KR20050075408A

KR20050075408A - 트라마돌 및 토피라메이트를 포함하는 방출 조절형 제제

Info

Publication number: KR20050075408A
Application number: KR1020057008630A
Authority: KR
Inventors: 디에터 바흐만; 레자 에이바스크하니; 크리스찬 브라운; 레네 스파이체르; 브라이언 스트롱
Original assignee: 시락 아게
Priority date: 2002-12-13
Filing date: 2003-12-12
Publication date: 2005-07-20
Also published as: WO2004054571A1; AR042472A1; CA2506807A1; EP1572192A1; TW200427448A; MXPA05006210A; BR0317177A; US20060147527A1; PL377351A1; MY148475A; CL2003002621A1; AU2003296672A1; JP2006514986A; RU2005122008A

Abstract

본 발명은 방출 조절형 코팅으로 코팅될 수 있는 약제학적 유효량의 트라마돌 또는 그의 염 및 약제학적 유효량의 토피라메이트를 포함하는 기질을 포함하는, 매 24시간마다 투여하기 적절한 경구용 약제; 시험관에서 특정의 용해 속도를 갖는 제제에 관한 것이다.

Description

트라마돌 및 토피라메이트를 포함하는 방출 조절형 제제{Controlled Release Preparations Comprising tramadol and Topiramate}

토피라메이트로도 공지되어 있는 화합물 2,3;4,5-디-O-이소프로필리덴-β-D-프럭토피라노스 설파메이트를 포함하는 다수의 유효한 항경련제는 U.S. Pat. No. 4,513,006에 기술되어 있다. 단순 및 복합성 부분 발작 및 속발성 대발작 치료에서 보조 요법 또는 단일요법으로서 효능이 있다는 점에서 토피라메이트는 인간 간질 치료에서 유용하다. 토피라메이트는 현재 속발성 대발작을 포함하거나 포함하지 않는 단순 및 복합성 부분 발작 치료를 위해 시판되고 있다.

최근 토피라메이트에 대한 임상전 시험을 통해 앞서 인지된 바 없었던, 토피라메이트는 일부 다른 질환 치료에도 효능이 있음을 제시하는 약물학적 성질이 밝혀졌다. 이중 하나는 신경병증 통증이다. 신경병증 통증이 통증 관리에 있어 '미개척 영역'중 하나로 남아있다. 효능이 있고 내성이 있는 약물 요법에 대하여 상당히 부적절한 요구로서 존재하며, 이것이 신경병증 통증을 집중적으로 연구하여야 할, 관심의 대상이 되는 분야로 만들고 있다. 용어 "신경병증 통증"은 통증에 대한 지속적인 기작이 비정상적인 전달(말초) 또는 몸감각 입려의 프로세싱(중추)에 관여한다고 여겨지는 모든 급성 또는 만성통증증후군에 적용된다. 신경병증 통증 치료에 대하여 토피라메이트가 유용하다고 U.S. Pat. No. 5,760,007에 기술되어 있다. US 5,935, 933에는 신경통으로 제한하는 것을 아니지만 이를 포함하는 신경병증 통증 치료에 대하여 유용한 항경련제 유도체를 기술하고 있다.

진통제 사이클로알킬 환중 염기성 아미 그룹을 갖는 사이클로알카놀-치환된 페놀 에스테르 부류는 U.S. Pat. No. 3,652,589에 기술되어 있다. 이들중 화합물 (1R,2R 또는 1S,2S)-2-[(디메틸아미노)메틸]-1-(3-메톡시페닐)사이클로헥산-1-올은 트라마돌로서도 공지되어 있고, 이는 본 명세서에서 구체적으로 기술된다.

트라마돌의 약물학, 독물학 및 임상 연구를 포함하는 연속 논문은 Arzneim. Forsch., (약물 Res.), 1978, 28(1), 114에서 찾을 수 있다. Abstracts of the VI th World Congress on Pain, April 1-6 (1990)에는 트라마돌는 경구적으로 활성인 순수한 아편유사(opioid) 진통제 작용제라고 기술되어 있다. 그러나, 임상학적 경험에서 트라마돌에는 다수의 아편유사 작용제의 통상의 부작용, 예로서, 호흡 기능 저하, 변비, 내성 및 남용 가능성이 결여되어 있다고 나타났다. 그의 통상적인 부작용이 없는 트라마돌 아편유사 활성을 통해 더욱 유니트한 약물이 되도록 한다. 트라마돌은 현재 진통제로서 시판되고 있다.

진통제로서, 트라마돌은 아편유사제 및 비-아편유사제 약물 모두와 함께 배합되었다. 그러한 조성물은 동등한 정도의 무통을 일으키기 위하여 각 성분들은 덜 사용하면서 통증 치료시 상승효과를 나타내었다. 특히, U.S.Pat. No. 5,516,803에는 트라마돌 및 NSAIA, 특히 이부프로펜의 조성물이 기술되어 있다. U.S.Pat. No. 5,468,744에는 옥시코돈, 코데인 또는 하이드로코돈중 어느 것과 트라마돌이 기술되어 있고, U.S.Pat. No. 5,336,691에는 아세트아미노펜과 트라마돌의 배합물이 기술되어 있다.

WO-01/13904에는 트라마돌 물질 및 항경련제 약물, 특히 토피라메이트의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 동통 이상 및 신경계질환 또는 정신과질환의 치료에서 조성물의 약물학적 용도에 관하여 기술되어 있다. 조성물은 각 성분의 양은 감소시키고 상승 효과를 낳는 개선된 성질을 갖는다. EP-A-699 436에는 시험관내에서 특정의 용해 프로파일을 갖는 트라마돌 또는 그의 염을 포함하는 경구 투여용의 방출 조절형 제제에 대하여 기술되어 있다. EP-A-914823에는 매트릭스 형성제로서 지방산 알코올과 함께 활성 성분으로서 트라마돌 하이드로클로라이드를 포함하는 지효성 방출 제제에 대하여 기술되어 있다. US-5,427, 799는 진통제일 수 있는 활성 성분을 크산틴검과 함께 포함하는 지효성 방출 제제에 대한 것이다.

후신경 조임 손상(post-nerve constriction injury)의 Chung 모델을 사용한 동물 연구에서 트라마돌 및 토피라메이트 모두가 현저히 활성이고 투여량을 증가함에 따라 100% MPE(최대 가능 효과)에 도달하였다고 기술되어 있다. 트라마돌 및 토피라메이트를 이 모델에 공-투여하였을 때, 약물 모두의 ED₅₀은 현저히 감소하였고, 이는 무통 상승 효과를 제시하는 것이다. 상승 정도는 이 모델에서 최대 상승을 나타내는 트라마돌가 주가 되는 비율을 포함하는 비에 대하여 다양하다.

신경병증 통증의 치료에 효능이 효능이 있도록 하기 위하여, 특히 WO-01/13904에 기술된 바와 같이 상승 효과를 얻기 위하여 요구되는 농도 및 농도 비로 충분한 양의 트라마돌 및 토피라메이트 모두를 수용(receptor) 부위에 존재하도록 하는 것이 필요하다. 특히 효능이 있는 양 성분의 w/w 비의 범위는 약 1: 1.5 내지 약 1: 5, 특히 약 1: 3 내지 약 1 : 5의 토피라메이트: 트라마돌이다. 이 w/w비는 양 성분의 혈장 수준으로 반영되어야 한다. 이 농도 비내에서 혈장 수준을 유지하는 것이 달성하고자 하는 바람직한 목표이다. 양 약제의 반감기 값은 상이하기 때문에 매 12 또는 24시간마다 투여하기 위하여 지효성 방출 제제가 바람직한 경우 이 목표는 더욱더 도전 과제가 된다. 실제로, 트라마돌의 대사속도는 상대적으로 빠른 반면 토피라메이트의 대사 속도는 상대적으로 느리다. 따라서, 특별히 조치를 취하지 않는 경우 토피라메이트의 혈장 수준은 트라마돌에 비하여 상당 수준으로 과하게 될 것이고, 이로써 후자는 효능이 있는 충분한 양으로는 더이상 존재하지 못하고 상승 효과도 더 이상 존재하지 않게 된다.

