CN101489550A - 2-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物的稳定药物组合物 - Google Patents
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Abstract
提供了稳定的药物组合物，其包含占组合物重量的约2.5％到约20％的2－氮杂－二环[3.3.0]－辛烷－3－羧酸衍生物和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物的总重量优选小于100mg。还提供了稳定的药物组合物，其包含稳定化有效浓度的2－氮杂－二环[3.3.0]－辛烷－3－羧酸衍生物和至少一种药学上可接受的赋形剂。进一步提供了用于改善药物组合物稳定性的方法以及通过给予治疗有效量的本发明的稳定药物组合物来治疗高血压的方法。
Description
相关申请的交叉引用
[1]本申请要求享有2006年4月19日提交的美国序列第60/793,495号和2006年5月22日登记的序列第60/802,121号申请的权益，以上两篇申请的全部内容被引入本文作为参考。
发明领域
[2]本发明涉及2-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物的稳定组合物以及它们的制备方法。
背景技术
[3]用于药物制剂中的2-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物的实例有雷米普利、喹那普利、莫昔普利、依那普利、培哚普利和群多普利。雷米普利，其化学名称为(2S，3aS，6aS)-1[(S)-N-[(S)-1-羧基-3-苯基-丙基]丙氨酰基]八氢环戊烷并[b]吡咯-2-羧酸，1-乙酯，是雷米普利拉的前药，雷米普利拉是该血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂的活性形式。
[4]雷米普利以及某些其它的ACE抑制剂是有效的抗高血压药，但是它们常常易于降解。雷米普利的降解产物主要有两种：二酮哌嗪(DKP)和雷米普利拉。生产和储存期间的分解可以对药物产品的效果产生不利影响或者可以导致药物产品不再具有所要求的规定纯度或效力。因此希望能够增加2-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物制剂的稳定性。
[5]以下图形显示了的一些2-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物实例以及它们的除DKP以外的相应活性形式降解物实例的化学结构。
雷米普利 雷米普利拉
喹那普利 喹普利拉
依那普利 依那普利拉
培哚普利 培哚普利拉
[6]欧洲专利第280,999B1号和第317,878B1号，美国专利第6,417,196；4,830,853和4,793,998号，以及美国申请序列第10/877,027号似乎是关于这些衍生物的稳定性的，它们仍然强调需要将上述化合物进一步稳定化，在此将它们的全部内容引入本文。
[7]为了改善活性成分的稳定性，本领域的参考文献经常教导要添加各种各样的组分或工艺步骤。我们相信本发明除了能够提供可通过使用现有技术教导的添加剂或工艺步骤获得的任何稳定化作用之外，其还能够提供附加的或额外的稳定效果。例如，据报道一些可商购获得的片剂，如King Pharmaceutical′s 片剂，能够通过碱性添加剂和/或纤维素涂敷的颗粒而得到稳定化。
发明简介
[8]本发明涉及包含2-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物和最低量非活性物质或非治疗组分的稳定药物组合物。
[9]在一个实施方式中，本发明包括一种稳定的药物组合物，其包含占组合物重量的约2.5％到约20％的2-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中组合物的总重量优选小于100mg。
[10]在另一个实施方式中，本发明包括一种用于改善药物组合物的稳定性的方法，包括将稳定化有效浓度的2-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物与至少一种药学上可接受的赋形剂混合，其中所述组合物的总重量优选小于100mg。
[11]在另一个实施方式中，本发明包括一种稳定的药物组合物，其包含稳定化有效浓度的2-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
[12]本发明还包括一种稳定的药物组合物，其包含约1.25mg的雷米普利并且其总重量为约50mg；包含约2.5mg的雷米普利并且其总重量为约50mg；包含约5mg的雷米普利并且其总重量为约50mg；包含约10mg的雷米普利并且其总重量为约50mg。
[13]在优选的实施方式中，本发明的稳定药物组合物显示出至少一种，优选全部的以下特征：
(a)在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约2％(优选少于约1％)的二酮哌嗪；
(b)在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约3％(优选少于约2％)的二酮哌嗪；
(c)在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约3.5％(优选少于约3％)的二酮哌嗪；
(d)在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，少于约2％(优选少于约1％)重量的衍生物被转化为二酮哌嗪；
(e)在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，少于约3％(优选少于约2％)重量的衍生物被转化为二酮哌嗪；或
(f)在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，少于约3.5％(优选少于约3％)重量的衍生物被转化为二酮哌嗪。
[14]本发明进一步包括一种在需要治疗的哺乳动物中治疗高血压的方法，其包括给予治疗有效量的本发明组合物。
发明详述
[15]除非另有说明，否则术语“重量”的含义是按总组合物的重量。
[16]术语“衍生物”是指2-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物。2-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物包括，例如雷米普利、喹那普利、莫昔普利、依那普利、培哚普利和群多普利。
[17]术语“DKP”是指二酮哌嗪。术语“活性形式降解物”是指2-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物降解成的活性化合物。这些衍生物易于降解为DKP和相应的活性形式降解物。例如，雷米普利的活性形式降解物为雷米普利拉，喹那普利的为喹普利拉，莫昔普利的为莫昔普利拉，依那普利的为依那普利拉，培哚普利的为培哚普利拉，群多普利的为群多普利拉(trandolaprilat)，等等。
