JPS6212800B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は医薬として有用な新規インダン誘導体
およびその製造法ならびに該インダン誘導体を含
有してなる高血圧症予防・治療剤に関する。 従来、アンジオテンシン変換酵素阻害作用に基
づく降圧効果を有する化合物としては、種々のア
ミノ酸誘導体（例、特開昭52−116457号、特開昭
52−136117号、特開昭54−12372号、特開昭55−
38382号、特開昭55−81845号など）が知られてい
るが、本発明化合物はこれらいずれの公知化合物
とも骨格を異にし、しかも優れたアンジオテンシ
ン変換酵素阻害作用と降圧作用を有するものであ
る。 すなわち、本発明は式 〔式中、R¹は水素または低級アルキル基を、R²は
水素、低級アルキル基またはフエニル低級アルキ
ル基を、R³は水素または低級アルキル基を示
す〕で表わされるインダン誘導体およびその製造
法ならびに、上記式（）中、R¹が低級アルキ
ル基、R²がフエニル低級アルキル基、R³が低級
アルキル基であるインダン誘導体を含有してなる
高血圧症予防・治療剤に関する。 上記式（）に関し、R¹で示される低級アル
キル基としてはたとえばメチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、tert−ブチル基などの炭素数１〜４程度の
アルキル基があげられ、R²で示されるフエニル
低級アルキル基としてはたとえばベンジル基、フ
エネチル基、３−フエニルプロピル基、α−メチ
ルベンジル基、α−エチルベンジル基、α−メチ
ルフエネチル基、β−メチルフエネチル基、β−
エチルフエネチル基などの炭素数７〜10程度のフ
エニル低級アルキル基があげられる。またR²お
よびR³で示される低級アルキル基としてはR¹で
示されると同様の低級アルキル基があげられる。 化合物（）の塩としては、たとえば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの無
機酸塩、たとえば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩、
たとえばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、アルミニウム塩などの金属塩、たとえばトリ
メチルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム
塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩な
どの塩基との塩などがあげられる。 上記式（）で表わされる本発明化合物を具体
的に例示すると、たとえば Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フエニル
プロピル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−インダニ
ル）グリシン Ｎ−（１−メトキシカルボニル−３−フエニル
プロピル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−インダニ
ル）グリシン Ｎ−（１−ｎ−ブチルオキシカルボニル−３−
フエニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−イ
ンダニル）グリシン Ｎ−（１−エトキシカルボニル−２−フエニル
エチル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−インダニル）
グリシン Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フエニル
プロピル）グリシル−Ｎ−（２−インダニル）グ
リシン Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−インダニル）グリ
シン などがあげられる。 本発明化合物（）は、たとえば式 〔式中、R¹は前記と同意義〕と式 〔式中、R²およびR³は前記と同意義〕で表わされ
る化合物を還元的条件下に縮合反応させることに