트라마돌 및 토피라메이트의 배합물을 포함하는 조성물은 특히, 토피라메이트가 불안정하기 때문에 상대적으로 불안정한 것으로 나타났다. 따라서, 안정성이 증가된 토피라메이트 및 트라마돌 모두를 포함하는 제제를 제공할 필요가 있다. 또한, 효능이 있고, 상승적으로 작용하는 활성 성분 모두에 대하여 혈장 수준이 충분하도록 하는 방식으로 토피라메이트 및 트라마돌를 방출하는 조성물을 제공할 필요가 있다. 상기 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 추가로, 본 발명의 모거은 포유동물에서 동통 이상, 특히 신경통을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

발명의 요약

본 발명은 약제학적 유효량의 트라마돌 또는 그의 염 및 약제학적 유효량의 토피라메이트를 포함하는 기질을 포함하고, 37℃에서 900 ml의 0.05 M 포스페이트 완충액중 75 rpm으로 Ph. Eur. Paddle Method을 사용하고, HPLC를 사용하여 측정할 때 시험관내에서

1시간 후 15 내지 35중량% 트라마돌이 방출되고;

2시간 후 28 내지 48중량% 트라마돌이 방출되고;

4시간 후 47 내지 67중량% 트라마돌이 방출되고;

8시간 후 68 내지 88중량% 트라마돌이 방출되고;

12시간 후 79 내지 99중량% 트라마돌이 방출되고;

18시간 후 86 내지 105중량% 트라마돌이 방출되고;

24시간 후 약 100% 트라마돌이 방출되는 용해 속도를 갖고, 경구 투여 후 약 24시간 동안 치료학적 효능을 제공하는 매 24시간마다 투여하기 적절한 방출 조절형의 경구용 약제학적 제제에 관한 것이다.

바람직한 일면으로, 1시간 후 20 내지 30중량% 트라마돌이 방출되고;

2시간 후 33 내지 43중량% 트라마돌이 방출되고;

4시간 후 52 내지 62중량% 트라마돌이 방출되고;

8시간 후 73 내지 83중량% 트라마돌이 방출되고;

12시간 후 84 내지 94중량% 트라마돌이 방출되고;

18시간 후 91 내지 100중량% 트라마돌이 방출되고;

24시간 후 약 100중량% 트라마돌이 방출되는 용해 속도를 갖는 경구용 약제학적 제제가 제공된다.

가장 바람직한 일면으로, 1시간 후 25중량% 트라마돌이 방출되고;

2시간 후 38중량% 트라마돌이 방출되고;

4시간 후 57중량% 트라마돌이 방출되고;

8시간 후 78중량% 트라마돌이 방출되고;

12시간 후 89중량% 트라마돌이 방출되고;

18시간 후 96중량% 트라마돌이 방출되고;

바람직한 일면으로 트라마돌 염은 트라마돌 하이드로클로라이드이다.

추가의 일면으로 상기 기질은 트라마돌 또는 그의 염 형태가 혼입되어 있는, 바람직하게, 크산틴검을 포함하는 적절한 매트릭스 물질이다.

추가의 일면으로, 본 발명은 2개 이상의 상(phase)을 포함하는 본 명세서에 기술되 약제학적 제제에 관한 것이다. 특정 일면으로 트라마돌 또는 그의 염 형태 및 토피라메이트 대부분은 본 약제학적 제제에서 상이한 상에 존재한다. 이 일면으로 적어도 하나의 상은 대부분 토피라메이트를, 또는 대부분 트라마돌 또는 그의 염 형태를 포함할 수 있다. 특정 일면으로 하나의 상은 대부분 트라마돌 또는 그의 염 형태를 포함하고 또다른 상은 대부분 토피라메이트를 포함한다. 추가로 특정 일면은 대부분 토피라메이트를 포함하는 상 및 대부분 트라마돌 또는 그의 염 형태를 포함하는 또다른 상을 갖는 2상 정제의 형태를 취하는 약제학적 제제이다. 이 일면에서 상은 층 형태를 취할 수 있다.

특정 일면으로 본 발명은 트라마돌 또는 그의 염 형태 및 토피라메이트가 약제학적 제제의 상이한 상에 존재하고, 어떤 상도 트라마돌 또는 그의 염 형태 및 토피라메이트를 포함하지 않는, 2 이상의 상을 포함하는 상기 기술한 약제학적 제제에 관한 것이다. 특정 일면으로, 하나의 상은 트라마돌 또는 그의 염을 포함하고, 또다른 상은 토피라메이트를 포함한다. 추가의 특정 일면은 토피라메이트 활성 성분을 포함하는 하나의 상 및 트라마돌 활성 성분 또는 그의 염 형태를 포함하는 하고 또다른 상을 갖는 2상 정제의 형태를 취하는 약제학적 제제이다.

특정 일면으로 본 발명은 이중층 또는 다중층 정제이고, 어느 층도 트라마돌 또는 그의 염 형태 및 토피라메이트를 포함하지 않는, 상기 기술한 약제학적 제제에 관한 것이다. 특정 일면으로, 상기 기술한 약제학적 제제는 토피라메이트 활성 성분을 포함하는 하나의 상 및 트라마돌 활성 성분 또는 그의 염 형태를 포함하는 하고 또다른 상을 갖는 이중층 정제의 형태를 취한다.

추가의 일면으로, 약 20% 내지 약 100%, 특히 약 30% 내지 약 90% 또는 약 50% 내지 80%의 폴리머 매트릭스 물질을 포함하는 적어도 하나의 상 또는 층을 갖는, 유효량의 토피라메이트를 포함하는 본 발명에 따른 이중층 또는 다중층 정제를 제공한다. 후자는 바람직하게 크산틴검이다.

바람직한 일면으로, 본 발명의 정제는 적절한 코팅으로 피복된다. 코팅은 맛 차폐 또는 다른 목적을 위함일 수 있다.

본 발명은 또한 캡슐 또는 샤세(sachet)인 본 명세서에서 정의된 바와 같은 제제를 제공한다. 일면에서 상 또는 상들을 포함하는 토피라메이트 및/또는 트라마돌은 펠릿 형태를 취할 수 있다.

또다른 일면으로 본 발명은 바람직하게 적절한 담체 물질의 고형 형태로 제형화되는 토피라메이트, 및 적절한 방출 조절형 기질에 혼입되는 트라마돌 하이드로클로라이드를 포함하는 것을 포함하는 본 명세서에 기술된 경구용 약제학적 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.

추가의 일면으로 적절한 압착 기기에서 2개 이상의 미리 성형화된 상을 압착시키는 것을 포함하는 본 발명에 따른 이중 또는 다중상 정제를 제조하는 방법을 제공한다.

추가의 일면으로 적절한 토피라메이트 포함 조성물을 압착시켜 층을 형성하고, 트라마돌 포함 매트릭스 물질을 토피라메이트 포함 층상에 놓고, 전체를 압착시키고, 바람직한 경우 추가의 토피라메이트 조성물 및/또는 추가의 트라마돌 포함 매트릭스 물질을 그 위에 놓고, 매번 전체를 압착시키고 바람직한 경우 추가로 제조된 제형을 코팅하는 것을 포함하는, 본 발명에 따른 이중- 또는 다중층 정제를 제조하는 방법을 제공한다.

추가의 일면으로 트라마돌 포함 매트릭스 물질을 압착시켜 층을 형성하고, 적절한 토피라메이트 포함 혼합물을 트라마돌 포함 매트릭스 물질 층상에 놓고, 전체를 압착시키고, 바람직한 경우 추가의 토피라메이트 조성물 및/또는 추가의 트라마돌 매트릭스 물질을 그 위에 놓고, 매번 전체를 압착시키고 바람직한 경우 추가로 제조된 제형을 코팅하는 것을 포함하는, 본 발명에 따른 이중- 또는 다중층 정제를 제조하는 방법을 제공한다.

추가로, 본 발명은 본 명세서에 기술된 바와 같은 약제학적 제제를 투여하는 것을 포함하는 신경병증 통증으로 고생하는 온혈동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 명세서에서 언급하는 바, 모든 %는 제형 또는 제제 총 중량에 대한 중량%이다.

트라마돌은 화합물 (1R,2R 또는 1S,2S)-2-[(디메틸아미노)메틸]-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1-올이다. 바람직하게, 트라마돌은 염 형태, 특히 그의 하이드로클로라이드 염 형태로 사용된다. 트라마돌는 Grunenthal으로부터 상업적으로 이용가능하거나 U. S. Patent No. 3,652,589(본 명세서에서 참고문헌으로 인용된다)에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.

