TW565455B - Quinapril-containing pharmaceutical composition comprising magnesium oxide, tablet comprising the same and process for stabilizing a quinapril drug - Google Patents

Description

565455 ⑴ X <rv^x n4，^AviJ^KK i£«&iCS^V«*^V^ ί ^ ^y% S > rf^^vrftw^ -x~ ¢.^ «· —f*·、〆*·及 *、m 汾·· r、*_^*· f w 你、j 必、夂、i * 《-t a < 如（* a · · t *·办灿* 々-a、、 P*a、（ (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 發明範疇 本發明係關於經由氧化鎂之存在所安定之含有ACE抑 制劑之組合物。當在基本上由作為安定劑之氧化鎂所組成 之藥物組合物中予以製備時，較佳，保護A C E抑制劑，4 那普利（quinapril)不會有某種形式的降解。在製造含有 A CE抑制劑之組合物期間，氧化鎂的存在亦對良好之處理 條件有用，尤其經由溼成粒之處理。 發明背景 某些ACE(血管緊縮素轉化酶）抑制劑（其作為抗高血壓 劑有效）易於感受某種型式的降解。特別，奎那普利機結 構上有關之藥物可經由下列（1)至（3)項而降解：（1)經由内 部親核侵襲而形成經取代之二酮基哌嗪之環化，（2)側鏈 酯基之水解及（3)氧化而形成具有時常不需要之著色的產 物。 美國專利案第4,743,450中揭示··含有上文中所討論之 該型的ACE抑制劑之安定組合物可使用某些添加劑作為 安定劑而製成。特別，此專利案中揭示：充作含有ACE 抑制劑之調配物的安定劑之周期表中第I族與第Π族金屬 的無機鹽類易感受某種型式的降解。教導碳酸鎂是較佳安 定劑。 一種ACE抑制劑，喹那普利商業上以ACCUPRIL®商標 名字而出售，並採用碳酸氫氧化鎂在其配方中。碳酸氫氧 化鎂含有大概40%至42%氧化鎂。 565455 (2) 雖然竣酸氫氧化鎂充作4那普利之有效安定劑，但是其 使用於藥物調配物中顯現某些缺點。碳酸氫氧化鎂是白 色，龐大粉末，因為其不良壓縮性，模塑性和流動性，難 以將它調配成片劑。當組合物使用溼成粒方法予以製造 時，加重經由使用碳酸氫氧化鎂調配含有ACE抑制劑之組 合物所遇到之困難。 經由溼成粒而製備片劑之顆粒是最古老方法且仍然最 廣泛使用。在乾燥前，壓實變成重要之過程，為了所有實 用目的，溼成粒是可供利用之唯一方法。然而，它是費事 的，涉及甚多之物料處理以及數項處理步驟而因此之故， 它是昂貴。就大體而論，該技術包括只不過以如此數量和 方式，摻合粒狀流體入經混合之粉狀片劑成份（包括至少 某些成片之助劑）中以使轉化彼等成為均勻，潮溼，内聚， 非糊狀物料，然後通常，經由強制該物料通過一只篩而形 成為具有良好均勻大小的溼顆粒。其後，將溼顆粒乾燥並 再篩選而使凝聚物破裂，最後與其他成片之助劑摻合以便 因此達到預備製成片劑之成粒。 應述及者：在溼成粒時，除去活性物質以外，片劑成份 亦習見包括其他藥理學上惰性物料，當然，成片助劑也許 亦包括膨脹劑。在將成粒之流體摻合入其中前，可將某些 此類成片助劑包括入經混合之粉狀成份中，在已形成顆粒 後及將顆粒通至成片機前，同時可將另外之成片助劑施加 至顆粒的表面上及在其中間。 當將化合物像碳酸氫氧化鎂與ACE抑制劑像喹那普利 (3) (3)565455 口時，浚成粒方法的勞力和成本如此特性係普遍。 ,處理灭酸氫氧化鎂時，製造商已經驗數種限制速率之 :驟·由於碳酸氫氧化鎂摻合物的較低密度的限制之分批 ^小；，15分鐘或較長之成粒時間；當使用不同批的碳酸氫 虱化鎂時，15至37分鐘成粒時間之可變性；須要大量的水 而獲彳于成粒終點及以2 3至2 9 %範圍内之起始乾燥指生 基準，％ * 貝天為 滑在性長乾燥時間（乾燥損失或，，LOD”是使用熱之 欠岛"、彳走4驗，目的在測定··多少水或溶劑在一種產物 中），及流動性之限制。 因為來源關係碳酸氫氧化鎂對於製造商亦是一個難題。 應了解者：如果能改良含有ACE抑制劑之配方的澄成粒 處理條件而不損失化合物，像碳酸氫氧化鎂的安定效果， 則可能是該項技藝之一大改進。 發明總結 現已發現：上文中所討論之該型的含有ACE抑制劑之安 足、’且口物可使用氧化鎂作為主要環化安定劑而製造。在一 個具體實施例中，藥物組合物之製備係經由將ACE抑制 劑’喹那普利HC1與基本上由氧化鎂所組成之安定劑聯 "使用氧化鎂不僅將ACE抑制劑的環化降解減至最小而 艮了經由溼成粒技術，調配ACE抑制劑入藥物組合物 中在較佳具體實施例中，藥物組合物之製備係經由將 抑制劑不僅與基本上由氧化鎂所組成之安定劑聯 口，而且與將ACE抑制劑的水解減至最少之學劑聯合，例 糖頒，利尿劑，磷酸二鈣或對於A c E抑制劑具有將水解 (4)

