CN103328467B - 用作kv3抑制剂的乙内酰脲衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物：

Description

用作KV3抑制剂的乙内酰脲衍生物
技术领域
本发明涉及新化合物、含有它们的药物组合物和它们在疗法中、特别是在预防或治疗听力障碍(包括听力损失(hearing loss)和耳鸣)以及精神分裂症、双相性精神障碍、癫痫和睡眠障碍中的用途。
发明背景
Kv3电压门控钾通道家族包括4个成员—Kv3.1、Kv3.2、Kv3.3和Kv3.4。这些亚型各自的基因可以通过可变剪接生成多种同工型，从而产生具有不同C-末端结构域的版本。迄今为止已经在哺乳动物中鉴定了13种同工型，但由这些变体表达的电流显然类似(Rudy和McBain，2001，Trends in Neurosciences24，517-526)。Kv3通道通过使质膜去极化至比-20mV更正性的电压而被激活；此外，通道经膜的复极化后快速失活。这些生物物理学性质确保了通道对启动复极化的神经元动作电位去极化期的峰值开放。快速终止Kv3通道介导的动作电位使得神经元更快速地恢复以达到从其可触发另外的动作电位的亚阈值膜电位。作为结果，Kv3通道在某些神经元中的存在促成了它们在高频下放电的能力(Rudy和McBain，2001，Trends in Neurosci.24，517-526)。Kv3.1-3亚型在CNS中占优势，而Kv3.4通道主要见于骨骼肌和交感神经元中(Weiser等人，1994，J.Neurosci.14，949-972)。Kv3.1-3通道亚型由脑的皮层和海马区域中(例如Chow等人，1999，J.Neurosci.19，9332-9345；Martina等人，1998，J.Neurosci.18，8111-8125；McDonald和Mascagni，2006，Neurosci.138，537-547，Chang等人，2007，J.Comp.Neurol.502，953-972)、丘脑(例如Kasten等人，2007，J.Physiol.584，565-582)、小脑(例如Sacco等人，2006，Mol.Cell.Neurosci.33，170-179)和听觉脑干核(auditory brain stem nuclei)(Li等人，2001，J.Comp.Neurol.437，196-218)中的中间神经元亚类差别表达。
其中一种或多种Kv3亚型已经被删除的小鼠的表征显示，不存在Kv3.1导致自发活动增加、脑动图活动改变和睡眠模式片断化(Joho等人，1999，J.Neurophysiol.82，1855-1864)。Kv3.2的删除导致癫痫发作阈值降低和皮质脑动图活动改变(Lau等人，2000，J.Neurosci.20，9071-9085)。Kv3.3的删除与轻度共济失调和运动缺陷相关(McMahon等人，2004，Eur.J.Neurosci.19，3317-3327)。Kv3.1和Kv3.3的双重删除导致以自发性癫痫发作、共济失调和对乙醇作用的敏感性增加为特征的严重的表型(Espinosa等人，2001，J.Neurosci.21，6657-6665；Espinosa等人，2008，J.Neurosci.28，5570-5581)。
Kv3通道的已知的药理学有限。已经证实四乙铵(TEA)在低毫摩尔浓度下抑制通道(Rudy和McBain，2001，Trends in Neurosci.24，517-526)，并且已经证实来自海葵沟迎风海葵(Anemonia sulcata)的抑制血液的物质(BDS)毒素(Diochot等人，1998，J.Biol.Chem.273，6744-6749)选择性地以高亲和力抑制Kv3通道(Yeung等人，2005，J.Neurosci.25，8735-8745)。除直接作用于Kv3通道的化合物外，已经证实激活蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)的受体激动剂也调节特定脑区域中Kv3-介导的电流，从而导致神经元在高频下放电的能力下降(Atzori等人，2000，Nat.Neurosci.3，791-798；Song等人，2005，Nat Neurosci.8，1335-1342)；这些研究提示，PKA和PKC能以神经元特异性方式特异性地磷酸化Kv3通道，从而导致Kv3-介导的电流减小。
双相性精神障碍、精神分裂症、焦虑和癫痫是已经被与抑制性中间神经元和γ-氨基丁酸(GABA)传递的功能下降相关联的中枢神经系统的严重障碍(Reynolds等人，2004，Neurotox.Res.6，57-61；Benes等人，2008，PNAS，105，20935-20940；Brambilla等人，2003，Mol.Psychiatry.8，721-37，715；Aroniadou-Anderjaska等人，2007，Amino Acids32，305-315；Ben-Ari，2006，Crit.Rev.Neurobiol.18，135-144)。表达皮质和海马中的Kv3通道的小白蛋白阳性篮状细胞在产生局部环路内反馈抑制中起关键作用(Markram等人，2004，Nat.Rev.Neurosci.5，793-807)。考虑到这些环路中对谷氨酸能锥形神经元的兴奋性突触输入超过抑制性输入的相对优势，提供 抑制性输入的中间神经元的快速放电是确保抑制的抑制作用必不可少的。此外，抑制输入的精确定时也是维持网络同步所必须的，例如，在产生已经被与认知功能相关联的γ频率场电位振荡中(Fisahn等人，2005，J.Physiol562，65-72；Engel等人，2001，Nat.Rev.Neurosci.2，704-716)。值得注意地，在具有精神分裂症的患者中已经观察到了γ振荡减少(Spencer等人，2004，PNAS 101，17288-17293)。因此，可以预计Kv3通道的正调节剂增强脑中特定组快速放电神经元的放电能力。这些作用在与这些神经元群的异常活动相关的障碍中可能是有益的。
此外，已经证实Kv3.2通道由交叉上核(SCN)、即CNS中的主要昼夜节律起搏点的神经元表达(Schulz和Steimer，2009，CNS Drugs23Suppl2，3-13)。
听力损失代表了影响欧洲和美国约16％人口的流行病(Goldman和Holme，2010，Drug Discovery Today15，253-255)，据估计全世界有2亿5千万人患病(B.Shield，2006，Evaluation of the social and economic costs of hearing impairment.A reportfor Hear-It AISBL：www.hear-it.org/multimedia/Hear_It_Report_October_2006.pdf)。随着预期寿命持续增加，患听力障碍的人的数量也将持续增加。此外，认为现代生活方式可加剧这种负担，因为较年轻的一代人正在老龄化。包括耳鸣在内的听觉病症对生活质量具有显著影响，导致社会隔绝、抑郁、工作和关系困难、自我尊重低和偏见。Kv3家族的电压门控性离子通道在听觉脑干核中以高水平表达(Li等人，2001，J.Comp.Neurol.437，196-218)，其中它们使得将听觉信息从耳蜗传输到更高级脑区域的神经元快速放电。在听力受损的小鼠中观察到了中枢听觉神经元中Kv3.1通道表达的损失(von Hehn等人，2004，J.Neurosci.24，1936-1940)，并且Kv3.1表达的下降可能与老龄化小鼠的听力损失相关(Jung等人2005Neurol.Res.27，436-440)。此外，听觉脑干网络的病理学可塑性可能促成了许多患有不同类型的听力损失的人所经历的症状。最近的研究已经证实调节Kv3.1通道功能和表达在控制听觉神经元兴奋性中具有主要作用(Kaczmarek等人，2005，Hearing Res.206，133-145)，这提示该机制可能解释一些产生耳鸣的可塑性改变。更具体地，目前在大鼠的声创伤后已经观察到了蜗神经背核(dorsal cochlear nucleus)的神经元中Kv3-样钾电流的减小，这提示Kv3功能下降可能促成了由损害性噪声引起的病理学过程(Pilati等人，2011，Hearing Res.，doi：10.1016/j.hearingres.2011.10.008)，并且支持如下假设：听觉脑干核中Kv3通道的正调节在患有噪声诱发的听力损失的患者中具有治疗益处。最后，脆性X染色体综合征和孤独症常常与对包括听觉刺激在内的感觉输入的超敏反应相关。最近的发现提示，由FMR-I基因(其突变或不存在导致脆性X染色体综合征)编码的蛋白质可直接调节听觉脑干核中Kv3.1通道的表达(Strumbos等人，2010，J.Neuroscience，刊印中)，这提示Kv3.1通道的错误调节可在患有脆性X染色体综合征或孤独症的患者中导致听觉过敏。因此，我们提出，听觉脑干核中Kv3通道的小分子调节剂可在治疗听力障碍、包括耳鸣以及与脆性X染色体综合征和孤独症相关的听力超敏锐(auditoryhyper-acuity)中具有益处。
发明概述
本发明提供了式(I)的化合物：
其中：
R1是H或C1-4烷基、卤素、卤代C1-4烷基、CN、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基；
R2是H、C1-4烷基、C3-4螺碳环基(spiro carbocycly)、卤代C1-4烷基或卤素；
R3是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或者R3不存在；
R13是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或者R13不存在；
A是具有至少一个O原子的5或6元的饱和的或不饱和的杂环；该杂环任选与环丙基稠合，从而当与苯基一起考虑时形成三环；
X是C或N；
Y是C或N；
R4是C1-4烷基；
R5是H、氘、C1-4烷基；
或者R4和R5可以稠合以形成C3-4螺碳环基；
其中R2和R3可以连接在相同或不同的环原子上；并且其中R2可以连接在稠合的环原子上。
式(I)的化合物可以以药学上可接受的盐和/或溶剂合物的形式被提供。在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物以药学上可接受的盐的形式被提供。
式(I)的化合物可以用作药剂，特别是用于预防或治疗听力障碍(包括听力损失和耳鸣)以及精神分裂症、双相性精神障碍、癫痫和睡眠障碍的药剂。
此外，还提供了用于预防或治疗听力障碍(包括听力损失和耳鸣)以及精神分裂症、双相性精神障碍、癫痫和睡眠障碍的方法，其通过给个体施用式(I)的化合物来进行。
式(I)的化合物可用于制备用于预防或治疗听力障碍(包括听力损失和耳鸣)以及精神分裂症、双相性精神障碍、癫痫和睡眠障碍的药剂。
还提供了含有式(I)的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
发明详述
本发明提供了式(I)的化合物：
其中：
R1是H或C1-4烷基、卤素、卤代C1-4烷基、CN、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基；
R2是H、C1-4烷基、C3-4螺碳环基、卤代C1-4烷基或卤素；
R3是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；
R13是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；
A是具有至少一个O原子的5或6元的饱和的或不饱和的杂环；该杂环任选与环丙基稠合，从而当与苯基一起考虑时形成三环；
X是C或N；
Y是C或N；
R4是C1-4烷基；
R5是H、氘、C1-4烷基；
或者R4和R5可以稠合以形成C3-4螺碳环基；
其中R2和R3可以连接在相同或不同的环原子上；并且其中R2可以连接在稠合的环原子上。
适合地，R1是H或甲基。在本发明的一个实施方案中，R1是H。在本发明的第二个实施方案中，R1是C1-4烷基，特别地，R1是甲基。
适合地，R2是H、F、甲基、乙基、异丙基或C3螺基。在本发明的一个实施方案中，R2是H。在本发明的第二个实施方案中，R2是C1-4烷基，在该实施方案的一个具体实例中，R2是甲基，在该实施方案的另一个实例中，R2是乙基，在该实施方案的另一个实例中，R2是丙基(例如异丙基)。在本发明的第三个实施方案中，R2是C3螺基。在本发明的第四个实施方 案中，R2是C4螺基。在本发明的第五个实施方案中，R2是卤素，特别是氟。
适合地，R3是H、F、甲基或乙基。在本发明的一个实施方案中，R3是H。在本发明的第二个实施方案中，R3是C1-4烷基，在该实施方案的一个具体实例中，R3是甲基，在该实施方案的另一个实例中，R3是乙基。在本发明的第三个实施方案中，R3是卤素，特别是氟。本领域技术人员能理解的是，取决于A环的大小、杂原子的存在和不饱和度，R3可以不存在。因此，在本发明的另一个实施方案中，R3不存在。
适合地，R3可以是H、F、甲基或乙基，R2可以是H、F、甲基、乙基、异丙基或C3-4螺碳环基。特别地，R3可以是H、F、甲基或乙基，R2可以是H、F、甲基、乙基、异丙基或C3螺碳环基。在某些实施方案中，R3是H，R2是H、甲基、乙基、异丙基或C3-4螺碳环基。在另一些实施方案中，R3是甲基或乙基，R2是甲基或乙基，在该实施方案的一个实例中，R3和R2均是甲基(例如连接在同一环碳原子上)，在该实施方案的第二个实例中，R3和R2均是乙基(例如连接在同一环碳原子上)。在另一些实施方案中，R3和R2均是氟(例如连接在同一环碳原子上)。
适合地，R13可以是H、F或甲基。在本发明的一个实施方案中，R13是H。在本发明的第二个实施方案中，R13是C1-4烷基，在该实施方案的一个具体实例中，R13是甲基。在本发明的第三个实施方案中，R13是卤素特别是氟。本领域技术人员能理解的是，取决于A环的大小、杂原子的存在和不饱和度，R13可以不存在。因此，在本发明的另一个实施方案中，R13不存在。
在本发明的一个实施方案中，A是具有至少一个O原子的5元的饱和的或不饱和的杂环；该杂环任选与环丙基稠合，从而当与苯基一起考虑时形成三环。在本发明的第二个实施方案中，A是具有至少一个O原子的6元的饱和的或不饱和的杂环；该杂环任选与环丙基稠合，从而当与苯基一起考虑时形成三环。
在某些实施方案中，A环含有一个杂原子。在另一些实施方案中，A环含有两个杂原子(例如两个氧原子，或者，一个氧原子和一个氮原子)。
适合地，A是二氢呋喃、异唑、二氢吡喃、1，3-二氧戊环、1，3-嗪或二氢吡喃，其是与环丙基稠合的。在本发明的一个实施方案中，A是二氢呋喃。在本发明的第二个实施方案中，A是二氢吡喃。在本发明的第三个实施方案中，A是与环丙基稠合的二氢呋喃。在本发明的第四个实施方案中，A是与环丙基稠合的二氢吡喃。在本发明的第五个实施方案中，A是二氢呋喃、异唑或二氢吡喃。在本发明的第六个实施方案中，A是与环丙基稠合的二氢呋喃、异唑或二氢吡喃。在本发明的第七个实施方案中，A是1，3-嗪。在本发明的第八个实施方案中，A是1，3-二氧戊环。
当A含有含一个杂原子的5元杂环时，适合地，氧原子位于苯环的间位。
当A含有含一个杂原子的5元杂环时，适合地，该杂环是二氢呋喃。
当A含有含一个杂原子的6元杂环时，适合地，氧原子位于苯环的间位。
当A含有含一个杂原子的6元杂环时，适合地，该杂环是二氢吡喃。
当A是5元环时，在本发明的具体实施方案中，R2、R3和R13中一个是H，其余两个均是甲基，例如R2、R3和R13中一个是H，其余两个均是与同一环碳连接的甲基。或者，当A是5元环时，R2是C3螺基，R3和R13均是H。
当A是与环丙基稠合的5元环时，适合地，R2、R3和R13均是H。
当A是6元环时，在本发明的具体实施方案中，R2、R3和R13中一个是甲基，其余两个均是H。或者，当A是6元环时，R2是C3螺基，R3和R13均是H。
当A是与环丙基稠合的5元环时，适合地，R2、R3和R13均是H。
当A是与环丙基稠合的6元环时，适合地，R2、R3和R13均是H。
在本发明的一个实施方案中，X是C，Y是C。在本发明的第二个实施方案中，X是N，Y是C。在本发明的第三个实施方案中，X是N，Y是N。
适合地，R4是甲基、乙基、异丙基或叔丁基。在本发明的一个实施方案中，R4是甲基。在本发明的另一个实施方案中，R4是乙基。在本发明的 另一个实施方案中，R4是丙基，例如是异丙基。在本发明的又一个实施方案中，R4是丁基，例如叔丁基。
适合地，R5是H或甲基。在本发明的一个实施方案中，R5是H。在本发明的第二个实施方案中，R5是C1-4烷基，特别地，R5是甲基。
在本发明的一个实施方案中，R4和R5一起形成C3螺碳环。在本发明的第二个实施方案中，R4和R5一起形成C4螺碳环。在本发明的另一个实施方案中，R4是甲基，R5是甲基。在一个特别感兴趣的实施方案中，R4是乙基，R5是甲基。
适合地，R4和R5具有以下立体化学排列：
在本发明的一个实施方案中，R5是H，R4取代基是S构型。
在本发明的一个实施方案中，R4是甲基，R5是甲基，X是N且Y是C，例如其中A是二氢呋喃，特别地其中A是二氢呋喃且R1是H，尤其是其中A是二氢呋喃，R1是H且R2是C3螺基。
式(I)的化合物或包括式(Ib)的化合物和式(Ic)的化合物在内的其任意亚组可以任选地以药学上可接受的盐和/或溶剂合物的形式被提供。在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物以药学上可接受的盐的形式被提供。在本发明的第二个实施方案中，式(I)的化合物以药学上可接受的溶剂合物的形式被提供。在本发明的第三个实施方案中，式(I)的化合物不是盐或溶剂合物的形式。
在另一个方面，本发明提供了式(Ib)的化合物：
其中：
R1是H或C1-4烷基、卤素、卤代C1-4烷基、CN、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基；
R2是H、C1-4烷基、C3-4螺碳环基、卤代C1-4烷基或卤素；
R3是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；
A是具有至少一个O原子的5或6元的饱和的或不饱和的杂环；该杂环任选与环丙基稠合，从而当与苯基一起考虑时形成三环；
X是C或N；
Y是C或N；
R4是C1-4烷基；
R5是H、氘、C1-4烷基；