토피라메이트는 화합물 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프락토피라노스 설파메이트이고 U.S. Pat. No. 4,513,006에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.

방출 조절형 제제는 상기 언급한 바와 같은 양으로 시험관내에서 트라마돌을 방출하여야 한다. 이는 37℃에서 pH 값 6.8(USP)의 900 ml의 0.05 M 포스페이트 완충액중 75 rpm으로 Ph. Eur. Paddle Method을 사용하고, 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 측정하므로써 수득한다. 후자의 경우 적절한 검출 시스템은 예를 들면, 트라마돌의 경우 270nm과 같은 적절한 파장에서 UV 검출로 사용되거나, 굴절지수 검출기와 함께 사용된다.

또한, 활성 성분의 방출 및 특히 트라마졸의 방출은 적절한 파장 범위, 트라마돌의 경우, 283 내지 289 nm의 범위에서 2차 유도 보정 방법(second derivative correction method)을 사용하는 광섬유 분할 시스템(fiber optic dissolution system)을 사용하여 동소에서의 측정을 통해 측정할 수 있다.

본 발명의 방출 조절형 제제는 매 24시간마다 투여하는 것이 적절하여야 한다. "매 24시간마다 투여하는 것이 적절"하다는 것은 제형은 매 24시간마다 투여됨으로써 유효 혈장농도의 활성 성분 두개 모두를 제공하여 24시간에 걸쳐 신경통 치료에 효능이 있도록 하여야 함을 의미한다. 본 발명의 방출 조절형 제제는 매 24시간마다 투여될 뿐만 아니라 다르게는 예를 들면, 매 12시간마다(b. i. d. ) 또는 8시간마다(t. i. d.) 투여될 수 있다.

상기 언급한 바와 같이 상승 작용을 위한 토피라메이트: 트라마돌의 혈장 수준의 비는 특정 범위내로 이어야 하며, 특히 이들 성분의 혈장 수준은 약 1: 1.5 내지 약 1: 5 범위, 특히 토피라메이트: 트라마돌는 약 1 : 3 내지 약 1: 5이어야 한다. 이들 성분, 토피라메이트: 트라마돌의 최적의 비는 약 1: 3인 것으로 밝혀졌다.

트라마돌이 시험관내에서 상기 언급한 바와 같은 양으로 방출될 때, 지정 기간동안, 예로서 매 12시간마다, 또는 바람직하게 매 24시간마다 다중 투여될 경우, 트라미돌의 혈장 농도는 생체내에서 안정 상태에 도달하고 장기간동안 특정 범위내로 유지된다고 밝혀졌다. 본 명세서에서 기술한 바와 같은 트라마돌 또는 그의 염 및 토피라메이트 약제학적 제제에서 트라마돌이 상기 언급한 바와 같은 방출 패턴은로 방출될 때 토피라메이트 대 트라마돌의 혈장 농도비는 특정 범위내로 유지된다고 밝혀졌다. 이는 대략 1: 3 (w/w)인 것으로 밝혀졌거나, 토피라메이트 및 트라마돌, 또는 그의 염, 및 약제학적 제형내 기질 및 다른 담체의 적절한 농도를 선택할 때 이 비는 1 : 3 또는 약 1 : 3일 수 있다. 이는 또한 지정 기간동안, 예로서 매 12시간마다, 또는 바람직하게 매 24시간마다 다중 투여될 경우, 토피라메이트의 혈장 농도는 생체내에서 안정 상태에 도달하고 장기간동안 특정 범위내로 유지된다는 것과 동일한 의미를 갖는다. 이로써 본 발명에 따른 약제학적 제제를 투여할 때 약제 두개 모두 상승 작용을 하여 장기간동안 예로서 12시간동안, 또는 24시간까지도 신경통을 퇴치하는데 효능이 있을 것이다.

본 명세서에서 사용되는 바, '특정 범위내 유지'는 혈장농도 또는 혈장 농도비가 허용가능한 범위내, 예로서 30 %내, 특히, 20 %내, 추가로 특히 10 %내에서 로 근소하게 변동(fluctuation)될 수 있음을 의미한다. 이는 다르게 하기와 같이 정의되는 "변동 지수(fluctuation index)"로서 표현될 수 있다:

(여기에서, F_i는 변동지수이고, C_max는 최대 혈장농도이며, C_min는 최소 혈장농도이고, C_AV는 평균 혈장농도이다). 변동 지수는 다양할 수 있지만, 예를 들면 1.3, 또는 1.2 또는 1.1이다.

상기 기술한 바와 같은 트라마돌의 시험관내 방출량은 토피라메이트의 생체내 혈장농도 데이타 분석 및 트라마돌의 시험관내 방출량 및 혈장농도의 시험관내/생체내 상관성에 기초한다. 유효량의 토피라메이트를 투여할 경우 혈장농도는 특별한 코스를 나타낼 것이다. 이상적으로, 트라마돌는 동일한 코스를 따름으로써 양 약제의 혈장 농도비가 얼마간 유지되도록 하여야 한다. 트라마돌의 시험관내 방출량 및 혈장농도의 상관성을 측정하여 혈장농도가 주어진 시험관내 방출량과 어떤 상관성을 갖는지, 및 그 반대의 경우(이 방법은 역 IVIVC, 즉, 역 시험관내 생체내 상관성으로서 언급됨)를 예측할 수 있을 것으로 밝혀졌다. 이로써 생체내 혈장농도가 토피라메이트의 혈장농도와 평행하게 진행되도록 하는 시험관내 방출량을 역으로 산출할 수 있다.

본 발명은 약제학적 유효량의 트라마돌 또는 그의 염 및 약제학적 유효량의 토피라메이트를 포함하는 기질을 포함하는 본 명세서에서 기술하는 바와 같은 방출 조절형 경구용 약제학적 제제에 관한 것이다. 본 명세서에서 사용되는 바, 용어 '기질'은 트라마돌을 특정 패턴으로 방출하는 물질 또는 물질의 배합물, 또는 그의 폼(form)을 언급한다.

전형적으로, 본 발명에 따른 약제학적 제제는 상기 언급한 범위내로 트라마돌을 방출하는 어느 형태일 수 있는 적절한 방출 조절형 제형으로 트라마돌 또는 그의 염 형태를 포함한다.

특정 일면으로, 본 발명의 제제는 방출 조절형 매트릭스 또는 방출 조절형 코팅을 갖는 일반 방출 매트릭스일 수 적절한 매트릭스에 트라마돌 또는 그의 염 형태가 혼입되어 있는 방출 조절형 제형을 포함한다.

방출 조절형 제형은 다양한 형태, 예로서, 다양한 크기의 입자, 펠릿 (또는 비드), 정제, 층과 같이 좀더 큰 유니트내의 상 또는 좀더 큰 유니트내의 다른 모형의 섹션(예: 다중층 또는 우안형(bull-eye) 정제)을 취할 수 있다. 혼입될 수 있는 다수의 상기와 같은 포맷 및 유니트 제형은 이후에 더욱 상세히 설명될 것이다.

본 명세서에서 사용되는 바 용어 '상'은 동일한 물질을 포함하고 각 상이 서로로부터 분리되어 있는 정제 제형내 제한된 3차 구조의 성형화된 섹션을 언급한다. 상의 예는 층이며, 이는 이중- 또는 다중층 정제로 혼입된다. 다른 예는 정제내 존재할 수 있는 원통형, 구형 또는 다른 3차 구조의 성형화된 섹션이다. 이로써 상이한 정제 포맷, 예를 들면 소위 우안형 정제 또는 동심(concentric) 정제 (하나 이상의 추가의 원통형 층으로 완전하게 둘러싸인 중앙 원통형의 성형화된 섹션(즉, 고리형 조합)), 또는 코팅이 정제의 중심을 완전하게 둘러싸고 있는 층인 "피복된" 정제 및 유사한 정제 포맷이 형성된다. 바람직하게는 이중- 또는 다중층 정제가 제공된다.

바람직한 일면은 적어도 2개의 상을 포함하는 정제, 특히 적어도 2개의 층을 포함하는 정제이다.

