つ
の有機層を混ぜ、ＮＨ₄Ｃｌの飽和溶液（３２０ｍＬ）、ＤＩ水（３２０ｍＬ）
およびブライン（３２０ｍＬ）で逐次洗浄した。溶液をＭｇＳＯ₄（６０ｇ）で
乾燥し、濾過し濃縮して、単一ジアステレオ異性体として必要な生成物を含有す
る黄色油（２２８ｇ）が生じた。 ＤＳＣ：２２７．５４℃（吸熱、６１．６３Ｊ／ｇ） 微量分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₃ＢｒＣｌＮＯ₆に関する計算値： Ｃ：５３．７２％、Ｈ：５．９５％、Ｎ：２．５０％、Ｂｒ：１４．２９
％、Ｃｌ：６．３３％ 検出値：Ｃ：５３．８０％、Ｈ：６．４５％、Ｎ：２．２３％、Ｂｒ：１２．８
５％、Ｃｌ：６．１２％

【０１３７】 段階４

【化１０８】 の調製 メカニカルスターラーが装着された３Ｌの三口丸底フラスコに、エタノール（
１５００ｍＬ）中の段階３において製造された粗エステル（〜１１１ｇ）の溶液
を窒素雰囲気下で投入した。反応混合物を０℃に冷却し、四酢酸鉛（８８．６７
ｇ、０．２ｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を０℃で３時間にわたり攪拌
し、その後、１５％水性ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）を反応混合物に５℃より下で添
加した。エタノールをロータリーエバポレーターで減圧下において除去した。も
う６００ｍＬの１５％水性ＮａＯＨを添加し、反応混合物を酢酸エチル（２Ｘ３
００ｍＬ）、ＭＴＢＥ（２Ｘ２００ｍＬ）および酢酸エチル（２Ｘ２００ｍＬ）
で抽出した。 有機層を混ぜ、ＤＩ水（２Ｘ２００ｍＬ）およびブライン（２Ｘ
１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄（３０ｇ）上で乾燥した。その後、溶液をセ
ライトで濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油として生成物（９６ｇ）が生じ、そ
れを後続の精製なしで次の段階において用いた。 ＤＳＣ：２３３．６０℃（吸熱、６７．８５Ｊ／ｇ） 微量分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₉ＢｒＣｌＮＯ₅に関する計算値： Ｃ：５４．７１％、Ｈ：５．５４％、Ｎ：２．６５％、Ｂｒ：１５．１６
％、Ｃｌ：６．７２％ 検出値：Ｃ：５２．１２％、Ｈ：５．４０％、Ｎ：２．４７％、Ｂｒ：１４．７
７％、Ｃｌ：６．４８％

【０１３８】 段階５

【化１０９】 の調製 段階４からの粗生成物（〜９４ｇ）を無水エタノール（１８０ｍＬ）に溶解し
、パラトルエンスルホン酸一水和物（５０．０ｇ、０．２６ｍｏｌ）を添加した
。その後、反応混合物を８時間にわたり還流に至るまで加熱し、その後、減圧下
で溶媒を除去した。残留固形物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、その後、ＴＨ
Ｆを減圧下でストリッピング除去した。残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶
解し、−５℃に冷却した。固形物を濾過し、ヘプタン（２Ｘ５０ｍＬ）で洗浄し
て、白色固形物が生じた。その後、固形物を空気乾燥して、必要な生成物が単一
異性体として白色固形物（３８ｇ）として生じた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ＴＭＳ）（ｐｐｍ）１．１２（ｔ、３Ｈ）、２．２９
（ｓ、３Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｑ，２Ｈ）、４．８８（ｔ、１
Ｈ）、７．１１（ｄ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、
７．６８（１Ｈ、ｄ）、８．３５（ｂｒ、ｓ、３Ｈ）、¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
、ＴＭＳ）（ｐｐｍ）：１３．８２、２０．７５、３７．１３、４５．５９、６
０．５９、１１０．６３、１２２．４７、１２５．４４、１２７．８７、１２８
．０６、１２９．５１、１３１．９５、１３７．７７、１４５．３３、１５０．
１４、１６８．９８： ＤＳＣ：６９．８６℃（吸熱、４０６．５Ｊ／ｇ）、１６５．７２℃（吸熱、６
２．２７Ｊ／ｇ）、２１１．２４℃（発熱、２０．５６Ｊ／ｇ）、[α]^D ₂₅＝＋
４．２°（ｃ＝０．９６０、ＭｅＯＨ）、ＩＲ（ＭＩＲ）（ｃｍ^-1）２９２２、
１７２６、１６２１、１５９１、１４９４、１４７１、１４１３、１３７６、１
３２４，１２８６、１２３７、１２０７ 微量分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₁ＢｒＣ１ＮＯ₆Ｓに関する計算値： Ｃ：４３．６９％、Ｈ：４．２７％、Ｎ：２．８３％、Ｂｒ：１６．１５
％、Ｃｌ：７．１６％、Ｓ：６．４８％ 検出値：Ｃ：４３．４０％、Ｈ：４．２４％、Ｎ：２．７３％、Ｂｒ：１６．４
０％、Ｃｌ：７．２０％、Ｓ：６．５４％

【０１３９】 段階６

【化１１０】 の調製 実施例Ｉ、段階４および段階５に概説した手順に従って上の化合物を調製した
。ここで、遊離塩基として段階５において調製された中間体の当量を実施例Ｉ、
段階４において代わりに用いた。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは必要な構造と一致した。

【０１４０】 実施例Ｍ

【化１１１】 の調製 段階１ ３−ヨード−５−クロロサリチルアルデヒドの調製 Ｎ−ヨードスクシンイミド（１４４．０ｇ、０．６４１ｍｏｌ）をジメチルホ
ルムアミド（４００ｍＬ）中の５−クロロサリチルアルデヒド（１００ｇ、０．
６３８ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２日にわたり攪拌した。
追加のＮ−ヨードスクシンイミド（２０．０ｇ）を添加し、さらに２日にわたり
攪拌を継続した。反応混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、塩酸（３００ｍＬ
、０．１Ｎ）、水（３００ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム（５％、３００ｍＬ）、
ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、乾燥まで濃縮して、
必要なアルデヒドが淡黄色固形物（１６２ｇ、収率９０％）として生じた。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは必要な構造と一致した。