或者R4和R5可以稠合以形成C3-4螺碳环基；
其中R2和R3可以连接在相同或不同的环原子上；并且其中R2可以连接在稠合的环原子上；
或其药学上可接受的盐。
还提供了式(Ic)的化合物：
其中：
R1是H或C1-4烷基；
R2是H、C1-4烷基、C3-4螺碳环基、卤代C1-4烷基或卤素；
R3是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；
A是具有至少一个O原子的5或6元的饱和的或不饱和的杂环；该杂环任选与环丙基稠合，从而当与苯基一起考虑时形成三环；
X是C或N；
Y是C或N；
R4是C1-4烷基；
R5是H、氘、C1-4烷基；
或者R4和R5可以稠合以形成C3-4螺碳环基；
其中R2和R3可以连接在相同或不同的环原子上；
并且其中R2可以连接在稠合的环原子上；
或其药学上可接受的盐。
就式(Ib)和(Ic)的化合物而言：
在本发明的一个实施方案中，R1是H。
在本发明的一个实施方案中，R1是C1-4烷基。在本发明的另一个实施方案中，R1是甲基。
在本发明的一个实施方案中，R2是H。
在本发明的一个实施方案中，R2是C1-4烷基。在另一个实施方案中，R2是甲基。在另一个实施方案中，R2是乙基。在又一个实施方案中，R2是丙基。
在本发明的一个实施方案中，R2是C3螺基。
在本发明的一个实施方案中，R3是H。
在本发明的一个实施方案中，R3是C1-4烷基。在本发明的另一个实施方案中，R3是甲基。
在本发明的一个实施方案中，A是四氢呋喃、异唑或四氢吡喃。
在本发明的一个实施方案中，A是与环丙基稠合的四氢呋喃、异唑或四氢吡喃。
在本发明的一个实施方案中，X是C且Y是C。
在本发明的一个实施方案中，X是N且Y是C。
在本发明的一个实施方案中，X是N且Y是N。
在本发明的一个实施方案中，R4是甲基。在本发明的另一个实施方案中，R4是乙基。在本发明的另一个实施方案中，R4是丙基。在本发明的又一个实施方案中，R4是丁基。
在本发明的一个实施方案中，R5是H。
在本发明的一个实施方案中，R5是C1-4烷基。在本发明的另一个实施方案中，R5是甲基。
在本发明的一个实施方案中，R4和R5一起形成C3螺碳环。
在本发明的一个实施方案中，R4和R5一起形成C4螺碳环。
在本发明的一个实施方案中，R5是H，R4取代基是S构型。
在本发明的一个实施方案中，R4是甲基且R5是甲基。
在本发明的一个实施方案中，R4是甲基，R5是甲基，X是N且Y是C。
在本发明的一个实施方案中，R4是甲基，R5是甲基，X是N，Y是C且A是四氢呋喃。
在本发明的一个实施方案中，R4是甲基，R5是甲基，X是N，Y是C，A是四氢呋喃且R1是H。
在本发明的一个实施方案中，R4是甲基，R5是甲基，X是N，Y是C，A是四氢呋喃，R1是H且R2是C3螺基。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物选自：
(5R)-3-[4-(1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基氧基)苯基]-5-甲基-2，4-咪唑烷二酮；
(5R)-5-甲基-3-{4-[(3-甲基-1，2-苯并异唑-4-基)氧基]苯基}-2，4-咪唑烷二酮；
(5R)-3-{4-[(3，6-二甲基-1，2-苯并异唑-4-基)氧基]苯基}-5-甲基-2，4-咪唑烷二酮；
5，5-二甲基-3-{4-[(3-甲基-1，2-苯并异唑-4-基)氧基]苯基}-2，4-咪唑烷二酮；
(5R)-5-乙基-3-{6-[(3-乙基-1，2-苯并异唑-4-基)氧基]-3-吡啶基}-2，4-咪唑烷二酮；
(5R)-5-乙基-3-(6-{[3-(1-甲基乙基)-1，2-苯并异唑-4-基]氧基}-3-吡啶基)-2，4-咪唑烷二酮；
(5R)-3-{4-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]苯基}-5-甲基-2，4-咪唑烷二酮；
(5R)-3-{6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-5-甲基-2，4-咪唑烷二酮；
(5R)-3-{6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-5-乙基-2，4-咪唑烷二酮；
(5R)-3-{2-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}-5-乙基-2，4-咪唑烷二酮；
7-{6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6，8-二酮；
6-{6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-4，6-二氮杂螺[2.4]庚烷-5，7-二酮；
3-{6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-5，5-二甲基-2，4-咪唑烷二酮；
(5R)-3-{2-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}-5-(1，1-二甲基乙基)-2，4-咪唑烷二酮；
(5R)-5-乙基-3-[6-(螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶基]-2，4-咪唑烷二酮；
5，5-二甲基-3-[6-(螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶基]-2，4-咪唑烷二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[6-(螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶基]-2，4-咪唑烷二酮；
(5R)-5-乙基-3-(6-{[(3S/R)-3-甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基]氧基}-3-吡啶基)-2，4-咪唑烷二酮(非对映异构体混合物)；
(5R)-5-乙基-3-{6-[(3-甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-2，4-咪唑烷二酮(非对映异构体1和2)；
(5R)-5-乙基-3-{6-[(3-乙基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-2，4-咪唑烷二酮(非对映异构体混合物)；
(5R)-5-乙基-3-{6-[(3-乙基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-2，4-咪唑烷二酮(非对映异构体1和2)；
5，5-二甲基-3-{6-[(3-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-3-吡啶基}-2，4-咪唑烷二酮(外消旋混合物)；
5，5-二甲基-3-{6-[(3-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-3-吡啶基}-2，4-咪唑烷二酮(对映体1和对映体2)；
5，5-二甲基-3-{6-[(1a-甲基-1，1a，2，7b-四氢环丙烯并(cyclopropa)[c]色烯-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2，4-咪唑烷二酮；
5，5-二甲基-3-{6-[(1a-甲基-1，1a，2，7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2，4-咪唑烷二酮(对映体1和对映体2)；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[6-(1H-螺[2-苯并吡喃-4，1′-环丙烷]-5-基氧基)-3-吡啶基]-2，4-咪唑烷二酮；
3-{2-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}-5，5-二甲基-2，4-咪唑烷二酮；
(5R)-3-{2-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}-5-(1-甲基乙基)-2，4-咪唑烷二酮；
(5R)-3-{6-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-5-乙基-2，4-咪唑烷二酮；
5，5-二甲基-3-[6-(1H-螺[2-苯并吡喃-4，1′-环丙烷]-5-基氧基)-3-吡啶基]-2，4- 咪唑烷二酮；
(5R)-3-[2-(2，3-二氢螺[色烯-4，1′-环丙烷]-5-基氧基)-5-嘧啶基]-5-乙基-5-甲基-2，4-咪唑烷二酮；
5，5-二甲基-3-{6-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-3-吡啶基}-2，4-咪唑烷二酮(外消旋混合物、对映体1、对映体2)；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-{6-[(3-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-3-吡啶基}-2，4-咪唑烷二酮(非对映异构体混合物、非对映异构体1、非对映异构体2)；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[6-(1，1a，2，7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基氧基)-3-吡啶基]-2，4-咪唑烷二酮(非对映异构体混合物、非对映异构体1、非对映异构体2)；
3-{6-[(3-乙基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-5，5-二甲基-2，4-咪唑烷二酮(外消旋混合物、对映体1、对映体2)；
或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物选自：
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[2-(4-甲基色满-5-基)氧基嘧啶-5-基]咪唑烷-2，4-二酮(非对映异构体混合物、非对映异构体1、非对映异构体2)；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基嘧啶-5-基]咪唑烷-2，4-二酮；
(5R)-3-[2-(3，3-二甲基异色满(isochroman)-5-基)氧基嘧啶-5-基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[2-(7-甲基螺[1H-异苯并呋喃-3，1′-环丁烷]-4-基)氧基嘧啶-5-基]咪唑烷-2，4-二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-{2-[(3，3，7-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}-2，4-咪唑烷二酮；
(5R)-3-{2-[(2，2-二氟-7-甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)氧基]-5-嘧啶基}-5-乙基-5-甲基-2，4-咪唑烷二酮；
(5R)-3-{2-[(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)氧基]-5-嘧啶基}-5-乙基-5-甲基-2，4-咪唑烷二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-{2-[(2，4，4-三甲基-4H-3，1-苯并嗪-5-基)氧基]-5-嘧啶基}-2，4-咪唑烷二酮；
5，5-二甲基-3-[2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基嘧啶-5-基]咪唑烷-2，4-二酮；
3-[2-(3，3-二甲基异色满-5-基)氧基嘧啶-5-基]-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮；
5，5-二甲基-3-[2-(7-甲基螺[1H-异苯并呋喃-3，1′-环丁烷]-4-基)氧基嘧啶-5-基]咪唑烷-2，4-二酮；
(5R)-5-乙基-3-[2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基嘧啶-5-基]咪唑烷-2，4-二酮；
(5R)-5-乙基-3-[6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基-3-吡啶基]咪唑烷-2，4-二酮；
(5R)-5-乙基-3-{6-[(3，3，7-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-2，4-咪唑烷二酮；
(5R)-5-乙基-3-{2-[(3，3，7-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}-2，4-咪唑烷二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基-3-吡啶基]咪唑烷-2，4-二酮；
(5R)-3-[6-(3，3-二甲基异色满-5-基)氧基-3-吡啶基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮；
(5R)-3-[6-[(3，3-二乙基-1H-异苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[6-[(2，4，4-三甲基-3，1-苯并嗪-5-基)氧基]-3-吡啶基]咪唑烷-2，4-二酮；
(5R)-3-{6-[(3，3-二甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-5-乙基-5-甲基-2，4-咪唑烷二酮；
5，5-二甲基-3-[6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基-3-吡啶基]咪唑烷-2，4-二酮；
或其药学上可接受的盐。
为了避免疑虑，本发明的化合物的任意一个特征的实施方案可以与本 发明的化合物的另一个特征的任意一个实施方案组合，从而产生另一个实施方案。
本文所用的术语‘卤代，或‘卤素，是指氟、氯、溴或碘。卤素的具体实例是氟和氯，尤其是氟。
当所述化合物含有C1-4烷基时，无论是单独的还是形成一个更大的基团例如C1-4烷氧基的一部分，烷基可以是直链的、支链的、环状的或其组合。C1-4烷基的实例是甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基和环丁基。一组具体的举例性C1-4烷基是甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔丁基。C1-4烷氧基的实例是甲氧基。
本文所用的术语‘卤代C1-4烷基’包括被一个或多个卤素原子取代的含有1-4个碳原子的直链、支链或环状烷基，例如氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。一组具体的举例性的卤代C1-4烷基包括被1-3个卤素原子、特别是1-3个氟原子取代的甲基和乙基。
本文所用的术语‘卤代C1-4烷氧基’包括被一个或多个卤素原子取代的含有1-4个碳原子的直链、支链或环状烷氧基，例如氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。一组具体的举例性的卤代C1-4烷基包括被1-3个卤素原子、特别是1-3个氟原子取代的甲氧基和乙氧基。
本文所用的术语‘具有至少一个O原子的5或6元的饱和的或不饱和的杂环’包括例如呋喃、唑、异唑、二唑、四氢呋喃、吡喃、四氢吡喃、二氧戊环、二烷、吗啉和唑啉。
应当理解的是，就在医学中使用而言，式(I)的化合物的盐应当是药学上可接受的。适合的药学上可接受的盐对本领域技术人员而言是显而易见的。药学上可接受的盐包括Berge，Bighley和Monkhouse J.Pharm.Sci.(1977)66，pp 1-19中所描述的那些。所述药学上可接受的盐包括与无机酸和有机酸形成的酸加成盐，所述的无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，所述的有机酸例如琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸。可以使用其它盐例如草酸盐或甲酸盐，例如用于分离式(I)的化合物，它们也包括在本发明范围内。
某些式(I)的化合物可以与一个或多个当量的酸形成酸加成盐。本发明在其范围内包括所有可能的化学计量形式和非化学计量形式。
式(I)的化合物可以以结晶形式或非结晶形式被制备，如果是结晶形式，则可以任选地被溶剂化，例如被溶剂化为水合物。本发明在其范围内包括化学计量的溶剂合物(例如水合物)以及含有可变量溶剂(例如水)的化合物。
应当理解的是，本发明包括式(I)的化合物的药学上可接受的衍生物且这些衍生物包括在本发明范围内。
本文所用的“药学上可接受的衍生物”包括式(I)的化合物的任意药学上可接受的酯或所述酯的盐，施用于接受者后，其能(直接或间接)提供式(I)的化合物或其活性代谢物或残余物。
应当理解的是，本发明包括式(I)的所有异构体和它们的药学上可接受的衍生物，包括所有几何异构体、互变异构体和旋光异构体以及其混合物(例如外消旋混合物)。如果在式(I)的化合物中存在另外的手性中心，则本发明在其范围内包括所有可能的非对映异构体，包括其混合物。可以通过常规方法分离不同的异构体形式或将它们彼此拆分，或者可以通过常规合成方法或通过立体特异性或不对称合成获得任意给定的异构体。
本发明的主题还包括同位素标记的化合物，其与式(I)中所述的那些化合物相同，但一个或多个原子被具有原子质量或质量数不同于自然界中最常见的原子质量或质量数的原子替代。可掺入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟、碘和氯的同位素，例如3H、11C、14C、 18F、123I或125I。另一种关注的同位素是13C。