よつて製造することができる。 該還元的条件としてはたとえば白金、パラジウ
ム、ラネーニツケル、ロジウムなどの金属やそれ
らと任意の担体との混合物を触媒とする接触還
元、たとえばリチウムアルミニウムヒドリド、リ
チウムボロヒドリド、リチウムシアノボロヒドリ
ド、ナトリウムボロヒドリド、ナトリウムシアノ
ボロヒドリドなどの金属水素化合物による還元、
金属ナトリウム、金属マグネシウムなどとアルコ
ール類による還元、鉄、亜鉛などの金属と塩酸、
酢酸などの酸による還元、電解還元、還元酵素に
よる還元などの反応条件をあげることができる。
上記反応は通常水または有機溶媒（例、メタノー
ル、エタノール、エチルエーテル、ジオキサン、
メチレンクロリド、クロロホルム、ベンゼン、ト
ルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミドなど）の存在下に行われ、反応温度は還元
手段によつて異なるが一般には−20℃〜＋100℃
程度が好ましい。本反応は常圧で充分目的を達成
することができるが、都合によつては加圧あるい
は減圧下に反応を行なつてもよい。 化合物（）においてR³が水素すなわち遊離
カルボン酸の場合は、対応するエステル化合物の
加水分解あるいはベンジルエステルの接触還元に
よつても（）を製造することができる。 化合物（）はまた式 〔式中、R¹、R²、R³は前記と同意義、ＹおよびＺ
は加水分解あるいは接触還元によつて脱離しうる
保護基を示す〕で表わされる化合物を加水分解あ
るいは接触還元反応に付すことによつて製造する
こともできる。（）においてＹで示される加水
分解によつて脱離し得る保護基としてはあらゆる
種類のアルキル基、アリル基、アラルキル基が用
いられ、接触還元によつて脱離しうる保護基とし
てはたとえばベンジル基、ジフエニルメチル基な
どがあげられる。一方Ｚで示される加水分解によ
つて脱離し得る保護基としてはあらゆる種類のア
シル基やトリチル基が用いられるが、とりわけベ
ンジルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカル
ボニル基、トリフルオロアセチル基、トリチル基
などが比較的緩和な反応条件下での反応の場合有
利である。Ｚで示される接触還元によつて脱離し
得る保護基としてはたとえばベンジル基、ジフエ
ニルメチル基、ベンジルオキシカルボニル基など
があげられる。本方法における加水分解反応は水
またはたとえばメタノール、エタノール、ジオキ
サン、ピリジン、酢酸、アセトン、塩化メチレン
などの有機溶媒あるいはそれらの混合溶媒中で行
なわれ、反応速度促進のため酸（例、塩酸、臭化
水素酸、沃化水素酸、フツ化水素酸、硫酸、メタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフ
ルオロ酢酸など）あるいは塩基（例、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミ
ンなど）を添加して行なうこともできる。反応温
度は通常−10〜＋150℃程度の範囲である。また
本方法における接触還元反応は水またはたとえば
メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランなどの有機溶媒あるいはそれらの混合
溶媒中、たとえば白金、パラジウム−炭素などの
適当な触媒の存在下に行われる。本反応は常圧ま
たは150Kg／cm²程度までの圧力下、常温ないし150
℃の温度で行われるが、一般に常温常圧で充分反
応は進行する。 化合物（）はまた化合物（）に式 〔式中、R²およびR³は前記と同意義、Ｘはハロゲ
ンもしくは式R⁴SO₂−Ｏ−で示される基（R⁴は低
級アルキル基、フエニル基またはｐ−トリル基を
示す）を示す〕で表わされる化合物を反応させる
ことによつて製造することもできる。反応は適当
な溶媒中両者を−10〜＋150℃程度の温度範囲に
保つことによつて進行する。この際、反応速度促
進の目的で脱酸剤としてたとえば炭酸カリウム、
水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジ
ン、トリエチルアミンなどの塩基を反応系中に共
存させることもできる。 かくして得られる本発明の目的化合物（）は