특정 일면으로, 트라마돌 또는 그의 염 형태 및 토피라메이트 대부분은 약제학적 제제에서 상이한 상에 존재한다. 본 일면에서 적어도 하나의 상은 대부분 토피라메이트를, 또는 대부분 트라마돌 또는 그의 염 형태를 포함할 수 있다. 특정 일면으로 하나의 상은 대부분 트라마돌 또는 그의 염 형태를 포함하고 또다른 상은 대부분 토피라메이트를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바, '대부분'은 대량의 트라마돌 또는 그의 염 형태 및 토피라메이트가 특정 상에 존재함을 의미한다. 특히 용어 '대부분'은 적어도 약 90%의 이상, 예로서, 95%이상, 또는 98% 이상, 또는 99% 이상, 또는 99.5% 이상의 관련 활성 성분이 특정 상에 존재하는 상태를 언급한다. 층과 같은 특정 형태에도 동일하게 적용된다.

가장 바람직하게 두개의 활성 성분중 하나를 포함하는 상은 또다른 성분을 극소량만 포함하거나, 다른 활성 성분하지 않아야 하고, 예를 들면, 상은 토피라메이트 및 극소량, 예로서 1%미만, 또는 0.5% 미만의 트라마돌 또는 그의 염을, 또는 그 반대로 포함할 수 있다.

바람직하게 트라마돌 또는 그의 염을 포함하는 상은 토피라메이트을 포함하는 상과 인접하고 있다.

특히 관심의 대상이 되는 것은 바람직한 2상 정제, 또는 예로서, 3, 4, 5개 이상의 상을 갖는 다중상 정체이다. 적어도 하나의 층은 트라마돌 또는 그의 염을 포함하여야 하지만, 다중상 정제의 경우, 트라마돌 또는 그의 염을 포함하는 하나 이상의 층이 존재할 수 있다. 추가의 관심의 대상이 되는 것은 하나 이상의 상이 층이 제제이다.

특히 바람직한 일면은 토피라메이트가 단위당 약 10 mg 내지 500 mg, 바람직하게 약 25 mg 내지 약 200 mg의 양으로 존재하는 정제, 예로서, 단위당 25, 50, 100 또는 200 mg을 갖는 정제이다.

특정 일면으로, 본 발명의 정제는 유효량의 토피라메이트를 포함하고, 약 20% 내지 약 100%, 특히 약 30% 내지 약 90% 또는 약 50% 내지 80%의 폴리머 매트릭스 물질을 포함하는 적어도 하나의 층을 갖는다. 층을 포함하는 흡수성(hygroscopic) 매트릭스 물질은 상기 언급한 성분들과 같은 다른 성분을 포함할 수 있다.

방출 조절형 매트릭스

매트릭스가 방출 조절형인 경우, 적절한 분해가능한 친수성 또는 소수성 폴리머 또는 비-폴리머 물질을 포함할 수 있다. 이러한 폴리머 물질의 예는 친수성 또는 소수성 폴리머, 예로서, 폴리사카라이드, 특히 검(추가로 특히 pH 의존성 검), 셀룰로오스 에테르, 특히 알킬셀룰로오스, 특히 C₁-C₆ 알킬 셀룰로오스, 특히 에틸 셀룰로오스, 아크릴 수지, 단백질-유도 물질, 폴리알킬렌 글리콜 등이이다. 크산틴검과 같은 폴리사카라이드가 바람직하다.

사용할 수 있는 비-폴리머 물질의 예는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환일 수 있는 장쇄의 알킬 부위를 갖는 분해가능한 리피드이다. 특히 관심의 대상이 되는 것은 C_8-50; 특히 C_12-40 리피드이다. 예로서, 지방산, 지방성 알코올, 지방산의 글리세롤 에스테르, 미네랄 및 식물유 및 왁스를 포함한다. 융점이 25 내지 90℃인 리피드가 바람직하다.

트라마돌 방출 조절형 제형은 통상 1중량% 내지 90중량%, 특히 10중량% 내지 90중량%, 추가로 특히 20중량% 내지 80중량%의 하나 이상의 친수성 또는 소수성 폴리머 또는 분해가능한 리피드를 포함할 수 있다. 폴리머 물질이 폴리사카라이드 검 예로서, 크산틴검, 알기네이트 또는 아라비아 검인 일면에서 제제는 20중량% 내지 90중량%, 특히 30중량%% 내지 80중량%의 크산틴검을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바, '알기네이트'는 알기네이트 또는 그의 염, 특히 그의 알칼리 금속염, 예로서, 나트륨 또는 칼륨 염을 언급한다. 폴리알킬렌 글리콜을 포함하는 일면에서 제제는 특히 60중량% 이하의 하나 이상의 폴리알킬렌 글리콜을 포함할 수 있다. 추가의 일면으로, 제제는 60중량% 이하의 적어도 하나의 분해가능한 장쇄 리피드를 포함할 수 있다.

임의로 다른 검, 특히 다른 pH 의존 검, 예를 들면 알기네이트와의 혼합물로 크산틴검을 포함하는 방출 조절형 매트릭스가 특히 관심의 대상이 된다.

임의로, 방출 조절형 매트릭스는 또한 희석제 (특히 락토오즈), 윤활제, 결합제, 과립 보조제(granulating aids), 착색제, 향미제, 계면활성제, pH 조절제, 접착방지제 및 활택제(예: 콜로이드성 실리카), 및 가소화제 (예: 디부틸 세바케이트) 및 다른 적절한 성분(예: 수산화암모늄, 올레산)과 같이 약제학 분야에서 통상화된 다른 약제학적으로 허용가능한 성분을 포함할 수 있다.

트라마돌 방출 조절형 제형은 통상 약제학 분야에서 통상화된 필름 코팅 물질을 사용하여 피복될 수 있다. 착색을 위해 또는 맛을 차폐시키기 위하여 예로서,피니시(finish)로서 필름 코트를 첨가한다. 바람직하게 수성 필름 코팅이 사용된다.

다르게는, 트라마돌 방출 조절형 제형은 코어(core)으로서 일반 방출 매트릭스를 포함하고, 추가로 방출 조절형 코팅을 가질 수 있다. 일면으로 트라마돌 제형은 본 분야의 공지된 방법, 예를 들면, 적절한 과립화 공정 후 압착, 또는 직접 압착에 이어서 방출을 조절하기 위한 코팅 물질을 사용하는 피복 단계를 통해 제조될 수 있다. 본 제제에서 제제의 트라마돌 일반 방출 섹션 또는 코어는 일반 방출 섹션 또는 코어를 제조하기 위하여 일반적으로 사용되는 어느 일반 성분을 포함할 수 있다. 본 발명의 제제에서 토피라메이트의 혼입과 관련되어 이후 언급하는 성분들을 통상적으로 사용할 수 있다.

트라마돌의 방출 프로파일은 여러 방법으로 조절될 수 있다. 예를 들면, 더욱 많은 약물을 적재하는 것은 초기 방출 속도의 증가와 관련될 것이다. 특정 성분을 선택하고, 제제내 그의 양을 조절하므로써 트라마돌의 방출 프로파일을 조절할 수 있다. 예를 들면, 특정 성분은 상기 언급한 매트릭스 물질, 예로서 상기 언급한 폴리머 물질이다.

펠릿

추가의 일면으로, 트라마돌 방출 조절형 제형는 활성 성분 및 구형화제를 포함하는 구형 펠릿을 포함한다. 펠릿은 필름으로 피복되거나 그렇지 않을 수 있다. 구형화제는 활성 성분과 함께 구형화되어 펠릿을 형성할 수 있는 적절한 약제학적으로 허용가능한 물질일 수 있다. 용어 '구형 펠릿'은 다소 표준 형상의 펠릿, 비드 또는 스페로이드(spheroid)를 포함하는 것으로 의미된다. 본 발명의 특정 일면에서 형상은 구형 또는 거의 구형, 즉 작은 구형(sphere)의 형상을 갖거나 그와 비숙하게 된다. 펠릿의 평균 크기는 다양할 수 있지만 바람직하게 지름은 약 0.1 mm 내지 3 mm, 특히 약 0.5 mm 내지 약 2 mm 범위, 더욱 바람직하게 약 1 mm이다.

펠릿의 크기 분포는 다양할 수 있지만 일반적으로 그 편차(variation)는 제한되는 것이 바람직하다. 10 내지 20% 범위내에서 다양할 수 있다. 크기 분포는 통계학적 방식으로, 즉 종형 곡선(여기에서, 예로서, 90% 또는 예로서, 95%의 펠릿 수는 상기 언급한 평균 크기중 약 10% 내지 약 20% 사이에서 다양할 수 있는 크기 범위내 존재한다)으로 다양할 수 있다.