含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物和所述化合物的药学上可接受的盐在本发明的范围内。本发明的同位素标记的化合物、例如已经掺入放射性同位素例如3H或14C的那些可用在药物和/或底物组织分布测定中。氚代、即3H和碳-14、即14C同位素因它们的容易制备和可检测性而是特别优选的。11C和18F同位素特别可用于PET(正电子发射断层成象术)。
由于式(I)的化合物旨在用在药物组合物中，所以易于理解的是，它们各自优选以基本上纯的形式、例如至少60％纯、更适合地至少75％纯和优 选地至少85％纯、尤其是至少98％纯(％是以重量/重量为基础的)的形式被提供。化合物的不纯制品可以用于制备药物组合物中所用的更纯的形式。
根据本发明的另一个方面，提供了制备式(I)的化合物及其衍生物的方法。下列方案详细描述了本发明的化合物的一些合成路径。在下列方案中，反应性基团可以根据充分建立的技术被保护基保护和脱保护。
一般而言，式(I)的化合物可以根据本领域技术人员已知的有机合成技术以及通过下文给出的代表性方法、实施例中的那些方法及其改进方法来制备。
式(I)的化合物及其盐和溶剂合物可以通过下文概述的通用方法来制备。在下面的描述中，除非另有说明，否则基团A、R1、R2、X、Y、R3、R4和R5具有之前针对式(I)的化合物所定义的含义。
方案1a
步骤(ii)：式(I)的化合物可以通过将式(II)的化合物于0℃在碱例如三乙胺存在下、在溶剂例如二氯甲烷中、用羰基化试剂例如三光气(优选其被预稀释在同一溶剂中并且在第二时间被加入)环化来制备。在一些情况中，可以用乙酸乙酯作为溶剂。任选地，可以加入催化量的DMAP。
步骤(i)：式(II)的化合物可以由式(III)的化合物通过在酸性条件下(例如TFA)在溶剂例如二氯甲烷中于约0℃或室温除去BOC保护基来制备。
方案1b
其中X＝Y＝N或(X＝C，Y＝N)或(X＝N，Y＝C)且R4和R5不是H的式(I)的化合物可以通过亲核芳族取代来制备。在该反应中，式(VII)的卤代-吡啶基或卤代-嘧啶基衍生物(其中典型地Z＝Cl)与式(IX)的酚在碱例如碳酸钾存在下、在适合的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中、在常规加热或微波加热下反应。
方案1c
步骤(iii)：其中R4和R5不是H的式(I)的化合物可以通过使上面所示的步骤(ii)所产生的类型的脲与碱例如甲醇钠在溶剂例如甲醇中于0℃-60℃的温度下反应来制备。
步骤(ii)：上文所示的步骤(ii)的脲产物可以通过以下方法制备：使式(IV)的苯胺和式(XII)的氨基酯(盐酸盐)在适合的溶剂例如二氯甲烷或乙酸乙酯中与羰基化试剂例如三光气(优选其被预稀释在同一溶剂中)在碱例如三乙胺或二异丙基乙基胺存在下于0℃-60℃的温度下反应，任选加入催化量的或化学计量的DMAP。
步骤(i)：式(XII)的氨基酯(盐酸盐)(如果不是可商购获得的)可以由可商购获得的式(XIII)的氨基酸(盐酸盐)通过与甲醇在催化量的或化学计量的亚硫酰氯存在下于室温-回流的温度下反应来制备。
方案2a
步骤(i)：式(II)的化合物可以由式(IV)的苯胺和式(VI)的氨基酸(游离碱或盐酸盐的形式)通过在偶联试剂例如T3P存在下在溶剂例如乙酸乙酯、乙腈或它们的混合物中进行酰胺偶联(amidic coupling)来制备。
方案2b
步骤(ii)：式(III)的化合物可以由式(IV)的苯胺和式(V)的N-保护的氨基酸通过在碱例如DIPEA和偶联试剂例如HATU、TBTU存在下在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中进行酰胺偶联来制备。
步骤(i)：一些式(v)的N-Boc保护的氨基酸是可商购获得的，例如来自例如Aldrich的N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-甲基丙氨酸、来自例如Aldrich的N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-D-丙氨酸、来自例如Bachem UK Ltd的(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)丁酸、来自例如Nagase&Co Ltd的N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-D-异缬氨酸。
式(v)的N-Boc保护的氨基酸也可以由式(VI)的化合物例如与Boc-酸酐在碱例如NaHCO3水溶液、氢氧化钠水溶液存在下在溶剂例如THF、甲醇、二烷中制备。许多描述可以在文献中得到(例如Tetrahedron，2006，62(42)，9966-9972)。
方案3
式(IV)的苯胺可以由硝基化合物(VII)制备。将(VII)转化成(IV)的适合的反应条件是例如：
-在Fe粉和氯化铵存在下在溶剂例如THF/水的混合物中例如于室温还原；
-用氯化物水合物在溶剂例如乙醇中在加热下例如在回流下还原。
方案4
其中R2是H、C1-4烷基、C3-C4螺碳环基且R3是H、C1-4烷基且(X，Y)不是(N，N)的式(IVa)的苯胺可以由硝基化合物(VIIa)用方案3中所述的条件制备或还可以用下列条件制备：
-用肼水合物和催化量的Pd/C、在溶剂例如乙醇中、在加热下例如在回流下还原。
方案5
其中X＝Y＝C或(X＝C，Y＝N)或(X＝N，Y＝C)的式(VIIb)的化合物可以通过亲核芳族取代制备。该反应使用其中Z＝F(通常当[X＝C，Y＝C]时)或Z＝Cl(通常当[X＝N，Y＝C]或[X＝C，Y＝N]时)的式(VIIIb)的硝基衍生物和式(IX)的酚在碱例如碳酸钾存在下、在溶剂中例如在N，N-二甲基甲酰胺中或在乙腈 中使用定期加热或微波加热来进行。
其中X＝Y＝N的式(VIIc)的化合物可以通过亲核芳族取代由酚(IX)和硝基化合物(VIIIc)(其中通常Z＝Cl)在室温下使用碱例如碳酸钾在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中制备。另外的适合的溶剂是乙腈。
方案6
步骤(iii)：式(IXa)的酚(相当于其中R1是H且A是方案6中所描绘的杂环的式(IX)的化合物)可以通过式(X)的化合物的在催化量的AuCl3存在下在乙腈中于室温下或者在催化量的PtCl2存在下在丙酮中使用加热(如Journal of the American Chemical Society2003，125，5757-5766中所述)进行的分子内反应来制备。
步骤(ii)：式(X)的化合物可以由式(Xl)的化合物使用与Journal of theAmerican Chemical Society 2003，125，5757-5766中所述的方法类似的方法通过在碱例如氢化钠存在下在溶剂例如DMF中进行亲核取代(在第二时间加入亲电试剂，例如3-溴-1-丙炔)来制备。
方案7
步骤(ii)：式(IXb)的酚(相当于其中R1是H且A是方案7中所描绘的杂环(R6是Me或Et)的式(IX)的化合物)可以使用相应的式(XII)的化合物在酸性条件例如HCl水溶液存在下在溶剂例如甲醇中制备。
步骤(i)：式(XII)的化合物可以通过以下方法制备：使用碱例如nBuLi在溶剂例如THF中例如在0℃下环化式(XIII)的化合物，在第二时间加入4-甲基苯磺酰氯(例如在0℃下)，然后加入另外一个当量的碱例如nBuLi(例如0℃-室温)，用稀质子酸例如HCl停止反应。
任选地，两个步骤(i)和(ii)可以以单罐方式进行。
方案8a
步骤(i)：其中R6＝Met的式（XIIIa)的化合物可以如下直接由式(XV)的化合物制备：
-通过使用例如nBuLi在溶剂例如己烷中在TMEDA存在下于室温-60℃锂化；
-在第二时间加入乙醛(例如在-78℃下)，将该反应混合物温热至例如室温。
步骤(iii)：式(XIIIb)的化合物(其中R6＝Et)可以由被保护的化合物(XIV)如下制备：
-通过使用例如nBuLi在溶剂例如己烷中于室温锂化；
-在第二时间加入丙醇(例如在0℃下)，将反应混合物温热至例如室温。
步骤(ii)：式(XIV)的化合物可以由式(Xv)的化合物通过使用例如(1，1-二甲基乙基)二甲基氯硅烷、1H咪唑在溶剂例如二氯甲烷中于室温进行硅烷基化来制备。
方案8b
步骤(iii)：上面所示的步骤(iii)所产生的类型的酚可以由上面所示的步骤(ii)所产生的类型的醇在用适合的酸例如H2SO4或对-甲苯基磺酸在适合 的溶剂例如乙酸乙酯、甲醇或乙醇中处理后来获得。
步骤(ii)：上面所示的步骤(ii)的产物可以如下由上面所示的步骤(ii)所产生的类型的被保护的化合物制备：
-通过使用例如nBuLi在溶剂例如己烷中于室温锂化(任选加入预先在干燥的THF中、于室温、在氩或氢气氛下搅拌的CeCl3)；
-在第二阶段加入环丁酮(例如在0℃下)，将反应混合物温热至例如室温。
步骤(i)：上面所示的步骤(i)的产物可以由作为原料的醇通过使用例如(1，1-二甲基乙基)二甲基氯硅烷、1H咪唑在溶剂例如二氯甲烷中于室温进行硅烷基化来制备。
方案9a
步骤(ii)：式(XV)的化合物可以使用适合的还原剂(典型地是LiAlH4)在溶剂例如四氢呋喃中在例如0℃的温度下由式(XVI)的酯制备。
步骤(i)：式(XVI)的化合物可以使用氯(甲基氧基)甲烷、碱例如DIPEA在溶剂例如二氯甲烷中例如于0℃-室温由式(XVII)的酚制备。
方案9b
步骤(ii)：上面所示的步骤(ii)的产物可以使用适合的还原剂(典型地是LiAlH4)在溶剂例如四氢呋喃中在例如0℃或室温的温度下由上面所示的步骤(i)所产生的类型的酯制备。
步骤(i)：上面所示的步骤(i)的产物可以使用氯(甲基氧基)甲烷、碱例如NaH在溶剂例如DMF或THF中例如于0℃-室温由作为原料的酚制备。
任选地，两个步骤(i)和(ii)可以以单罐方式进行。
方案10
步骤(iii)：式(IXc)的酚(相当于其中A是方案10中所描绘的杂环、R1是H或甲基、R7是甲基、乙基或异丙基的式(IX)的化合物)可以由化合物(XVIII)通过在过量碱例如吡啶的存在下使用加热例如在回流下环化来制备。
步骤(ii)：式(XVIII)的化合物可以由式(XIX)的化合物通过酰化、例如使用乙酸酐在室温下酰化来制备。
步骤(i)：式(XIX)的化合物可以由式(XX)的化合物与盐酸羟胺使用碱例如乙酸钠、加热例如在回流下、在溶剂例如乙醇/水的混合物中或使用吡啶作为溶剂和碱来制备。
方案11
在式(XX)的酮中，1-(2，6-二羟基苯基)乙酮是可商购获得的，例如从Aldrich可商购获得。式(XXa)的酮(相当于其中R7＝Me的式(XX)的酮)可以由式(XXI)的化合物制备。式(XXI)的化合物进行：
-首先，使用例如乙酸酐在碱例如三乙胺存在下在溶剂例如二氯甲烷中进行双-酰化；
-然后，在路易斯酸例如AlCl3存在下在溶剂例如氯苯中使用加热例如在90℃下使用分子内酰基转移进行Friedel Crafts酰化。
方案12
步骤(iii)：式(XXb)的酮(相当于其中R7＝Et或iPr且R1＝H的式(XX)的酮)可以由式(XXII)的化合物通过在酸性条件下(例如HCl水溶液)使用加热(例如在回流下)在溶剂例如甲醇中除去两个保护基来制备。
步骤(ii)：式(XXII)的化合物可以由式(XXIII)的化合物通过以下方法制备：
-用例如BuLi在溶剂例如四氢呋喃中在例如室温下锂化；
-在第二时间加入适合的酸酐或酰氯(例如在-78℃下)。
步骤(i)：式(XXIII)的化合物可以由式(XXIa)的化合物(相当于其中R1＝H的式(XXI)的化合物)使用碱例如氢化钠在溶剂例如DMF中(例如在0℃下)、在第二时间加入氯(甲基氧基)甲烷(例如在0℃-室温下)来制备。
方案13a
步骤(iii)：式(IXd)的酚(相当于其中R1是H且A是方案13a中所描绘的杂环的式(IX)的化合物)可以由O-甲氧基前体(XXIV)使用利用例如BBr3在溶剂例如二氯甲烷中于0℃进行的去甲基化反应来制备。
步骤(ii)：式(XXIV)的化合物可以通过使用例如三丁基锡烷和AIBN在溶剂例如甲苯中例如在回流下环化由式(XXV)的化合物制备。
步骤(i)：式(XXV)的化合物可以由式(XXVI)的化合物在碱例如氢化钠存在下在溶剂例如DMF中、在第二时间加入其中Z＝Cl或Br的式(XXVII)的化合物(例如在室温下)来制备。
方案13b
步骤(iv)：上面所示的步骤(iv)所产生的类型的酚可以由上面所示的步骤(iii)所产生的类型的TiPS保护的化合物制备，在氟化物来源例如氟化四丁基铵存在下在适合的溶剂例如THF中于室温除去保护基。
步骤(iii)：上面所示的步骤(iii)所产生的类型的化合物可以通过以下方法制备：使用丁基锂或仲丁基锂或叔丁基锂在适合的溶剂例如THF或Et2O或正-己烷中在-78℃-室温的温度下进行金属-卤素交换，在第二阶段在-78℃-室温的温度下加入甲基化试剂例如碘甲烷。
步骤(ii)：上面所示的步骤(ii)所产生的类型的化合物可以由上面所示的步骤(i)所产生的类型的被保护的酚通过使用溴化试剂例如NBS在适合的溶剂例如DMF或乙腈或THF中于室温制备。
步骤(i)：上面所示的步骤(i)所产生的类型的化合物可以由作为原料的酚通过使用例如氯三异丙基硅烷在碱例如丁基锂存在下在溶剂例如THF中在0℃-室温的温度下进行硅烷基化来制备。
方案14
步骤(iii)：式(XXVI)的化合物可以通过在酸性条件下使用例如HCl气体在溶剂例如二氯甲烷中除去保护基由式(XXVII)的化合物制备。
步骤(ii)：式(XXVII)的化合物可以由式(XXVIII)的化合物通过以下方法制备：
-用例如BuLi在溶剂例如四氢呋喃中在例如-78℃下锂化；
-在第二时间加入碘溶液(例如在-70℃下)，将反应保持在室温下。
步骤(i)：式(XXVIII)的化合物可以由式(XXIX)的化合物通过以下方法 制备：使用碱例如氢化钠在溶剂例如四氢呋喃中对酚进行保护，在第二时间加入溴甲基甲基醚(例如在室温下)。
方案15
步骤(iv)：作为替代选择，式(IXd)的酚(相当于其中R1是H且A是方案15中所描绘的杂环的式(IX)的化合物)可以使用氢氧化物碱例如氢氧化钠在溶剂例如甲醇中例如于室温由式(XXX)的化合物制备。
步骤(iii)：式(XXX)的化合物可以由式(XXXI)的化合物通过方案13a在步骤(ii)中给出的条件进行环化制备。
步骤(ii)：式(XXXI)的化合物可以使用碱例如碳酸钾和亲电试剂例如3-溴-2-甲基-1-丙烯在溶剂例如乙腈中例如于室温由式(XXXII)的化合物制备。
步骤(i)：式(XXXII)的化合物可以通过使用例如乙酸酐、碱例如三乙胺在溶剂例如二氯甲烷中例如于室温进行乙酰化由式(XXXIII)的化合物制备。
方案16
步骤(vi)：式(IXe)的酚(相当于其中R1是H或甲基且A是方案16中所描绘的杂环的式(IX)的化合物)可以由式(XXXIV)的化合物通过在酸性条件下使用例如HCl水溶液在溶剂例如甲醇中加热(例如在50℃下)除去MOM保护基来制备。
步骤(v)：式(XXXIV)的化合物可以由式(XXXV)的化合物通过以下方法制备：使用三苯膦在溶剂例如四氢呋喃中进行Mitsonobu反应，在室温下加入偶氮二甲酸二异丙酯。
步骤(iv)：式(XXXV)的化合物可以由式(XXXVI)的化合物按照下面的连续模式制备：
-在酸性条件下(例如HCl2N水溶液)在乙醇中脱保护，
-蒸发溶剂，于0℃在溶剂例如THF中使用强碱例如NaH，
-于0℃加入MOMCl，
-于0℃用氢化铝锂还原。
步骤(iii)：式(XXXVI)的化合物可以由式(XXXVII)的化合物使用在室温下进行的Corey-Chaykovsky环丙烷化反应来制备。为了预先形成二甲基氧代亚甲基硫叶立德(dimethyloxosulfonium methylide)，可以在碱例如NaH存在下在溶剂例如DMSO中使用碘化三甲基氧化锍(trimethylsulfoxonium iodide)，在第二时间加入式(XXXVII)的化合物(用DMSO预稀释)。
步骤(ii)：式(XXXVII)的化合物可以由式(XXXVIII)的化合物使用维悌希(Wittig)反应制备。为了预先形成内盐，可以在溶剂例如THF中在0℃-室温下使用鳞盐例如甲基三苯基溴化鳞(methyltriphenylphosphonium bromide)和强碱例如KHMDS。可以于0℃在第二时间加入在溶剂例如THF中预稀释的式(XXXVIII)的化合物。
步骤(i)：式(XXXVIII)的化合物可以通过以下方法由化合物(XXIII)制备：使用BuLi在溶剂例如己烷中在室温下进行锂化，将该溶液于-78℃在第二时间加入到亲电试剂例如氯(氧代)乙酸乙酯(ethyl chloro(oXo)acetate)(例如用THF预稀释)中。
式(XXIII)的化合物可以按照方案12(步骤i)中所述的类似方式制备。
方案17a
步骤(vii)：式(IXf)的酚(相当于其中R1是H且A是方案17a中所描绘的杂环的式(IX)的化合物)可以通过在酸性条件下使用例如HCl水溶液在溶剂例如甲醇中在加热下(例如在60℃下)除去MOM保护基由式(XXXIX)的化合物制备。
步骤(vi)：式(XXXIX)的化合物可以通过以下方法制备：使用碱例如三乙胺在溶剂例如THF中例如在0℃下环化式(XL)的化合物，在第二时间加入甲磺酰氯，在第三时间加入强碱例如2-甲基-2-丙醇钾。
步骤(v)：式(XL)的化合物可以通过在催化剂例如Pd/C存在下于室温氢化式(XLI)和(XL)的化合物的混合物来制备。
步骤(iv)：式(XLI)和(XL)的化合物的混合物可以由式(XLII)的化合物通过与还原剂例如氢化铝锂在溶剂例如THF中在0℃下反应来制备。
步骤(iii)：式(XLII)的化合物可以使用碱例如NaH和氯(甲基氧基)甲烷在溶剂例如DMF中例如在0℃-室温下由式(XLIII)的酚制备。或者，所用的溶剂可以是DCM，并且使用碱，例如DIPEA或TEA。
步骤(ii)：式(XLIII)的酚可以由式(XLIV)的化合物通过使用例如三溴化硼在溶剂例如二氯甲烷中在0℃-室温下脱甲基化来制备。
步骤(i)：式(XLIV)的化合物可以由式(XLV)的化合物通过与丙酸酐在碱例如碳酸钾存在下在加热下例如在70℃下在溶剂例如DMF中反应、然后加入水并加热(例如在120℃下)来制备。
方案17b