減至最少之效果的一般所熟知之填料。在更佳者中，藥物 組合 物之製備係經由聯合5.8wt°/。之氧化鎂，5.8wt%之喹那 普利HC1連同包括88.3wt%之乳糖而產生一種組合物，它 耐氧化，水解並在60 °C下耐環化降解歷10天。 在另外具體實施例中，揭示使用氧化鎂而製備經安定， 含有ACE抑制劑之組合物的方法。該方法包括下列步驟： 使ACE抑制劑與適當數量的基本上由氧化鎂及一種或多 種將水解減至最少之劑，例如糖類所組成之安定 將水解減至最少。在較佳具體實施例中，該方法包括下列 步驟使喹那普利HC1與適當數量的基本上由氧化鎂和一 或數種糖碩所組成之安定劑接觸而形成一種混合物；及 使該混合物歷經溼成粒處理。 本發明的*、 、、口物較不含安定之添加劑的組合物具有數 、^王要，事貫上’將經包含在其中之活性成份或藥 物保護免於埙a i & & ^ ^ 、 和水解。另外，將褪色減至最少或完全消 除，當凋配此# Μ Δ r 古卩去八旅 居勺 抑制劑並容許靜置歷甚久時間時， 有時合發+ & 1 調配物，其可，取因此，可產生—種安定，片狀喹那普利 了經歷不可檢測之氧化褪色。 除入具有較大之儲存安定性以外，致使本發明之，a 更適合供使用《藥物冑"。 《调配物 由於碳酸g t

之#點1 虱化鎂存在之事實，本發明調配物且有U (優點，消降7 # 士甘 〜丹有另外 借H 、斤有其固有之缺點。經由溼成粒技& ^ 備具有虱化鍰， \紅技術，製 作為王要t疋劑之含有ACE抑制劑之组入 565455 (5) 物導致改良之處理。降低成本和勞之改進包括（但並非受 限為）：由於氧化鎂調配物的高密度而增加分批大小；成 粒時間為4.5至5分鐘或更短；當使用不同批的氧化鎂時， 減少成粒時間之變更性/〇 · 5至1分鐘間；減少獲得成粒終 點之水的數量及以5%至8%範圍内之起始乾燥損失（LOD) 數值為基準而縮短乾燥時間以及改良了流動性。

本發明的此等及其他優點自研究本發明之下列敘述將 顯然可見。 發明之詳述 本發明研究： I. 一種藥物組合物，其含有： (a) 有效數量的藥物組份，其中包含ACE抑制劑，它易 於感受環化，水解及/或褪色，及