【０１４１】 段階２ ２−Ｏ−（ＭＥＭ）−３−ヨード−５−クロロサリチルアルデヒドの調製 炭酸カリウム（４１．４ｇ、０．３０ｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中の３
−ヨード−５−クロロサリチルアルデヒド（８４．７４ｇ、０．３０ｍｏｌ）の
溶液に２０℃で添加した。これは、黄色スラリーを生じさせ、反応温度を維持し
てＭＥＭ−Ｃｌ（３８．２ｇ、０．３０５ｍｏｌ）を添加した。２時間後、追加
のＭＥＭ−Ｃｌ（１．５ｇ）を添加した。１時間にわたり攪拌後に、反応混合物
を氷−水混合物に注ぎ、攪拌した。沈殿物が生成し、それを濾過し、真空で乾燥
して必要な保護アルデヒドが生じた。収量９５ｇ（８５％）。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは必要な構造と一致した。

【０１４２】 段階３

【化１１２】 の調製 （Ｓ）−フェニルグリシノール（１５．３７ｇ、０．１１２ｍｏｌ）をＴＨＦ
（２００ｍＬ）中の２−Ｏ−（ＭＥＭ）−３−ヨード−５−クロロサリチルアル
デヒド（４１．５ｇ、０．１１２ｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間の攪拌後に
、ＭｇＳＯ₄（１６ｇ）を添加し、攪拌を２時間にわたり続けた。反応混合物を
濾過し、濾液を濃縮し真空で２時間にわたり乾燥して、必要な中間体イミンを得
た。二口丸底フラスコに実施例Ｉ、段階１からのレフォルマトスキー試薬（８１
．８ｇ、０．２４６４ｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（３００ｍＬ）を投
入し、−１０℃で攪拌した。温度を−１０℃に維持して、Ｎ−メチルピロリドン
（１００ｍＬ）中のイミンの溶液を徐々に添加した。混合物をこの温度に２時間
および１時間にわたり−５℃で維持した。反応混合物を−１０℃に冷却した後、
飽和塩化アンモニウム中の濃ＨＣｌ（１６ｍＬ／２００ｍＬ）の溶液を添加した
。エチルエーテル（５００ｍＬ）を添加し、室温で２時間にわたり攪拌した。エ
ーテル層を分離し、水相をエーテル（３００ｍＬ）で更に抽出した。混合エーテ
ル層を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（２
００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮して油（６１．０ｇ、収率９
０％）が生じた。¹Ｈ ＮＭＲによると、必要な構造が実質的に一つのジアステ
レオ異性体であったことが示され、ＭＳは必要な構造と一致した。

【０１４３】 段階４

【化１１３】 の調製 段階３において製造された粗エステル（４８．８５ｇ、８０．６１ｍｍｏｌ）
の溶液をエタノール（５００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。四酢酸鉛（３５
．７１ｇ、８０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後に、ＮａＯＨ（７３ｍＬ
）の１５％溶液を反応混合物に添加した。エタノールの大部分を減圧下で除去し
た。残留物にＮａＯＨ（２００ｍＬ）の１５％溶液を添加し、その後、それをエ
ーテル（４００ｍＬ）で抽出した。エーテル層を水（１００ｍＬ）、ブライン（
１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し濃縮して黄色油が生じた。油をエタノール（１０
０ｍＬ）に溶解し、パラトルエンスルホン酸（１９．９ｇ）を添加した。溶液を
還流において８時間にわたり加熱し、減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（６０
ｍＬ）で希釈し、還流において加熱し、冷却した。沈殿物を濾過し、ヘキサン／
ＴＨＦ（３００ｍＬ、１：１）で洗浄し乾燥して必要な生成物が生じた。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは必要な構造と一致した。

【０１４４】 段階５ Ｓ−エチル３−（Ｎ−ＢＯＣ−ｇｌｙ）−アミノ−３−（Ｓ）−（５−クロロ−
２−ヒドロキシ−３−ヨード）フェニルプロピオネート ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のＢＯＣ−ｇｌｙ−ＯＳｕ（９．４ｇ、３４．５１ｍ
ｍｏｌ）、エチル３−（Ｓ）−アミノ−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３
−ヨード）プロピオネートＰＴＳＡ塩（１７．０ｇ、３１．３８ｍｍｏｌ）の混
合物にトリエチルアミン（４．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１８時
間にわたり攪拌した。ＤＭＦを真空で除去し、残留物を酢酸エチル（６００ｍＬ
）と希塩酸（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を炭酸水素ナトリウム（２
００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し濃縮して
、必要な生成物が固形物（１４．２ｇ、収率８６％）として生じた。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは必要な構造と一致した。

【０１４５】 段階６ Ｓ−エチル３−（Ｎ−ｇｌｙ）−アミノ−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−
３−ヨード）フェニルプロピオネート塩酸塩 ジオキサン／ＨＣｌ（４Ｎ、７０ｍＬ）を、エチル３−（Ｓ）−（Ｎ−ＢＯＣ
−ｇｌｙ）−アミノ−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード）フェニ
ルプロピオネート（３７．２０ｇ、７０．６２ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、室温
で３時間にわたり攪拌した。反応混合物を濃縮し、トルエン（１００ｍＬ）の添
加後にもう一度濃縮した。得られた残留物をエーテル中で懸濁させ、濾過し乾燥
して、必要な生成物が結晶質粉末（３２．０ｇ、収率９８％）として生じた。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは必要な構造と一致した。

【０１４６】 実施例Ｎ

【化１１４】 の調製 段階１

【化１１５】 の調製 ２−ヒドロキシ−３，５−ジブロモベンズアルデヒドの当量を３，５−ジクロ
ロサリチルアルデヒドの代わりに用いて、上の化合物を実施例Ｉ、段階２Ａに従
って調製した。 収率８８％、淡黄色固形物、ｍ．ｐ．４６〜４７℃、Ｒ_f＝０．６（ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン１：１ｖ／ｖ）、¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ３．３７（ｓ、３Ｈ）
、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、７．
９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、
１０．２７（ｓ、１Ｈ）、ＦＡＢＭＳｍ／ｚ３６７（Ｍ⁺）。 Ｃ₁₁Ｈ₁₂Ｂｒ₂Ｏ₄に関するＨＲ−ＭＳ計算値：３６７．９０８３ 検出値：３６７．９０７７ ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは必要な構造と一致した。

【０１４７】 段階２

【化１１６】 実施例Ｉ、段階２Ｂにおいて段階１の化合物の当量を代わりに用いて、実施例
Ｉ、段階２Ｂの手順を用いて上の化合物を調製した。 収率９０％、淡黄色固形物、ｍ．ｐ．５７〜５９℃、Ｒ_f＝０．４６（ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン１：１ｖ／ｖ）、¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ１．４５（ｓ、９Ｈ
）、２．１（ｂｒ、１Ｈ、交換可能）、２．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ₁＝９．９Ｈｚ
、Ｊ₂＝１５．３Ｈｚ）、２．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ₁＝４．２Ｈｚ、Ｊ₂＝１５．
３Ｈｚ）、３．０２（ｂｒ、１Ｈ、交換可能）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．５
８〜３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、２Ｈ）、４
．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、７．１７〜７
．２５（ｍ、６Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ６０２（Ｍ＋
Ｈ）。 Ｃ₂₅Ｈ₃₄ＮＢｒ₂Ｏ₆に関するＨＲ−ＭＳ計算値：６０２．０７５３ 検出値：６０２．０７４９ ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは必要な構造と一致した。