트라마돌 또는 그의 염 형태는 펠릿 전체 중량에 대하여 약 0.1 내지 약 50%, 특히 약 1 내지 약 40%, 더욱 특히 약 10 내지 약 35%(w/w) 범위의 양으로 존재한다.

본 발명의 펠릿은 추가로 펠릿 제조에 사용되는 본 분야에 공지되어 있는 어는 담체일 수 있는 적절한 담체를 포함한다. 특정 담체 물질은 활성 성분과 함께 구형화되어 펠릿을 형성할 수 있는 적절한 약제학적으로 허용가능한 물질일 수 있는 구형화제이다. 바람직한 구형화제는 미세결정질 셀룰로오스이다. 사용되는 미세결정질 셀룰로오스는 적절하게 예를 들면, 상품명 'Avicel^TM'하에 시판되고 있는 제품일 수 있다. 구형화제는 펠릿 전체 중량에 대하여 약 25% 내지 약 90%, 특히 약 35% 내지 약 70%w/w 범위의 양으로 존재한다.

임의로 펠릿은 다른 약제학적으로 허용가능한 성분, 예로서, 결합제, 벌크화제 및 착색제를 포함할 수 있다. 적절한 결합제중 일부는 펠릿의 방출 조절 성질에 도움을 줄 수 있고, 이는 수용성 폴리머, 예로서, 수용성 하이드록시알킬 셀룰로오스, 예로서, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 또는 불수용성 폴리머, 예로서 아크릴 폴리머 또는 코폴리머, 또는 알킬 셀룰로오스, 예로서, 에틸셀룰로오스를 포함한다. 적절한 벌크화제는 락토오즈 또는 콜로이드성 실리콘 디옥사이드를 포함한다. 펠릿중 이들 다른 성분의 양은 상대적이로 적고, 예를 들면, 펠릿 전체 중량에 대하여 30%, 또는 20% 미만, 또는 10% 또는 5%w/w 미만일 것이다.

본 발명의 제제에서 사용하기 위한 펠릿은 압출 공정 후 구형화됨으로써 제조된다. 압출 공정에서 사용되는 혼합물은 활성 성분, 적절한 담체 물질 및 다른 임의의 성분, 및 적절한 윤활제를 포함한다. 윤활제는 일반적으로 물이고, 전형적으로 압출용 혼합물은 과립으로 전환된다. 압출 후 압출물을 구형화하여 펠릿을 수득한다. 원하는 경우 적절한 코팅 물질로 피복시킬 수 있다.

트라마돌은 물 및/또는 압출 혼합물에 사용되는 다늘 부형제와 접촉하였을 때 일반적으로 점성 매스를 형성하는 것으로 공지되어 있다. 더욱 특히, 트라마돌은 압출되고 구형화되는 혼합물중 추가의 결합제로서 작용하는 것처럼 보인다. 건성의 윤활제를 첨가함으로써 이를 막을 수 있다. 윤활성을 제공하는 것과는 별개로 건성 윤활제는 또한 압출되는 물질의 수분 함량을 더욱더 낮춤으로써 구형화기(spheronizer)제에서 관찰되는 점성을 저하시킬 것이다.

따라서 추가의 일면은 트라마돌 또는 그의 염, 구형화제 및 건성 윤활제를 포함하는 지효성 방출을 위한 구형 펠릿이다. 추가의 일면으로, 본 펠릿의 수분 함량은 낮다. 원하는 경우, 펠릿을 피복시킬 수 있다.

건성 윤활제는 특히 모노-, 디- 또는 트리글리세리드, 또는 그의 혼합물이다. 적절한 모노-, 디- 또는 트리글리세리드는 하나 이상의 지방산 및 글리세린의 모노-, 디- 또는 트리에스테르이다. 모노-, 디- 또는 트리글리세리드는 동일하거나 상이한 지방산 잔기 또는 그의 혼합물, 예로서, 천연 오일의 비누화로부터 수득된 공업상의 혼합물을 포함할 수 있다. 특히 관심의 대상이 되는 것은 지방산 잔기는 12개 내지 30개의 탄소 원자를 갖고 포화되거나 부분적으로 불포화되거나, 예를 들면, 하나 이상의 하이드록시 작용기로 치환될 수 있는 지방산 트리글리세리드이다. C_18-30 지방산, 특히 C_22-26 지방산으로부터 유도된 모노-, 디- 또는 트리글리세리드가 바람직하다. 특히 관심의 대상이 되는 바람직한 것은 베헤닉산 모노-, 디- 또는 트리글리세리드이다.

건성 윤활제는 바람직하게 실온에서 고형이고, 60℃ 내지 90℃ 범위, 특히 70℃ 내지 80℃ 범위의 융점 범위 또는 융점을 갖는다. 특히 적절한 건성 윤활제는 글리세릴 모노-, 디- 및 트리베헤네이트(여기에서, 디베헤네이트가 주요 성분이고, 융점 범위는 약 69-74℃이다)의 혼합물인 상품명 'Compritol^TM 888ATO'하에 시판되고 있는 글리세리드 혼합물이다.

바람직하게, 건성 윤활제는 활성 성분의 용해 양상에 영향을 주지 않도록 선택한다.

건성 윤활제는 펠릿 전체 중량에 대하여 약 2% 내지 약 50%, 특히 10% 내지35% w/w 범위의 양으로 존재한다.

특히 관심의 대상이 되는 것은 수분 함량이 낮은 펠릿이다. 특정 일면으로, 펠릿중 수분 함량은 펠릿 전체 중량에 대하여 5% 미만, 특히 3%(w/w) 미만이다.

트리글리세리드인 건성 윤활제를 포함하는 트라마돌 구형 펠릿은 건성 윤활제의 존재하에 적절한 담체를 포함하는 활성 성분 혼합물을 압출시키고 압출물을 구형화하는 것을 포함하는 공정을 통해 제조될 수 있다. 혼합물중 건성 윤활제의 양은 다양할 수 있지만 일반적으로 10% 내지 35% (w/w)으로 포함된다. 소량의 물을 혼합물에 가할 수 있다. 특정 실행에 있어 물의 양은 압출 혼합물 전체 중량에 대하여 5% 이하, 또는 3% 이하, 또는 1.5%(w/w) 이하이다. 특정 공정에서 펠릿은 연속하여 적절한 코팅으로 피복된다.

성분들을 주어진 순서대로 함께 혼합할 수 있다. 일면으로 건성 윤활제를 실온에서 활성 성분 및 담체 물질 혼합물에 가한다. 연속하여 작은 구멍을 통해 혼합물을 압출시킨다. 후자의 지름은 압출물로부터 최종적으로 생상되는 펠릿의 크기와 관련성을 갖는다. 일면으로, 구멍의 지름은 0.5 mm 내지 2.0 mm 범위이다. 압출은 미세하게 승온된 온도에서 수행할 있지만 바람직하게 가열하지 않고 수행한다. 압출된 물질을 고속 회전하는 구형화기내 넣는다.

본 발명의 특정 일면으로 연속하여 건성 윤활제를 포함하거나 포함하지 않는 펠릿(또는 스페로이드)를 본 분야의 공지된 방법을 사용하여 적절한 코팅으로 피복시킨다. 코팅는 기능성 코팅 또는 확산 조절 코팅일 수 있다.

기능성 코팅은 예를 들면 안정성(반감기)을 개선하기 위하여 맛 차폐, 펠릿 보호을 위해, 또는 확인(예로서 착색에 의해)을 위해 사용할 수 있다. 기능성 코팅은 주로 약제학 분야에서 통상화된 어느 필름 코팅 물질을 사용하는 필름 코팅일 것이다. 바람직하게 수성 필름 코팅이 사용된다.