[18]所存在的DKP的量是作为占衍生物降解前的衍生物重量的百分比确定的。本发明组合物的稳定性的特征在于储存后所存在的DKP的总量或储存后衍生物转化为DKP的量。
[19]本发明涉及包含2-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物和至少一种无活性或非治疗组分的稳定的药物组合物。例如，对于包含1.25mg衍生物的组合物来说，在总重量为50mg(即，按总组合物的重量计，衍生物的含量为2.5％)时能够获得比在100mg总重量中含有1.25mg剂量的组合物(1.25％的衍生物)更大的稳定性。类似地，包含2.5mg衍生物的组合物在总重量为50mg(5％的衍生物)时将显示出比在100mg总重量中含有2.5mg剂量的组合物(2.5％的衍生物)更大的稳定性，等等。
[20]本发明的稳定的药物组合物在储存期间能够抵抗活性成分的降解。例如，在暴露于“促进”的储存条件后，例如在暴露于40℃和70％的相对湿度(RH)后，本发明组合物与不具有占组合物重量的约2.5％到约20％的2-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物相比显示出更高的稳定性。
[21]本文中所使用的“稳定的”药物组合物是指显示出至少一种，优选全部，以下特征的药物组合物：
(a)在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约2％的二酮哌嗪；
(b)在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约3％的二酮哌嗪；
(c)在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约3.5％的二酮哌嗪；
(d)在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，少于约2％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪；
(e)在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，少于约3％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪；或
(f)在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，少于约3.5％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪。
[22]根据本发明通过减少非活性成分的量而获得的稳定性的改善是明显的，甚至在不含任何试图改善活性成分稳定性的特殊组分的情况下也是这样。虽然不受任何理论的限制，但我们相信通过本发明所获得的稳定化作用可以与任何可通过添加本领域已知的任何其它稳定化添加剂而获得的稳定化作用相加和。
[23]在一个实施方式中，本发明包括一种稳定的药物组合物，其包含占组合物重量的约2.5％到约20％的2-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中组合物的总重量优选小于100mg。
[24]优选地，稳定的药物组合物的总重量为约50mg到约75mg。更优选地，组合物的总重量为约50mg。
[25]优选地，稳定的药物组合物中包含占组合物重量的约2.5％、5％、10％或20％的2-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物。
[26]稳定的药物组合物可以包含约1.25mg、2.5mg、5mg或10mg的衍生物。优选地，包含约1.25mg、2.5mg、5mg或10mg衍生物的稳定药物组合物的总重量为约50mg。
[27]在优选的实施方式中，稳定的药物组合物显示出至少一种，优选全部的以下的特性：
(a)在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约2％的二酮哌嗪；
(b)在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约3％的二酮哌嗪；或
(c)在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约3.5％的二酮哌嗪；
[28]优选地，在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约1％，更优选少于约0.5％的二酮哌嗪。优选地，在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约2％，更优选少于约1％的二酮哌嗪。优选地，在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约3％，更优选少于约2％的二酮哌嗪。
[29]在优选的实施方式中，稳定的药物组合物显示出至少一种，优选全部的以下的特性：
(a)在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约1％的二酮哌嗪；
(b)在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约2％的二酮哌嗪；或
(c)在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约3％的二酮哌嗪。
[30]在另一个优选的实施方式中，稳定的药物组合物显示出至少一种，优选全部以下特性：
(a)在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，少于约2％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪；
(b)在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，少于约3％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪；或
(c)在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，少于约3.5％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪。
[31]优选地，在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，少于约1％，更优选少于约0.5％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪。优选地，在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，少于约2％，更优选少于约1％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪。优选地，在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，少于约3％，更优选少于约2％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪。