【０１４８】 段階３

【化１１７】 の調製 実施例Ｉ、段階３Ａにおいて段階２において調製された生成物の当量を代わり
に用いることにより、上の化合物（ｐ−トルエンスルホン酸）を実施例Ｉ、段階
３に従って調製した。 収率６２％、白色固形物、¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ１．０９（ｔ、３
Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ₁＝
３．０Ｈｚ、Ｊ₂＝７．２Ｈｚ）、４．０２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４
．８７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．０８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）
、７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．２（ｂ
ｒ、３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３６５（Ｍ＋Ｈ） Ｃ₁₁Ｈ₁₄ＮＢｒ₂Ｏ₃に関するＨＲ−ＭＳ計算値：３６５．９３４０ 検出値：３６５．９３１１ ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは必要な構造と一致した。

【０１４９】 段階４

【化１１８】 の調製 段階３において調製された化合物を代わりに用いて、実施例Ｉ、段階４の手順
を用いて上の化合物を調製した。実施例Ｉ、段階５の手順を用いて、得られたＢ
ＯＣ保護中間体を必要な化合物に転化した。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは必要な構造と一致した。

【０１５０】 実施例Ｐ

【化１１９】 の調製 実施例Ｉ、段階２Ａにおける３，５−ジクロロサリチルアルデヒドの代わりに
実施例Ｆ、段階１において調製された３−ヨード−５−ブロモサリチルアルデヒ
ドの当量を用いることにより、上の化合物を実施例Ｉの手順に従って調製した。

【０１５１】 実施例１ （±）３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−β−[[２−[[[３−ヒドロキ
シ−５−[（１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシピリミジン−２−
イル）アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン
酸トリフルオロ酢酸塩

【化１２０】 の調製 実施例Ｈの生成物（０．４ｇ、０．００１４ｍｏｌ）、実施例Ｂの生成物（０
．５８ｇ、０．００１４ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４２ｇ、０．００
１４ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１７ｍｇ）および無水ＤＭＡ（４ｍＬ）に、氷浴温度
でＥＤＣＩ（０．２６８ｇ、０．００１４ｍｏｌ）を添加した。反応を室温で一
晩攪拌した。得られたエステル中間体を逆相プレパラトリＨＰＬＣによって単離
した。Ｈ₂Ｏ（１０ｍｌ）およびＣＨ₃ＣＮ（５ｍＬ）中のこのエステルにＬｉＯ
Ｈ（５８０ｍｇ、０．０１３８ｍｏｌ）を添加した。室温で１時間にわたり攪拌
した後、ｐＨをＴＦＡで２に下げ、逆相プレパラトリＨＰＬＣによって生成物を
精製して、必要な生成物が白色固形物（２３０ｍｇ）として（凍結乾燥後に）生
じた。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは必要な構造と一致した。

【０１５２】 実施例２

【化１２１】 の調製 実施例Ｂからの生成物の代わりに実施例Ａからの生成物の当量を用いて、上の
化合物を実施例１の方法に従って調製した。凍結乾燥後の収量は白色固形物とし
て３２０ｍｇであった。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは必要な構造と一致した。

【０１５３】 実施例３

【化１２２】 の調製 実施例Ｂからの生成物の代わりに実施例Ｆからの生成物の当量を用いて、上の
化合物を実施例１の方法に従って調製した。（凍結乾燥後の）収量は白色固形物
として１８０ｍｇであった。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは必要な構造と一致した。

【０１５４】 実施例４

【化１２３】 の調製 実施例Ｂからの生成物の代わりに実施例Ｄからの生成物の当量を用いて、上の
化合物を実施例１の方法に従って調製した。（凍結乾燥後の）収量は白色固形物
として１８０ｍｇであった。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは必要な構造と一致した。

【０１５５】 実施例５

【化１２４】 の調製 実施例Ｂからの生成物の代わりに実施例Ｅからの生成物の当量を用いて、上の
化合物を実施例１の方法に従って調製した。（凍結乾燥後の）収量は白色固形物
として２５０ｍｇであった。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは必要な構造と一致した。

【０１５６】 実施例６

【化１２５】 の調製 実施例Ｂからの生成物の代わりに実施例Ｃからの生成物の当量を用いて、上の
化合物を実施例１の方法に従って調製した。（凍結乾燥後の）収量は白色固形物
として２２０ｍｇであった。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは必要な構造と一致した。

【０１５７】 実施例７

【化１２６】 の調製 炎乾燥フラスコ内で氷浴温度において無水ＤＭＡ（５０ｍＬ）に溶解した実施
例Ｈからの生成物（７．８ｇ、０．０２７ｍｏｌ）に、イソブチルクロロホルメ
ート（３．７ｇ、０．０２７ｍｏｌ）を徐々に添加し、その後、Ｎ−メチルモル
ホリン（２．７３ｇ、０．０２７ｍｏｌ）を添加した。溶液を氷浴温度で１５分
にわたり攪拌した。次に、反応混合物に実施例Ｌからの生成物（１０．０ｇ、０
．０２４ｍｏｌ）を氷浴温度で添加し、その後、Ｎ−メチルモルホリン（２．４
３ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を添加した。その後、反応を室温で一晩攪拌した。得
られたエステル中間体を逆相プレパラトリＨＰＬＣによって単離した。Ｈ₂Ｏ（
６０ｍｌ）およびＣＨ₃ＣＮ（３０ｍＬ）中のエステルにＬｉＯＨ（１０ｇ、０
．２３８ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間にわたり攪拌した。そ
の後、ｐＨをＴＦＡで２に下げた。逆相プレパラトリＨＰＬＣによって生成物を
精製して、必要な生成物が白色固形物（９．７ｇ）として（凍結乾燥後に）生じ
た。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは必要な構造と一致した。

【０１５８】 実施例８ （Ｓ）３−ジクロロ−２−ヒドロキシ−β−[[２−[[[３−ヒドロキシ−５−[（
１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）アミノ
]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸モノ塩酸塩
一水和物