수성 매질에서 조절된 속도로 활성 성분을 방출시키는 조절되는 방출 또는 지효성 방출과 같은 표적 방출 프로파일을 얻도록 확산 조절 코팅을 디자인한다. 적절한 방출 조절형 또는 지효성 방출을 위한 코팅 물질은 불수용성 왁스 및 폴리머, 예로서 폴리메타크릴레이트, 예로서 Eudragit^TM 폴리머, 또는 불수용성 셀룰로오스, 특히 알킬 셀룰로오스, 예로서, 에틸셀룰로오스를 포함한다. 임의로, 수용성 폴리머 예로서, 폴리비밀피롤리돈 또는 수용성 셀룰로오스, 예로서, 하이드록시프로필메틸- 셀룰로오스 또는 하이드록시프로필셀룰로오스를 포함할 수 있다. 첨가할 수 있는 추가의 성분은 폴리소르베이트와 같은 수용성 제제이다. 특히 관심의 대상이 되는 에틸셀룰로오스 (EC)이다. 바람직하게, 적절한 가소화제를 첨가한다. 특히 적절한 코팅 물질은 에틸셀룰로오스의 분산액인 상품명 'Surelease^TM (Colorcon)'하에 시판되고 있는 있는 코팅 물질이다.

트라마돌 활성 성분의 쓴 맛 때문에 펠릿은 펠릿이 캡슐 제형으로 사용될 때는 덜 중요할 수 있지만 맛-차폐 목적을 위해 피복될 수 있다.

비드상에 피복된 트라마돌

다르게는, 트라마돌 또는 그의 염을 불활성 비-유사(pareil) 비드, 특히 당 비드, 및 수성 매질에서 활성 성분의 방출을 조절할 수 있는 물질로 피복된 약물 적재 비드상에 피복시킬 수 있다.

토피라메이트

제제중 토피라메이트는 본 발명의 약제학적 제제 도처에 또는 특히 그의 섹션에 존재할 수 있다. 특정 일면으로 제제중 하나 이상의 상에 존재한다. 바람직하게, 토피라메이트는 트라마돌를 포함하지 않는 하나 이상의 상에 존재한다.

상은 다양한 형태, 예로서, 정제중 섹션을 취할 수 있거나, 펠릿 형태를 취할 수 있다. 이들 형태는 본 분야에 공지되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다. 정제 제조에서 특정 섹션에 있어 과립화한 후 부분적으로 또는 완전하게 압착시키거나, 직접 부분적으로 또는 완전하게 압착시키는 방법을 적용할 수 있다.

일반적으로, 토피라메이트는 적절한 성분과 토피라메이트를 혼합하여 상이한 제형 형태, 예로서, 분말제, 과립제, 펠릿 등으로 제조한다. 분말제 또는 과립제는 부분적으로 또는 완전하게 압착시켜 이중- 또눈 다중상 제제에 혼입시키기 위한 적절한 상을 형성할 수 있다. 특정 상은 이중- 또눈 다중상 제제에 혼입시키기 위한 층이다. 가장 바람직한 토피라메이트 제형은 즉시 방출용으로서, 즉 성분 및 제형은 토피라메이트가 가능한 신속하고 완전하게 방출될 수 있도록 선택된다. 이상적으로 단기간, 예로서 1/2시간내 100% 방출된다.

정제의 제조에서 적절한 정제화 부형제, 예로서, 하나 이상의 표준 부형제, 예를 들면, 희석제, 활택제, 결합제, 유동 보조제, 붕해제, 계면활성제 또는 수용성 폴리머 물질을 가할 수 있다. 적절한 희석제는 예로서 미세결정질 셀룰로오스, 락토오즈 및 디칼슘 포스페이트이다. 적절한 활택제는 예로서, 마그세늄 스테아레이트 및 소듐 스테아릴 푸마레이트이다. 적절한 결합제는 예로서, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리비돈 및 메틸 셀룰로오스이다. 적절한 붕해제는 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스포비돈 및 크로스카르말로스 소듐이다. 적절한 계면활성제는 Poloxamer 188^R, Polysorbate 80 및 소듐 라우릴 설페이트이다. 적절한 유동 보조제는 활성, 콜로이드성 무수 실리카이다.

이중층 정제

본 발명의 방출 조절형 제제의 특정 실행은 이중층(double)(또는 이중층(bilayer)) 정제이다. 이는 적절한 매트릭스에 분산되어 있는 트라마돌을 포함하는 하나의 층 및 토피라메이트를 포함하는 또다른 층을 포함한다.

토피라메이트 포함 층은 바람직하게 토피라메이트 경구용 제형, 예로서 정제에 전형적으로 상요된 부형제를 포함한다. 상기 부형제의 예로서 토피라메이트 제형화와 관련하여 상기 언급된 것을 포함한다.

트라마돌 층은 상기 언급된 방출 조절형 매트릭스 물질을 포함한다. 매트릭스는 특히 폴리사카라이드, 더욱 특히 검, 더욱 특히 크산틴검을 포함한다. 또는 다르게, 트라마돌 층은 실질적으로 폴리사카라이드, 더욱 특히 검, 더욱 특히 크산틴검으로 구성될 수 있다.

트라마돌 층은 단위당 약 10 mg 내지 100 mg의 트라마돌 하이드로클로라이드, 바람직하게 단위당 약 15 mg 내지 약 75 mg의 트라마돌 하이드로클로라이드, 또는 단위당 약 25 mg 내지 약 65 mg의 트라마돌 하이드로클로라이드을 포함할 수 있다. 트라마돌-유리 염기 또는 다른 염을 적용하는 경우 동일한 양의 활성 물질을 사용한다.

본 발명의 특정 일면으로, 트라마돌 층은 약 20% 내지 약 90%, 특히 약 30% 내지 약 80%의 폴리사카라이드, 더욱 특히 검, 더욱 특히 크산틴검을 포함하는 매트릭스에 분산되어 있는 유효량의 트라마돌, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 명세서에서 언급하는 피복된트는 제형의 총 중량에 대한 w/w이다.

트라마돌 층은 추가로 토피라메이트 층과 관련하여 앞서 언급된 추가의 성분, 예를 들면, 특히 전분, 카올린 활택제, 결합제 등을 포함할 수 있다. 바람직한 추가의 담체는 활택제, 예로서, 마그세늄 스테아레이트, 유도 증진제 또는 충진제, 예로서, 실리카(실리콘 디옥사이드), 충진제, 예로서, 당, 특히 락토오즈, 티타늄 디옥사이드 등이다.

본 발명의 추가의 일면으로 트라마돌 층은 추가의 성분으로서 충진제로서 락토오즈 및 윤활제로서 마그세늄 스테아레이트를 포함한다. 락토오즈는 혼화물의 압축서을 개선시키기 위하여 첨가된다. 마그세늄 스테아레이트는 압축시 정제가 펀치의 상부 또는 하부에 붙지 못하도록 하기 위하여 첨가된다. 트라마돌 층내 마그세늄 스테아레이트의 농도는 다양할 수 있지만, (제형 전체의 중량에 대하여) 약 0.5 내지 약 1.0%(w/w) 범위 양으로 첨가될 때 우수한 결과를 얻게 된다. 트라마돌 층중 락토오즈의 농도는 다양할 수 있지만, (제형 전체의 중량에 대하여) 약 5% 내지 약 80%, 바람직하게 약 10 % 내지 약 65%, 더욱 바람직하게 약 20% 내지 약 50%범위 양으로 첨가될 때 우수한 결과를 얻게 된다.

트라마돌 층은 임의의 성분을 가하면서 트라마돌 또는 그의 염 형태를 폴리사카라이드, 더욱 특히 검, 더욱 특히 크산틴검과 혼합하여 제조할 수 있다. 임의의 성분은 트라마돌 및 크산틴검을 혼합한 후 가할 수 있다. 연속하여 그렇게 수득된 혼합물을 바람직하게는 직접 압착에 의해, 또는 과립을 제조한 후 압착시켜 압착시킨다.

트라마돌 및 크산틴검 혼합물을 사용할 때 직접 압착에 의해 정제를 제조할 수 있다고 밝혀졌다. 직접 압착을 위한 혼합물은 바람직하게 윤활제, 특히 마그세늄 스테아레이트를 포함한다. 추가로 충진제, 특히 락토오즈와 같은 당을 포함할 수 있다. 추가로 콜로이드성 실리카(실리콘 디옥사이드)와 같은 유도 증진제를 포함할 수 있다. 직접 압착을 위한 혼합물중의 윤활제는 바람직하게 약 0.75% 내지 약 1.0% 범위의 농도로 존재한다. 충진제는 약 5% 내지 약 80%, 바람직하게 약 10% 내지 약 65%, 더욱 바람직하게 약 20% 내지 약 50% 범위의 농도로 존재한다. 유동 증진제는 약 0.4% 내지 약 0.6%, 바람직하게 약 0.45% 내지 약 0.50% 범위의 농도로 존재한다. 본 명세서에서 모든 피복된트는 트로마돌 포함 상 또는 상들의 총 중량에 대한 w/w이다.

