CN102755295B - 稳定性提高的含利马前列素的药剂组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种稳定性提高的口服制剂，包括利马前列素或利马前列素α环糊精的干颗粒。更具体地，本发明涉及包括利马前列素或者利马前列素α环糊精以及作为载体的microcellac或者cellactose的干颗粒、包括所述干颗粒的药剂组合物、包括所述组合物的稳定性提高的口服用制剂及其制备方法。

Description

稳定性提高的含利马前列素的药剂组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种稳定性提高的口服制剂，包括利马前列素或利马前列素α环糊精的干颗粒。更具体地，本发明涉及一种包括利马前列素或者利马前列素α环糊精及作为载体的microcellac或者cellactose的干颗粒、包括所述干颗粒的药剂组合物、包括所述组合物的稳定性提高的口服用制剂及其制备方法。

背景技术

利马前列素(Limaprost)或者其α环糊精包接化合物利马前列素α环糊精(Limaprostalfadex)作为前列腺素E1衍生物，作为末梢循环障碍的预防或者治疗剂很有用，尤其是一种改善慢性疾病血栓闭塞性脉管炎(柏格氏症)或者腰部脊椎管狭窄症症状的有效药剂。而且是一种具有对血小板起作用的药理特征及抗血栓活性的药物。

然而，该药物同一般前列腺素类化合物一样，在常温以上的条件或者存在少量的酸、碱或者水分的情况下，发生脱水过程，因此具有相对不稳定且难于制备的问题。

如此，利马前列素α环糊精片剂由于具有吸湿性而吸收水分，有效成分利马前列素易于分解，因此市场销售制剂(例如，东亚制药的OpalmonTab)为了避免湿度的影响，用铝包装(Alu-Alu包装)进行密封包装。但是由于含有对湿度不稳定的有效成分的医药组合物，以水分渗透性低的包装或者密封包装保存的情况下，也有不能保持稳定性的情况。这是因为医药组合物添加剂所含的水分或者在制备医药组合物的过程中混入的水分不能被释放到包装外部，且这种内在水分或者活性水分可能会分解有效成分。

因此，曾进行过对于在不失去这些药物的药理活性的同时，能够稳定地剂型化的方法的研究，例如有利用稳定剂的方法、利用冷冻干燥的方法，利用络合物的方法及利用固体分散物的方法等。

作为使利马前列素α环糊精稳定地剂型化的技术，日本专利公开公报平7-157431号及平7-109254通过冷冻干燥利马前列素α环糊精和多糖类，提供了稳定的注射用制剂，然而将该技术适用于口服用制剂所需制备时间太长，由于多孔性而引湿性强，因此即使进行密封包装，也具有内在水分可能分解利马前列素α环糊精的问题。而且，韩国公开专利2008-0099562号提供了将利马前列素或者利马前列素α环糊精与羟基丙基甲基纤维素(HPMC，hydroxylpropylmethylcellulose)或者聚乙稀吡咯烷酮混合的固体分散物，然而这种固体分散物由于引湿性强而导致稳定性降低的结果，且由于在干燥后可能会残留有有机溶剂，因此具有需要特别管理质量的问题。

因此，为了稳定地剂型化利马前列素或者利马前列素α环糊精，要求必须改善其对水分的稳定性。

另一方面，一片利马前列素α环糊精片剂为100mg，在一片中含有0.16667mg(利马前列素5μg)的利马前列素α环糊精，主成分的含量为0.17％，非常低，是一种很难确保含量均匀性的制剂。含量均匀性保证制备的每个片剂所含有效成分的量在能够表征有效性的范围内，为了销售该制剂需要确保含量均匀性。当通过如公知技术将主成分溶解于水或者有机溶剂而制备的湿式方法进行制备时，可能较容易确保含量均匀性，然而将产生昂贵的设备费用、由于较长的制备时间而导致的经济性问题、对于有机溶剂的安全性，尤其对水分的稳定性等问题。