[32]在优选的实施方式中，稳定的药物组合物显示出至少一种，优选全部以下特性：
(a)在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，少于约1％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪；
(b)在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，少于约2％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪；或
(c)在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，少于约3％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪。
[33]2-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物可以包括雷米普利、喹那普利、莫昔普利、依那普利、培哚普利或群多普利中的至少一种。优选地，所述衍生物包括雷米普利。
[34]稳定的药物组合物通常呈固态单位剂量形式，例如呈片剂、胶囊或粉末形式。优选地，稳定的药物组合物呈胶囊形式。当稳定的药物组合物呈硬胶囊形式时，硬胶囊自身的重量一般不算作组合物重量的一部分。相反，填充胶囊的组分构成了组合物的重量。
[35]优选地，药学上可接受的赋形剂包括预胶凝化的淀粉、无水乳糖、聚乙烯基吡咯烷酮或硬脂酰延胡索酸钠中的至少一种。在一个优选的实施方式中，稳定的药物组合物中含有预胶凝化的淀粉和无水乳糖。优选地，预胶凝化的淀粉和无水乳糖以约1:5到约5:1的比例存在。例如，稳定的药物组合物可以分别以占组合物重量的约百分之20到约百分之60，优选约百分之40到约百分之60，并且更优选约百分之50的量含有预胶凝化的淀粉和无水乳糖。优选地，预胶凝化的淀粉和无水乳糖为能够穿过约150微米筛的颗粒的形式。更优选地，约百分之90到约百分之100的预胶凝化的淀粉颗粒能够穿过约150微米筛。更优选地，约百分之40到约百分之65的无水乳糖颗粒能够穿过约150微米的筛。预胶凝化的淀粉颗粒和无水乳糖颗粒的存在能够在最终的混合中带来较好的流动性，并且能够增加组合物中活性成分的均一性。
[36]在一个实施方式中，稳定的药物组合物含有预胶凝化的淀粉、无水乳糖和硬脂酰延胡索酸钠。在另一个实施方式中，稳定的药物组合物含有预胶凝化的淀粉、无水乳糖、聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酰延胡索酸钠。
[37]稳定的药物组合物可以进一步含有至少一种另外的活性成分，例如利尿剂，如氢氯噻嗪。
[38]本发明还包括一种稳定的药物组合物，其包含稳定化有效浓度的2-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物和至少一种药学上可接受的赋形剂，优选其中所述组合物的总重量为小于100mg。
[39]本文中所使用的“2-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物的稳定化有效浓度”是指能够在不存在任何稳定化添加剂的情况下使组合物显示出至少一种，优选全部以下特性的衍生物的浓度：
(a)在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约2％的二酮哌嗪；
(b)在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约3％的二酮哌嗪；
(c)在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约3.5％的二酮哌嗪；
(d)在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，少于约2％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪；
(e)在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，少于约3％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪；或
(f)在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，少于约3.5％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪。
[40]衍生物稳定化有效浓度的最小值取决于组合物的总量，较多的组合物通常需要较高百分比的衍生物以获得以上提供的一种或多种降解特性。衍生物的浓度是否是“稳定化有效浓度”可以很容易地由本领域普通技术人员通过测定不含任何稳定化添加剂的组合物，例如本文中所列举的那些组合物，中的衍生物的降解曲线来确定。
[41]在优选的实施方式中，在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约1％的二酮哌嗪。在另一优选的实施方式中，在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约2％的二酮哌嗪。在另一个优选的实施方式中，在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约3％的二酮哌嗪。
[42]在另一个优选的实施方式中，在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，少于约1％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪。在另一个优选的实施方式中，在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，少于约2％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪。在另一个优选的实施方式中，在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，少于约3％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪。
[43]优选地，稳定的药物组合物的总重量小于100mg，更优选为约50mg到约75mg，并且更优选为约50mg。
[44]优选地，稳定的药物组合物包含占组合物重量的约2.5％、5％、10％或20％的2-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物。
[45]在优选的实施方式中，稳定的药物组合物包含约1.25mg、2.5mg、5mg或10mg的衍生物。优选地，包含约1.25mg、2.5mg、5mg或10mg衍生物的组合物的总重量为约50mg。