【化１２７】 の調製 段階Ａ 無水ＤＭＥ（２００ｍＬ）に溶解した実施例Ｈの生成物（９．９２ｇ、０．０
３４５ｍｏｌ）にＮ−メチルモルホリン（４．０ｍＬ、０．０３６２ｍｏｌ）を
添加した。反応混合物を−５℃に冷却した（塩−氷浴）。イソブチルクロロホル
メートであるＩＢＣＦ（４．４８ｍＬ、４．７１３ｇ、０．０３４５ｍｏｌ）を
１分にわたり添加し、反応混合物を氷浴温度で１２分にわたり攪拌した。次に、
反応混合物に実施例Ｉからの生成物（１１．１５ｇ、０．０３０ｍｏｌ）を氷浴
温度で添加し、その後、Ｎ−メチルモルホリン（４．０ｍＬ、０．０３６２ｍｏ
ｌ）を添加した。反応混合物を放置して室温に暖め、終了に進め、その後、真空
下で５０℃において濃縮して黒っぽい残留物が生じた。残留物をアセトニトリル
：Ｈ₂Ｏ（約５０ｍＬ）に溶解した。少量のＴＦＡの添加によってｐＨを酸性に
した。残留物を１０Ｘ５００ｃｍのＣ−１８（粒子サイズ５０μ）カラム上に置
き、必要な生成物のエステルを単離した（溶媒プログラム：１００％Ｈ₂Ｏ＋０
．０５％ＴＦＡから３０：７０Ｈ₂Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ：１００ｍＬ／分で１
時間にわたりアセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ、溶媒前線が溶離した後溶媒プ
ログラムを開始した）。プレパラトリＲＰＨＰＬＣ精製によって、凍結乾燥後に
白色固形物（１０．５ｇ）を生じた（５０％）。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは必要な構造と一致した。

【０１５９】 段階Ｂ 段階Ａにおいて製造された生成物（約１１ｇ）をジオキサン：水に溶解し、溶
液のｐＨを２．５Ｎ・ＮａＯＨの添加によって約１１．５（ｐＨメーター）に調
節した。反応混合物を室温で攪拌した。塩基をさらに添加することによりｐＨを
１１より高く周期的に再調節した。２〜３時間後に、エステルの酸への転化をＲ
ＰＨＰＬＣによって終了とみなした。反応混合物のｐＨを約６に調節し、粘性油
を溶液から沈殿させた。油をデカンテーションによって単離し、高温水（２００
ｍＬ）で洗浄した。得られた水性混合物を放置して冷却し、濾過によって固形物
を集めて、上の化合物（ＨＣｌ溶液からの凍結乾燥後に２．６ｇ）が生じた。黒
っぽい粘性油であった残留物を高温水で処理して、冷却すると淡褐色の生成物（
ＨＣｌ溶液からの凍結乾燥後に４．１２ｇ）が生じた。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは必要な構造と一致した。

【０１６０】 実施例９ （Ｓ）３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−β−[[２−[[[３−ヒドロキ
シ−５−[（１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシピリミジン−２−
イル）アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン
酸トリフルオロ酢酸塩 段階１

【化１２８】 の調製 Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中の実施例Ｊからの生成物（１．
０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、実施例Ｈからの生成物（０．７５ｇ、２．６ｍｍｏｌ
）および４−ジエチルアミノピリジン（４０ｍｇ）の懸濁液に、トリエチルアミ
ン（０．２４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分にわたり
攪拌し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩（０．６０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し
た。混合物を真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（出発勾配９０：１０Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ
：ＭｅＣＮ、リテンションタイム２２分）によって精製して、必要な生成物（１
．６ｇ、収率５２％）が生じた。 ¹Ｈ ＮＭＲは必要な構造と一致した。

【０１６１】 段階２

【化１２９】 １：４ＭｅＣＮ：Ｈ₂Ｏ溶液（７ｍＬ）中の段階１において製造されたエステ
ル（８００ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（１．４８ｍｇ、６．
２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間にわたり攪拌した。ＴＦＡ
（０．７１ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を逆相ＨＰＬＣ（出発勾配
９５：５Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ：ＭｅＣＮ、リテンションタイム２４分）によって精製
して、必要な生成物（８６０ｍｇ、収率８３％）が生じた。 分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₃ＢｒＣｌＮ₅Ｏ₇＋ＴＦＡに関する計算値： Ｃ：３９．１８％、Ｈ：３．２０％、Ｎ：８．９９％ 検出値：Ｃ：３９．１１％、Ｈ：３．１７％、Ｎ：９．０７％ ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは必要な構造と一致した。

【０１６２】 段階３ 塩酸塩の調製 段階２の生成物を適する溶媒（アセトニトリル：水）中に溶解し、溶液をＢｉ
ｏ−Ｒａｄ ＡＧ２−８Ｘ（塩化物形態、２００〜４００メッシュ、＞５当量）
イオン交換カラムに徐々に通した。凍結乾燥によって必要な生成物がＨＣｌ塩と
して生じた。

【０１６３】 実施例１０

【化１３０】 の調製 実施例８、段階Ａにおける実施例Ｉの生成物の代わりに実施例Ｎの生成物を用
いて、実施例８の手順を用いて上の化合物を調製した。生成物をプレパラトリＲ
ＰＨＰＬＣによって単離し、凍結乾燥して必要な生成物がＴＦＡ塩として生じた
。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは必要な構造と一致した。

【０１６４】 実施例１１

【化１３１】 の調製 実施例８、段階Ａにおける実施例Ｉの生成物の代わりに実施例Ｍの生成物を用
いて、実施例８の手順を本質的に用いて上の化合物を調製した。生成物をプレパ
ラトリＲＰＨＰＬＣによって単離し、凍結乾燥して必要な生成物がＴＦＡ塩とし
て生じた。 ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲは必要な構造と一致した。

【０１６５】 実施例１２

【化１３２】 の調製 実施例８、段階Ａにおける実施例Ｉの生成物の代わりに実施例Ｐの生成物を用
いて、実施例８の手順を用いて上の化合物を調製した。生成物をプレパラトリＲ
ＰＨＰＬＣによって単離し、凍結乾燥して必要な生成物がＴＦＡ塩として生じた
。

【０１６６】 実施例１３

【化１３３】 の調製 ２−Ｏ−（ＭＥＭ）−３，５−ジヨードサリチルアルデヒドの調製

【化１３４】 炭酸カリウム（１８．５ｇ、０．１３４ｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の
３，５−ジクロロサリチルアルデヒド（５０．０ｇ、０．１３４ｍｏｌ）の溶液
に２０℃で添加した。これは、黄色スラリーを生じさせ、反応温度を維持してＭ
ＥＭ−Ｃｌ（１５．８ｍＬ、０．１３４ｍｏｌ）を添加した。２時間後、追加の
ＭＥＭ−Ｃｌ（１．５ｇ）を添加した。さらに１時間にわたり攪拌後に、反応混
合物を氷−水混合物に注ぎ、攪拌した。沈殿物が生成し、それを濾過し、真空で
乾燥して必要な保護アルデヒド（６１ｇ、収率９９％）が生じた。¹Ｈ ＮＭＲ
は必要な構造と一致した。