反応混合物から通常の分離精製手段、たとえば抽
出、濃縮、中和、過、再結晶、カラムクロマト
グラフイー、薄層クロマトグラフイーなどの手段
を用いることによつて単離することができる。 化合物（）はR¹およびR²で表わされる置換
基の有無によつて２ないし４個の立体異性体が存
在し得る。これら個々の異性体およびこれら混合
物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるもの
であり、所望によりこれらの異性体を個別に製造
することもできる。たとえば原料化合物（）や
（）のそれぞれ単一の異性体を用いて上記の反
応を行なうことにより、（）の単一の光学異性
体を得ることができるし、また生成物が二種類以
上の異性体混合物の場合にはこれを通常の分離方
法、たとえば光学活性酸（例、カンフアースルホ
ン酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸など）、光学
活性塩基（例、シンコニン、シンコニジン、キニ
ーネ、キニジン、α−メチルベンジルアミン、デ
ヒドロアビエチルアミンなど）との塩を生成させ
る方法や、各種のクロマトグラフイー、分別再結
晶などの分離手段によつて、それぞれの異性体に
分離することもできる。 本発明化合物すなわち式（）で示される還状
化合物およびその塩は、動物とりわけ哺乳動物
（例、ヒト、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモツト、
ラツト）に対してアンジオテンシン変換酵素抑制
作用、ブラジキニン分解酵素（キニナーゼ）抑制
作用などを示し、たとえば高血圧症の診断、予防
または治療剤として有用である。本発明化合物は
低毒性で経口投与でも吸収がよく、安定性にもす
ぐれているので、上記の医薬として用いる場合、
それ自体あるいは適宜の薬学的に許容される担
体、賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠
剤、カプセル剤、注射剤などの医薬製成物として
経口的または非経口的に安全に投与することがで
きる。また投与量は対象疾患の状態、投与ルート
によつても異なるが、たとえば高血圧症の治療の
目的で成人患者に投与する場合、経口投与では通
常１回量約0.02〜20mg／Kgとりわけ約0.2〜２
mg／Kg程度が、静注投与では１回量約0.002〜0.2
mg／Kgとりわけ約0.02〜0.2mg／Kg程度が好まし
く、これらの服用量を症状に応じて１日約２〜５
回程度投与するのが望ましい。 以下に本発明を参考例、実施例、実験例および
調剤例によつてさらに詳細に説明するが、本発明
がこれらの範囲に限定されるものではない。 参考例 １ ２−インダノン10ｇのメタノール200ml溶液に
グリシンエチルエステル塩酸塩20ｇを溶解し、氷
冷下かきまぜながらシアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム5.0ｇを少量ずつ加える。２時間室温でかきま
ぜた後、氷水500mlに加えて炭酸水素ナトリウム
でアルカリ性とし、酢酸エチル300mlで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後、減圧下に酢酸エチル
を留去し、残留物に20％アルコール性塩酸10mlと
エチルエーテル200mlを加えて室温に放置する。
析出した結晶を取し、乾燥することによつてＮ
−（２−インダニル）グリシンエチルエステル塩
酸塩11ｇが無色針状晶として得られる。融点165
−167℃。 参考例 ２ Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アラニン22.3ｇと
トリエチルアミン14mlのテトラヒドロフラン200
ml溶液を−10℃に冷却し、かきまぜながらクロル
炭酸イソブチル13.1mlを少量ずつ滴下する。30分
間かきまぜた後、Ｎ−（２−インダニル）グリシ
ンエチルエステル塩酸塩24.1ｇとトリエチルアミ
ン14mlのクロロホルム200ml溶液を−10〜−５℃
で滴下する。室温で一夜放置後、反応液を水、炭