因此，需要一种能够同时满足经济性和稳定性以及含量均匀性的利马前列素或者利马前列素α环糊精组合物及其制备方法。

鉴于此，本发明的研究人员为了开发一种能够同时满足经济性、对于水分的稳定性得到改善且含量均匀的利马前列素或者利马前列素α环糊精制剂而努力的结果，确认到将利马前列素或者利马前列素α环糊精混合于特定的载体，并以干式颗粒化的方法制备制剂，即能改善对水分的稳定性，并能够维持优秀的含量均匀性，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种包括利马前列素或者利马前列素α环糊精以及作为载体的microcellac和cellactose的干颗粒。

本发明的另一目的在于提供一种包括所述干颗粒及药学上允许的添加剂的稳定性提高的药剂组合物。

本发明的又一目的在于提供一种包括所述组合物的稳定性提高的口服用固体制剂。

本发明的又一目的在于提供一种制备所述口服用制剂的方法。

作为为达到上述目的的一个方面，本发明涉及一种干颗粒，包括：利马前列素或者利马前列素α环糊精；以及选自microcellac和cellactose中的一种以上物质。

在本申请中使用的术语“利马前列素(Limaprost)”的化学名称为(E)-7-[(1R、2R、3R)-3羟基-2-[(3S，5S)-(E)-3羟基-5-甲基-1-壬烯基]-5-氧代环戊基]-2-庚烷酸，是一种具有如下化学式的化合物。

而且，在本说明书中利马前列素也使用为，包括利马前列素或者其在药学上可允许的盐或者其包接化合物的含义。所述利马前列素在药学上允许的盐包括非毒性盐，例如纳盐或者钾盐。

本申请中使用的术语“利马前列素α环糊精(Limaprostalfadex)”作为用α环糊精包接利马前列素的化合物，一般名称为利马前列素α环糊精包接化合物，化学名称为(E)-7-[(1R，2R，3R)-3羟基-2-[(3S，5S)-(E)-3-羟基-5-甲基-1-壬烯基]-5-氧代环戊基]-2-庚烷酸α环糊精包接化合物，是一种具有如下化学式的化合物。

利马前列素或者利马前列素α环糊精作为前列腺素E1衍生物，作为末梢循环障碍的预防或者治疗剂很有用，尤其是一种改善慢性疾病血栓闭塞性脉管炎(柏格氏症)或者腰部脊椎管狭窄症症状有效的药剂。在利马前列素中，更优选地使用为口服用药的是利马前列素α环糊精。

通过公知的方法，例如日本公开特许公报昭55-100360号记载的方法，能够制备利马前列素。而且，通过众所周知的方法，能够从利马前列素得到利马前列素的盐及包接化合物，例如，可以参考在市场销售的含利马前列素α环糊精的药剂。

本申请中使用的术语“干颗粒”意味着实质上没有使用如水或者乙醇等从外部适用的颗粒化溶剂而形成的颗粒。

由于在利马前列素α环糊精片剂中含有0.17％左右的非常少量的活性成分利马前列素α环糊精，因此在混合及压片利马前列素α环糊精的过程中，使其不产生混合物的分离的情况下最终制备含量均匀的片剂是非常困难的课题。为解决该课题，可以考虑湿法和干法。首先湿法为将利马前列素α环糊精与载体一起溶解于水或者有机溶剂，并进行冷冻干燥或者喷雾干燥的方法，已知的大部分技术属于此方法。但是，在使用湿法时，在对水分的稳定性方面会产生不利影响。

因此本发明人们采用实质上不使用水或者有机溶剂的干法，制备了易于制备，对水分的稳定性优秀的制剂。干式颗粒法由于制备工艺简单，制备时间短而经济，由于不使用水，且引湿性低，能够防止在制备过程中水分被包含进去，从而能够提高对水分的稳定性。