본 발명이 특정 일면은 피복된 정제, 특히 필름-피복된 정제이다. 피복된 정제가 피복되지 않은 정제 코어보다 삼키기 더욱 쉽고 일반적으로 특히 필름-코트가 염료 또는 색소를 포함할 때 다른 정제로부터 더욱 용이하게 식별되고, 추가로 개선된 안정성(반감기)를 가질 수 있다.본 발명에서 코팅은 트라마돌의 맛이 쓰기 때문에 주로 맛 차폐를 위함이다. 이 목적을 위해 일반적으로 사용되는 본 분야의 공지된 물질을 사용하여 본 분야의 공지된 방법을 사용하여 코팅한다. 특히 관심의 대상이 되는 코팅 제품은 적절한 필름-형성 폴리머 예로서, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 또는 폴리비닐알코올 (PVA)에 기초한다. 바람직하게, 가소화제를 첨가한다. 적절한 가소화제의 예는 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 유도체, 예로서 폴리에톡실화된 알킬글리세리드, 예로서 폴리에톡실화된 스테아릴모노글리세리드, 특히 상품명 Macrogol^TM하에 시판되고 있는 물질이다. 추가의 성분, 예로서, 충진제, 염료, 또는 색소, 향미제, 감미제 등과 같은 성분을 코팅에 첨가할 수 있다. 추가의 성분의 예는 락토오즈, 티타늄 디옥사이드, 전분 등이다. 특히 코팅 물질로서 적절한 것은 주로 상기 언급한 물질 및 추가의 성분, 예로서 예로서, 가소화제, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 Opadry ^TM 물질이다.

바람직한 일면에서 직접 압착시켜 제 1 트라마돌 층을 제조하고 그 위에서 토피라메이트 과립을 압착된 트라마돌 층의 상부에 위치시켜 제 2층을 형성하고 그 위에서 전체를 압착시켜 이중층 정제를 형성한다.

특정 일면으로, 트라마돌 층 및 토피라메이트 층의 양 층이 격리기로서 작용할 수 있는 적절한 층에 의해 분리되는, 트라마돌 층 및 토피라메이트 층을 포함하는 이중층 정제가 제공된다. 제 3 층은 예로서, 셀룰로오스 또는 락토오즈와 같은 적절한 불활성 물질을 포함할 수 있다. 본 일면에서 적절한 트라마돌을 포함하는 혼합물을 부분 또는 완전 압착시켜 트라마돌 층를 먼저 제조하고, 트라마돌 층상에 격리기 물질을 놓고 이어서 2차로 압착시킨 후 적절한 토피라메이트를 포함하는 혼합물을 격리기 층의 상부에 상부에 위치시켜 제 3층을 형성하고 그 위에서 전체를 압착시켜 삼중층 정제를 형성한다. 적절한 트라마돌을 포함하는 혼합물 또는 적절한 토피라메이트를 포함하는 혼합물은 직접 압착에 적절한 분말 또는 과립 공정에 의해 수득되는 과립일 수 있다. 격리기 층은 각 층내 존재하는 성분들 간의 특정한 상호작용을 막거나 습기를 차단함에 바람직할 수 있다.

다중층 정제

추가의 일면은 임의로 하나 이상의 격리기 층으로 분리된 토피라메이트 및 트라마돌의 다중층을 포함하는 다중층 정제이다.

추가의 정제 제형

추가의 일면은 토피라메이트 코팅으로 피복된 트라마돌 정제이다. 이러한 타입의 정제에 있어 방출 조절형 제형중 트라마돌 또는 그의 염을 포함하는 적절한 코어는 토피라메이트-포함 코팅으로, 예를 들면, 토피라메이트를 포함하는 적절한 액상 제제를 분무하여 피복된다. 코어 그 자체가 정제일 수 있거나 또다른 성형화된 상일 수 있다.

본 발명의 추가의 일면은 또다른 정제가 설비되어진(fit) 캐비티를 포함하는 정제인 소위 '우안형' 정제이다. 캐비티를 포함하는 정제는 특히 U-형이다. 캐비티를 포함하는 정제는 트라마돌을 포함하고 다른 정제는 토피라메이트를 포함할 수 있꺼나 그 반대일 수 있다. 우안형 정제는 정제화 기기에서 특별하게 적합화된 펀치를 사용하여 본 분야의 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

정제인 모든 제제는 적절한 코팅 물질로 피복될 수 있다.

펠릿을 포함하는 제제

본 발명의 추가의 일면은 이하 '트라마돌 펠릿'으로 언급된 펠릿으로 제형화된 트라마돌을 포함하는 제형이다. 트라마돌 펠릿은 상기 기술된 방법에 따라 제조될 수 있고, 원하는 경우 피복될 수 있다.

예로서, 토피라메이트를 포함하는 적절한 제제로 트라마돌 펠릿에 분무하는 것과 같이 트라마돌 펠릿을 교대로 토피라메이트 포함 코팅으로 피복시킬 수 있다. 토피라메이트 코팅을 포함하는 트라마돌 펠릿을 캡슐로 충진(filling)시킬 수 있다.

트라마돌 펠릿은 예를 들면 분말, 과립으로 제형화되거나 펠릿 그 자체로서 제형화된 토피라메이트의 적절한 제제와 함께 캡슐내로 충진될 수 있다. 트라마돌 펠릿 및 토피라메이트 제제는 주어진 순서에 따라, 먼저 트라마돌 펠릿, 이어서 토피라메이트 제제, 또는 그 반대로, 또는 두개를 함께, 또는 토피라메이트 및 트라마돌 펠릿 혼합물과 같은 혼합물로서 두개를 함께 캡슐내로 충진시킬 수 있다.

추가의 일면으로 트라마돌 펠릿 및 하나 이상의 토피라메이트 정제를 포함하는 캡슐을 제공한다. 토피라메이트 정제는 명백하게 캡슐에 적합화된 크기 및 형상이어야 한다. 바람직하게 오직 토피라메이트 정제만을 하나의 캡슐내로 충진시킨다.

추가의 일면으로, 적절한 토피라메이트를 포함하는 캡슐이 트라마돌 펠릿을 포함하는 좀더 큰 캡슐내 위치하는 캡슐인, 소위 '캡슐내 캡슐' 제형이 제공된다. 또는 그 반대의 트라마돌 펠릿을 포함하는 캡슐이 적절한 토피라메이트 제제를 포함하는 좀더 큰 캡슐내 위치하는 캡슐이 제공된다. 적절한 토피라메이트 제제는 분말 또는 펠릿 제제일 수 있다.

또다른 일면은 상당량의 트라마돌 펠릿 및 적절한 토피라메이트 제제으로 충진된 샤세이다.

또다른 일면으로, 본 발명은 트라마돌 펠릿을 적절한 용기로 충진시키고 추가로 적절한 토피라메이트 제제를 가하는 것을 포함하는, 약제학적 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 일면으로 용기는 캡슐이다. 용기의 또다른 형태는 샤세이다.

바람직한 일면으로, 본 발명은 제형이 유효량의 트라마돌 하이드로클로라이드를 포함하도록 하는 양으로 본 명세서에서 기술된 바와 같은 트라마돌 하이드로클로라이드 펠릿을 포함하는 단위 제형을 제공한다. 특정 일례의 제형은 단위당 약 10 mg 내지 100 mg의 트라마돌 하이드로클로라이드, 바람직하게 단위당 약 15 mg 내지 약 75 mg의 트라마돌 하이드로클로라이드, 또는 단위당 약 25 mg 내지 약 65 mg의 트라마돌 하이드로클로라이드을 포함할 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 시험관내에서 특정의 활성 성분 용해 속도를 갖고 장기간동안 충분하게 유효한 치료학적 효능을 제공하고, 특히 제제는 매 24시간마다 투여하기 적절하다. 투여 빈도수를 다르게 할 수 있고, 예로서 매 12시간마다 투여할 수 있다.