[46]本发明还包括一种用于改善药物组合物的稳定性的方法。在一个实施方式中，本发明包括一种用于改善药物组合物的稳定性的方法，包括将稳定化有效浓度的2-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物与至少一种药学上可接受的赋形剂混合，其中所述组合物的总重量优选小于100mg。
[47]优选地，所述用于改善稳定性的方法产生了本发明的稳定的药物组合物。例如，所述方法可以产生下述组合物，其在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约1％的二酮哌嗪。并且优选，所述方法产生了下述的组合物，其在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约2％的二酮哌嗪。所述方法还可以产生下述组合物，其在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约3％的二酮哌嗪。
[48]所述方法还可以产生下述组合物，其在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，少于约1％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪。并且优选地，所述方法产生了下述组合物，其在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，少于约2％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪。所述方法还可以产生下述组合物，其在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，少于约3％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪。
[49]优选地，所述方法产生的组合物显示出至少一种，优选全部的以下特性：
(a)在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约2％的二酮哌嗪；
(b)在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约3％的二酮哌嗪；或
(c)在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约3.5％的二酮哌嗪。
[50]更优选地，所述方法产生的组合物显示出至少一种，优选全部的以下特性：
(a)在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约1％的二酮哌嗪；
(b)在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约2％的二酮哌嗪；或
(c)在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约3％的二酮哌嗪。
[51]优选地，所述方法产生的组合物显示出至少一种，优选全部的以下特性：
(a)在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，少于约2％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪；
(b)在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，少于约3％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪；或
(c)在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，少于约3.5％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪。
[52]更优选地，所述方法产生的组合物显示出至少一种，优选全部的以下特性：
(a)在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，少于约1％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪；
(b)在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，少于约2％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪；或
(c)在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，少于约3％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪。
[53]在另一个实施方式中，本发明包括一种稳定的药物组合物，所述组合物包含约1.25mg的雷米普利并且其总重量为约50mg；包含约2.5mg的雷米普利并且其总重量为约50mg；包含约5mg的雷米普利并且其总重量为约50mg；或者包含约10mg的雷米普利并且其总重量为约50mg。
[54]任何本领域已知的常规方法都可以用于制备本发明的稳定的药物组合物。优选地，所述方法包括干混、干法造粒或湿法造粒中的至少一种。
[55]组合物通常被加工成固体剂型，优选为片剂、胶囊或粉末的形式。可以使用常规的成片方法，例如通过使用常规的压片方法使所需各成分的混合物形成适当形状的片剂。片剂制剂及加工技术通常是本领域已知的。胶囊制剂的制备方法通常也是现有技术已知的。
[56]本发明的稳定的药物组合物还可以含有非活性成分，例如稀释剂、载体、填料、增量剂、粘结剂、崩解剂、崩解抑制剂、吸收促进剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂、调味剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂以及任何其它的制药工业常用的赋形剂。
[57]稀释剂能够增加固体药物组合物的体积，并且可以使药物剂型含有对于患者和护理者来说更容易掌握的组合物。可用于组合物的稀释剂包括固体药物组合物中常用的稀释剂。所述稀释剂包括，但不限于，碳酸钙、磷酸钙(二价碱的或三价碱的)、硫酸钙、葡聚糖、糊精、右旋糖赋形剂、果糖、高岭土、乳糖醇、无水乳糖、乳糖一水合物、麦芽糖、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖、淀粉、预胶凝化的淀粉和滑石等。
[58]可用于组合物的载体可以包括，但不限于，乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、另外的淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等。
[59]粘结剂有助于将活性成分和其它赋形剂粘结在一起。可用于组合物的粘结剂包括固体药物组合物中常用的粘结剂。所述粘结剂包括，但不限于，阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、葡萄糖、瓜耳豆胶、羟丙基纤维素、麦芽糖、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、明胶、甲基纤维素和聚环氧乙烷等。