然而，即使使用干式颗粒法，仍存在确保活性成分的含量均匀性的问题，本发明人们通过选择能够使利马前列素α环糊精通过倍散均匀混合的特定载体，解决了这种问题。本发明人所选的载体为，流动性好；具有较多孔隙(pore)且表面积大，以使利马前列素α环糊精能够较好地附着于载体表面；引湿性非常低；内在水分或者自由水少；压缩性优秀的载体。为了选定这种特定载体，本发明人们以可使用为药学组合物的载体的候补添加剂为对象，分别检测了干燥减量、休止角及压缩度。休止角为粒子材料以自然状态堆积在平面上时，能够维持其倾斜的最大倾斜角，该角度越小评价为流动性优秀。而且，压缩度为将容积密度(bulkdensity)与振实密度(tapdensity)的差除以表观密度的百分比(％)，是对流动性做出贡献的特征之一。本发明人们选定了干燥减量为1％以下，内在水分低，休止角为40°以下及压缩度为35％以下的，满足良好流动性的所有条件的载体，即选定了在压制均匀混合的混合物的过程中能够不产生分离的情况下制备含量均匀的片剂的优秀的载体。

优选地，在本发明中，所述载体包括选自microcellac及cellactose中的一种以上的载体。

本申请中的术语“microcellac”是指乳糖(lactose)和微晶纤维素的喷雾干燥混合物，例如，包括含有约75重量％的乳糖及约25重量％的微晶纤维素的喷雾干燥混合物。microcellac可以使用Meggle公司销售的100，但并不限于此。本申请中的术语“cellactose”是指乳糖及粉末纤维素的喷雾干燥混合物，例如，包括含有约75重量％的乳糖、约25重量％的粉末纤维素的喷雾干燥混合物。“cellactose”可以使用Meggle公司销售的80，但并不限于此。

本发明的干颗粒可包含1∶1至1∶600重量比的利马前列素α环糊精和microcellac或者cellactose，优选为1∶5至1∶400，更优选为1∶50至1∶200。

在本发明的具体实验例中，为了确认将microcellac或者cellactose作为载体包括的制剂的与流动性及混合凝聚力相关的效果，对将microcellac或者cellactose作为载体使用的制剂和将乳糖或者微晶纤维素作为载体使用的制剂，分别测定容积密度(bulkdensity)、振实密度(tapdensity)及压缩度(compressibilityindex)。其结果，当将流动性差的利马前列素α环糊精与microcellac或者cellactose混合时，压缩度低，因此可以确认流动性变优秀，这可以评价为由于microcellac或者cellactose的表面具有很多孔隙，与利马前列素α环糊精的混合凝聚力和流动性变优秀(参照实验例的表4)。

本发明的干颗粒除了microcellac或者cellactose外，还可以包括药学上允许的添加剂。所述添加剂能够提高颗粒的制备、压缩性及物性，例如，可以包括填充剂或者稀释剂、结合剂、崩解剂、润滑剂中的一种以上，此外可以包括在所属技术领域中公知的其他常规的添加剂，例如常用的防湿剂、甜味剂或者着湿剂等。

为了使颗粒的体积及所得制剂的体积增加，并改善干式结合特性，可以添加填充剂或者稀释剂；为了对颗粒及片剂赋予凝聚性，从而制备物理性质更稳定的制剂，可以使用结合剂；为了在服用片剂后，促进片剂的崩解或者崩溃，可以添加崩解剂。

为了防止干颗粒例如利马前列素α环糊精粉末在辊压过程中粘附于辊轮，并顺利进行压缩操作，可以添加少量的例如约0.01重量％至2重量％的硬脂酸镁、硬脂酸、氢化蓖麻油、滑石、二氧化硅或者所述物质的混合物。在本发明的具体制备例中使用了约1重量％的硬脂酸。

将microcellac或者cellactose作为载体包括的本发明的干颗粒在颗粒化后，在混合度试验中各位置的含量偏差最低、因而混合度优秀(参照实验例的表5)，在制备成片剂后，其含量均匀性比比较制剂及市场销售制剂优秀(图1)。而且，其引湿度比比较制剂及市场销售制剂低(图2)，其结果，在加速条件下开放保管及用铝包装保管时，确认到能够解决由于内在水分而稳定性可能会变差的问题(参照实验例之表7)。因此，本发明的干颗粒能够有效地用于制备稳定性提高的含利马前列素或者利马前列素α环糊精药剂组合物及口服用制剂。