(b) 有效數量的氧化鎂和適合阻滯環化，水解及/或褪色 之將水解減至最少劑，其中氧化鎂是該組合物的主要環化 安定劑組份。 II. 用於安定A C E抑制劑藥物之方法，此方法包括下列步 驟：使藥物與： (a)有效數量的氧化鎂和適合阻滯環化，水解及/或褪色 之將水解減至最少劑接觸，其中氧化鎂是該組合物的主要 環化安定劑組份。 III. 製造藥物劑量形式之方法，此方法包括將適當數量的（a) 與（b)項包括入調配物中的步驟： (a)—種ACE抑制劑，及 -10- 565455 ⑹ (b)氧化鎂和劑量形式的阻滯環化，水解及/或褪色之將 水解減至最少劑，氧化鎂充作該劑量形式的主要環化安定 劑組份。 依照本發明所造成和所使用之組合物及方法較佳亦含 有不干涉安定之添加劑功能之一種或多種物質。通常，潤 滑劑例如硬脂酸鍰，氫化植物油和滑石，黏石劑例如明膠 及/或粉碎劑例如聚乙烯吡咯烷酮均適合。

藥物組份 本發明的組合物含有至少一種ACE抑制劑及視情況選 用之一種或多種藥物或有益之物質。可使用於本發明中之 A C E抑制劑是具有抗高血壓性質之一組的著名化合物任 一者。 較佳一組之化合物包括具有下列通式之化合物：

其中A是不存在，一個稠合5，6或7節之環脂族環或稠 合之苯環，其係未經取代或經由具有1至4個碳原子之1或2 烷氧基所取代；η是0或1，而R是氫或具有1至5個碳原子 之烷基。較佳者，Α係不存在，一個稠合5或6節環脂族環 或稠合之苯環，其係未經取代或經2個甲氧基所取代；η 是0或1，而R是氫或乙基。 -11 - 565455

特別有價值者是苯酯丙脯酸（enalapril)，π奎那普利或啕 嗓納普利（indo lapril)，其相對應之自由酸或其藥物上可接 受之酸加成鹽或驗性鹽。此型之化合物揭示於各美國專利 案第4,344,949; 4,3 74,829和4,425,3 55等中，以提及之方 式併入本文中。 成品組合物的總藥物含量可能是約1 %至約7 0 %，較佳自 約1 %至約2 5 %。而最佳係約5 %至約8 %。

除非在其他情況載明，本文中所述之所有百分數均係以 總組合物重量為基準之重量百分數。 本發明的藥物製劑之日需劑量以劑量形式的性質，藥物 的性質及藥物組合體中任何交互物之型式和範圍等為基 準。因此，個別病患所須要之治療和處方醫師之意願主宰 欲予採用之劑量級值。然而，就大體而論，任何藥物或藥 物組合體之製造商說明書是投藥之有用指導。可查閱醫生 之桌上參考資料或其他適當出版物而確定適當劑量級值。

雖然如此，p奎那普利和苯S旨丙脯酸之典型劑量級值係每 劑量自約1.毫克至約8 0毫克。 除去ACE抑制劑外，可採用於本發明組合物中之藥物的 適當分類可廣泛變更而通常代表任何安定之藥物聯合 體。舉例說明之分類和特定實例包括： (a) 利尿劑，例如氫氯苯屢璉； (b) 止咳劑，例如d-甲氧基_N-甲基嗎啡南，其氫溴化 物，1 - α -及可丁，維靜寧擰檬酸鹽和敵對咳氫氯化物， (c)抗組織胺劑，例如氯苯吡胺，馬來酸鹽，苯茚達明， -12- 565455 ⑻ 酒石酸鹽，吡拉明，馬來酸鹽，吡苯甲乙胺，琥珀酸鹽以 及苯基甲苯胺檸檬酸鹽， (d) 解除充血劑，例如苯基麻黃素，氫氯化物，苯基丙 醇胺氫氯化物，假麻黃素氫氯化物和麻黃素， (e) 各種植物驗，例如磷酸可待因，硫酸可待因，和嗎 啡， (f)礦物補充劑例如氯化鉀等。

欲使用於本文中之藥物及/或其他有益物質可選自各種 物質及其藥物上可接受形式，例如其酸類加成鹽。可使用 有機鹽類及無機鹽類假定藥物維持其藥物價值。例示之酸 性鹽包括（但並非受限為此）氫氯化物，氫澳化物，正磷酸 鹽，苯甲酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，玻ίό酸鹽，檸檬酸 鹽，水楊酸鹽，硫酸鹽，乙酸鹽等。混合物亦可用。 欲與ACE抑制劑聯合而使用之較佳類別的藥物包括：冷 遮斷劑，利尿劑，#5遮斷劑等。