【０１６７】 段階２

【化１３５】 の調製 ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２−Ｏ−（ＭＥＭ）−３，５−ジヨードサリチルア
ルデヒド（４１．５ｇ、０．１１２ｍｏｌ）の溶液に（Ｓ）−フェニルグリシノ
ール（１７．９ｇ、０．１３ｍｏｌ）を室温で添加した。１時間の攪拌後に、Ｍ
ｇＳＯ₄（２０．７ｇ）を添加し、攪拌を２時間にわたり続けた。反応混合物を
濾過し、濾液を濃縮し、真空で２時間にわたり乾燥した。二口丸底フラスコにレ
フォルマトスキー試薬（９６ｇ、０．２８９ｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリド
ン（２５０ｍＬ）を投入し、−１０℃で攪拌した。温度を−１０℃に維持して、
Ｎ−メチルピロリドン（１００ｍＬ）中のイミンの溶液を徐々に添加した。混合
物をこの温度に２時間および１時間にわたり−５℃で維持した。反応混合物を−
１０℃に冷却した後、飽和塩化アンモニウム中の濃ＨＣｌ（１６ｍＬ／２００ｍ
Ｌ）の溶液を添加した。エチルエーテル（５００ｍＬ）を添加し、混合物を室温
で２時間にわたり攪拌した。エーテル層を分離し、水相をエーテル（３００ｍＬ
）で更に抽出した。混合エーテル層を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）、水
（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃
縮して油（９０．０ｇ、収率９９％）が生じた。ＮＭＲによると、必要な生成物
および一つのジアステレオ異性体が示された。

【０１６８】 段階３

【化１３６】 の調製 段階２からの粗エステル（１４．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液をエタノー
ル（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。四酢酸鉛（９．２ｇ、２０．７５
ｍｍｏｌ）を一度に添加した。３時間後に、ＮａＯＨ（７３ｍＬ）の１５％溶液
を反応混合物に添加した。エタノールの大部分を減圧下で除去した。残留物をＮ
ａＯＨ（２００ｍＬ）の１５％溶液に添加し、それをエーテル（４００ｍＬ）で
抽出した。エーテル層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、
乾燥し濃縮して黄色油が生じた。これをエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、パ
ラトルエンスルホン酸（６．０８ｇ）を添加した。溶液を還流において８時間に
わたり加熱し、減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（６０ｍＬ）で希釈し、還流
において加熱し、冷却した。貯蔵すると沈殿物は生じなかった。反応混合物を濃
縮し、プレパラトリｈｐｌｃによって精製して、アミノ酸がＰＴＳＡ塩として生
じた。得られた固形物をエタノールに溶解し、ＨＣｌガスで飽和させた。反応混
合物を６時間にわたり還流において加熱した。反応混合物を濃縮して、必要なア
ミノ酸（１２．４７ｇ）のＰＴＳＡ塩が生じた。

【０１６９】 段階４ エチル３−（Ｎ−ＢＯＣ−ｇｌｙ）−アミノ−３−（Ｓ）−（３，５−ジクロロ
−２−ヒドロキシフェニル）プロピオネートの調製

【化１３７】 ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＢＯＣ−ｇｌｙ−ＯＳｕ（７．４８ｇ、２７．０４
ｍｍｏｌ）、エチル３−（Ｓ）−アミノ−３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロ
キシフェニル）プロピオネートＰＴＳＡ塩（１２．４７ｇ、２７．０４ｍｍｏｌ
）の混合物にトリエチルアミン（３．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で
１８時間にわたり攪拌した。ＤＭＦを真空で除去し、残留物を酢酸エチル（６０
０ｍＬ）と希塩酸（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を炭酸水素ナトリウ
ム（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し濃
縮して、必要な生成物が固形物（１７．０ｇ、収率９６％）として生じた。¹Ｈ
ＮＭＲは必要な生成物と一致した。

【０１７０】 段階５ エチル３−（Ｎ−ｇｌｙ）−アミノ−３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ
フェニル）プロピオネート塩酸塩の調製

【化１３８】 ジオキサン／ＨＣｌ（４Ｎ、７０ｍＬ）に、エチル３−（Ｎ−ＢＯＣ−ｇｌｙ
）−アミノ−３−（Ｓ）−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロ
ピオネート（１７．０ｇ、２５．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を
室温で３時間にわたり攪拌した。反応混合物を濃縮し、トルエン（１００ｍＬ）
の添加後にもう一度濃縮した。得られた残留物を乾燥して、必要な生成物が結晶
質粉末（８．０ｇ、収率５６％）として生じた。¹Ｈ ＮＭＲは必要な生成物と
一致した。

【０１７１】 段階６ ジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）中のｍ−（５−ヒドロキシピリミジノ）馬
尿酸（３．７４ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）をすべての材料が溶解するまで加熱し
た。その後、これを０℃に冷却し、イソブチルクロロホルメート（１．６８ｍＬ
）を一度に添加し、その後、Ｎ−メチルモルホリン（１．４５ｍｌ）を添加した
。１０分後に、エチル３−（Ｎ−ｇｌｙ）−アミノ−３−（３，５−ジクロロ−
２−ヒドロキシフェニル）プロピオネート塩酸塩（６．０ｇ、１０．８２ｍｍｏ
ｌ）を一度に添加し、その後、Ｎ−メチルモルホリン（１．４５ｍｌ）を添加し
た。反応混合物を室温で１８時間にわたり攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留
物をテトラヒドロフラン／水（１：１、２０ｍＬ）に溶解し、クロマトグラフ（
逆相、６０分にわたり９９．５％水：アセトニトリルから、０．１％ＴＦＡを含
有する３０：７０水：アセトニトリル）で処理した。混合フラクションを濃縮し
た。残留物をアセトニトリル水に溶解し、塩基性になるまで水酸化リチウムを添
加した。溶液を２時間にわたり攪拌した。反応混合物を濃縮し、ｈｐｌｃによっ
て上のように精製して、必要な酸がＴＦＡ塩として生じた。イオン交換カラムに
通し、その後凍結乾燥によって、ＴＦＡ塩を対応する塩酸塩に転化した。¹Ｈ
ＮＭＲは必要な生成物と一致した。