因此，本发明的另一方面涉及包括所述干颗粒及药学上允许的添加剂的稳定性提高的药剂组合物及包括所述组合物的稳定性提高的口服用制剂。

在所述组合物及制剂中，利马前列素或者利马前列素α环糊精的90重量％以上，或者95重量％以上，或者实质上全部存在于干颗粒内。

所述口服用制剂优选为片剂、粉剂、颗粒剂或者胶囊，但并非限于此。片剂的形状不受特别限定，可以是具有如圆形、椭圆形、长方形形状的无包衣片剂及上述形状的包衣片剂。

本发明的药剂组合物及口服用制剂，除了干颗粒外可包括一般在药学上可用的添加剂。为了将所述添加剂与包含于干颗粒内的颗粒内添加剂进行区分，可以表现为颗粒外添加剂。例如，根据需要可以添加稳定剂、表面活性剂、滑泽剂(SlipModifier)、润滑剂、乳化剂、缓冲剂、甜味剂、基剂、吸附剂、矫味剂、结合剂、助悬剂、固化剂、抗氧化剂、光亮剂、着香剂、调味剂、颜料、涂层剂、调湿剂、填充剂、消泡剂、清凉剂、咀嚼剂、防静电剂、着色剂、糖衣剂、等张剂、软化剂、乳化剂、粘合剂、增粘剂、发泡剂、pH调节剂、赋形剂、分散剂、崩解剂、防水剂、防腐剂、保存剂、助溶剂或流动剂等。

制剂添加剂的具体例可以举精炼糖、葡萄糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖醇、糖精钠、阿斯巴甜、醋磺内酯钾、三氯蔗糖、甘草提取物、甜菊苷提取物、罗汉果甜苷提取物、玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、碳酸氢钠、氯化钠、结晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、糊精、预胶化淀粉、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧乙烯聚合物、硬脂酸镁、滑石、加氢植物油、聚乙二醇(macrogol)、聚氧乙烯固化蓖麻油60、含水二氧化硅、硅油、琼脂、紫胶、甘油、芳香性精油类、水溶性食用色素、硫酸亚铁、氧化铁黄、三氧化二铁、氧化铁褐、氧化铁黑、二氧化钛、胭脂红、苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸、聚山梨酸酯80、脂肪酸甘油酯、白蜡、中链脂肪酸甘油三酯、抗坏血酸、生育酚、硫代硫酸钠、依地酸钠、橙子或柠檬等柑橘类香料、咖啡类香料、巧克力类香料、酸奶类香料、牛奶类香料或柠檬油、薄荷油、留兰香油、香料油(spiceoil)等植物精油，只要是药剂学上可利用的，并不受特别限制。

另一方面，本发明涉及一种制备所述口服用制剂的方法。

更具体地，本发明涉及一种制备稳定性提高的口服用制剂的方法，包括以下步骤：

(a)混合利马前列素或者利马前列素α环糊精与选自microcellac及cellactose中的一种以上的物质；

(b)压缩在前一步骤获得的混合物，进行干式颗粒化；及

(c)混合在所述步骤(b)获得的干颗粒与药学上允许的添加剂。

以下，按步骤更加详细说明所述制备方法。

步骤(a)为混合利马前列素或者利马前列素α环糊精与选自microcellac及cellactose中的一种以上物质的步骤。

在所述步骤(a)中，可以与药学上允许的颗粒内添加剂一起混合，优选地，颗粒内添加剂可以包含润滑剂。润滑剂在干式颗粒化步骤中提供润滑性，例如为了防止辊压器(rollercompactor)内粘附利马前列素α环糊精粉末，且使挤压操作顺畅，可以少量添加。在本发明的具体制备例中使用了约1重量％的硬脂酸。此外，作为颗粒内添加剂可以包括填充剂、稀释剂、结合剂和崩解剂等中的一种以上物质，可以包括其他一般使用的防湿剂、甜味剂或者着湿剂等。