[60]崩解剂可以增加溶解。合适的崩解剂的例子是淀粉、预胶凝化的淀粉、淀粉羟基乙酸钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠(例如，交联羧甲基纤维素钠；可在FMC Corp.，Philadelphia，Pa.的注册商标Ac-Di-Sol下获得的交联淀粉)、粘土(例如，硅酸镁铝)、微晶纤维素(例如那些可在FMC Corp.的注册商标Avicel下或MendellCorp.，Carmel，N.Y.的注册商标Emcocel下获得的微晶纤维素)、海藻酸盐、树胶、表面活性剂、泡腾混合物、含水硅酸铝、聚乙烯吡咯烷酮(可在International Specialty Products，Inc.的注册商标PVP-XL下商购获得)，以及其它现有技术中已知的崩解剂。
[61]崩解抑制剂可以包括，但不限于，白糖、硬脂酸甘油酯、椰子酯、氢化油等。吸收促进剂包括，但不限于，季铵碱、十二烷基硫酸钠等。
[62]润湿剂可以包括，但不限于，甘油、淀粉等。所使用的吸附剂包括，但不限于，淀粉、乳糖、高岭土、皂土、胶质硅酸等。
[63]可以向组合物中加入润滑剂以便于加工，例如以便于减少加工期间对所使用设备的粘附以及使产品在制片期间易于从冲压机或染色机上脱离。组合物中所使用的润滑剂包括那些常用于固体药物组合物中的润滑剂，包括，例如，硬脂酸钙、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇硬脂酰延胡索酸钠、硬脂酸、滑石、植物油、十二烷基硫酸钠和硬脂酸锌。
[64]可以加入助流剂来改善非压紧型固体组合物的流动性以及改善剂量的准确度。可用于组合物的助流剂包括固体药物组合物中常用的助流剂，其包括，例如，胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉末状纤维素、淀粉、滑石和三碱价的磷酸钙。
[65]调味剂和增香剂能够使剂型对患者来说更可口。用于药物产品中的常见调味剂和增香剂均可以加入本发明的组合物中，其包括例如麦芽酚、香草醛、乙基香兰素、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽酚和酒石酸。
[66]可以使用公知的包衣材料对片剂进行进一步的包覆，例如糖包衣片剂、明胶膜包衣片剂、涂敷有肠溶衣的片剂、涂敷有薄膜的片剂、双层片剂和多层片剂。胶囊可以包有例如由明胶和任选含有的增塑剂如甘油和山梨糖醇以及和不透名剂或着色剂制成的壳。
[67]还可以用任意药学上可接受的着色剂对组合物进行染色以改善它们的外观和/或便于患者识别产品和单位剂量水平。着色剂可以包括二氧化钛和/或适用于食品的染料，如那些称为FD & C染料的染料，以及天然的着色剂例如葡萄皮色素、甜菜红粉末、胡萝卜素、胭脂红、卡红、姜黄、竦椒红等。
[68]可以加入甜味剂例如山梨糖醇、糖精、糖精钠、蔗糖、天冬甜素、果糖、甘露糖醇和转化糖以改善味道。可以在安全限度范围内加入防腐剂和螯合剂例如醇类、苯甲酸钠、丁基化的羟基甲苯、丁基化的羟基大茴香醚和乙二胺四乙酸以改善储存稳定性。
[69]正如前面所描述的，本发明的组合物可以通过干混、干法造粒或湿法造粒来制备。在湿法造粒中先将粉末状活性成分和赋形剂中的一些或全部进行混合，然后再在液体，一般为水的存在下进一步混合，这样使得粉末聚集成颗粒。将颗粒物过筛和/或研磨、干燥，然后过筛和/或研磨到要求的粒子尺寸。接着将颗粒物制片或者在制片之前加入其它的赋形剂，例如助流剂和/或润滑剂。本发明优选的剂型包括片剂、胶囊或粉末。
[70]作为干法造粒的替代物，可以使用直接压片技术将混合后的组合物直接压制成压紧的剂型。直接压片产生了更加均匀的无颗粒的片剂。特别适用于直接压片的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖、二水磷酸二钙和胶态氧化硅。如何在直接压片中适当地使用这些或其它赋形剂对于本领域有经验的技术人员以及特别是熟悉直接压片的制剂挑战的技术人员来说是已知的。
[71]胶囊可以被常规地，例如通过混合来制备。本发明的胶囊的填料可以包含任何上述的共混物和成粒物，关于这些共混物和成粒物的描述参考片剂，只不过它们不会经受最后的制片步骤。
[72]在将药物组合物制成丸状形状时，可以使用现有技术中使用的公知赋形剂。例如，载体，其包括但不限于乳糖、淀粉、椰子酯、硬化植物油、高岭土、滑石等。所使用的粘结剂包括，但不限于，阿拉伯树胶粉末、黄蓍胶粉末、明胶、乙醇等。所使用的崩解剂包括，但不限于，琼脂、laminalia等。
[73]本发明还包括一种在有需要的哺乳动物中治疗高血压的方法，其包括给予治疗有效量的本发明组合物。对用于治疗高血压的本发明组合物中含有的衍生物或其药学上可接受盐的量没有特别的限制；但是，所述剂量应该是足以治疗、改善或减少病况的。根据本发明的用于治疗高血压的药物组合物的剂量取决于所使用的方法，患者的年龄、性别、重量和病况。
[74]已经参照某些优选的实施方式对本发明进行了描述，通过参考说明书，其它的实施方式对于本领域技术人员来说是显而易见的。本发明通过参考以下实施例得到了进一步的定义，所述实施例详细描述了对晶体的分析和制备本发明晶体的方法。可以在不脱离本发明范围的情况下进行许多改进，其中既包括原料方面的改进也包括方法方面的改进，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。
实施例
实施例1-2：1.25mg的雷米普利胶囊
将表1中的成分混合并填充入硬质胶囊中。胶囊壳含有明胶、二氧化钛和着色剂。
表1
| 成分 | 实施例1mg/胶囊 | 实施例2(比较)mg/胶囊 |
| 雷米普利 | 1.25 | 1.25 |
| 预胶凝化的淀粉 | 23.35 | 47.95 |
| 无水乳糖 | 25.0 | 50.0 |
| 硬脂酰基延胡索酸钠 | 0.4 | 0.8 |
| 总计 | 50.0 | 100.0 |
实施例3-4：2.5mg的雷米普利胶囊
将表2中所列的成分混合并填充入胶囊中。
表2
| 成分 | 实施例3mg/片 | 实施例4(比较)mg/片 |
| 雷米普利 | 2.5 | 2.5 |
| 预胶凝化的淀粉 | 22.1 | 46.7 |
| 无水乳糖 | 25.0 | 50.0 |
| 硬脂酰基延胡索酸钠 | 0.4 | 0.8 |
| 总计 | 50.0 | 100.0 |
实施例5-6：1mg的群多普利片剂
将表3中所列的成分混合并压制成片剂。
表3
| 成分 | 实施例5mg/片 | 实施例6(比较)mg/片 |
| 群多普利 | 1.0 | 1.0 |
| 预胶凝化的淀粉 | 10 | 20.0 |
| 无水乳糖 | 35.7 | 72.4 |
| 聚维酮(Providone) | 2.5 | 5.0 |
| 着色剂 | 0.05 | 0.1 |
| 硬脂酰基延胡索酸钠 | 0.75 | 1.5 |
| 总计 | 50.0 | 100.0 |
稳定性结果
[78]稳定性实验是通过将实施例1、实施例2的胶囊以及商购获得的
1.25mg和2.5mg胶囊装入HDPE(高密度聚乙烯)瓶中并将它们储存在40℃在75％的相对湿度下进行的。