【０１７２】 本発明のα_Ｖβ₃インテグリン（ｉｎｔｅｇｒｉｎ）拮抗薬化合物の活性を以
下のアッセイで試験した。

【０１７３】 ビトロネクチン接着アッセイ 材料 ヒトビトロネクチン受容体（α_vβ₃）を既述通り［ピュテラら、Ｍｅｔｈｏｄ
ｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、１４４：４７５−４８９（１９８７）］ヒト血
小板から精製した。ヒトビトロネクチンを既述通り［ヤトーゴら、Ｃｅｌｌ Ｓ
ｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ、１３：２８１−２９２（１９８８
）］新鮮凍結血漿から精製した。ビオチン化ヒトビトロネクチンをピアスケミカ
ルカンパニー社（ロックフォード、イリノイ州）のＮＨＳビオチンを既述通り［
チャロら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６６（３）：１４１５−１４２１（１
９９１）］精製ビトロネクチンと結合させることにより調製した。アッセイ緩衝
剤、ＯＰＤ基質テーブル、およびＲＩＡグレードＢＳＡはシグマ社（セントルイ
ス、ミズーリ州）から入手した。抗ビオチン抗体はカルバイオケム社（ラ・ホー
ヤ、カリフォルニア州）から入手した。Ｌｉｎｂｒｏマイクロタイタープレート
はフローラブズ社（マックリーン、バージニア州）から入手した。ＡＤＰ試薬は
シグマ社（セントルイス、ミズーリ州）から入手した。

【０１７４】 方法 固相受容体アッセイ このアッセイは既報［ニーヤら、Ｂｌｏｏｄ、７０：４７５−４８３（１９８
７）］と実質的に同じであった。精製ヒトビトロネクチン受容体（α_vβ₃）を保
存溶液から１．０ｍＭ Ｃａ⁺⁺、Ｍｇ⁺⁺、およびＭｎ⁺⁺、ｐＨ７．４（ＴＢＳ⁺⁺⁺ ）含有トリス緩衝食塩水中１．０ｇ／ｍＬに希釈した。希釈受容体を即時に１０
０μＬ／ウェル（１００ｎｇ受容体／ウェル）でＬｉｎｂｒｏマイクロタイター
プレートに移した。プレートを封着、４℃下に一晩インキュべートし、受容体を
ウェルに結合させた。残りのステップはすべて室温下であった。アッセイプレー
トを空にし、ＴＢＳ⁺⁺⁺中１％ＲＩＡグレードＢＳＡ（ＴＢＳ⁺⁺⁺／ＢＳＡ）２０
０μＬを添加して露出プラスチック表面をブロックした。２時間のインキュべー
ション後、９６穴プレートウォッシャーを用いてＴＢＳ⁺⁺⁺でアッセイプレート
を洗浄した。保存濃度２ｍＭで開始し、希釈液としてＴＢＳ⁺⁺⁺／ＢＳＡ中ビオ
チン化ビトロネクチン２ｎＭを用いて、試験化合物と対照の対数連続希釈液を作
製した。この試験（または対照）リガンドとの標識リガンドの予備混合、および
アッセイプレートへの５０μＬアリコットのその後の転移はＣＥＴＵＳプロペッ
テロボットで行い、標識リガンドの最終濃度は１ｎＭであり、試験化合物の最高
濃度は１．０ｘ１０^-4Ｍであった。競合作用は、既述通りプレートウォッシャー
で全ウェルを洗浄後２時間に起こった。親和性精製セイヨウワサビペルオキシダ
ーゼ標識ヤギ抗ビオチン抗体をＴＢＳ⁺⁺⁺／ＢＳＡ中１：３０００に希釈し、１
２５μＬを各ウェルに添加した。３０分後、プレートを洗浄し、１００ｍＭ／Ｌ
クエン酸緩衝液、ｐＨ５．０中のＯＰＤ／Ｈ₂Ｏでインキュべートした。波長４
５０ｎｍでマイクロタイタープレートリーダーによりプレートを読み、最大結合
対照ウェルが約１．０の吸光度に達したとき、最終Ａ₄₅₀を分析用に記録した。
ＥＸＣＥＬ表計算プログラムで使用するために書かれたマクロを用いてデータを
分析した。平均、標準偏差、および％ＣＶを二重濃度のために測定した。平均Ａ ₄₅₀ 値を４つの最大結合対照（非競合剤添加）の平均に標準化した（Ｂ−ＭＡＸ
）。標準化した値を４パラメータ曲線適合アルゴリズムにかけ［ロッドバードら
、Ｉｎｔ．Ａｔｏｍｉｃ Ｅｎｅｒｇｙ Ａｇｅｎｃｙ． Ｖｉｅｎｎａ、ｐｐ４
６９（１９７７）］、半対数目盛上にプロットし、ビオチン化ビトロネクチンの
最大結合の５０％抑制（ＩＣ₅₀）と対応Ｒ²に対応するコンピュータ濃度を、試
験した最高濃度で５０％抑制よりも大きいことを示す化合物について報告し、そ
の他はＩＣ₅₀は試験した最高濃度よりも大きいと報告されている。有力なα_vβ₃ アンタゴニストである（３〜１０ｎＭの範囲でＩＣ₅₀）β−［［２−［［５−［
（アミノイミノメチル）−アミノ］−１−オキソペンチル］アミノ］−１−オキ
ソエチル］アミノ］−３−ピリジンプロパン酸［出願番号（ＵＳＳＮ）第０８／
３７５，３３８号、実施例１］を陽性対照として各プレート上に誘導した。

【０１７５】 精製ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アッセイ 材料 ヒトフィビリノーゲン受容体（α_IIbβ₃）を古い血小板から精製した。（ピュ
テラ・Ｒ．、ピルシュバッハー・Ｍ．Ｄ．、アルグレーブス・Ｓ．、スズキ・Ｓ
．、およびラウスラーティ・Ｅ．『アルギニン−グリシン−アスパラギン酸接着
受容体』、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １４４（１９８７）：
４７５−４８９。）ヤトーゴ・Ｔ．、イズミ・Ｍ．、カシワギ・Ｈ．、およびハ
ヤシ・Ｍ．『へパリン親和性クロマトグラフィーによるヒト血漿からのビトロネ
クチンの新規な精製』、Ｃｅｌｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏ
ｎ １３（１９８８）：２８１−２９２に記載された通り新鮮凍結血漿からヒト
ビトロネクチンを精製した。ビオチン化ヒトビトロネクチンをピアスケミカルカ
ンパニー社（ロックフォード、イリノイ州）のＮＨＳビオチンを既述通り精製ビ
トロネクチンと結合させることにより調製した。（チャロ・Ｉ．Ｆ．、ナニッジ
・Ｌ．、フィリップス・Ｄ．Ｒ．、スウ・Ｍ．Ａ．、スカルボロウ・Ｒ．Ｍ．、
『ＧＰ ＩＩＩａペプチドによるＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａへのフィビリノーゲン結
合の抑制』、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６（３）（１９９１）：１４１５−
１４２１。）アッセイ緩衝剤、ＯＰＤ基質テーブル、およびＲＩＡグレードＢＳ
Ａはシグマ社（セントルイス、ミズーリ州）から入手した。抗ビオチン抗体はカ
ルバイオケム社（ラ・ホーヤ、カリフォルニア州）から入手した。Ｌｉｎｂｒｏ
マイクロタイタープレートはフローラブズ社（マックリーン、バージニア州）か
ら入手した。ＡＤＰ試薬はシグマ社（セントルイス、ミズーリ州）から入手した
。