安定劑 經由某些上文所討論之藥物所顯示之環化和水解不安. 定性可經由使用適當數量，即··有效數量的氧化鎂連同將 A CE抑制劑之水解減至最小的化學劑，例如糖類而克服。 雖然附加之安定劑可存在於本發明中，但是與氧化鎂的安 定效果比較，其對於ACE抑制劑調配物之環化安定效果係 極小。當與存在於調配物中之氧化鎂的安定效果相比較 時，甚至少量的碳酸鎂（其可自暴露氧化鎂於水和空氣中 而產生）可具有對於ACE抑制劑調配物之最小安定效果。 -13 - 565455 應 或 鎂 案 明 膨 合 之 約 任 解 解 至 合 能 發 糖 抑 佳 (9) 氧化鎂或經煅燒之氧化鎂礦自下列公司商業上可供 :例如以色列的死海方鎂石公司；德國之Lohmann公司 摩爾頓（Morton)國際公司。此化合物天然產生係礦物方 石。自麥鎂礦礦苗，商業上製備氧化鎂記述於美國專利 第 3,320,029 中。 氧化鎂係以許多商業上等級而供應，所有等級均在本發 的範圍以内。兩種較佳形式的氧化鎂是稱為”輕質，，之極 鬆形式及稱為”重質”之稠密形式。 在本發明之較佳具體實施例中，經安定之ACE抑制劑組 物基本上係由作為環化安定劑之氧化鎂所組成。欲使用 氧化鎂的數量值於總組合物的約i %與9 〇 %間，约^ %至 5 0%較佳而以約1%至約1〇%最佳。就大體而論，可使用 何數量，其可有效阻礙或防止ACE抑制劑組份的環化降 水解減·至最少劑 本發明的水解減至最少劑充作保護ace抑制劑免於水 降解。欲予使用於本發明的藥物產物和方法中之水解減 最少劑是與氧化鎂可相容之物質以便彼等不敎干涉組 物中氧化鎂之功能。通常，彼等是各種物質其不含有可 顯著干涉含有金屬之組份或藥物組份的功能之基團。本 明的較佳之水解減至最少劑是糖類例如，甘露糖醇，乳

和其他糖，利尿劑，磷酸二鈣，氫氯噻噠及對於ACE 制劑具有將水解減至最少的功能之已知填料。以糖類最 而混合物可使用。

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(ίο) 通常，所存在之將水解減至最少劑的數量將是總組合物 的約1 0 %至約9 5 % ;較佳約5 0 %至約9 5 %而最佳係約7 0 %至 約 90%。 劑量形式

可將本發明的組合物單獨投藥給病患或作為含有其他 組份例如，賦形劑，稀釋劑和載體之其他組份的組合物一 部份，所有此等在該項技藝方面係眾所周知。此等組合物 可能以各種方式技藥予人類和動物例如口服，直腸内，腸 胃外方式（靜用c ，肌肉内或皮下），池内，陰道内，腹膜 内，膀胱内，局部式（粉末，油膏或滴劑）或作為頻部或鼻 部喷射。

依照本發明所造成之藥物製劑的最後形式可大為變 更。口服可投藥之形式，即：片劑，膜衣錠和膠囊較佳。 可造成固體，半固體和液體調配物。然而，以固體極佳。 可使用於本發明組合物中視情況選用之賦形劑亦是必須 與氧化鎂所相容之物質以使它不致干涉其在組合物中之 功能。 適合於腸胃外注射之組合物所包含藥理學上可接受之 滅菌水溶液或非水溶液，分散體，懸浮液或乳液及用以重 組入滅菌可注射之溶液或分散體中之滅菌粉末。適當之含 水和非水載體，稀釋劑，溶劑或載體的實例包括水，乙醇， 多元醇（丙二醇，聚乙二醇，甘油等）。Cremophor EL(黃 麻油和環氧乙烷的衍生物；購自MO州，聖路易市， S i g m a (西格馬化學公司）及其適當混合物，植物油（例如橄 -15- 565455