步骤(b)为压缩所述步骤(a)中的混合物并进行干式颗粒化的步骤。

在本发明中干式颗粒化可以通过辊压(rollercompacting)或者猛击法(slugging)进行，优选地可以使用辊压。辊压法是通过使粉末穿过两个辊轮之间并以规定的压力压缩的方法制备颗粒物的方法。对辊压形成的混合物，为了获得适当大小的颗粒可以进行制粉(milling)或筛分(sieving)。制粉是将颗粒物以适当的粒子大小进行粉碎或者筛分，可以使用菲兹微粉碎机(fitz-mill)、混合造粒机(co-mill)、振荡器(Oscillator)等，被粉碎的粒子可以通过筛子或者筛网(meshscreen)得到所要达到的粒子大小。

步骤(c)为混合从所述步骤(b)获得的干颗粒与药学上允许的添加剂的步骤。

对从所述步骤(b)获得的干颗粒，根据需要可以添加并混合药学上允许的颗粒外添加剂例如稳定剂、表面活性剂、滑泽剂、润滑剂、乳化剂、缓冲剂、甜味剂、基剂、吸附剂、矫味剂、结合剂、助悬剂、固化剂、抗氧化剂、光亮剂、着香剂、调味剂、颜料、涂层剂、调湿剂、填充剂、消泡剂、清凉剂、咀嚼剂、防静电剂、着色剂、糖衣剂、等张剂、软化剂、乳化剂、粘合剂、增粘剂、发泡剂、pH调节剂、赋形剂、分散剂、崩解剂、防水剂、防腐剂、保存剂、助溶剂或流动剂等。而且，当制备为片剂时，混合所述添加剂后利用药剂学领域通常使用的压片机(例如，Rotarytabletingmachine，ERWEKA公司)压制片剂。

如此制备的含有利马前列素或者利马前列素α环糊精的口服制剂因维持有效成分本来的活性，能够用于血栓闭塞性脉管炎或者腰部脊椎管狭窄症的治疗，并且由于对水分的稳定性及含量均匀性得到改善，能够有效地制备及使用为口服制剂。

根据本发明的制剂由于对水分的稳定性得到改善，不仅能够在工艺中及包装后确保稳定性，且能够长期保管，并且由于制备工艺简单，提高了生产效率及经济性，此外本发明的制剂适用为口服制剂，从而可便于服用，且由于维持优秀的含量均匀性及活性，因此能够有效地使用于利用利马前列素类所要治疗的疾病的治疗。

附图说明

图1为对实施例1及比较例1的制剂以及市场销售制剂各十片进行实验，从而表示各例的含量均匀性程度的图。

图2为表示实施例1及比较例4的制剂以及市场销售制剂随着时间的推移而表现的引湿度变化的图。

具体实施方式

下面，进一步通过实施例详细说明本发明。下述实施例只是例示本发明，本发明并不局限于下述实施例。

实施例及比较例

下表1显示本发明的组合物制备例及比较制备例所含成分的含量(重量％)。

【表1】

1)乳糖75重量％及微晶纤维素25重量％的喷雾干燥物(Meggle公司，德国)

2)乳糖75重量％及粉末纤维素25重量％的喷雾干燥物(Meggle公司，德国)

3)α乳糖单水合物(Meggle公司，德国)

4)微晶纤维素(JRSPharma公司，德国)

<实施例1>

混合利马前列素α环糊精10g和30g的100后，与158g的100、2g的硬脂酸混合，并使用辊压机制备干颗粒，使用30目筛子整粒后，将整粒物在V-Mixer中混合20分钟。

<实施例2>

混合10g的利马前列素α环糊精和30g的80后，与158g的100、2g的硬脂酸混合，并使用辊压机制备干颗粒，使用30目筛子整粒后，将整粒物在V-Mixer中混合20分钟。

<比较例1>

混合利马前列素α环糊精10g和30g的80后，与158g的80、2g的硬脂酸混合并使用辊压机制备干颗粒，使用30目筛子整粒后，将整粒物在V-Mixer中混合20分钟。

<比较例2>

混合利马前列素α环糊精10g和42g的12后，与146g的80、2g的硬脂酸混合并使用辊压机制备干颗粒，使用30目筛子整粒后，将整粒物在V-Mixer中混合20分钟。