[79]根据Physician′s Desk Reference 2006版，Altace中的非活性成分是预胶凝化的淀粉NF、明胶和二氧化钛。Altace 1.25mg是在黄色的硬胶囊中提供的，其壳中含有黄色氧化铁。Altace 2.5是在橙色的硬胶囊中提供的，其壳中含有D&C黄#10和FD&C红#40。Altace 1.25mg和2.5mg胶囊的总重量经测量为125mg。
| 实施例1 | 实施例2 | Altace 1.25mg | Altace 1.25mg | |
| 雷米普利(mg) | 1.25 | 1.25 | 1.25 | 2.5 |
| 总重量(mg) | 50.0 | 100.0 | 125 | 125 |
[80]在储存1、2和3个月(M)后，采用以下参数通过高效液相色谱(HPLC)测量存在的雷米普利拉和DKP的量：
柱：Zorbax SB C-8，5μm，250×4.6mm
流动相：pH调至2.00的Buffer与乙腈(65:35 V/V)
流速：1.0mL/min
检测器：UV，[λ]＝215nm
柱温：60℃
样品温度：4℃
进样体积：50μl
稳定性结果显示于表4和5中。
表4
雷米普利胶囊制剂—DKP的总量
| 实施例 | 1M后DKP的总量(％) | 2M后DKP的总量(％) | 3M后DKP的总量(％) |
| 11.25mg | 1.0 | 2.0 | 3.5 |
| 21.25mg | 2.9 | 5.9 | 8.3 |
| Altace1.25mg | 2.5 | 3.7 | 4.9 |
| Altace2.5mg | 2.0 | 2.8 | 3.7 |
[81]转化的DKP的量是通过从储存后存在的DKP总量中减去估算的最初的DKP的量而外推得出的。
表5
雷米普利胶囊制剂—转化的DKP的量
| 实施例 | 最初的DKP的量(％) | 1M后转化的量(％) | 2M后转化的量(％) | 3M后转化的量(％) |
| 11.25mg | 0.07 | 0.9 | 1.9 | 3.4 |
| 21.25mg | 0.07 | 2.8 | 5.8 | 8.2 |
| Altace1.25mg | 1.2 | 1.3 | 2.5 | 3.7 |
| Altace2.5mg | 1.0 | 1.0 | 1.8 | 2.7 |
[82]如表4和5中所示，具有2.5重量％雷米普利的实施例1比实施例2含有较少的DKP，其中实施例2含有1.25重量％的雷米普利。此外，实施例1中储存后转化而来的DKP的量比实施例2中的少得多。因此，当实施例1中的活性成分在组合物中所占的比例大于实施例2中的时，存在的DKP的量和转化而来的DKP的量均得到了减少，甚至在二者成分相同时也是如此。
Claims (45)
1.一种稳定的药物组合物，其包含占组合物重量的约2.5％到约20％的2-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物的总重量小于100mg。
2.权利要求1的稳定的药物组合物，其中所述组合物的总重量为约50mg到约75mg。
3.权利要求1的稳定的药物组合物，其中所述组合物的总重量为约50mg。
4.权利要求1-3中任一项的稳定的药物组合物，其包含占组合物重量的约2.5％的2-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物。
5.权利要求1-4中任一项的稳定的药物组合物，其包含占组合物重量的约5％的2-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物。
6.权利要求1-5中任一项的稳定的药物组合物，其包含占组合物重量的约10％的2-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物。
7.权利要求1-6中任一项的稳定的药物组合物，其中组合物中包含约1.25mg、2.5mg、5mg或10mg的所述衍生物。
8.权利要求1-7中任一项的稳定的药物组合物，其中所述组合物显示出至少一种以下特性：
(a)在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约2％的二酮哌嗪；
(b)在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约3％的二酮哌嗪；或
(c)在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约3.5％的二酮哌嗪。
9.权利要求1-8中任一项的稳定的药物组合物，其中所述组合物显示出至少一种以下特性：
(a)在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约1％的二酮哌嗪；
(b)在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约2％的二酮哌嗪；或
(c)在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约3％的二酮哌嗪。
10.权利要求1-9中任一项的稳定的药物组合物，其中：
(a)在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约2％的二酮哌嗪；
(b)在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约3％的二酮哌嗪；并且
(c)在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，存在占按降解前衍生物重量的少于约3.5％的二酮哌嗪。
11.权利要求1-10中任一项的稳定的药物组合物，其中所述组合物显示出至少一种以下特性：
(a)在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，少于约2％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪；
(b)在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，少于约3％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪；或
(c)在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，少于约3.5％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪。
12.权利要求1-11中任一项的稳定的药物组合物，其中所述组合物显示出至少一种以下特性：
(a)在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，少于约1％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪；
(b)在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，少于约2％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪；或