酸水素ナトリウム水溶液、10％塩酸、水の順で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下で
溶媒を留去し、残留物をメタノール100mlに溶解
し、2N−水酸化ナトリウム液75mlを加えて室温
で２時間かきまぜる。つぎに10％塩酸で酸性とし
析出する油状物を酢酸エチル500mlで抽出する。
抽出液を水洗、乾燥後、減圧下で溶媒を留去する
とＮ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アラニル−Ｎ−
（２−インダニル）グリシン25ｇが油状物として
得られる。これを50％エタノール水にとかし10％
パラジウム炭素４ｇの存在下で接触還元を行な
い。水素の吸収が終つたところで触媒を去し、
液を減圧下で濃縮する。残留物にメタノール50
mlを加えると無色針状晶のＬ−アラニル−Ｎ−
（２−インダニル）グリシン11ｇが得られる。融
点180−182℃。 参考例 ３ ２−インダノン５ｇのメタノール150ml溶液に
グリシンベンジルエステルパラトルエンスルホン
酸塩15ｇを加え、氷冷下かきまぜながらシアノ水
素化ホウ素ナトリウム５ｇを少量ずつ加える。以
下参考例１と同様に処理することによつてＮ−
（２−インダニル）グリシンベンジルエステル塩
酸塩6.5ｇが無色プリズム晶として得られる。融
点186−189℃。 参考例 ４ Ｎ−（２−インダニル）グリシンベンジルエス
テル塩酸塩６ｇを酢酸エチル300mlと５％炭酸カ
リウム水200mlの混液に加え、はげしくかきまぜ
る。この溶液に氷冷下塩化クロルアセチル６mlを
30分間で滴下し、１時間かくはんを続ける。酢酸
エチル層を分離し、水洗後無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧で溶媒を留去する。残留物にエー
テルを加えるとＮ−クロロアセチル−Ｎ−（２−
インダニル）グリシンベンジルエステル６ｇが無
色リン片状晶として得られる。融点99.5−100.5
℃。 参考例 ５ Ｎ−クロロアセチル−Ｎ−（２−インダニル）
グリシンベンジルエステル３ｇとＮ−ベンジルグ
リシンエチルエステル２ｇをメチルエチルケトン
50mlに溶解し炭酸カリウム10ｇを加えてはげしく
かきまぜながら24時間加熱還流させる。冷後不溶
物を過して除き減圧留去すると黄色の油状物が
得られる。本品をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーで精製するとＮ−（N′−エトキシカルボニ
ルメチル−N′−ベンジルグリシル）−Ｎ−（２−
インダニル）グリシンベンジルエステル３ｇを油
状物として得られる。 IRスペクトルν^Ｎｅａｔ _Ｃ＝Ｏcm^-1：1730、1640。 実施例 １ Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−インダニル）グリシ
ン1.0ｇおよびエチル２−オキソ−４−フエニル
ブチレート6.0ｇのエタノール200ml溶液にモレキ
ユラーシーブ８ｇを加えて、室温で１時間かきま
ぜる。つぎにシアノ水素化ホウ素ナトリウム1.0
ｇを加えて一夜放置する。反応液を減圧下で濃縮
し、残留物を10％水酸化ナトリウム液でPH9.0と
し、不溶物をエチルエーテルで抽出して分離す
る。水溶液を10％塩酸でPH４とし、酢酸エチル
200mlで２回抽出する。抽出液を水洗し硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去する。残留
物を20％アルコール性塩酸２mlに溶解し、ついで
エチルエーテル100mlを加えて、室温に放置する
とＮ−（１−エトキシカルボニル−３−フエニル
プロピル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−インダニ
ル）グリシン塩酸塩0.4ｇが得られる。融点168−
170℃。 元素分析値 C₂₆H₃₂N₂O₅・HCl・H₂Oとして 計算値 Ｃ 61.59、Ｈ 6.96、Ｎ 5.53 実測値 Ｃ 61.69、Ｈ 6.72、Ｎ 5.78 実施例 ２ Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−インダニル）グリシ