<比较例3>

混合利马前列素α环糊精10g和30g的100后，与158g的100、2g的硬脂酸一起在V-Mixer中混合20分钟。

<比较例4>

将重量比为1.667∶100的利马前列素α环糊精和羟丙基纤维素溶解于乙醇后，利用喷雾干燥法制备固体分散物。混合该固体分散物20.33g、无水乳糖75.67g、微晶纤维素90g、交联聚维酮10g、无水二氧化硅1g以及硬脂酸3g后，使用辊压机制备干颗粒，使用30目筛子整粒后，将整粒物在V-Mixer中混合20分钟。

实验例1、选定含利马前列素的制剂的载体

为选择内在水分低且流动性好的载体作为制备包含利马前列素α环糊精的药学制剂时所使用的载体，分别测定能够使用为药剂组合物的载体的候补添加剂的干燥减量、休止角及压缩度(Compressibilityindex)。

用红外线水分测定器(AND公司MX-50)，以80℃/30分钟测定干燥减量，用休止角测定器(ITOH公司)测定休止角。压缩度表示容积密度(bulkdensity)与振实密度(tapdensity；Campbell公司)之差除以表观密度的百分比(％)。

下表2显示了其结果。只是，排除了一般干燥减量大的添加剂。

【表2】

1)无水乳糖(DMV-Fonterra公司，德国)

2)乳糖单水合物85重量％及玉米淀粉15重量％的喷雾干燥物(Meggle公司，德国)

3)硅化微晶纤维素(JRSPharma公司，德国)

4)α乳糖单水合物+聚维酮+交联聚维酮(BASF公司，德国)

如上表2所示，将干燥减量低至1％以下，修止角40°以下及压缩度35％以下的，满足良好的流动性所需的所有条件的microcellac及cellatose选定为用于本发明的载体。

实验例2、物性的比较

为确认包括利马前列素α环糊精有效成分及microcellac或者cellatose载体的制剂的物性，以如同下表3的重量％制备混合物，然后分别测定容积密度(bulkdensity)、振实密度(tapdensity)及压缩度(compressibilityindex)。为了更精密的测定，在将各混合物制备成干颗粒之前测定物性，并在表4显示其结果。

【表3】

【表4】

	容积密度(g/L)	振实密度(g/L)	压缩度(％)
				利马前列素α环糊精	442	655	48.2
F-1	516	617	19.6
				F-2	415	522	25.8
F-3	521	695	33.4
				F-4	513	674	31.4

如表4所示，可知当混合流动性差的利马前列素α环糊精时，在使用microcellac或者cellactose的F-1及F-2的情况下，流动性显著变得优秀。尤其是，比起表2所示的各添加剂的单一压缩度，混合有利马前列素α环糊精的F-1及F-2的压缩度更低，这一结果可评价为因为microcellac和cellactose的粒子形态有很多孔隙(pore)，利马前列素α环糊精填充所述孔隙，从而带来良好的混合性和流动性。

实验例3、混合度试验

完成实施例1、2及比较例1至3中的混合后，在V-mixer的左、中、右各个位置提取样本并测定混合度。通过如下高性能液体色谱法获得如表5所示的试验结果。

<分析方法>

检测器：紫外分光光度计(215nm)

色谱柱：GeminiC18(150mm×4.6mm，5um)

流动相：0.02M磷酸二氢钾液、乙腈及异丙醇的混合液(50∶25∶10)

流量：1mL/min

【表5】

如表5所示，可知实施例1至2的情况在混合器内各位置的含量偏差低，混合度相对优秀。

实验例4、含量均匀性试验

将在实施例1至2、比较例1至3制备的混合物压制成100mg/片的片剂后，各取10片，测定各例的含量均匀性。而且，对市场销售制剂(韩国专利0833211号的组合物)也进行同样的测定以进行比较。具体以如下高性能液体色谱法进行试验，并将其结果显示在下表6及图1(含量基准：90～110％)。

<分析方法>

检测器：紫外分光光度计(215nm)

色谱柱：ZorbaxEclipseC18(250mm×4.6mm，5um)

流动相：0.02M磷酸二氢钾液、乙腈及异丙醇的混合液(9∶5∶2)