步骤(vii)：其中R1是H且A是方案17b中所描绘的杂环的上面所示的步骤(vii)所产生的类型的酚可以由上面所示的步骤(vi)所产生的类型的化合物通过在酸性条件下使用例如HCl水溶液在溶剂例如甲醇中在加热下(例如在60℃下)除去MOM保护基来制备。
步骤(vi)：上面所示的步骤(vi)所产生的类型的化合物可以通过以下方法制备：使用碱例如三乙胺在溶剂例如THF中例如在0℃下环化上面所示的步骤(v)所产生的类型的化合物，在第二时间加入甲磺酰氯，在第三时间加入强碱2-甲基-2-丙醇钾。
或者，可以使用Mitsunobu条件。
步骤(v)：上面所示的步骤(v)所产生的类型的化合物可以通过在催化剂例如Pd/C存在下在室温下氢化上面所示的步骤(iv)所产生的类型的化合物的混合物来制备。
步骤(iv)：上面所示的步骤(iv)所产生的类型的化合物的混合物可以由上面所示的步骤(iii)所产生的类型的化合物通过与还原剂例如氢化铝锂在溶剂例如THF中在0℃下反应来制备。
步骤(iii)：上面所示的步骤(iii)所产生的类型的化合物可以使用碱例如NaH和氯(甲基氧基)甲烷在溶剂例如DMF或THF中例如在0℃-室温下由上面所示的步骤(ii)所产生的类型的酚制备。
步骤(ii)：上面所示的步骤(ii)所产生的类型的酚可以由上面所示的步骤(i)所产生的类型的化合物通过使用例如三溴化硼在溶剂例如二氯甲烷中在0℃-回流下脱甲基化来制备。
步骤(i)：上面所示的步骤(i)所产生的类型的化合物可以通过以下方法由作为原料的醇制备：与乙酸酐在碱例如碳酸钾存在下在加热下(例如在70℃下)在溶剂例如DMF中反应，然后加入水并加热(例如在120℃下)。
方案18a
步骤(iv)：式(IXg)的酚(相当于其中R1是H且A是方案18a中所描绘的杂环的式(IX)的化合物)可以由化合物(XLVI)通过除去之前方案16(步骤vi)中所述的MOM保护基来制备。
步骤(iii)：式(XLVI)的化合物可以由式(XLVII)的化合物通过以下方法制备：使用三苯膦在溶剂例如四氢呋喃中进行Mitsonobu反应，在室温下加入(E)-1，2-二氮烯二甲酸双(1-甲基乙基)酯。
步骤(ii)：式(XLVII)的化合物可以由式(XLVIII)的化合物通过与还原剂例如氢化铝锂在溶剂例如THF中在0℃下反应来制备。
步骤(i)：式(XLVIII)的化合物可以由式(XLII)的化合物通过如之前方案16(步骤(iii))中所述的那样在室温下进行Corey-Chaykovsky环丙烷化反应来制备。
方案18b
步骤(iv)：上面所示的步骤(iv)所产生的类型的酚可以由上面所示的步骤(iii)所产生的类型的化合物通过如之前方案16(步骤vi)中所述的那样除去MOM保护基来制备。
步骤(iii)：上面所示的步骤(iii)所产生的类型的化合物可以由上面所示的步骤(ii)所产生的类型的化合物通过以下方法制备：使用三苯膦在溶剂例如四氢呋喃中进行Mitsonobu反应，在室温下加入(E)-1，2-二氮烯二甲酸双(1-甲基乙基)酯。
步骤(ii)：上面所示的步骤(ii)所产生的类型的化合物可以由上面所示的步骤(i)所产生的类型的化合物通过与还原剂例如氢化铝锂在溶剂例如THF中在0℃下反应制备。
步骤(i)：上面所示的步骤(i)所产生的类型的化合物可以由作为原料的化合物通过如之前方案16(步骤(iii))中所述的那样在室温下进行Corey-Chaykovsky环丙烷化反应来制备。
方案19a
步骤(vi)：式(IXh)的酚(相当于其中R1是H且A是方案19a中所描绘的杂环的式(IX)的化合物)可以由化合物(XLIX)通过如之前方案16(步骤vi)中所述的那样除去MOM保护基来制备。
步骤(v)：式(XLIX)的化合物可以通过以下方法制备：使用碱例如BuLi在溶剂例如己烷中例如在0℃下环化式(L)的化合物，在第二时间加入4-甲基苯磺酰氯(例如在0℃下)，然后在第三时间加入另一个当量的碱例如nBuLi(例如在0℃下)。
步骤(iv)：式(L)的化合物可以由式(LII)的化合物如下依次制备：
-在溶剂例如THF中，例如在0℃下，加入还原剂例如氢化铝锂，
-后处理和蒸发溶剂后，加入在溶剂例如THF中的脱硅烷基化试剂例如TBAF。
步骤(iii)：式(LI)的化合物可以由式(LII)的化合物通过如之前方案16(步骤(iii))中所述的那样在室温下进行的Corey-Chaykovsky环丙烷化反应来制备。
步骤(ii)：式(LII)的化合物可以由式(LIII)的化合物通过用例如二甲基二茂钛(dimethyl titanocene)在溶剂例如甲苯中的溶液(例如9％w/w)在加热下(例如在90℃下)在溶剂例如甲苯中进行烯化来制备。二甲基二茂钛在甲苯中的溶液可以通过使二氯化二茂钛与例如甲基锂的溶液在-10℃下反应来制备。
步骤(i)：式(LIII)的化合物可以通过以下方法由化合物(XIV)制备：使 用BuLi在溶剂例如己烷中在室温下进行锂化，将该溶液在-78℃下在第二时间加入到亲电试剂例如氯(氧代)乙酸乙酯(例如用THF预稀释)中。
方案19b
步骤(iv)：上面所示的步骤(iv)所产生的类型的酚可以在用适合的酸例如H2SO4或对甲苯磺酸在适合的溶剂例如乙酸乙酯、乙腈、甲醇或乙醇中处理后由上面所示的步骤(iii)所产生的类型的醇制备。
步骤(iii)：上面所示的步骤(iii)所产生的类型的化合物可以由上面所示的步骤(ii)所产生的类型的化合物通过与2-10当量的溴化乙基镁在适合的溶剂例如THF中在-78C-室温的温度下反应来制备。
步骤(ii)：上面所示的步骤(ii)所产生的类型的酚可以由上面所示的步骤(i)所产生的类型的化合物通过使用TFA在适合的溶剂例如DCM中在0℃-室温的温度下除去MOM保护基来制备。
步骤(i)：上面所示的步骤(i)所产生的类型的化合物可以通过以下方法由原料化合物制备：使用BuLi在溶剂例如己烷中在室温下进行锂化，将该溶液在-78℃下在第二时间加入到亲电试剂例如氯甲酸乙酯(例如用THF预稀释)中。
方案20
步骤(iv)：上面所示的步骤(iv)所产生的类型的酚可以由上面所示的步骤(iii)所产生的类型的化合物通过如之前方案16(步骤vi)中所述的那样除去MOM保护基来制备。
步骤(iii)：上面所示的步骤(iii)所产生的类型的化合物可以通过使用二乙基锌和二碘甲烷(任选地加入2，4，6-三氯苯酚)在溶剂例如二氯甲烷中在-40℃-室温的温度下对上面所示的步骤(ii)所产生的类型的不饱和化合物进行环丙烷化(Simmons-Smith条件)来制备。
步骤(ii)：上面所示的步骤(ii)所产生的类型的化合物可以如方案16(步骤ii)中所述的那样用维悌希反应来制备。
步骤(i)：上面所示的步骤(i)所产生的类型的化合物可以由作为原料的酚使用碱例如NaH和氯(甲基氧基)甲烷在溶剂例如DMF或THF中例如在0℃-室温下制备。
方案21
步骤(ii)：上面所示的步骤(ii)所产生的类型的酚可以由上面所示的步骤(i)所产生的类型的内酯使用溴化甲基镁在适合的溶剂例如THF或乙醚中在-78℃-室温的温度下制备。可以用适合的酸例如H2SO4或TsOH在适合的溶剂例如乙酸乙酯或乙腈或甲醇或乙醇中处理得到的化合物。
步骤(i)：上面所示的步骤(i)所产生的类型的内酯可以通过以下方法制备：使可商购获得的原料酸酐与还原剂例如K-selectride在溶剂例如THF中在0℃下反应；然后使用碱例如DIPEA和氯(甲基氧基)甲烷在溶剂例如DCM中例如在0℃-室温下进行MOM-保护。
方案22
步骤(iii)：上面所示的步骤(iii)所产生的类型的酚可以由上面所示的步骤(ii)所产生的类型的硼酸使用H2O2和NaOH在适合的溶剂例如THF或溶剂组合例如水/THF中在室温下制备。
步骤(ii)：上面所示的步骤(ii)所产生的类型的硼酸可以通过以下方法由上面所示的步骤(i)所产生的类型的硼酸制备：使用仲-BuLi在溶剂例如THF中在-78℃-室温的温度下进行锂化，然后在第二时间在-78℃-室温温度下加入甲基化试剂例如碘甲烷。
步骤(i)：上面所示的步骤(i)所产生的类型的硼酸可以通过以下方法由可商购获得的2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯制备：使用仲-BuLi在溶剂例如THF中在-78℃-室温的温度下进行锂化，然后在第二时间加入硼酸三甲酯。
方案23
步骤(i)：上面所示的步骤(i)所产生的类型的酚可以通过以下方法由可商购获得的2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯制备：使用仲-BuLi在溶剂例如THF中在-78℃-室温的温度下进行锂化，然后在第二时间在-78℃-室温的温度下加入硼酸三甲酯，然后在第三时间在室温下加入H2O2和NaOH。
方案24
步骤(iv)：上面所示的步骤(iv)所产生的类型的酚可以由上面所示的步骤(iii)所产生的类型的化合物通过使用脱甲基化试剂例如BBr3在适合的溶剂例如二氯甲烷或二氯甲烷中在室温-回流的温度下处理来制备。
步骤(iii)：上面所示的步骤(iii)所产生的类型的化合物可以由上面所示的步骤(ii)所产生的类型的化合物通过用适合的酸例如纯净的多磷酸在适合的温度例如110℃下处理来制备。
步骤(ii)：上面所示的步骤(ii)所产生的类型的化合物可以由上面所示的步骤(i)产生的类型的氨基醇通过用酰化试剂例如乙酰氯在碱例如三乙胺存在下在适合的溶剂例如二氯甲烷中在适合的温度例如0℃下处理来制备。
步骤(i)：上面所示的步骤(i)所产生的类型的醇可以由可商购获得的原料酮通过用溴化甲基镁在适合的溶剂例如THF或乙醚中在0℃-室温的温度下处理来制备。
方案25
步骤(ii)：作为方案2b(步骤ii)所述的路径的替代选择，式(III)的化合物可以通过使苯胺(IV)与前体(LIV)在加热下(例如在150℃下)在溶剂例如甲苯中偶联来获得。
步骤(i)：式(LIV)的化合物可以在三苯膦存在下于室温在溶剂例如THF中由N-保护的氨基酸(V)和2，2′-二硫二吡啶(dithiodipyridine)(LV)制 备。
方案26
步骤(iii)：式(VIII)的化合物可以通过使式(XI)的脲与碱例如甲醇钠在溶剂例如甲醇中在0℃-60℃的温度下反应来制备。
步骤(ii)：式(XI)的化合物可以通过以下方法制备：使可商购获得的其中Z是Cl的式(IVa)的苯胺和式(XII)的氨基酯(盐酸盐)在溶剂例如二氯甲烷或乙酸乙酯中与羰基化试剂例如三光气(其优选用同-溶剂预稀释)在碱例如三乙胺或二异丙基乙基胺存在下在0℃-60℃的温度下反应，任选地加入催化量的或化学计量的DMAP。
步骤(i)：式(XII)的氨基酯(盐酸盐)可以由可商购获得的式(XIII)的氨基酸(盐酸盐)通过与甲醇在催化量的或化学计量的亚硫酰氯存在下在室温-回流的温度下反应来制备。
本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用在疗法中。
式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐可用于治疗或预防其中需要Kv3.1或Kv3.2或Kv3.1和Kv3.2通道的调节剂的疾病或障碍。如本文所用的，Kv3.1或Kv3.2或Kv3.1和Kv3.2的调节剂是正性或负性地改变这些通道性质的化合物。改变的通道性质可以是所观察的响应的等级或通道的暂时行为。
可以在生物学实施例1的测定法中测试本发明的化合物以确定它们的调节性质。
可以通过调节Kv3.1和/或Kv3.2通道介导的疾病或病症可选自下面的列表。下面所列的疾病后面的括号中的数字指美国精神病学协会(American PsychiatricAssociation)公布的精神障碍(mental disorder)的诊断和统计手册(Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders)第4版(DSM-IV) 和/或疾病的国际分类(International Classification of Diseases)第10版(ICD-10)中的分类代码。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防以下疾病：抑郁和精神障碍，包括重症抑郁发作、躁狂发作、混合发作(Mixed Episode)和轻躁狂发作；抑郁性障碍(Depressive Disorder)，包括重症抑郁性障碍、情绪恶劣(300.4)、未另外规定的抑郁性障碍(311)；双相性精神障碍，包括I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍(具有轻躁狂发作的复发性重症抑郁发作)(296.89)、循环性情绪障碍(301.13)和未另外规定的双相性精神障碍(296.80)；其它心境障碍，包括由一般医学情况引起的心境障碍(293.83)(其包括具有抑郁特征、具有重症抑郁样发作、具有躁狂特征和具有混合特征的亚型)、物质诱发的心境障碍(包括具有抑郁特征、具有躁狂特征和具有混合特征的亚型)和未另外规定的心境障碍(296.90)；季节性情感障碍。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防：精神分裂症，包括亚型偏执型(295.30)、错乱型(295.10)、紧张型(295.20)、未分化型(295.90)和残留型(295.60)；精神分裂样障碍(295.40)；分裂情感性障碍(295.70)，包括双相型和抑郁型亚型；妄想性障碍(297.1)，包括亚型色情狂型、夸大型、嫉妒型、被害妄想型、器官变异妄想型、混合型和未规定类型；短时精神病性精神障碍(Brief Psychotic Disorder)(298.8)；分享性精神病性精神障碍(Shared Psychotic Disorder)(297.3)；由一般医学情况引起的精神性精神障碍，包括具有妄想和具有幻觉的亚型；物质诱发的精神病性精神障碍，包括具有妄想(293.81)和具有幻觉(293.82)的亚型；和未另外规定的精神病性精神障碍(298.9)。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防：焦虑性障碍(anxietydisorder)，包括惊恐发作；惊恐性障碍(Panic Disorder)，包括不具有广场恐怖症的惊恐性障碍(300.01)和具有广场恐怖症的惊恐性障碍(300.21)；广场恐怖症；不具有惊恐性障碍史的广场恐怖症(300.22)、特异恐怖(Specific Phobia)(300.29，以前的单纯恐怖症)，包括动物型、自然环境型、血液-注射-损伤型、处境型和其它型)、社交恐怖(社交焦虑性障碍， 300.23)、强迫症(300.3)、创伤后精神紧张性障碍(309.81)、急性应激障碍(AcuteStress Disorder)(308.3)、广泛性焦虑症(300.02)、由一般医学情况引起的焦虑性障碍(293.84)、物质诱发的焦虑性障碍、离别性焦虑症(309.21)、具有焦虑的适应性障碍(309.24)和未另外规定的焦虑性障碍(300.00)。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防：物质相关性障碍，包括物质使用障碍，例如物质依赖、物质瘾和物质滥用；物质诱发的障碍，例如物质中毒、物质戒断(substance withdrawal)、物质诱发的谵妄、物质诱发的持久性痴呆、物质诱发的持久性遗忘症、物质诱发的精神病性精神障碍、物质诱发的心境障碍、物质诱发的焦虑性障碍、物质诱发的性功能障碍、物质诱发的睡眠障碍和致幻剂引起的持久性知觉障碍(Hallucinogen Persisting Perception Disorder)(幻觉重现(Flashbacks))；酒精相关性病症，例如酒精依赖(303.90)、酒精滥用(305.00)、酒精中毒(303.00)、酒精戒断(291.81)、酒精中毒性谵妄、酒精戒断性谵妄、酒精诱发的持久性痴呆、酒精诱发的持久性遗忘症、酒精诱发的精神病性精神障碍、酒精诱发的心境障碍、酒精诱发的焦虑性障碍、酒精诱发的性功能障碍、酒精诱发的睡眠障碍和未另外规定的酒精相关性障碍(291.9)；苯丙胺(或苯丙胺样)相关性病症，例如苯丙胺依赖(304.40)、苯丙胺滥用(305.70)、苯丙胺中毒(292.89)、苯丙胺戒断(292.0)、苯丙胺中毒性谵妄、苯丙胺诱发的精神病性精神障碍、苯丙胺诱发的心境障碍、苯丙胺诱发的焦虑性障碍、苯丙胺诱发的性功能障碍、苯丙胺诱发的睡眠障碍和未另外规定的苯丙胺相关性障碍(292.9)；咖啡因相关性障碍，例如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因诱发的焦虑性障碍、咖啡因诱发的睡眠障碍和未另外规定的咖啡因相关性障碍(292.9)；大麻(cannabis)相关性障碍，例如大麻依赖(304.30)、大麻滥用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒性谵妄、大麻诱发的精神病性精神障碍、大麻诱发的焦虑性障碍和未另外规定的大麻相关性障碍(292.9)；可卡因相关性障碍，例如可卡因依赖(304.20)、可卡因滥用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因脱瘾(292.0)、可卡因中毒性谵妄、可卡因诱发的精神病性精神障碍、可卡因诱发的心境障碍、可卡因诱发的焦虑障碍、可卡因诱发的焦虑性障碍、可卡因诱发的睡眠障碍和未另外规定的可卡因相关 性障碍(292.9)；致幻剂相关性障碍，例如致幻剂依赖(304.50)、致幻剂滥用(305.30)、致幻剂中毒(292.89)、致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)(292.89)、致幻剂中毒性谵妄、致幻剂诱发的精神病性精神障碍、致幻剂诱发的心境障碍、致幻剂诱发的焦虑障碍和未另外规定的致幻剂相关性障碍(292.9)；吸入剂相关性障碍，例如吸入剂依赖(304.60)、吸入剂滥用(305.90)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒性谵妄、吸入剂诱发的持久性痴呆、吸入剂诱发的精神病性精神障碍、吸入剂诱发的心境障碍、吸入剂诱发的焦虑性障碍和未另外规定的吸入剂相关性障碍(292.9)；尼古丁相关性障碍，例如尼古丁依赖(305.1)、尼古丁戒断(292.0)和未另外规定的尼古丁相关性障碍(292.9)；阿片样物质相关性障碍，例如阿片样物质依赖(304.00)、阿片样物质滥用(305.50)、阿片样物质中毒(292.89)、阿片样物质戒断(292.0)、阿片样物质中毒性谵妄、阿片样物质诱发的精神病性精神障碍、阿片样物质诱发的心境障碍、阿片样物质诱发的性功能障碍、阿片样物质诱发的睡眠障碍和未另外规定的阿片样物质相关性障碍(292.9)；苯环利定(或苯环利定样)相关性障碍，例如苯环利定依赖(304.60)、苯环利定滥用(305.90)、苯环利定中毒(292.89)、苯环利定中毒性谵妄、苯环利定诱发的精神病性精神障碍、苯环利定诱发的心境障碍、苯环利定诱发的焦虑性障碍和未另外规定的苯环利定相关性障碍(292.9)；镇静药-、催眠药-或抗焦虑药-相关性障碍，例如镇静药、催眠药或抗焦虑药依赖(304.10)、镇静药、催眠药或抗焦虑药滥用(305.40)、镇静药、催眠药或抗焦虑药中毒(292.89)、镇静药、催眠药或抗焦虑药戒断(292.0)、镇静药、催眠药或抗焦虑药中毒性谵妄、镇静药、催眠药或抗焦虑药戒断性谵妄、镇静药、催眠药或抗焦虑药引起的持久性痴呆、镇静药、催眠药或抗焦虑药引起的持续性遗忘症、镇静药、催眠药或抗焦虑药诱发的精神病性精神障碍、镇静药、催眠药或抗焦虑药诱发的心境障碍、镇静药、催眠药或抗焦虑药诱发的性功能障碍、镇静药、催眠药或抗焦虑药诱发的睡眠障碍和未另外规定的镇静药、催眠药或抗焦虑药相关性障碍(292.9)；多物质相关性障碍，例如多物质依赖(304.80)；和其它(或未知的)物质相关性障碍，例如同化激素、硝酸盐吸入剂和一氧化二氮。