(c)在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，少于约3％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪。
13.权利要求1-12中任一项的稳定的药物组合物，其中：
(a)在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，少于约2％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪；
(b)在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，少于约3％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪；并且
(c)在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，少于约3.5％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪。
14.权利要求1-13中任一项的稳定的药物组合物，其中所述2-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物包括雷米普利、喹那普利、莫昔普利、依那普利、培哚普利或群多普利中的至少一种。
15.权利要求1-14中任一项的稳定的药物组合物，其中所述2-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物包括雷米普利。
16.权利要求1-15中任一项的稳定的药物组合物，其中所述组合物呈片剂、胶囊或粉末形式。
17.权利要求1-16中任一项的稳定的药物组合物，其中所述组合物呈胶囊形式的。
18.权利要求1-17中任一项的稳定的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂是预胶凝化的淀粉、无水乳糖、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酰延胡索酸钠中的至少一种。
19.权利要求1-18中任一项的稳定的药物组合物，其中所述组合物包含预胶凝化的淀粉、无水乳糖和硬脂酰延胡索酸钠。
20.权利要求1-19中任一项的稳定的药物组合物，其中所述组合物进一步包含至少一种利尿剂。
21.权利要求1-20中任一项的稳定的药物组合物，其中所述组合物进一步包含氢氯噻嗪。
22.权利要求1-21中任一项的稳定的药物组合物，其中：
(a)在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约1％的二酮哌嗪；
(b)在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约2％的二酮哌嗪；并且
(c)在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约3％的二酮哌嗪。
23.权利要求1-22中任一项的稳定的药物组合物，其中：
(a)在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，少于约1％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪；
(b)在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，少于约2％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪；并且
(c)在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，少于约3％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪。
24.一种用于改善药物组合物的稳定性的方法，包括将稳定化有效浓度的2-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物与至少一种药学上可接受的赋形剂混合，其中所述组合物的总重量小于100mg。
25.权利要求24的方法，其中所述组合物包含占组合物重量的约2.5％的2-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物。
26.权利要求24或25任一项的方法，其中所述组合物包含约1.25mg、2.5mg、5mg或10mg的衍生物。
27.权利要求24-26中任一项的方法，其中所述组合物显示出至少一种以下特性：
(a)在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约2％的二酮哌嗪；
(b)在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约3％的二酮哌嗪；或
(c)在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约3.5％的二酮哌嗪。
28.权利要求24-27中任一项的方法，其中所述组合物显示出至少一种以下特性：
(a)在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约1％的二酮哌嗪；
(b)在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约2％的二酮哌嗪；或
(c)在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约3％的二酮哌嗪。
29.权利要求24-28中任一项的方法，其中：
(a)在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约2％的二酮哌嗪；
(b)在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约3％的二酮哌嗪；并且
(c)在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约3.5％的二酮哌嗪。
30.权利要求24-29中任一项的方法，其中：
(a)在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约1％的二酮哌嗪；
(b)在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约2％的二酮哌嗪；并且
(c)在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，存在占降解前衍生物重量计为少于约3％的二酮哌嗪。
31.权利要求24-30中任一项的方法，其中所述组合物显示出至少一种以下特性：
(a)在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，少于约2％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪；