ン1.0ｇおよびフエニルピルビン酸6.0ｇを70％水
性メタノール50mlに溶解し、水酸化カリウム水溶
液を加えてPH7.0とする。この溶液にシアノ水素
化ホウ素ナトリウム1.0ｇを加えて、室温で一夜
放置した後減圧下に溶媒を留去し、残留物を水２
mlに溶解し、ダウエツクス（Dowex）50（H⁺）の
カラムに吸着させ、２％ピリジンで溶出する。減
圧下に溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー〔展開液：アセトニトリ
ル・メタノール（４：１）〕で精製するとＮ−（１
−カルボキシ−２−フエニルエチル）−Ｌ−アラ
ニル−Ｎ−（２−インダニル）グリシン0.3ｇが無
色粉末として得られる。 元素分析値 C₂₃H₂₆N₂O₅・HClとして 計算値 Ｃ 61.81、Ｈ 6.09、Ｎ 6.27 実測値 Ｃ 61.43、Ｈ 6.08、Ｎ 6.61 NMRスペクトル（D₂O）δ：1.20−1.60
（3H、CH₃）、2.80−4.02（10H）、4.90−5.30
（1H）、7.10−7.40（10H、フエニルプロトン）。 マススペクトルｍ／ｅ：392（Ｍ−H₂O）。 実施例 ３ Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−インダニル）グリシ
ン1.0ｇ、２−オキソ酪酸6.0ｇおよびシアノ水素
化ホウ素ナトリウム1.0ｇを用いて実施例２と同
様に反応、分離、精製することにより、Ｎ−（１
−カルボキシプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２
−インダニル）グリシン0.4ｇを無色粉末として
得ることができる。 元素分析値 C₁₈H₂₄N₂O₅として 計算値 Ｃ 62.05、Ｈ 6.94、Ｎ 8.04 実測値 Ｃ 61.97、Ｈ 7.58、Ｎ 7.46 NMRスペクトル（D₂O）δ：1.00（3H、Ｊ＝
６Hz、CH₃）、1.25−1.50（3H、−CH₃）、3.00−
3.85（10H）、5.10−5.20（1H）、7.28（4H、フエ
ニルプロトン）。 マススペクトルｍ／ｅ：330（Ｍ−H₂O）。 実施例 ４ Ｎ−（N′−エトキシカルボニルメチル−N′−ベ
ンジルグリシル）−Ｎ−（２−インダニル）グリシ
ンベンジルエステル３ｇをエタノール100mlに溶
解し５％パラジウム炭素を触媒として常温常圧で
接触還元反応を行なう。２当量の水素を吸収させ
た後、反応液を過して触媒を除く。減圧でエタ
ノールを留去し得られた油状物にエーテル100ml
を加えエタノール性塩酸を加えると、Ｎ−（N′−
エトキシカルボニルメチルグリシン）−Ｎ−（２−
インダニル）グリシン塩酸塩が無色粉末として得
られる。 元素分析値 C₁₇H₂₂N₂O₅・HCl・1/2H₂Oとして 計算値 Ｃ 53.75、Ｈ 6.37、Ｎ 7.38 実測値 Ｃ 53.63、Ｈ 6.87、Ｎ 7.18 マススペクトルｍ／ｅ：316（Ｍ−H₂O） 実験例 １ 本発明化合物のアンジオテンシン変換酵素
（ACE）抑制実験 〔実験方法〕 Cushmanらの方法（Biochemical
Pharmacology、20巻、1637頁、1971年）を改変
した方法で実験を行なつた。すなわち、ヒプリル
−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシン（HHL）を基
質とし、ACEにより生成する馬尿酸の量に対す
る本発明化合物添加時の馬尿酸生成抑制率より、
ACE抑制作用を求めた。ACE100μ（蛋白濃度
20mg／ml）、1.25ｍＭ HHL 100μに0.02〜0.5
％ジメチルスルホキシド100ｍＭリン酸カリウム
緩衝液（PH8.3、300ｍＭの食塩を含む）溶液に溶
解した本発明化合物の溶液を添加した。なお、対
照として検体溶液と等濃度のジメチルスルホキシ
ドを含んだリン酸カリウム緩衝液をおいた。この
溶液を37℃で１時間加温した後、1N酸塩150μ
を加えて反応を停止し、酸塩エチル１mlを加えて
3000rpmで10分遠心分離した。酢酸エチル層0.5
mlを取り、50℃以下で窒素ガス下に乾燥し、残留
物に５mlの1M食塩水を加えてよく混和し、これ