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于增强认知，包括治疗其它疾病中的认知功能损害，所述其它疾病例如精神分裂症、双相性精神障碍、抑郁、与认知功能损害相关的其它精神病学障碍(psychiatric disorder)和精神病症(psychotic condition)，例如阿尔茨海默病。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防：睡眠障碍，包括原发性睡眠障碍，例如睡眠失调(Dyssomnia)，例如原发性失眠(307.42)、原发性睡眠过度(307.44)、发作性睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未另外规定的睡眠失调(307.47)；原发性睡眠障碍，例如深眠状态，例如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未另外规定的深眠状态(307.47)；与另一种精神障碍有关的睡眠障碍，例如与另一种精神障碍有关的失眠(307.42)和与另一种精神障碍有关的睡眠过度(307.44)；由一般医学情况引起的睡眠障碍，特别是与例如神经病学障碍、神经性疼痛、多动腿综合征、心和肺疾病等疾病相关的睡眠紊乱；和物质诱发的睡眠障碍，包括亚型失眠型、睡眠过度型、深眠状态型和混合型；睡眠呼吸暂停和时差综合征(jet-lag syndrome)。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防：进食障碍，例如神经性食欲缺乏(307.1)，包括亚型限制(Restricting)型和暴食/导泻(Binge-Eating/Purging)型；神经性食欲过盛(307.51)，包括亚型导泻型和非导泻型；肥胖；强迫性进食障碍；暴食进食障碍(Binge Eating Disorder)；和未另外规定的进食障碍(307.50)。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防：孤独症谱系障碍，包括孤独症(299.00)、阿斯波哥尔障碍(Asperger’s Disorder)(299.80)、雷特障碍(Rett’sDisorder)(299.80)、童年瓦解性障碍(Childhood Disintegrative Disorder)(299.10)和未另外规定的广泛性发展障碍(Pervasive Disorder)(299.80，包括非典型的孤独症)。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防：注意缺陷/多动症(Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder)，包括亚型注意缺陷/多动症组合型(Combined Type)(314.01)、注意缺陷/多动症主要注意不集中型 (PredominantlyInattentive Type)(314.00)、注意缺陷/多动症多动-冲动型(Hyperactive-ImpulseType)(314.01)和未另外规定的注意缺陷/多动症(314.9)；多动障碍(HyperkineticDisorder)；分裂行为障碍(Disruptive Behaviour Disorder)，例如行为障碍，包括亚型童年期发作型(321.81)、青少年期发作型(312.82)和未规定的发作型(312.89)、对立违抗性障碍(Oppositional Defiant Disorder)(313.81)和未另外规定的分裂行为障碍；和抽动障碍(Tic Disorder)，例如图雷特障碍(Tourette’s Disorder)(307.23)。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防：人格障碍，包括亚型偏执型人格障碍(301.0)、精神分裂样人格障碍(Schizoid Personality Disorder)(301.20)、分裂型人格障碍(Schizoty pal Personality Disorder)(301，22)、反社会型人格障碍(301.7)、边缘型人格障碍(301，83)、表演型人格障碍(301.50)、自恋型人格障碍(301，81)、回避型人格障碍(301.82)、依赖型人格障碍(301.6)、强迫强制型人格障碍(301.4)和未另外规定的人格障碍(301.9)。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防：性功能障碍，包括性欲障碍，例如机能减退型性欲障碍(Hypoactive Sexual Desire Disorder)(302.71)和性厌恶障碍(302.79)；性唤起异常，例如女性性唤起障碍(302.72)和男性勃起障碍(302.72)；性高潮障碍(orgasmic disorder)，例如女性性高潮障碍(302.73)、男性性高潮障碍(302.74)和早泄(302.75)；性交痛障碍，例如交媾困难(302.76)和阴道痉挛(306.51)；未另外规定的性功能障碍(302.70)；性变态，例如露阴癖(302.4)、恋物癖(302.81)、摩擦癖(302.89)、恋童癖(302.2)、性受虐癖(302.83)、性施虐癖(302.84)、易装癖(302.3)、窥淫癖(302.82)和未另外规定的性变态(302.9)；性身份障碍，例如儿童的性身份障碍(302.6)和青少年或成人的性身份障碍(302.85)；和未另外规定的性功能障碍(302.9)。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防：冲动控制障碍，包括：间歇性暴发性精神障碍(312.34)、偷窃狂(312.32)、病理性赌博(312.31)、纵火狂(312.33)、拔毛发癖(312.39)、未另外规定的冲动控制障碍(312.3)、暴食(Binge Eating)、强迫性购买(Compulsive Buying)、强迫性性 行为和强迫性囤积(Compulsive Hoarding)。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防：听力障碍，包括听神经病(auditory neuropathy)、听觉处理障碍、听力损失(其包括突发性听力损失、噪声诱发的听力损失、物质诱发的听力损失和60岁以上的成人的听力损失(老年性聋))和耳鸣。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防：梅尼埃病、平衡障碍和内耳障碍。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防：听觉过敏和响度知觉(loudness perception)紊乱，包括脆性X染色体综合征和孤独症。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防：癫痫(包括、但不限于定位相关性癫痫(localization-related epilepsies)、全身型癫痫、具有全身性和局部发作的癫痫等)、与伦-加综合征相关的癫痫发作、作为疾病或病症的并发症的癫痫发作(例如与脑病、苯丙酮酸尿、幼年型(juvenile)戈谢病、伦德伯格进行性肌阵挛型癫痫(Lundborg′s progressive myoclonic epilepsy)、中风、头部创伤、应激、激素改变、药物使用或戒断、酒精使用或戒断、睡眠剥夺(sleep deprivation)、发热、感染等相关的癫痫发作)、原发性震颤、肢体不宁综合征(restless limb syndrome)、部分和全身性癫痫发作(包括强直性发作、阵挛性发作、强直-阵挛性发作、无张力性发作、肌阵挛性发作(myoclonic seizure)、失神发作)、继发性全身性癫痫发作(secondarily generalized seizure)、颞叶癫痫、癫痫失神发作(包括儿童型(childhood)、幼年型、肌阵挛型、光-和图案-诱发的)、重症癫痫性脑病(包括缺氧相关性的和罗斯默森综合征(Rasmussen′s syndrome))、高热惊厥(febrileconvulsion)、部分性癫痫持续状态(epilepsy partialis continua)、进行性肌阵挛性癫痫(包括翁-伦病和拉福拉病)、创伤后癫痫发作/癫痫，包括与头部损伤有关的那些、简单反射性癫痫(simple reflex epilepsy)(包括光敏性的、躯体感觉性的和本体感受性的、声源性的和前庭性的(vestibular))、通常与癫痫相关的代谢障碍例如吡哆素依赖性癫痫、门凯卷发病(Menkes′kinky hair disease)、克拉伯病、由酒精和药物滥用(例如可卡因)导致的癫痫、与癫痫相关的皮质畸形(cortical malformation)(例如双皮质综合征 (doublecortex syndrome)或皮质下带状灰质异位(subcortical band heterotopia))、与癫痫发作或癫痫相关的染色体异常例如部分单体性(15Q)/安格尔曼综合征)等。
在本发明的一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防抑郁和心境障碍、听力障碍、精神分裂症、物质滥用障碍、睡眠障碍或癫痫。
在本发明的一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防双相性精神障碍或躁狂。
本文所用的术语“治疗”包括控制、缓解、减轻或调节疾病状态或其症状。
本文所用的术语“预防”意指预防个体的疾病或障碍的症状或预防患病个体的疾病或障碍的症状复发，并且不限于完全预防病患。
本发明还提供了治疗或预防其中需要Kv3调节剂的疾病或障碍、例如上文提到的那些疾病和障碍的方法，所述方法包括给需要其的个体施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防其中需要Kv3调节剂的疾病或障碍，例如上文提到的那些疾病和障碍。
本发明还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗或预防其中需要Kv3调节剂的疾病或障碍，例如上文提到的那些疾病和障碍。
本发明还提供了治疗抑郁和心境障碍、精神分裂症、物质滥用障碍、睡眠障碍或癫痫、例如上文提到的那些适应症的方法，所述方法包括给需要其的个体施用有效量的Kv3调节剂或其药学上可接受的盐。
就用在疗法中而言，本发明的化合物通常以药物组合物的形式被施用。本发明还提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可通过任意便利的方法施用，例如通过口服、胃肠外、口含、舌下、鼻、直肠或透皮施用，且相应地调整药物组合物。
可以将口服给予时有活性的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐配制成液体或固体，例如配制成糖浆、混悬剂、乳剂、片剂、胶囊或锭剂(lozenge)。
液体制剂一般由活性成分在适合的一种或多种液体载体例如水性溶剂例如水、乙醇或甘油或非水性溶剂例如聚乙二醇或油中的混悬液或溶液组成。所述制剂还可以含有助悬剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
可以使用常规用于制备固体制剂的任意适合的一种或多种药用载体例如硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素来制备片剂形式的组合物。
可以使用常规的包囊方法来制备胶囊形式的组合物，例如可以使用标准载体制备含有活性成分的小丸，然后将其填充入硬明胶胶囊中；或者，可以使用任意适合的一种或多种药用载体例如水性树胶、纤维素、硅酸盐或油来制备分散物或混悬剂，然后将该分散物或混悬剂填充入软明胶胶囊中。
典型的胃肠外组合物由活性成分在无菌水性载体或胃肠外可接受的油例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或混悬液组成。或者，可以将溶液冷冻干燥，然后在施用前即刻用适合的溶剂重构。
可以将用于鼻施用的组合物便利地配制成气雾剂、滴剂、凝胶和粉末。气雾剂制剂典型地包含活性成分在药学上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或细混悬剂组成，并且通常以单剂量或多剂量以在密封容器中的无菌形式被提供，所述容器可以采用药筒的形式或再填装以与雾化装置一起使用。或者，密封容器可以是一次性分配装置，例如单剂量鼻吸入器或装配有计量阀的气雾剂分配器。如果剂型包含气雾剂分配器，则它将含有抛射剂，该抛射剂可以是压缩的气体例如空气或有机抛射剂例如氟氯烃或氢氟碳(hydrofluorocarbon)。气雾剂剂型还可以采用泵-喷雾器的形式。
适合用于口含或舌下施用的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂(pastille)，其中用载体例如糖和阿拉伯胶、西黄蓍胶或明胶和甘油配制活性成分。
用于直肠施用的组合物方便地是含有常规栓剂基质例如可可脂的栓剂的形式。
适合用于透皮施用的组合物包括软膏剂、凝胶和贴剂。
在一个实施方案中，组合物是单位剂量形式，例如片剂、胶囊剂或安瓿剂。
所述组合物可以含有0.1％-100％重量、例如10-60％重量的活性物质，视施用方法而定。所述组合物可以含有0％-99％重量、例如40％-90％重量的载体，视施用方法而定。所述组合物可以含有0.05mg-1000mg、例如1.0mg-500mg活性物质，视施用方法而定。所述组合物可以含有0.05mg-1000mg、例如1.0mg-400mg载体，视施用方法而定。用于治疗上述障碍所用的化合物剂量在通常情况下根据障碍的严重性、患者的体重和其它类似因素而改变。然而，作为一般性的指导原则，适合的单位剂量可以是0.05-1000mg，更适合地是1.0-500mg，这类单位剂量可以每天施用一次以上，例如每天两次或三次。这类疗法可以持续数周或数月。
在另一个方面，本发明提供了一种组合，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物以及另外的一种或多种治疗剂。
本发明提供了与另外的一种或多种治疗剂组合使用的式(I)的化合物。
当所述化合物与另外的治疗剂组合使用时，各化合物可通过任意方便的途径相继或同时施用。
上述组合可以便利地以药物制剂的形式被提供以使用，因此包含上述组合与药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂构成了本发明的另一个方面。所述组合的各个组分可以在分开的或合并的药物制剂中相继或同时施用。组合的各个组分也可以通过相同或不同的途径分别施用。
当式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物与对抗同一疾病状态的第二治疗剂组合使用时，每种化合物的剂量可以与单独使用该化合物时的剂量不同。本领域技术人员会容易地确定适宜的剂量。
可以通过混合、适合地在环境温度和大气压下混合制备的本发明的药物组合物通常适于口服、胃肠外或直肠施用，因此可以是片剂、胶囊剂、口服液体制剂、散剂、颗粒、锭剂、可重构的粉末、可注射或可输注的溶液或混悬液的形式。一般优选口服施用的组合物。
本发明还提供了Kv3调节剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防抑郁和心境障碍、听力障碍、精神分裂症、物质滥用障碍、睡眠障碍或 癫痫。
具体地，Kv3调节剂或其药学上可接受的盐特别是可用于治疗和预防抑郁和心境障碍，包括重症抑郁发作、躁狂发作、混合发作和轻躁狂发作；抑郁性障碍，包括重症抑郁性障碍、情绪恶劣(300.4)、未另外规定的抑郁性障碍(311)；双相性精神障碍，包括I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍(具有轻躁狂发作的复发性重症抑郁发作)(296.89)、循环性情绪障碍(301.13)和未另外规定的双相性精神障碍(296.80)；其它心境障碍，包括由一般医学情况引起的心境障碍(293.83)(其包括具有抑郁特征、具有重症抑郁样发作、具有躁狂特征和具有混合特征的亚型)、物质诱发的心境障碍(包括具有抑郁特征、具有躁狂特征和具有混合特征的亚型)和未另外规定的心境障碍(296.90)；季节性情感障碍。
本发明还提供了治疗抑郁和心境障碍、听力障碍、精神分裂症、物质滥用障碍、睡眠障碍或癫痫、包括例如上文提到的那些障碍的方法，所述方法包括给需要其的个体施用有效量的Kv3调节剂或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了Kv3调节剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗和预防抑郁和心境障碍、听力障碍、精神分裂症、物质滥用障碍、睡眠障碍或癫痫，包括例如上文提到的那些障碍。