(b)在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，少于约3％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪；或
(c)在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，少于约3.5％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪。
32.权利要求24-31中任一项的方法，其中所述组合物显示出至少一种以下特性：
(a)在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，少于约1％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪；
(b)在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，少于约2％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪；或
(c)在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，少于约3％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪。
33.权利要求24-32中任一项的方法，其中：
(a)在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，少于约2％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪；
(b)在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，少于约3％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪；并且
(c)在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，少于约3.5％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪。
34.权利要求24-33中任一项的方法，其中：
(a)在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，少于约1％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪；
(b)在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，少于约2％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪；并且
(c)在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，少于约3％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪。
35.权利要求24-34中任一项的方法，其中所述方法包括干混、干法造粒或湿法造粒中的至少一种。
36.通过权利要求24-35中任一项的方法所制备的稳定的药物组合物。
37.一种稳定的药物组合物，所述药物组合物包含稳定化有效浓度的2-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中：
(a)在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约2％的二酮哌嗪；
(b)在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约3％的二酮哌嗪；并且
(c)在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约3.5％的二酮哌嗪。
38.权利要求37的稳定的药物组合物，其中：
(a)在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，少于约2％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪；
(b)在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，少于约3％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪；并且
(c)在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，少于约3.5％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪。
39.权利要求37或38的稳定的药物组合物，其中：
(a)在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约1％的二酮哌嗪；
(b)在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约2％的二酮哌嗪；并且
(c)在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，存在占降解前衍生物重量的少于约3％的二酮哌嗪。
40.权利要求37-39中任一项的稳定的药物组合物，其中：
(a)在40℃在75％的相对湿度下储存一个月后，少于约1％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪；
(b)在40℃在75％的相对湿度下储存两个月后，少于约2％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪；并且
(c)在40℃在75％的相对湿度下储存三个月后，少于约3％重量的衍生物被转化为二酮哌嗪。
41.一种稳定的药物组合物，其包含约1.25mg的雷米普利，其中所述组合物的总重量为约50mg。
42.一种稳定的药物组合物，其包含约2.5mg的雷米普利，其中所述组合物的总重量为约50mg。
43.一种稳定的药物组合物，其包含约5mg的雷米普利，其中所述组合物的总重量为约50mg。
44.一种稳定的药物组合物，其包含约10mg的雷米普利，其中所述组合物的总重量为约50mg。
45.一种在需要治疗的哺乳动物中治疗高血压的方法，其包括给予治疗有效量的权利要求1-23和37-44中任一项的组合物。
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
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2007
- 2007-04-19 CN CNA2007800137248A patent/CN101489550A/zh active Pending
Cited By (1)
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