【０１７６】 方法 固相受容体アッセイ このアッセイは、ニーヤ・Ｋ．、ホドソン・Ｅ．、バーダー・Ｒ．、バイヤー
ス−ウォード・Ｖ．、コジオル・Ｊ．Ａ．、プロー・Ｅ．Ｆ．およびルッジェー
リ・Ｚ．Ｍ．、『血小板活性化により誘発される膜糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩ
ａ複合体の表面発現の増大：フィビリノーゲンの結合および血小板活性化との関
係』Ｂｌｏｏｄ ７０（１９８７）：４７５−４８３に報告されたものと実質的
に同じである。精製ヒトビトロネクチン受容体（α_IIbβ₃）を保存溶液から１．
０ｍＭ Ｃａ⁺⁺、Ｍｇ⁺⁺、およびＭｎ⁺⁺、ｐＨ７．４（ＴＢＳ⁺⁺⁺）含有トリス緩
衝食塩水中１．０μｇ／ｍＬに希釈した。希釈受容体を即時に１００μＬ／ウェ
ル（１００ｎｇ受容体／ウェル）でＬｉｎｂｒｏマイクロタイタープレートに移
した。プレートを封着、４℃下に一晩インキュべートし、受容体をウェルに結合
させた。残りのステップはすべて室温下であった。アッセイプレートを空にし、
ＴＢＳ⁺⁺⁺中１％ＲＩＡグレードＢＳＡ（ＴＢＳ⁺⁺⁺／ＢＳＡ）２００μＬを添加
して露出プラスチック表面をブロックした。２時間のインキュべーション後、９
６穴プレートウォッシャーを用いてＴＢＳ⁺⁺⁺でアッセイプレートを洗浄した。
保存濃度２ｍＭで開始し、希釈液としてＴＢＳ⁺⁺⁺／ＢＳＡ中ビオチン化ビトロ
ネクチン２ｎＭを用いて、試験化合物と対照の対数連続希釈液を作製した。この
試験（または対照）リガンドとの標識リガンドの予備混合、およびアッセイプレ
ートへの５０μＬアリコットのその後の転移はＣＥＴＵＳプロペッテロボットで
行い、標識リガンドの最終濃度は１ｎＭであり、試験化合物の最高濃度は１．０
ｘ１０^-4Ｍであった。競合作用は、既述通りプレートウォッシャーで全ウェルを
洗浄後２時間に起こった。親和性精製セイヨウワサビペルオキシダーゼ標識ヤギ
抗ビオチン抗体をＴＢＳ⁺⁺⁺／ＢＳＡ中１：３０００に希釈し、１２５μＬを各
ウェルに添加した。３０分後、プレートを洗浄し、１００ｍＭ／Ｌクエン酸緩衝
液、ｐＨ５．０中のＯＰＤ／Ｈ₂Ｏ₂でインキュべートした。波長４５０ｎｍでマ
イクロタイタープレートリーダーによりプレートを読み、最大結合対照ウェルが
約１．０の吸光度に達したとき、最終Ａ₄₅₀を分析用に記録した。ＥＸＣＥＬ^TM
表計算プログラムで使用するために書かれたマクロを用いてデータを分析した。
平均、標準偏差、および％ＣＶを二重濃度のために測定した。平均Ａ₄₅₀値を４
つの最大結合対照（非競合剤添加）の平均に標準化した（Ｂ−ＭＡＸ）。標準化
した値を４パラメータ曲線適合アルゴリズムにかけ［ロッドバードら、Ｉｎｔ．
Ａｔｏｍｉｃ Ｅｎｅｒｇｙ Ａｇｅｎｃｙ． Ｖｉｅｎｎａ、ｐｐ４６９（１９
７７）］、半対数目盛上にプロットし、ビオチン化ビトロネクチンの最大結合の
５０％抑制（ＩＣ₅₀）と対応Ｒ²に対応するコンピュータ濃度を、試験した最高
濃度で５０％抑制よりも大きいことを示す化合物について報告し、その他はＩＣ ₅₀ は試験した最高濃度よりも大きいと報告されている。有力なα_vβ₃アンタゴニ
ストである（３〜１０ｎＭの範囲でＩＣ₅₀）β−［［２−［［５−［（アミノイ
ミノメチル）−アミノ］−１−オキソペンチル］アミノ］−１−オキソエチル］
アミノ］−３−ピリジンプロパン酸［出願番号（ＵＳＳＮ）第０８／３７５，３
３８号、実施例１］を陽性対照として各プレート上に誘導した。

【０１７７】 腫瘍増殖抑制 組織培養において増殖した細胞（Ｌｅｙｄｉｇ、Ｍ２１）またはマウスにおけ
る腫瘍として連続継代され、腫瘍ブライとして調製された細胞（ＬＬＣ、ＰＣ−
３）のいずれかから当業界で既知の方法により移植用の腫瘍細胞を取り出した。
マウスに対し、５ｘ１０⁶腫瘍細胞を近位背側正中線に皮下注射し、試験α_vβ₃
インテグリンアンタゴニスト化合物の投与を化学療法剤の前、遅延性および化学
療法剤と同じ日または遅延性および化学療法剤の後のいずれか同じ日の晩に開始
した。腫瘍の体積を実験経過中に間隔をおいて測定した。腫瘍は副尺付きカリパ
スで測定し、体積は円柱の体積の式：腫瘍の体積＝幅²ｘ長さｘ０．５２を用い
て測定した。血清カルシウムの測定および血漿薬物濃度のために、４日目または
５日目の投与後６時間、さらに屠殺日の投与後１２時間に定期的に採血した。実
験最終日には、腫瘍を自由に切開し、秤量した。血清試料のカルシウム濃度を臨
床診断キットを用いて比色定量した。データは平均＋／−ＳＥＭで表す。スチュ
ーデントの検定およびマン・ホイトニーの検定を用いて平均間の差またはＩｎＳ
ｔａｔソフトウェアパッケージを用いて中央値間の差を評価した。