(ii) 欖油）及可注射之有機酯類例如油酸乙酯。適當之流度， 舉例而言，可經由使用一種塗料例如卵磷酯，經由維持所 需要之粒子大小（在分散體之情況）及經由使用界面活性 劑予以維持。

此等組合物亦可含有輔料例如，防腐劑，澄潤劑，乳化 劑和分散劑。防止微生物的作用可經由各種抗細菌劑和抗 黴菌劑予以保證，例如對氧苯甲酸酯，氯丁醇，酚，水梨 酸等。可能亦需要包括等滲壓劑，例如糖，氯化鈉等。可 注射之藥物形式的延長吸收所經由使用遲緩吸收劑而予 實現，舉例而言，單硬脂酸鋁和明膠。

適合口服投藥之固體劑量形式包括膠囊，片劑，丸劑， 粉末和顆粒。在此等固體劑量形式中，將活性化合物與至 少一種惰性慣用賦形劑（或載體）摻合，例如檸檬酸鈉或磷 酸二鈣或（a)填料或增充劑例如澱粉，乳糖，蔗糖，葡萄 糖，甘露糖醇和矽酸；（b)黏合劑例如段甲基纖維素，海 藻酸鹽，明膠，聚乙烯基吡咯烷酮，蔗糖和金含歡；（c) 保渔劑，例如甘油；（d)粉碎劑，例如瓊脂，馬玲薯或樹 薯澱粉，海藻酸，某些複合矽酸鹽，改質之澱粉，聚乙烯 基吡咯烷酮（交聯或未交聯）和改質之纖維素衍生物；（e) 溶液阻滯劑，例如石壤；（f)吸收加速劑，例如第四铵化 合物；（g)潤溼劑，例如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯；（h)吸 附劑，例如高嶺土和膨潤土；（i)潤滑劑，例如滑石，氫 化之植物油，硬脂酸鋅，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙 二醇，月桂基硫酸鈉；（j)顏料；及（k)著色劑或其混合物。 -16- 565455 (12) 在膠囊，片劑和丸劑之情況下，劑量形式亦可包含緩衝劑。 亦可將相似型式的固體組合物採用於使用下列賦形劑 之軟和硬充填之明膠膠囊中作為填料：例如乳糖或乳糖以 及高分子量聚乙二醇等。

固體劑量形式例如片劑，糖衣丸，膠囊，丸劑和顆粒可 使用塗層和外殼予以製備，例如腸衣塗層和該項技藝中所 眾周知之其他者。彼等可含有遮光劑且亦可能是屬於此種 組合物，即··彼等以延遲方式在某一部份的腸道中放釋活 性化合物。可使用之嵌入組合物的實例是聚合物質和石 蠟。各種活性化合物亦可能係微包膠之形式，如果適當， 具有一種或多種的上述賦形劑。

適合口服投藥之液體劑量形式包括藥物上可接受之乳 液，溶液，懸浮液，糖漿和馳劑。除去活性化合物外，液 體劑量形式可含有該項技藝中通常所使用之惰性稀釋 劑，例如水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇，異 丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，芊醇，苯甲酸芊酯，丙二醇， 1，3 - 丁二醇，二甲基甲醯胺，油類（尤其棉子油，花生油， 玉米胚芽油，橄欖油，蔑麻油和芝麻油），甘油，四氫糠 醇，C r e m 〇 p h 〇 r E L (蔑麻油與環氧乙：)：完的衍生物；購自Μ 0 州，聖路易市，Sigma化學公司），聚乙二醇和花楸糖醇酐 之脂肪酸醋或此等物質之混合物等。 除去此等惰性稀釋劑外，該組合物亦可包括輔料例如潤 澄劑，乳化和懸浮劑，增甜劑，香味劑和香料。除去活性 化合物外，懸浮液可含有懸浮劑，例如，經乙氧基化之異 -17- 565455

硬脂基醇，聚氧化乙烯花楸糖醇和花楸糖醇酐酯，微晶纖 維素，m-氫氧化鋁，膨潤土，瓊脂和黃蓍膠或此等物質 之混合物等。 適合直腸投藥之組合物較佳是坐藥，其可經由將本發明 化合物與適當無刺激性賦形劑混合予以製備例如，椰子 油，聚乙二醇或坐藥蠟，其在常溫下係固體但在體溫下係 液體而因此之故，在直腸或陰道穴中熔化而放釋活性組