추가의 일면으로, 본 발명은 상기 기술한 약제학적 제제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 요하는 포유 동물에서 통증 이상, 특히 신경통을 치료하는 방법, 또는 신경계질환 또는 정신과질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

바람직하게, 본 발명의 약제학적 제제는 매 24시간마다 투여하기 적절하다.

실시예 1

이중층 정제의 제조:

트라마돌/크산틴검 층:

활성제 및 부형제	mg/정제
트라마돌	45.00
크산틴검	160.00
락토오즈(Fast Flo^TM)	139.92
마그세늄 스테아레이트	3.50
실리콘 디옥사이드	1.58
총	350.00

토피라메이트 층:

활성제 및 부형제	mg/정제
토피라메이트	15.00
락토오즈 모노하이드레이트	18.51
프리젤라틴화된 전분	3.84
미세결정질 셀룰로오스	8.25
소듐 전분 글리콜레이트	2.40
마그네슘 스테아레이트	0.72
락토오즈(Fast Flo^TM)	47.75
총	96.45

이중층 정제의 중량은 446.46 mg이다.

압착전 건성 혼화물의 제조:

조제된 양의 트라마돌 HCl, 크산틴검 및 락토오즈를 20분간 혼화시키고 조제 및 시빙량의 마그세늄 스테아레이트 및 실리슘 디옥사이드를 가하고 3시간동안 추가로 혼화시켰다. 정제에 필요한 토피라메이트의 세기에 따라 락토오즈를 가하여 토피라메이트 과립(약물 적재량= 31.1% 토피라메이트)을 원하는 세기로 희석하였다. 트라마돌 HCl 건성 혼화물 및 토피라메이트 혼화물을 이중층 회전식 프레스 정제화 기기상에서 이중층 정제로 압착시켰다.

실시예 2

트라마돌 HCl 펠릿 제조

1400 mg의 트라마돌 하이드로클로라이드, 1400 mg의 미세결정질 셀룰로오스 및 1200 mg의 글리세릴 베네헤이트(Compritol 888 ATO^TM, Gattefosse)의 건성 혼화물을 대략 60 mg의 물을 사용하여 습식으로 덩어리화(mass)하고 작은 구멍(대략 1mm)을 통해 압출시켰다. 압출된 물질을 고속 회전하는 구형화기(spheroniser)(펠릿 속도 5 내지 20ms^-1)에 위치시켰다. 이 단계동안 압출물은 파손되고 펠릿으로 구형화되고, 압출 구멍의 크기에 의해 크기를 측정하였다. 에틸셀룰로오스의 분산액인 상품명 Surelease^TM(Colorcon)하에 시판되고 있는 코팅 물질로 펠릿을 균일하게 피복시켰다.

토피라메이트 펠릿 제조

1400 mg의 토피라메이트, 1400 mg의 미세결정질 셀룰로오스 및 1260 ml을 덩어리화하고 작은 구멍(대략 1mm)을 통해 압출시켰다. 압출된 물질을 고속 회전하는 구형화기(spheroniser)(펠릿 속도 5 내지 20ms^-1)에 위치시켰다. 이 단계동안 압출물은 파손되고 펠릿으로 구형화되고, 압출 구멍의 크기에 의해 크기를 측정하였다. 에틸셀룰로오스의 분산액인 상품명 Surelease^TM(Colorcon)하에 시판되고 있는 코팅 물질로 펠릿을 균일하게 피복시켰다.

상기와 같이 제조된 3000 mg의 트라마돌 HCl 펠릿 및 1000 mg의 토피라메이트 펠릿을 혼합하였따. 그렇게 제조된 구형의 펠릿 혼합물을 128.6 mg의 혼합물/캡슐로 표준 충진 장치를 사용하여 충진시켰다.

Claims

약제학적 유효량의 트라마돌 또는 그의 염 및 약제학적 유효량의 토피라메이트를 포함하는 기질을 포함하고, 37℃에서 900 ml의 0.05 M 포스페이트 완충액중 75 rpm으로 Ph. Eur. Paddle Method을 사용하고, HPLC를 사용하여 측정할 때 시험관내에서, 중량으로,

1시간 후 15 내지 35% 트라마돌이 방출되고;

2시간 후 28 내지 48% 트라마돌이 방출되고;

4시간 후 47 내지 67% 트라마돌이 방출되고;

8시간 후 68 내지 88% 트라마돌이 방출되고;

12시간 후 79 내지 99% 트라마돌이 방출되고;

18시간 후 86 내지 105% 트라마돌이 방출되고;

24시간 후 약 100% 트라마돌이 방출되는 용해 속도를 갖고, 경구 투여 후 약 24시간 동안 치료학적 효능을 제공하는 매 24시간마다 투여하기 적절한 방출 조절형의 경구용 약제학적 제제.
제 1항에 있어서, 중량으로 1시간 후 20 내지 30% 트라마돌이 방출되고;

2시간 후 33 내지 43% 트라마돌이 방출되고;

4시간 후 52 내지 62% 트라마돌이 방출되고;

8시간 후 73 내지 83% 트라마돌이 방출되고;

12시간 후 84 내지 94% 트라마돌이 방출되고;

18시간 후 91 내지 100% 트라마돌이 방출되고;

24시간 후 약 100% 트라마돌이 방출되는 용해 속도를 갖는 경구용 약제학적 제제.
제 1항에 있어서, 중량으로, 1시간 후 25% 트라마돌이 방출되고;

2시간 후 38% 트라마돌이 방출되고;

4시간 후 57% 트라마돌이 방출되고;

8시간 후 78% 트라마돌이 방출되고;

12시간 후 89% 트라마돌이 방출되고;

18시간 후 95.5% 트라마돌이 방출되고;

24시간 후 약 100% 트라마돌이 방출되는 용해 속도를 갖는 경구용 약제학적 제제.
제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 트라마돌 염이 트라마돌 하이드로클로라이드인 경구용 약제학적 제제.
제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 있어서, 기질이 트라마돌 또는 그의 염 형태가 혼입되어 있는 적절한 매트릭스 물질인 경구용 약제학적 제제.
제 5항에 있어서, 매트릭스 물질이 크산틴검인 경구용 약제학적 제제.
제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항에 있어서, 2개 이상의 상(phase)을 포함하는 경구용 약제학적 제제.
제 1항 내지 제 7항중 어느 한 항에 있어서, 대부분의 트라마돌 또는 그의 염 형태 및 대부분의 토피라메이트가 약제학적 제제에서 상이한 상에 존재하는 경구용 약제학적 제제.
제 1항 내지 제 7항중 어느 한 항에 있어서, 트라마돌 또는 그의 염 형태 및 토피라메이트가 약제학적 제제에서 상이한 상에 존재하는 경구용 약제학적 제제.
제 1항 내지 제 9항중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 상은 대부분의 트라마돌 또는 그의 염을 포함하고, 적어도 또다른 하나의 상은 대부분의 토피라메이트를 포함하는 경구용 약제학적 제제.
제 7항 내지 제 10항중 어느 한 항에 있어서, 상이 층의 형태를 취하고 적어도 하나의 층이 트라마돌 또는 그의 염 형태를 포함하고, 적어도 또다른 층이 토피라메이트를 포함하는 경구용 약제학적 제제.
제 1항 내지 제 11항중 어느 한 항에 있어서, 한 층이 피라메이트를 포함하고 또다른 층이 트라마돌 또는 그의 염 형태를 포함하는, 2개의 층을 갖는 경구용 약제학적 제제.
제 1항 내지 제 11항중 어느 한 항에 있어서, 한 층이 토피라메이트를 포함하고, 또다른 층이 트라마돌 또는 그의 염 형태를 포함하고, 세번째 격리층이 트라마돌 및 토피라메이트 층 사이에 존재하는 3개의 층을 갖는 경구용 약제학적 제제.
제 7항 내지 제 10항중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 상이 펠릿 형태를 취하는 경구용 약제학적 제제.
제 14항에 있어서, 모든 상이 펠릿 형태를 취하는 경구용 약제학적 제제.
제 14항에 있어서, 펠릿이 트라마돌 또는 그의 염, 또는 토피라메이트를 포함하는 경구용 약제학적 제제.
트라마돌 하이드로클로라이드 및 토피라메이트를 적절한 기질과 혼합하는 것을 포함하는, 제 1항 내지 제 16항중 어느 한 항의 경구용 약제학적 제제를 제조하는 방법.