本发明还提供了Kv3调节剂或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗和预防抑郁和心境障碍、听力障碍、精神分裂症、物质滥用障碍、睡眠障碍或癫痫，包括例如上文提到的那些障碍。
就用在疗法中而言，Kv3调节剂通常以药物组合物、例如包含Kv3调节剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的组合物的形式被施用。这类组合物的实例及其施用方法如上文所述，所述组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在治疗抑郁和心境障碍、听力障碍、精神分裂症、物质滥用障碍、睡眠障碍或癫痫、包括例如上文提到的那些障碍中，这类组合物和施用方法也可以用于其它Kv3调节剂或其药学上可接受的盐。
此外，本发明涉及制备式I的化合物的方法、用于制备式I的化合物 的新中间体和这类中间体的制备。
所关注的具体中间体包括：
3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-酚(中间体50)
螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-酚(中间体85)
7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-酚(中间体156)
3，3，7-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-酚(中间体184)
其它关注的中间体是式(IV)的酰苯胺：
尤其关注的是以下的酰苯胺：
其中：
X是C或N；
Y是C或N；且
基团W选自：
将本说明书中引述的所有公开文献(包括、但不限于专利和专利申请)通过引用合并入本文，就如同将每篇公开文献具体地、逐一地完整列出以通过参考合并入本文一样。
附图简要说明
参考下面的图仅以举例方式对本发明进行阐释，其中：
图1a使用生物学实施例1中所述的测定法记录的hKv3.2电流。所给出的数据是在参比例RE1的化合物的两种浓度下由4种不同的细胞记录的去极化电压步进至-15mV期间的各电流。使用Prism版本5(Graphpad Software Inc)中的拟合程序用单指数曲线(实线)对数据进行了拟合。
图1b使用生物学实施例1中所述的测定法记录的hKv3.2电流。所给出的数据是在参比例RE3的化合物的两种浓度下由2种不同的细胞记录的去极化电压步进至-15mV期间的各电流。使用Prism版本5(Graphpad Software Inc)中的拟合程序用单指数曲线(实线)对数据进行了拟合。
图2由小鼠躯体感觉皮质中鉴定的“快速放电”中间神经元产生的记录。
图3由去极化电流步进引起的由小鼠躯体感觉皮质中小白蛋白阳性的中间神经元记录的动作电位的频率。
图4来自小鼠躯体感觉皮质中小白蛋白阳性的中间神经元的所引起的动作电位的半宽。
图5由小鼠的视觉鉴定的MNTB神经元记录的体外高电压激活的钾电流。
图6a24小时光-暗循环期间不同昼夜节律时间过程中处死的小鼠的交叉上核中Kv3.1b mRNA的表达
图6b交叉上核中Kv3.2mRNA的表达。
实验
通过下面所述的化合物对本发明进行了举例说明。下列实施例描述了本发明的具体化合物的实验室合成，但在化合物或方法方面不以任何方式限制本发明的范围。尽管使用了特定的试剂、溶剂、温度和时间期限，但是应当理解的是存在许多可以使用的可能等效替代选择以产生类似的结果。本发明包括这类等效方案。
分析设备
原料、试剂和溶剂获自商品供应商，并且不经进一步纯化即使用，另有说明的除外。除非另有描述，否则具有手性中心的所有化合物均是外消旋的。如果将反应描述为以与在先的更完整地描述的反应类似的方式进行，则所用的一般反应条件基本上相同。所用的后处理条件是本领域中标准的类型，但可以根据不同反应进行调整。原料可以不必然由所提及的批制备。所合成的化合物可以具有例如85％-98％的各种纯度。在一些情况中，为此调整了摩尔数和收率的计算。
用Varian仪器在300、400、500或600MHz或用Bruker仪器在400MHz记录了质子核磁共振(NMR)谱。用ppm报告化学位移(δ)，使用残留溶剂线作为内标。将分裂模式指定为s(单峰)、br.s(宽单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、dd(双重双峰)、dt(双重三重峰)和m(多重峰)。在25-30℃的温度下记录了NMR谱。
通过HPLC显示的HPLC分析(walk-up)：室温＝x min，用Agilent 1100系列仪器进行，使用Luna 3u C18(2)100A柱(50×2.0mm，3μm粒度)[流动相，溶剂A：(水+0.05％TFA)，溶剂B：(乙腈+0.05％TFA)，梯度：8min内从100％(A)到95％(B)，。柱温＝40℃。流速＝1ml/min。UV检测波长 ＝220nm]。在所述化合物的分析表征中该方法的应用表示为“HPLC”。
使用Agilent1100系列LC/MSD质谱仪运行直接注入式(direct infusion)质谱(MS)，该质谱仪以ES(+)和ES(-)电离模式操作[ES(+)：质量范围：100-1000amu。注入溶剂：水+0.1％HCO2H/CH3CN50/50。ES(-)：质量范围：100-1000amu。注入溶剂：水+0.05％NH4OH/CH3CN50/50]。在所述化合物的分析表征中该方法的应用表示为“MS_1(ESI)”。
或者，在以ES(+)和ES(-)电离模式操作的质谱仪上运行质谱(MS)，偶联了HPLC仪器Agilent 1100系列[LC/MS-ESI(+)分析在Supelcosil ABZ+Plus(33×4.6mm，3μm)上进行(流动相：10％[CH3CN+0.05％TFA]-90％[CH3CN+0.05％TFA]和10％[水]，2.2min内，在这些条件下2.8min。T＝45℃，流量＝0.9mL/min)]。在所述化合物的分析表征中该方法的应用表示为“MS_2(ESI)”。
在Agilent 1100系列LC/MSD质谱仪上记录HPLC-质谱(HPLC-MS)，偶联了HPLC仪器Agilent 1100系列，在正或负电喷雾电离模式下以及在酸性和碱性梯度条件下操作。酸性 梯度：LC/MS-ES(+或-)分析在Supelcosil ABZ+Plus柱(33×4.6mm，3μm)上进行。流动相：A：(水+0.1％HCO2H)/B：CH3CN。梯度(标准方法)：t＝0min0％(B)，在5min内从0％(B)到95％(B)，持续1.5min；在0.1min内从95％(B)到0％(B)，终止时间8.5min。柱温＝室温。流速＝1ml/min。在所述化合物的分析表征中该方法的应用表示为“LC-MS_A”。碱性梯度：LC/MS-ES(+或-)分析在XTerra MS C18柱(30×4.6mm，2.5μm)上进行。流动相：A：(5mM NH4HCO3水溶液+氨(pH10))/B：CH3CN。梯度：t＝0min0％(B)，在0.4min内从0％(B)到50％(B)；在3.6min内从50％(B)到95％(B)，持续1min；在0.1min内从95％(B)到0％(B)，终止时间5.8min。柱温＝室温。流速＝1.5mL/min]。质量范围ES(+或-)：100-1000amu。UV检测范围：220-350nm。在所述化合物的分析表征中该方法的应用表示为“LC-MS_B”。
质量控制：酸性条件下的LC/MS-ES+在Zorbax SB C18柱(1.8tm3×50mm)上进行。流动相：A：(H2O+以体积计0.05％TFA)/B：(CH3CN+以体积计0.05％TFA)。梯度：t＝0min0％(B)，在2.5min内从0％到95％ (B)；95％(B)持续0.2min；在0.2min内从95％到100％(B)；100％(B)持续0.4min；在0.1min内从100％到0％(B)，终止时间4min。柱温＝60℃。流速：1.5ml/min。质量范围ES+：(100-1000amu，F＝60)。UV检测波长：DAD1A＝220.8，DAD1B＝254.8。在所述化合物的分析表征中该方法的应用表示为“LC/MS：QC_3_MIN”。
使用酸性梯度的超高效液相色谱(Ultra Performance Liquid Chromatography)：
在装配有2996 PDA检测器并且偶联了以正或负电喷雾电离模式[LC/MS-ES(+或-)操作的Waters Micromass ZQTM质谱仪的UPLC/MS Acquity TM系统上记录总离子流(TIC)和DAD UV色谱痕迹以及与峰相关的MS和UV谱：分析使用Acquity TM UPLC BEH C18柱(50×2.1mm，1.7μm粒度)进行。一般方法：流动相：A：(水+0.1％HCO2H)/B：(CH3CN+0.06％HCO2H)。梯度：t＝0min3％(B)，t＝0.05min6％(B)，t＝0.57min70％(B)，t＝1.06min99％(B)，持续0.389min，t＝1.45min3％(B)，终止时间1.5min。柱温＝40℃。流速＝1.0mL/min。质量范围：ES(+)：100-1000amu。ES(-)：100-800amu。UV检测范围：210-350nm。在所述化合物的分析表征中该方法的应用表示为“UPLC”。第1种聚焦方法：流动相：A：(水+0.1％HCO2H)/B：(CH3CN+0.1％HCO2H)。梯度：t＝0min3％(B)，t＝1.06min99％(B)，t＝1.45min99％(B)，t＝1.46min3％(B)，终止时间1.5min。柱温＝40℃。流速＝1.0mL/min。质量范围：ES(+)：100-1000amu。ES(-)：100-800amu。UV检测范围：210-350nm。在所述化合物的分析表征中该方法的应用表示为“UPLC_s”。第2种聚焦方法：流动相：A：(水+0.1％HCO2H)/B：(CH3CN+0.1％HC02H)。梯度：t＝0min3％(B)，t＝1.5min100％(B)，t＝1.9min100％(B)，t＝2min3％(B)，终止时间2min。柱温＝40℃。流速＝1.0mL/min。质量范围：ES(+)：100-1000amu。ES(-)：100-800amu。UV检测范围：210-350nm。在所述化合物的分析表征中该方法的应用表示为“UPLC_ipqc”。
使用碱性梯度的超高效液相色谱：
在装配有PDA检测器并且偶联了以正或负电喷雾电离模式[LC/MS- ES+/-操作的Waters SQD质谱仪的UPLC/MS AcquityTM系统上记录总离子流(TIC)和DAD UV色谱痕迹以及涉及峰的MS和UV谱：分析使用AcquityTM UPLC BEH C18柱(50×2.1mm，1.7μm粒度)进行。流动相：A：(10mM NH4HCO3水溶液(用氨调至pH 10))/B：CH3CN。梯度：t＝0min3％(B)，t＝1.06min99％(B)，持续0.39min，t＝1.46min3％(B)，终止时间1.5min。柱温＝40℃。流速＝1.0mL/min。质量范围：ES(+)：100-1000amu。ES(-)：100-1000amu。UV检测范围：220-350nm。在所述化合物的分析表征中该方法的应用表示为“UPLC_B”。
就涉及微波照射的反应而言，使用Personal Chemistry EmrysTMOptimizer或Biotage Initiator。
在大量的制备中，使用Biotage手动闪式色谱法(Flash+)、Biotage自动闪式色谱法(Horizon，SP1和SP4)、Companion CombiFlash(ISCO)自动闪式色谱法、Flash MasterPersonal或Vac Master系统进行纯化。
在硅胶230-400目(由德国的Merck AG Darmstadt提供)上或在硅胶300-400目(由Sinopharm Chemical Reagent Co.，Ltd.提供)上、用Varian Mega Be-Si预填充柱、预填充Biotage硅胶柱(例如Biotage SNAP柱)、KP-NH预填充闪式柱、ISOLUTE NH2预填充柱或ISCORediSep硅胶柱进行闪式色谱。
SPE-SCX柱是由Varian提供的离子交换固相提取柱。用于SPE-SCX柱的洗脱液是DCM和MeOH或仅MeOH，然后是氨的MeOH溶液。除非另有描述，否则采集的级分是用氨的MeOH溶液洗脱的那些。
SPE-Si柱是由Varian提供的硅胶固相提取柱。
在大量的制备中，在装配有Waters 2996 PDA检测器并且偶联了以正和负电喷雾电离模式ES+，ES-操作(质量范围100-1000或100-900)的ZQTM质谱仪(Waters)的质量定向自净(Mass-Directed Autopurification)(MDAP)系统FractionlynxTM进行纯化。
已经使用了一组半制备梯度：
方法A：色谱碱性条件
柱：XTerra Prep MS C18 OBD(150mm×30mm10μm粒度)，室温
流动相：A：(水+10mM碳酸氢铵水溶液(用氨调节至pH10))，B：乙腈
流速：40ml/min
梯度：10％(B)持续0.5min，在12.5min内从10％(B)至95％(B)，在3min内从95％(B)到100％(B)
方法B：色谱碱性条件
柱：XTerra Prep MS C18 OBD(150mm×30mm10μm粒度)，室温
流动相：A：水+10mM碳酸氢铵水溶液(用氨调节至pH10)，B：乙腈
流速：40ml/min
梯度：在1min内从20％道25％(B)，在12min内从25％(B)到65％(B)，在0.5min内从65％(B)到100％(B)
方法C：色谱碱性条件
柱：Waters Xbridge C18 OBD(50mm×19mm5μm粒度)，室温
流动相：A：水+10mM碳酸氢铵水溶液(用氨调节至pH10)，B：乙腈
流速：17ml/min
梯度：在1min内从20％(B)到25％(B)，在9min内从25％(B)到55％(B)，在2min内从55％(B)到100％(B)，在0.1min内返回至20％(B)
方法D：色谱酸性条件
柱：Waters Xbridge C18 OBD(50mm×19mm5μm粒度)，室温
流动相：A：(水+0.1％甲酸水溶液)；B：乙腈
流速：17ml/min
梯度：在1min内从20％(B)到25％B，在9min内从25％(B)到55％(B)，在2min内从55％(B)到100％(B)，在0.1min内返回至20％(B)
方法E：色谱碱性条件
柱：Waters Xbridge C18 OBD(50mm×19mm 5μm粒度)，室温
流动相：A：(水+10mM碳酸氢铵水溶液(用氨调整至pH10))，B：乙腈
流速：17ml/min
梯度：在1min内从10％(B)到15％(B)，在7min内从15％(B)到70％(B)，在1min内从70％(B)到100％(B)，100％(B)持续2min，在 0.1min内返回至10％(B)
方法F：色谱碱性条件
柱：Phenomenex Gemini AXIA C18(50×21.2mm5μm粒度)
流动相：A：水+10mM碳酸氢铵水溶液(用氨调整至pH10)，B：乙腈
流速：17ml/min
梯度：在1min内从10％(B)到15％(B)，在8min内从15％(B)到65％(B)，在1min内从65％(B)到100％(B)，在1min内返回至10％(B)
方法G：色谱碱性条件
柱：Phenomenex Gemini AXIA C18(50×21.2mm5μm粒度)
流动相：A：水+10mM碳酸氢铵水溶液(用氨调整至pH10)，B：乙腈
流速：17ml/min
梯度：在1min内从10％(B)到15％(B)，在7min内从15％(B)到70％(B)，在1min内从70％(B)到100％(B)，在2min期间100％(B)，在0.1min内返回至10％(B)
缩写
CDCl3 氘代氯仿
cHex 环己烷
CV 柱体积
DCM 二氯甲烷
DIPEA N，N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DMSO-d6 氘代二甲亚砜
EDC.HCl N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
h 小时
H2 氢气
HATU 六氟磷酸(O-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
HBTU 六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-四甲基脲
HCO2H 甲酸
HCl 氯化氢
HNO3 硝酸
HOBt.H2O 1-羟基苄基三唑水合物
H2SO4 硫酸
K2CO3 碳酸钾
KHDMS 六甲基二硅基胺基钾(potassium hexamethyldisilazide)
KOH 氢氧化钾
MeCN/CH3CN 乙腈
MeOH 甲醇
MeOD 氘代甲醇
MDAP 质量定向自净
MOM 甲氧基甲基
N2 氮气
NaBH(OAc)3 三乙酰氧基硼氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaNO2 亚硝酸钠
Na2CO3 碳酸钠
NaOH 氢氧化钠
NH4OH 氢氧化铵
NH4HCO3H 碳酸氢铵
NMR 核磁共振
Pd/C 披钯炭
PE 石油醚
r.t. 室温
SCRC Sinopharm Chemical Reagent Co.，Ltd
T3P 丙基膦酸酐
tBuOK 叔丁醇钾
TBTU 四氟硼酸o-苯并三唑-1-基-n，n，n′，n′-四甲基脲
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TsOH＊H2O 4-甲基苯磺酸水合物、对甲苯磺酸水合物
中间体1
2-[(2-丙炔-1-基氧基)甲基]呋喃