份。 適合將本發明的組合物局部投藥之劑量形式包括油 膏，粉末，噴劑和吸入劑。將活性組份在滅菌條件下與一 種藥理學上可接受之載體摻合及視可能需要，與任何防腐 劑，緩衝劑或推進劑摻合。眼科配方，眼用油膏粉末和溶 液亦均考慮係屬於本發明的範圍以内。

可將上文中所特舉出之含有上述A CE抑制劑之組合物 以治療數量而使用，如醫生之桌上參考資料（PDR)第47版 Π 993 ) t所指示，以提及之方式併入本文中，或此等治療 有效數量如普通精於該項技藝之人士應知道者。 此等組合物可能以所建議之最大臨床劑量或以較低劑 量而投藥。本發明組合物中，活性化合物的劑量級值可變 更以便以投藥之途徑，疾病之嚴重性和病患之反應等為基 準而獲得所需要之治療回應。對於一特別病患，最適宜劑 量之決定係精於該項技藝人士所周知。 處理 本發明係關於用以安定ACE抑制齊f藥物之方法，此方法 -18- 565455

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包括使有效數量的藥物與有效數量的氧化鎂和適含於阻 滯環化，水解及/或褪色之將水解減至最少劑接觸之步 驟，其中氧化鎂是組合物主要環化安定劑組份。雖然可採 用使藥物與氧化鎂接觸而為精於該項技藝人士所熟知之 任何技術（其係適當），但是以溼成粒方法較佳。氧化鎂的 存在對於含有ACE抑制劑之組合物的改良式溼成粒處理 有用，其優點在下列實例5中予以詳細討論，於該種情況 下，進行比較先前所熟知之碳酸氫氧化鎂調配物與本發明 之氧化鎂調配物。此等優點综合如下： (1)氧化鎂調配物係稠密且所容許使用目前設備而增加 分批大小； (2 )減少成粒時間，成粒時間範圍自約4 · 5至約5分鐘或 更短； (3) 減少成粒時間之變更性，當使用不同批的氧化鎂 時，變更性範圍自約〇 · 5至約1分鐘；

(4) 減少為獲得成粒終點所需要之水的數量並潛在性縮 短乾燥時間，所需要之水的數量是約50%或更少而乾燥時 間是約7分鐘； (5) 起始LOD係在5至8%之範圍内； (6) 當氧化鎂調配物具有320的流動性或休止用時，改良 流動性或休止用試驗。 在較佳具體實施例中，本發明係關於製備安定化之藥物 組合物之方法，此組合物包括有效數量之ACE抑制劑和將 水解減至最少劑且基本上係由作為環化安定劑之有效數 -19- (15) (15)565455 量的氧化鎂所組成，其中該方法包括： (1) 將適當數量的ACE抑制劑，將水 化鎂摻合在一起； 之取：> 劑和氧 (2) 添加成粒之流體至摻合物中而形成溼物料； (3) 乾燥顆粒；及 ’ (4) 將顆粒與藥物上鈍性之賦形劑摻合。 本万法另外包括在添加藥物上鈍性賦形 之顆粒的視情況選用步驟。然後可使如此所:乾M 物歷經另外習用之虛珂 ,.^ /成 < 成粒藥 將固體劑量形式經由習用技術處理成為 上：可 使用賦形劑之百分數並不重[通常，其數式。 藥物和安定劑组份在上文中所示一致：：與關於 組合物的約1%至約15q/ 致（粉碎劑係總 …至、·，勺15%;潤滑劑係總組合 約5%^黏合劑係組合物的約 、·、，·1%至 足其餘的組合物。 41〇/°),即：彼等補 藥物製劑可能適合於立即，緩慢或持 此寺杈式的任何聯合體。因此， +挺式，或 分鐘内，產生起始自载劑量接著持:-、種碉配物適合於3C 12小時。以持續和立即放釋調配物· &釋其餘藥物歷4至 如有技巧之技師可能作 X佳。合理之變更，例 本文中作成。 ，、要不脫離本發明之範園可 ^列所陳述之實例意欲舉例說 把例而並無意欲以任何 Λ月《特殊具體實 的範圍。 ’、限制說明書或申請專利範圍 -20- 565455 (16) 實例1 將下列物料經由溼成粒方法處理以便製造2 0毫克片劑。 喹那普利氫氯化物 21.7毫克 氧化鎂 21.7毫克 乳糖 254.3毫克 明膠 6.4毫克 Polyplasdone 12.8毫克 硬脂酸鎂 3.2毫克