を228nｍの波長で比色定量した。 〔実験成績〕 実施例１の化合物に対する実験成績は次表に示
す通りであつた。

〔実験方法〕

餌、水自由摂取下に飼育している体重250−350
ｇの雄性ラツト（Sprague−Dawley）を用い
た。実験前日にペントバルビタールナトリウム
（50mg／Kg）を腹腔内に注射してラツトを麻酔し
た後、血圧を測定するため股動脈に、またアンジ
オテンシンおよびを注射するため股静脈にそ
れぞれポリエチレンチユーブを挿入固定した。 実験当日対照期の平均血圧を電気血圧計（日本
光電、MP−4T）を用いて記録した後、アンジオ
テンシンの300nｇ／Kg、ついでアンジオテン
シンの100nｇ／Kgを股静脈内に注射してその
昇圧作用を調べた。つぎに本発明化合物の13.8μ
Ｍ／Kgを水溶液またはアラビアゴム懸濁液として
経口投与し、投与20、60および120分後にアンジ
オテンシンおよびを繰返し注射して昇圧反応
を追跡した。アンジオテンシンの昇圧作用に対
する抑制率を算出するにあたり、アンジオテンシ
ン昇圧反応の時間変動に基づいて抑制率を補正
した。 〔実験成績〕 実施例１の化合物に対する実験成績は次の表に
示す通りであつた。

【表】 実験例 ３ 急性毒性 ラツトに本発明化合物を経口投与し、急性毒性
を調べた。実施例１の化合物のLD₅₀値は次の表
に示す通りであつた。

【表】 調剤例 本発明化合物（）をたとえば高血圧症治療剤
として使用する場合、たとえば次のような処方に
よつて用いることができる。 １ 錠剤 (1) Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３
−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニル
−Ｎ−（２−インダニル）グリシン塩
酸塩 10ｇ (2) 乳糖 90ｇ (3) トウモロコシ澱粉 29ｇ (4) ステアリン酸マグネシウム １ｇ 1000錠130ｇ (1)、(2)および17ｇのトウモロコシ澱粉を混和
し、７ｇのトウモロコシ澱粉から作つたペース
トとともに顆粒化し、この顆粒に５ｇのトウモ
ロコシ澱粉と(4)を加え、混合物を圧縮錠剤機で
圧縮して錠剤１錠当り(1)10mgを含有する直径７
mmの錠剤1000個を製造する。 ２ カプセル剤 (1) Ｎ−（１−カルボキシ−２−フエニ
ルエチル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−
インダニル）グリシン 10ｇ (2) 乳糖 135ｇ (3) セルロース微粉末 70ｇ (4) ステアリン酸マグネシウム ５ｇ 1000カプセル220ｇ 全成分を混合し、ゼラチンカプセル３号（第
９改訂日本薬局方）1000個に充填し、カプセル
１個当り(1)10mgを含有するカプセル剤を製造す
る。 ３ 注射剤 (1) Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−イン
ダニル）グリシン塩酸塩 10ｇ (2) 塩化ナトリウム ９ｇ (3) クロロブタノール ５ｇ (4) 炭酸水素ナトリウム １ｇ 全成分を蒸留水1000mlに溶解し、褐色アンプ
ル1000個に１mlずつ分注し、窒素ガスで置換し
て封入する。全工程は無菌状態で行われる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R¹は水素または低級アルキル基を、R²は
   水素、低級アルキル基またはフエニル低級アルキ
   ル基を、R³は水素または低級アルキル基を示
   す］で表わされるインダン誘導体またはその塩。 ２ 式 ［式中、R¹は水素または低級アルキル基を示す］
   で表わされる化合物と式 ［式中、R²は水素、低級アルキル基またはフエニ
   ル低級アルキル基を、R³は水素または低級アル
   キル基を示す］で表わされる化合物を還元的条件
   下に縮合反応させることを特徴とする式 ［式中、すべての記号は前記と同意義］で表わさ
   れるインダン誘導体またはその塩の製造法。 ３ 式 ［式中、R¹は低級アルキル基を、R²はフエニル低
   級アルキル基を、R³は低級アルキル基を示す］
   で表わされるインダン誘導体またはその塩を含有
   してなる高血圧症予防・治療剤。