在20分钟中向在0℃、氩气下搅拌着的氢化钠(1.570g，39.2mmol)在DMF(46ml)中的混悬液中滴加2-呋喃基甲醇(3.5g，35.7mmol)在DMF(4ml)中的溶液。将反应混合物于0℃搅拌15分钟。于0℃在10分钟中滴加3-溴-1-丙炔(4.24g，35.7mmol)80％的甲苯溶液，然后将混合物于室温保持搅拌过夜。加入水，然后用乙醚将混合物萃取3次。用硫酸钠干燥有机相，真空浓缩。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物(Biotage SP1仪器)，用环己烷/乙酸乙酯95/5-85/15梯度洗脱。蒸发，得到标题化合物(1.63g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.66(1H，d)，6.41-6.49(2H，m)，4.46(2H，s)，4.12(2H，d)，3.48(1H，t)；UPLC-MS：0.66min
中间体2-3
1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-酚和1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-酚
向在室温、氩气下搅拌着的[2-[(2-丙炔-1-基氧基)甲基]呋喃](中间体1，1.63g)在乙腈(60ml)中的溶液中加入纯净的三氯化金(0.182g，0.599mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。然后加入三氯化金(120mg)，2小时后，再加入三氯化金(226mg)。1小时后，浓缩混合物，通过闪式色谱法 (Biotage SPl)纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯90/10洗脱。蒸发两个级分，分别得到标题化合物：1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-酚(100mg)和1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-酚(356mg)
中间体2：1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-酚： 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm9.59(1H，s)，7.15-7.00(1H，m)，6.78-6.60(2H，m)，5.03-4.84(4H，m)；UPLC-MS：0.41min，135[M-H]-
中间体3：1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-酚： 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm9.36(1H，s)，7.11-7.02(1H，m)，6.70-6.61(2H，m)，4.89(4H，m)；UPLC-MS：0.42min，135[M-H]-
中间体4
4-[(4-硝基苯基)氧基]-1，3-二氢-2-苯并呋喃
将碳酸钾(670mg，4.85mmol)、1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-酚(中间体2，110mg)和1-氟-4-硝基苯(114mg，0.808mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(5ml)中的混悬液在微波照射下于100℃加热3×30分钟。浓缩该混合物。加入2ml水，然后加入二氯甲烷。分离各相，用二氯甲烷将水相萃取2次。用硫酸钠干燥有机相，真空浓缩，得到标题化合物，将其直接用于下一步。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.30-8.20(2H，m)，7.46-7.36(1H，m)，7.32-7.22(m，1H)，7.18-7.10(2H，m)，7.09-7.04(1H，m)，5.14-4.79(4H，m)；UPLC-MS：0.98min
中间体5
4-(1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基氧基)苯胺
在氩气下于90℃搅拌4-[(4-硝基苯基)氧基]-1，3-二氢-2-苯并呋喃(中间体4，208mg)、水合肼(0.051ml，1.618mmol)和Pd/C(172mg，0.162mmol)在乙醇(6ml)中的溶液。1.5小时后，将混合物冷却至室温，然后用celite过滤。用甲醇洗涤celite。浓缩有机相，得到标题化合物(136mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.20(1H，s)，6.96(1H，d)，6.79-6.73(2H，m)，6.62-6.55(3H，m)，5.00(4H，s)，4.88(2H，s)；UPLC-MS：0.72min，228[M+1]+
中间体6
((1R)-2-{[4-(1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基氧基)苯基]氨基}-1-甲基-2-氧代乙 基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
将N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-D-丙氨酸(97mg，0.515mmol)、DIPEA(0.138ml，0.792mmol)和TBTU(191mg，0.594mmol)在1，2-二氯乙烷(3ml)中的混悬液在氩气下于室温搅拌45min。加入4-(1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基氧基)苯胺(中间体5，90mg)，将混合物于室温保持搅拌过夜。加入盐水，用分离试管分离混合物。用二氯甲烷将水相萃取2次。用硫酸钠干燥有机相，真空浓缩。通过色谱法(Biotage SP1)纯化残余物，使用从100∶0到85∶15的梯度环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到标题化合物(109mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm9.97(1H，m)，7.67-7.57(2H，m)，7.32-7.23(1H，m)，7.11-7.04(2H，m)，7.04-6.96(2H，m)，6.79-6.71(1H，m)，5.08-4.99(2H，m)，4.93-4.83(2H，m)，4.15-4.05(1H，m)，1.39(9H，s)，1.29-1.22(3H，m)；UPLC-MS：0.85min，399[M+H]+
中间体7
N 1 -[4-(1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基氧基)苯基]-D-丙氨酰胺
在氩气下于室温搅拌((1R)-2-{[4-(1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基氧基)苯基]氨基}-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体6，108mg)和TFA(1ml)在二氯甲烷(4ml)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌1小时。浓缩混合物，通过SCX纯化残余物，得到标题化合物(81mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm：7.66(2H，d)，7.31-7.24(1H，m)，7.09-7.04(1H，m)，6.99(2H，d)，6.71-6.77(1H，m)，5.03(2H，s)，4.87(2H，s)，3.40-3.47(1H，m)，1.21(3H，d)；UPLC-MS：0.67min，299[M+H]+
中间体8
1-(2，6-二羟基苯基)乙酮肟
将溶于23ml EtOH/H2O(7/3)混合物的盐酸羟胺(756mg，10.9mmol)和乙酸钠三水合物(1.71g，12.6mmol)的溶液加入到2′，6′-二羟基苯乙酮(1.5g，9.9mmol)在12ml7/3EtOH/H2O混合物中的溶液中。在N2下回流和搅拌2小时后，加入溶于7ml水的另外的盐酸羟胺(340mg，4.9mmol)和乙酸钠三水合物(570mg，4.19mmol)，再持续回流30分钟。冷却至室温后，除去挥发性物质。然后加入水，过滤得到的固体，用水洗涤，干燥。这样得到1.3g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm10.99(1H，br.s)，9.63(2H，br.s)，7.01-6.81(1H，m)，6.44-6.19(2H，m)，2.11(3H，s).
中间体9
1-(2，6-二羟基苯基)乙酮O-乙酰基肟
向1-(2，6-二羟基苯基)乙酮肟(中间体8，588mg)中加入乙酸酐(1.97ml，20.8mmol)，将反应混合物于室温搅拌15分钟。除去挥发性物质后，加入水，过滤得到的固体，在高真空下干燥，得到437mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm9.62(2H，br.s)，7.07-6.96(1H，m)，6.37(2H，d)，2.19(6H，s).
中间体10
3-甲基-1，2-苯并异 唑-4-酚
向1-(2，6-二羟基苯基)乙酮O-乙酰基肟(中间体9，437mg)中加入吡啶 (4.0ml)，将反应混合物在回流下搅拌2小时。加入HCl(4.0ml5M水溶液)后，用Et2O将该混合物萃取3次，用HCl(1M，水溶液)洗涤收集的有机层。用硫酸钠干燥有机相，过滤。蒸发，得到标题化合物(137mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm10.67(1H，br.s)，7.48-7.33(1H，m)，7.08-6.99(1H，m)，6.69-6.62(1H，m)，2.58(3H，s).
中间体11
3-甲基-4-[(4-硝基苯基)氧基]-1，2-苯并异 唑
将3-甲基-1，2-苯并异唑-4-酚(中间体10，137mg)与在DMF(3.0ml)中的1-氟-4-硝基苯(130mg，0.92mmol)以及碳酸钾(381mg，2.8mmol)一起搅拌。将反应混合物于110C在微波照射下加热1小时。除去挥发性物质后，通过硅胶色谱法纯化残余物，用CyHex/EtOAc(100％/0％至0％/100％)洗脱，得到标题化合物(100mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.41-8.25(2H，m)，7.78-7.57(2H，m)，7.35-7.24(2H，m)，7.09-6.98(1H，m)，2.45(3H，s)；UPLC-MS：0.83min，271[M+H]+.
中间体12
4-[(3-甲基-1，2-苯并异 唑-4-基)氧基]苯胺
在氮气下将3-甲基-4-[(4-硝基苯基)氧基]-1，2-苯并异唑(中间体11，100mg)溶于5.0ml EtOH。加入氯化锡(II)二水合物(417mg，1.85mmol)。然后将反应混合物于90℃搅拌5小时。除去挥发性物质后，加入水，用乙酸乙酯将反应混合物萃取2次。用5％NaHCO3水溶液洗涤收集的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。通过NH柱纯化得到的粗产物，用DCM/MeOH(100/0，然后梯度100/0到90/10，然后90/10)洗脱，得到30mg标题化合物。
UPLC-MS：0.63min，241[M+H]+
中间体13
[(1R)-1-甲基-2-({4-[(3-甲基-1，2-苯并异 唑-4-基)氧基]苯基}氨基)-2-氧 代乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
将{4-[(3-甲基-1，2-苯并异唑-4-基)氧基]苯基}胺(中间体12，982mg)溶于12.0ml DMF。加入DIPEA(1.07ml，6.1mmol)和HATU(1865mg，4.9mmol)。搅拌15分钟后，加入N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-D-丙氨酸(928mg，4.9mmol)，将反应混合物于60℃搅拌2小时。除去挥发性物质后，通过硅胶色谱法纯化残余物，用从100/0％到0/100％的梯度CyHex/EtOAc洗脱。这样得到标题化合物(587mg)。
UPLC-MS_B：0.89min，412[M+H]+。
中间体14
N 1 -{4-[(3-甲基-1，2-苯并异 唑-4-基)氧基]苯基}-D-丙氨酰胺
将[(1R)-1-甲基-2-({4-[(3-甲基-1，2-苯并异唑-4-基)氧基]苯基}氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体13，587mg)溶于10.0mlDCM，然后加入TFA(5.0ml)。将反应混合物于室温搅拌1小时。除去挥发性物质后，用SCX柱纯化残余物，用DCM/MeOH/NH3(2.0M的MeOH溶液)洗脱。蒸发，得到337mg标题化合物。
UPLC-MS_B：0.71min，312[M+H]+。
中间体15
二乙酸5-甲基苯-1，3-二基酯
将5-甲基-1，3-苯二酚(2.0g，16.11mmol)溶于20.0ml二氯甲烷，加入TEA(11.23ml，81.0mmol)。然后于0℃加入乙酸酐(4.56ml，48.30mmol)，将反应混合物于室温搅拌50小时。加入水(20.0ml)后，将反应混合物搅拌3小时。然后分离各相，用二氯甲烷萃取水相(2次)。用盐水洗涤收集的有机相，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物(3.33g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δppm6.83(2H，br.s)，6.75(1H，br.s)，2.39(3H，s)，2.31(6H，s)；UPLC-MS：0.67min，209[M+H]+.
中间体16
1-(2，6-二羟基-4-甲基苯基)乙酮
将二乙酸5-甲基苯-1，3-二基酯(中间体15，3.33g)在氯苯(5.0ml)中的溶液滴加到AlCl3(6.40g，48.0mmol)在氯苯(15.0ml)中的混悬液中。将反应混合物于90℃搅拌1小时，然后将其冷却至室温，用移液管吸至冰和2M HCl水溶液(16ml)的混合物上。加入乙酸乙酯，分离两相。将有机相用盐水洗涤2次，然后用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用从100/0到70/30的梯度Cy-Hex/EtOAc洗脱，然后用等度70/30洗脱，再用从70/30到50/50的梯度洗脱，再用等度50/50洗脱。这样得到标题化合物(940mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm11.89(2H，s)，6.22(2H，s)，2.63(3H，s)，2.19(3H，s)；UPLC-MS：0.62min，167[M+H]+.
中间体17
1-(2，6-二羟基-4-甲基苯基)乙酮肟
将溶于20ml EtOH/H2O(7/3)混合物的盐酸羟胺(470mg，6.76mmol)和乙酸钠三水合物(590mg，4.34mmol)的溶液加入到1-(2，6-二羟基-4-甲基苯基)乙酮(中间体16，940mg)在15ml EtOH/H2O(7/3)混合物中的溶液中。在N2下回流和搅拌2小时后，加入溶于5ml水的另外的盐酸羟胺(159mg， 2.29mmol)和乙酸钠三水合物(199mg)。将反应混合物在回流下加热过夜。冷却至室温后，除去挥发性物质。加入水，过滤得到的固体，用水洗涤，干燥，得到829mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm10.96(1H，s)，9.80(2H，s)，6.16(2H，s)，2.13(6H，br.s).
中间体18
1-(2，6-二羟基-4-甲基苯基)乙酮O-乙酰基肟
向1-(2，6-二羟基-4-甲基苯基)乙酮肟(中间体17，829mg)中加入乙酸酐(2.6ml，27.5mmol)，将反应混合物于室温搅拌1小时。除去挥发性物质后，用水洗涤残余物，过滤，干燥。这样得到1.0g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm9.58(2H，s)，6.20(2H，s)，2.21-2.18(6H，m)，2.16(3H，s)；酸性UPLC-MS：0.58min，224[M+H]+。
中间体19
3，6-二甲基-1，2-苯并异 唑-4-酚
向1-(2，6-二羟基-4-甲基苯基)乙酮O-乙酰基肟(中间体18，1.0g)中加入吡啶(10ml)，将反应混合物在N2下在回流下搅拌2小时。加入HCl(10.0ml5M水溶液)后，用Et2O萃取该混合物3次，用HCl(1M)洗涤收集的有机相。然后将分离的有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到345mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.55(1H，s)，6.85(1H，bs)，6.47(1H，bs)，2.53(3H，s)，2.35(3H，s).
中间体20
3，6-二甲基-4-[(4-硝基苯基)氧基]-1，2-苯并异 唑
将3，6-二甲基-1，2-苯并异唑-4-酚(中间体19，345mg)溶于乙腈(10.0ml)，然后加入1-氟-4-硝基苯(298mg，2.11mmol)和碳酸钾(877mg，6.34mmol)。将反应混合物在回流下搅拌并加热过夜。除去挥发性物质后，通过硅胶色谱法纯化残余物，用从100/0到50/50的梯度cHex/EtOAc洗脱，得到标题化合物(208mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.36-8.26(2H，m)，7.46(1H，s)，7.33-7.26(2H，m)，6.91(1H，s)，2.47(3H，s)，2.39(3H，s)；UPLC-MS：0.84min，285[M+H]+.