實例2 不添加安定劑，將下列物料經由溼成粒方法處理以便製 造5毫克片劑。 喹那普利氫氯化物 5.425克 無水，乳糖 1 1 9.5 7 5 克 微晶纖維素 1 4.775 克 二鈉 EDTA 0.225 克 Sterotex HM 1 .5 00 克 Syloid 244 矽膠 3 · 0 0 0 克 硬脂酸 4.500 t 抗壞血酸 U S P 1 ·000 克 水，純化U S P 2·25 0 克 實例3

不添加本發明之安定劑，將下列物料經由溼成粒方法處 理以便製造2 0毫克片劑。 -21 - 565455 (17) 喹那普利氫氯化物 21.7亳克 碳酸氫氧化鎂 125.0毫克 乳糖 33.3毫克 明膠 10.0毫克 Polyplasdone 8.0毫克 硬脂酸鎂 2.0毫克 實例4 在 6 0°C 下 ，試驗實例1至3中所製 備之片劑.的 安定 性 歷 10 天 〇 數據 顯 示：當對著不含安定彳 削之相似調！ S物（實 例 2) 或 含 有碳 酸 氫氧化鎂之相似調配！ 物（實例1 )比 較時 5 使 用 氧 化 鎂有 效 安定了含有A C E抑制劑組合物例如 ,口奎 那 普 利 H C 1組合物 。該數據不僅顯示：氧 化鎂安定了 含有 ACE抑 制 劑 之組 合 物以及碳酸氫氧化鎮， 而且氧化鎂 調配 物 較 碳 酸 氫 氧化 鎂 調配物（約5%)需要較 少之明膠（約 2%) 而 獲 得 可 接 受之 壓 縮性。 喹那普利（％) 產物之降解（％) 起始/1 0天 二酮基喊唤 水 解 產 物 實 例 1 98.7/98.9 -- 實 例 2a，b 68.1 32.4 < 1 實 例 3 97.7/96.1 -- - -22- 1 係源來喹那普利含量的百分數 b分析係在60 °c下，1個月後進行。 實例5 製備含有氧化鎂之喹那普利調配物及含有碳酸氫氧化 565455 (18) 鎂之喹那普利調配物以便在溼成粒處理中比較。各種調配 物（1.5仟克MgO和1.5仟克MgCO3)係經由聯合下列成份予 以製備·· 喹那普利H C 1 162.5 克 101.7 克 氧化鎂 -- 101.7克 碳酸鎂 93 7.5 克 -- 乳糖 250.0 克 1 191.6克 明膠 75.0 克 3 0 · 0 克 Polyplasdone 60.0 克 60.0 克 硬脂酸鎂 15.0 克 15.0 克 結果 • 氧化鎂調配物較碳酸氫氧化鎂調配物較為稠密。當與 1 . 5仟克之碳酸氫氧化鎂調配物比較時，2.5仟克之氧 化鎮調配物能在1 〇 L G r a 1中予以成粒。在添加明膠溶 液前，摻合物的鬆密度是0.70 g/mL(喹那普利/氧化鎂） 及0.27 g/mL〇奎那普利/碳酸氫氧化鎂）。 • 與碳酸氫氧化鎂調配物相比較（1 5至3 7分鐘），使用氧 化鎂調配物，成粒時間較短（4.5至5分鐘）。 • 減少成粒時間之變更性；使用不同批的碳酸氫氧化 鎂，大約1 5至1 7分鐘而使用不同批的氧化鎂只0 · 5至1 分鐘。 • 減少了為獲得成粒終點所使用之水的數量；氧化鎂較 碳酸氫氧化鎂調配物使用少5 0 %水。 • 氧化鎂調配物之起始LOD係在5%至8%範圍内，與碳酸 -23- 565455 (19) 氫氧化鎂調配物者，23 %至29%相比較。 • 氧化鎂：調配物較碳酸氫氧化鎂調配物之乾燥時間（1 5 至18分鐘）乾燥較快（7分鐘）。 • 在氧化鎂調配物中，避免二次溼研磨步騾因為未具有 與水份所形成之團塊在其中，與碳酸氫氧化鎂調配物 不同。 • 流動性或休止角試驗指示：氧化鎂調配物較碳酸氫氧