【０１７８】 腫瘍細胞の移植後１日目の始めにＸＩＩを持続的に投与し、化学療法剤、シス
プラチンを５日目に１０ｍｇ／ｋｇの腹腔内１回量として投与した。この試験で
は、シスプラチンのみがＬＬＣ腫瘍の増殖を有意に遅延させた。ＸＩＩ（１およ
び１０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日２回）は原発腫瘍質量の増殖に影響を及ぼすこと
はなかった。しかし、シスプラチンとＸＩＩの併用は、相加作用および有意な腫
瘍増殖の遅延（５００ｍｍ³を超える腫瘍が発生するまでの時間：賦形剤＝１８
．１日；シスプラチン＝２２．４日；シスプラチン＋１０ｍｇ／ｋｇでのＸＩＩ
＝２７．３日）をもたらした。最終腫瘍体積もシスプラチンとＸＩＩの併用によ
り有意に減少した。さらに、シスプラチンとＸＩＩの併用は、賦形剤対照に比べ
平均生存時間の３９％の改善と、いずれかの単独剤に比べ増強（賦形剤群の２８
日；シスプラチン群の３３日；１０ｍｇ／ｋｇ群でのＸＩＩ群の３３日；併用群
の３８日）をもたらした。

【０１７９】 化学療法剤としてシクロホスファミドを用いたＭ２１ヒト黒色腫モデルにおい
ても化学療法による相加的利点が確認された。このモデルでは、シクロホスファ
ミドを１４、１６および１８日目に投与し（１５０ｍｇ／ｋｇ；腹腔内）、ＸＩ
Ｉ（１０ｍｇ／ｋｇ、１日２回、経口）を２１日目の化学療法開始後に持続的に
投与した。シクロホスファミドはＭ２１腫瘍の増殖を有意に抑制した。さらに、
ＸＩＩを化学療法に加えることにより相加的な治療効果が得られ、最終腫瘍体積
が４４％減少した。

【０１８０】 まとめると、以上の結果は、単独療法として投与すると、腫瘍を有するマウス
に投与されたα_vβ₃アンタゴニストがこれらの腫瘍の増殖を遅延しうることを示
している。さらに、α_vβ₃アンタゴニストを細胞毒性化学療法と併用して投与す
ると利点が確認されている。

【図面の簡単な説明】

【図１】 ｇｌｙ‐β‐アミノ酸エステルに結合することが可能なα_Vβ₃インテ
グリン拮抗薬のテトラヒドロピリミジノ安息香酸部分を調製するのに有用な方法
体系を示す。

【図２】 ｇｌｙ‐β‐アミノ酸エステルに結合することが可能なα_Vβ₃インテ
グリン拮抗薬のテトラヒドロピリミジノ安息香酸部分を調製するのに有用な方法
体系を示す。

【図３】 テトラヒドロピリミジノ安息香酸部位に結合することが可能なα_Vβ₃ インテグリン拮抗薬のエチルＮ−ｇｌｙ‐アミノ‐３‐（３，５‐ジハロ‐２‐
ヒドロキシ）フェニルプロピオナート部分を調製するのに有用な方法体系を示す
。

【図４】 本発明の様々なα_Vβ₃インテグリン拮抗薬化合物を調製するのに有用
な方法体系を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/704 Ａ６１Ｋ 31/704 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 7/00 Ａ６１Ｐ 7/00 35/00 35/00 35/04 35/04 43/00 43/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ニッコルス，ジー．，アレン アメリカ合衆国 ミズーリー 63385 ウ ェンツビル レニー レーン 2690 (72)発明者 ウェストリン，ウィリアム．エフ． アメリカ合衆国 ミズーリー 63017 チ ェスターフィールド ウッドレット パー ク コート 15989 (72)発明者 ロジャース，トーマス，イー． アメリカ合衆国 ミズーリー 63021 ボ ールウィン トレイゴ クリーク ドライ ブ 755 (72)発明者 ルミンスキ，ピーター，ジー． アメリカ合衆国 ミズーリー 63366 ダ ーディーン プレイリー ピアサイド ド ライブ 7687 Ｆターム(参考） 4C084 AA19 MA02 NA05 ZA511 ZB261 4C086 AA01 AA02 BA02 BC42 DA32 DA35 EA10 HA12 MA02 MA04 NA05 ZB26 ZC41 4C206 AA01 AA02 JB15 MA02 MA04 NA05 ZB26 ZC41

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ＸおよびＹが同じハロ基または異なるハロ基であり、ＲがＨ
   または低級アルキルである、以下の式 【化１】 の化合物とその薬学的に受容可能な塩を、化学療法剤と共に投与する方法。
2. 【請求項２】 前記化学療法剤は、シスプラチン、シクロホスファミド、５
   −フルオロウラシル、ドキソルビシン、およびタキソール（ｔａｘｏｌ）からな
   る群から選択される、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 前記化合物は、以下： 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】 【化１２】 【化１３】 【化１４】 【化１５】 【化１６】 【化１７】 からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 前記化学療法剤は、シスプラチン、シクロホスファミド、５
   −フルオロウラシル、ドキソルビシン、およびタキソール（ｔａｘｏｌ）からな
   る群から選択される、請求項３に記載の方法。
5. 【請求項５】 新形成疾患を治療または予防する方法であって、新生物疾患
   の治療を必要としている哺乳動物に、ＸおよびＹが同じハロ基または異なるハロ
   基であり、ＲがＨまたは低級アルキルである、以下の式 【化１８】 の、治療有効量の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、化学療法剤と共に
   投与することを含む、方法。
6. 【請求項６】 前記化学療法剤は、シスプラチン、シクロホスファミド、５
   −フルオロウラシル、ドキソルビシン、およびタキソール（ｔａｘｏｌ）からな
   る群から選択される、請求項５に記載の方法。
7. 【請求項７】 前記化合物は、以下： 【化１９】 【化２０】 【化２１】 【化２２】 【化２３】 【化２４】 【化２５】 【化２６】 【化２７】 【化２８】 【化２９】 【化３０】 【化３１】 【化３２】 【化３３】 【化３４】 からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
8. 【請求項８】 前記化学療法剤は、シスプラチン、シクロホスファミド、５
   −フルオロウラシル、ドキソルビシン、およびタキソール（ｔａｘｏｌ）からな
   る群から選択される、請求項７に記載の方法。
9. 【請求項９】 治療有効量の請求項１に記載の化合物と、化学療法剤と、薬
   学的に受容可能な担体を含む、薬学的組成物。
10. 【請求項１０】 前記新形成疾患は腫瘍転移である、請求項５に記載の方法
    。
11. 【請求項１１】 治療される前記新形成疾患は固形腫瘍増殖である、請求項
    ５に記載の方法。
12. 【請求項１２】 治療される前記症状は脈管形成である、請求項５に記載の
    方法。
13. 【請求項１３】 前記新形成疾患は、悪性腫瘍の液状高カルシウム血症であ
    る、請求項５に記載の方法。