流量：1mL/min

【表6】

如表6及图1所示，根据实施例1及2的片剂与比较例相比，各片剂的含量偏差小很多，与冷冻干燥的市场销售制剂相比，显示了优秀的含量均匀性。因此，可知将microcellac或者cellactose作为载体使用并制备干颗粒时，含量均匀性是优秀的。

实验例5、引湿度试验

将在实施例1至2和比较例4中制备的混合物，制备为每片100mg的片剂后，同市场销售制剂(韩国专利0833211号的组合物)一起，在温度为25℃，相对湿度为75％的条件下，测定随着时间的推移而带来的质量变化，以测试引湿度(％)。

结果如图2所示，含有microcellac的实施例1的引湿度明显低。相比下来，喷雾干燥的比较例4和冷冻干燥的市场销售制剂的引湿度较高，且在时间上看，引湿速度较快。由此可知，当使用本发明时，能够解决在制备过程中由于作业环境的湿度而水分易于被引湿，由此在包装后也由于内在水分而可能导致稳定性变差的问题。

实验例6、稳定性试验

将实施例1、比较例4及市场销售制剂(韩国专利0833211号组合物)，以未包装状态，在加速条件(40℃/75％相对湿度)下开放保管，另外，分别以铝包装状态，在加速条件(40℃/75％相对湿度)下进行保管，并实施随着时间的推移而表现的稳定性试验。在以下的表7中显示了其结果。在表7中所记载的数值显示的是当利马前列素α环糊精的起始含量为100％时，经过一定时间后的含量。

【表7】

如表7所示，由于对水分非常不稳定的利马前列素α环糊精制剂的特性，在加速条件下开放保管的制剂出现了含量急剧减少的现象，但相比下来，实施例1由于引湿度低，含量减少的速度较慢。而且可知，为使无法透湿而进行铝(Alu-Alu)包装的状态下，实施例1的稳定性更优秀。

Claims (10)

1.一种干颗粒，包括：利马前列素α环糊精包接化合物；以及选自具有干燥减量为1％以下，修止角为40°以下及压缩度为35％以下的乳糖和微晶纤维素的喷雾干燥混合物和具有干燥减量为1％以下，修止角为40°以下及压缩度为35％以下的乳糖和粉末纤维素的喷雾干燥混合物中的一种以上物质，其中所述利马前列素α环糊精包接化合物与所述乳糖和微晶纤维素的喷雾干燥混合物与所述乳糖和粉末纤维素的喷雾干燥混合物中的至少一者之间的重量比为1:5至1:200，其中所述干颗粒是通过干式颗粒法来制备的。

2.根据权利要求1所述的干颗粒，还包括药学上允许的添加剂。

3.根据权利要求1所述的干颗粒，所包括的利马前列素α环糊精包接化合物以及选自所述乳糖和微晶纤维素的喷雾干燥混合物与所述乳糖和粉末纤维素的喷雾干燥混合物中的一种以上物质的重量比为1：50至1：200。

4.一种稳定性提高的药剂组合物，包括：权利要求1至3中的任一项所述的干颗粒及药学上允许的添加剂。

5.一种稳定性提高的口服用制剂，包括权利要求4所述的药剂组合物。

6.根据权利要求5所述的制剂，其为片剂、粉末、颗粒或者胶囊。

7.根据权利要求5所述的制剂，用于治疗血栓闭塞性脉管炎或者腰部脊椎管狭窄症。

8.一种制备权利要求5所述的稳定性提高的口服用制剂的方法，包括以下步骤：

a)将利马前列素α环糊精与选自所述乳糖和微晶纤维素的喷雾干燥混合物与所述乳糖和粉末纤维素的喷雾干燥混合物中的一种以上物质混合；

b)压缩在步骤a)中获得的混合物，以制备干颗粒；及

c)混合从所述步骤b)获得的干颗粒与在药学上允许的添加剂。

9.根据权利要求8所述的方法，在所述步骤a)中进一步混合药学上允许的添加剂。

10.根据权利要求8所述的方法，所述步骤b)通过辊压法完成。