化鎂調配物（35 ^休止角）具有較佳之流動性（32^休止 角）。 • 與以5/10毫克和20/40毫克強度輸出喹那普利 HC1所 需要之兩種調配物比較，僅須一種含有氧化鎮之調配 物而能以四種強度（5，10，20與40毫克）輸出或製造喹 那普利HC1。

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Claims (1)

1. 565455 要安定劑，及 (b) —種或數種糖類， 其中該4那普利藥物係喹那普利或其藥物上可接受 之酸類加成鹽。 KX 如申請專利範圍第9項之方法，其中該方法另外包括 下列步驟： 將適當數量的喹那普利或其藥物上可接受之酸類加 成鹽，一種將水解減至最少劑和氧化鍰摻合在一起； 添加成粒之流體至摻合物中而形成溼物料； 乾燥顆粒；及 將顆粒與醫藥上鈍性之賦形劑摻合。 11.如申請專利範圍第1 〇項之方法，其中該方法另外包括 下列步驟： 在添加藥物上鈍性之賦形劑前，篩選經乾燥之顆粒 一次0 O:\58\58277-920922.DOQ Ί ::2 發明專利說明書 565455 中文說明書替換頁(92年9月） (填寫本書件時請先行詳閱申請書後之申請須知，作※記號部分請勿填寫） ※申請案號：088108107_糾PC分類： ※申請曰期： … 壹、 發明名稱 (中文）包含氧化鎂之含喳那普利(QUINAPRIL)之醫藥組合物，含其之錠 劑及安定喳那普利藥物之方法 (英文）QUINAPRIL-CONTAINING PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING MAGNESIUM OXIDE, TABLET COMPRISING THE SAME AND PROCESS FOR STABILIZING A QUINAPRIL DRUG 貳、 發明人(共4人） 發明人J_ J如發明人超過一人，請填說明書發明人續頁） 姓名：（中文）真愛倫單尼 (英文）JANE ELLEN DANIEL 住居所地址：（中文）美國紐及塞州維洛納市克拉雷吉路1號 (英文） 國籍：（中文)美國 （英文）U.S.A· 參、申請人（共J_A) 申請人 1 (如申請人超過一人，請填說明書申請人續頁) 姓名或名稱：（中文) (英文) 住居所或營業所地址： 國籍：（中文)美國 代表人：（中文)羅斯· 美商華納蘭茂公司 WARNER-LAMBERT COMPANY (中文）美國紐及塞州摩理士白蘭市德卜路2〇1號 (英文） (英文）U.S.A. 阿姆斯壯 （英文）ROSE ARMSTRONG O:\58\58277-920922.DOC\ 1 565455 第088108107號專利申請案广- r - .................— 中文說明書替換頁(92年9月〇 ,.γ L丨卜 ,_ ‘一 拾、申請專利範圍 ^ Η ί J 1. 一種增進安定之醫藥組合物，其含有： (a) —種藥物組份，其包含適當數量的喹那普利 (quinapril)或其醫藥上可接受之酸類加成鹽，其易 感受環化，水解和褪色， (b) 適當數量的氧化鎂來阻滯環化和褪色，及 (c) 適當數量的水解減至最少劑來抑制水解。 2. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中（a)含有至少一 種另外之藥物。 3. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中氧化鎂是存在 於組合物中之唯一驗金屬鹽類。 4. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中（b)含有每總重 量的調配物，約1 %至約9 0 %氧化鎂。 5. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中（c)含有甘露糖 醇和乳糖之至少一種。 6. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該組合物亦含 有由下列各物中選出之至少一種物料：黏合劑，粉碎 劑和潤滑劑。 7. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中水解減至最少 劑是一種糖類。 8. 一種錠劑，其包含如申請專利範圍第1項之組合物。 9. 一種用以安定喹那普利藥物對抗環化之方法，此方法 包括使藥物與下列兩項接觸的步驟： (a)適當數量的氧化鎂來阻滯環化，其中氧化鎂是主 O:\58\58277-920922.DOC\ 7