中间体21
{4-[(3，6-二甲基-1，2-苯并异 唑-4-基)氧基]苯基}胺
将3，6-二甲基-4-[(4-硝基苯基)氧基]-1，2-苯并异唑(中间体20，208mg)溶于乙醇(10.0ml)，加入氯化锡二水合物(991mg，4.39mmol)。将反应混合物在回流下搅拌并加热4小时。除去挥发性物质后，加入水，用乙酸乙酯将反应混合物萃取2次。用硫酸钠干燥收集的有机相，过滤，蒸发，得到260mg标题化合物。
UPLC-MS：0.60min，255[M+H]+。
中间体22
[(1R)-2-({4-[(3，6-二甲基-1，2-苯并异 唑-4-基)氧基]苯基}氨基)-1-甲基- 2-氧代乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯)
将{4-[(3，6-二甲基-1，2-苯并异唑-4-基)氧基]苯基}胺(中间体21，260mg)溶于8.0ml DMF。加入DIPEA(0.188ml，1.074mmol)和HATU(327mg，0.86mmol)。搅拌15分钟后，加入N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-D-丙氨酸(163mg，0.86mmol)，将反应混合物于60℃搅拌2小时。除去挥发性物质后，通过硅胶色谱法纯化残余物，用从100/0到0/100的梯度cHex/EtOAc洗 脱，得到标题化合物(74mg)。
UPLC-MS_B：0.93min，426[M+H]+。
中间体23
N 1 -{4-{[3，6-二甲基-1，2-苯并异 唑-4-基)氧基]苯基}-D-丙氨酰胺
将[(1R)-2-({4-[(3，6-二甲基-1，2-苯并异唑-4-基)氧基]苯基}氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯)(中间体22，74mg)溶于3.0ml二氯甲烷。加入TFA(1.5ml)，将反应混合物于室温搅拌1小时。除去挥发性物质后，用SCX柱纯化残余物，用DCM/MeOH/NH3(2.0M的MeOH溶液)洗脱。蒸发挥发性物质，得到54mg标题化合物。
UPLC-MS_B：0.76min，326[M+H]+。
中间体24
[1，1-二甲基-2-({4-[(3-甲基-1，2-苯并异 唑-4-基)氧基]苯基}氨基)-2-氧 代乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
将{4-[(3-甲基-1，2-苯并异唑-4-基)氧基]苯基}胺(中间体23，30mg)溶于5.0ml DMF。加入DIPEA(0.033ml，0.19mmol)和HATU(57mg，0.15mmol)。搅拌15分钟后，加入N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-甲基丙氨酸(30.5mg，0.15mmol)，将反应混合物于60℃搅拌2小时。除去挥发性物质后，通过硅胶色谱法纯化残余物，用梯度cHex/EtOAc(从100/0到0/100)洗脱，得到标题化合物(34mg)。
UPLC-MS_B：0.91min，426[M+H]+。
中间体25
2-甲基-N 1 -{4-[(3-甲基-1，2-苯并异 唑-4-基)氧基]苯基}丙氨酰胺
将[1，1-二甲基-2-({4-[(3-甲基-1，2-苯并异唑-4-基)氧基]苯基}氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体24，34mg)溶于4.0ml二氯甲烷，然后加入TFA(1.0ml)。将反应混合物于室温搅拌1小时。除去挥发性物质后，使残余物上SCX柱，依次用二氯甲烷、MeOH、NH3(2.0M的MeOH溶液)洗脱。蒸发，得到18mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.84-7.70(2H，m)，7.60-7.49(1H，m)，7.45-7.36(1H，m)，7.21-7.13(2H，m)，6.61-6.51(1H，m)，2.60(3H，s)，1.33(6H，s)；碱性UPLC-MS：0.79min，326[M+H]+。
中间体26
1，3-双{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯
将间苯二酚(3.0g，27.2mmol)溶于DMF(50.0ml)，于0℃加入NaH(4.36g，109mmol，60％重量)。在该温度搅拌30分钟后，加入氯甲基甲基醚(8.28ml，109mmol)，使反应达到室温，搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液淬灭混合物，用乙酸乙酯萃取。然后用盐水洗涤收集的有机层，干燥，过滤，蒸发。使残余物上硅胶柱，用环己烷/EtOAc(从100/0到50/50)洗脱，得到标题化合物(4.94g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-ds)：δppm7.26-7.15(1H，m)，6.71-6.65(3H，m)，5.18(4H，s)3.39(6H，s).
中间体27
1-(2，6-双{{(甲基氧基)甲基]氧基}苯基)-1-丙酮
在氮气中将1，3-双{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯(中间体26，2.02g)溶于 THF(7.0mL)，加入BuLi溶液(7.64ml1.6M的己烷溶液，12.2mmol)。于室温搅拌1小时并与-78℃冷却后，加入丙酸酐(5.23ml，40.8mmol)，将混合物在该温度下搅拌15分钟。用水淬灭后，用乙酸乙酯萃取混合物。用硫酸钠干燥收集的有机层，过滤，蒸发。然后使得到的粗产物上硅胶柱，用环己烷/EtOAc(从10/0到9/1、然后9/1、然后从9/1到8/2、然后8/2)洗脱，得到标题化合物(1.706g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.32-7.23(1H，m)，6.81(2H，d)，5.18(4H，s)3.34(6H，s)，2.71(2H，q)，1.06(3H，t).
中间体28
1-(2，6-二羟基苯基)-1-丙酮
将1-(2，6-双{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯基)-1-丙酮(中间体27，1.7g)溶于甲醇(50.0ml)，加入HCl水溶液(26.7ml，53.5mmol的2M水溶液)。将反应混合物回流2小时。用水淬灭后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用硫酸钠干燥收集的有机层，过滤，蒸发，得到标题化合物(1.11g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm11.59(2H，br.s)，7.25-7.17(1H，m)，6.37(2H，d)，3.06(2H，q)，1.07(3H，t).
中间体29
1-(2，6-二羟基苯基)-1-丙酮肟
将溶于20ml EtOH/H2O(7/3)混合物的盐酸羟胺(510mg，7.3mmol)和乙酸钠三水合物(629mg，4.6mmol)的溶液加入到1-(2，6-二羟基苯基)-1-丙酮(中间体28，1.0g)在15mlEtOH/H2O(7/3)混合物中的溶液中。在N2下回流和搅拌过夜后，加入溶于4.5ml水的另外的盐酸羟胺(510mg，7.3mmol)和乙酸钠三水合物(629mg，4.6mmol)。将反应混合物在回流下再加热3小时。冷却至室温后，除去挥发性物质。然后加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用硫酸钠干燥收集的有机层，过滤，蒸发，得到标题化合物(1.05g)。
UPLC：0.41min，182[M+H]+；0.47min，182[M+H]+。
中间体30
1-(2，6-二羟基苯基)-1-丙酮O-乙酰基肟
将1-(2，6-二羟基苯基)-1-丙酮肟(中间体29，716mg)在乙酸酐(2.24ml，23.7mmol)中于室温搅拌1小时。除去挥发性物质后，用水洗涤残余物，过滤，干燥。使粗化合物上硅胶柱(Biotage SP1系统)，用环己烷/EtOAc(从100/0到全部0/100)洗脱，得到标题化合物(269mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm9.49(2H，br.s)，7.01-6.91(1H，m)，6.32(2H，d)，2.54(2H，q)，1.97(3H，s)，1.02(3H，t).
中间体31
3-乙基-1，2-苯并异 唑-4-酚和2-乙基-1，3-苯并 唑-4-酚
将1-(2，6-二羟基苯基)-1-丙酮O-乙酰基肟(中间体30，269mg)溶于吡啶(10.0ml)，在回流下搅拌2天，加入HCl水溶液(5M)后，用乙酸乙酯萃取反应混合物3次，用HCl水溶液(1M)洗涤收集的有机层。用硫酸钠干燥有机相，过滤，蒸发。使残余物上硅胶柱(Biotage SP1系统)，用环己烷/EtOAc(从1/0到1/1、然后1/1、然后从1/1到0/1)洗脱，得到标题化合物，为3-乙基-1，2-苯并异唑-4-酚和2-乙基-1，3-苯并唑-4-酚的混合物(38mg)。
UPLC：0.59min，164[M+H]+；0.61min，164[M+H]+。
中间体32
3-乙基-4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1，2-苯并异 唑
将3-乙基-1，2-苯并异唑-4-酚和2-乙基-1，3-苯并唑-4-酚的混合物(中间体31，38mg)溶于DMF(3.0mL)，加入2-氯-5-硝基吡啶(36.9mg，0.23mmol)，然后加入碳酸钾(97mg，0.70mmol)。将反应混合物在微波照射下于110℃加热1小时。除去挥发性物质后，使粗产物上硅胶柱，用环己烷/EtOAc(从1/0到1/1)洗脱，得到标题化合物(9.5mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm9.06-9.01(1H，m)，8.75-8.68(1H，m)，7.76-7.65(2H，m)，7.47(1H，d)，7.27-7.22(1H，m)，2.73-2.67(2H，m)，1.20(3H，t).UPLC：0.77min，286[M+H]+.
中间体33
6-[(3-乙基-1，2-苯并异 唑-4-基)氧基]-3-吡啶胺
将3-乙基-4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1，2-苯并异唑(中间体32，9mg)溶于3.0ml乙醇。然后加入氯化锡(II)二水合物(21.4mg，0.095mmol)，将反应混合物于80℃搅拌3小时。用水淬灭和乙酸乙酯萃取后，用硫酸钠干燥有机相，过滤，蒸发，得到标题化合物。
UPLC：0.62min，256[M+H]+
中间体34
{(1R)-1-[{(6-[(3-乙基-1，2-苯并异 唑-4-基)氧基]-3-吡啶基}氨基)羰基] 丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
将6-[(3-乙基-1，2-苯并异唑-4-基)氧基]-3-吡啶胺(中间体33)溶于DMF(0.5mL)，加入到(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)丁酸(7.7mg，0.038mmol)、DIPEA(0.008mL，0.047mmol)和HATU(14.4mg，0.038mmol)在1ml DMF中的混合物中。然后将反应混合物于50℃搅拌2小时。除去DMF后，加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用硫酸钠干燥收集的有 机层，过滤，蒸发。然后使残余物上硅胶柱(Biotage SP1系统)，用环己烷/EtOAc(从全部10/0到7/3，然后7/3)洗脱，得到标题化合物(4.4mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.24-8.17(2H，m)，7.55-7.47(1H，m)，7.44-7.34(1H，m)，7.08-7.00(1H，m)，6.96-6.89(1H，m)，5.00(1H，br.s)，4.21-4.10(1H，m)，2.94(2H，q)，2.08-1.97(1H，m)，1.80-1.70(1H，m)，1.50(9H，s)，1.38(3H，t)，1.07(3H，t).UPLC：0.78min，441[M+H]+.
中间体35
(2R)-2-氨基-N-{6-[(3-乙基-1，2-苯并异 唑-4-基)氧基]-3-吡啶基}丁酰胺
将{(1R)-1-[({6-[(3-乙基-1，2-苯并异唑-4-基)氧基]-3-吡啶基}氨基)羰基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(中间体34，4.4mg)溶于二氯甲烷(1.0ml)，于0℃加入TFA(0.100ml，1.3mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌2小时。除去挥发性物质后，使残余物上SCX柱，用DCM/MeOH/NH3(2.0M的MeOH溶液)洗脱，得到标题化合物。
UPLC：0.53min，341[M+H]+。
中间体36
1-(2，6-双{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯基)-2-甲基-1-丙酮
在氮气下将1，3-双{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯(中间体35，2.2g)溶于THF(8.0mL)，加入BuLi溶液(8.32ml1.6M的己烷溶液，13.3mmol)。于室温搅拌1小时后，冷却至-78℃，加入2-甲基丙酰氯(4.65ml，44.4mmol)，将反应混合物在该温度下搅拌1小时。用水淬灭后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用硫酸钠干燥收集的有机层，过滤，蒸发。然后使得到的残余物上硅胶柱(Biotage SP1系统)，用环己烷/EtOAc(从全部10/0到9/1、然后9/1、然后从9/1到8/2、然后8/2)洗脱，得到标题化合物(825mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.35-7.24(1H，m)，6.87-6.77(2H，m)，5.18(4H，s)，3.36(6H，s)，3.01-2.90(1H，m)，1.12-1.06(6H，m).
还通过下列备选方式制备标题化合物：
在氮气下将1，3-双{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯(中间体35，1.099g)溶于THF(5.0mL)，加入BuLi溶液(4.16ml1.6M的己烷溶液，6.65mmol)。于室温搅拌1小时后，冷却至-78℃，加入异丁酸酐(3.68ml，22.2mmol)，将反应混合物在该温度下搅拌15分钟。用水淬灭后，用乙酸乙酯萃取该混合物。用硫酸钠干燥收集的有机层，过滤，蒸发。然后使得到的残余物上硅胶柱，用环己烷/乙酸乙酯(从全部10/0到9/1、然后9/1)洗脱，得到759mg标题化合物。
中间体37
1-(2，6-二羟基苯基)-2-甲基-1-丙酮
将1-(2，6-双{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯基)-2-甲基-1-丙酮(中间体36，1.58g，5.89mmol)溶于甲醇(40.0ml)，加入HCl水溶液(23.6ml2M水溶液，47.1mmol)。将反应混合物回流1小时。用水淬灭后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用硫酸钠干燥收集的有机层，过滤，蒸发，得到标题化合物(916mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm11.01(2H，br.s)，7.15(1H，t)，6.39-6.34(2H，m)，3.64-3.55(1H，m)，1.09(6H，d).
中间体38
1-(2，6-二羟基苯基)-2-甲基-1-丙酮肟
将1-(2，6-二羟基苯基)-2-甲基-1-丙酮(中间体37，416mg)溶于吡啶(2.0ml)，加入盐酸羟胺(209mg，3.0mmol)。然后将反应混合物于室温搅拌过夜。过夜后，加入另外的盐酸羟胺(64mg，0.92mmol)，将该混合物于100C 加热3小时。除去挥发性物质后，用水处理粗产物，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥收集的有机层，过滤，蒸发，得到标题化合物(370mg)。
UPLC：0.47min，196[M+H]+；0.50min，196[M+H]+。
中间体39
1-(2，6-二羟基苯基)-2-甲基-1-丙酮O-乙酰基肟
将1-(2，6-二羟基苯基)-2-甲基-1-丙酮肟(中间体38，320mg)在乙酸酐(0.928ml，9.84mmol)中于室温搅拌1小时。除去挥发性物质后，用水洗涤粗产物，过滤，干燥。使残余物上硅胶柱(Biotage SP1系统)，用环己烷/乙酸乙酯(从100/0到0/100)洗脱，得到标题化合物(127mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm9.42(2H，br.s)，6.95(1H，t)，6.31(2H，d)，2.91-2.77(1H，m)，1.97(3H，s)，1.11(6H，d).
中间体40
3-(1-甲基乙基)-1，2-苯并异 唑-4-酚和2-(1-甲基乙基)-1，3-苯并 唑-4- 酚
将1-(2，6-二羟基苯基)-2-甲基-1-丙酮O-乙酰基肟(中间体39，100mg)溶于吡啶(4.0ml)，在回流下搅拌5天。加入HCl水溶液(5M)后，用乙酸乙酯萃取反应混合物3次，用HCl水溶液(1M)洗涤收集的有机层。然后用硫酸钠干燥有机相，过滤，蒸发。使残余物上硅胶柱(Biotage SP1系统)，用环己烷/EtOAc(从1/0到1/1、然后1/1、然后从1/1到0/1)洗脱，得到13mg标题化合物3-(1-甲基乙基)-1，2-苯并异唑-4-酚和2-(1-甲基乙基)-1，3-苯并唑-4-酚的混合物。
UPLC：0.64min，178[M+H]+；0.65min，178[M+H]+。
中间体41
3-(1-甲基乙基)-4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1，2-苯并异 唑
将3-(1-甲基乙基)-1，2-苯并异唑-4-酚和2-(1-甲基乙基)-1，3-苯并唑4-酚的混合物(中间体40，13mg)溶于DMF(2.0mL)，加入2-氯-5-硝基吡啶(11.6mg，0.073mmol)，然后加入碳酸钾(30mg，0.22mmol)。将反应混合物在微波照射下于110℃加热1小时。除去挥发性物质后，使残余物上硅胶柱(Biotage SP1系统)，用环己烷/EtOAc(从10/0到9/1、然后9/1、然后从9/1到8/2)洗脱，得到标题化合物(8.7mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δppm9.08(1H，d)，8.64-8.58(1H，m)，7.65-7.57(1H，m)，7.55-7.48(1H，m)，7.23-7.19(1H，m)，7.08(1H，d)，3.24-3.13(1H，m)，1.40(6H，d).UPLC：0.80min，300[M+H]+.
中间体42
6-{[3-(1-甲基乙基)-1，2-苯并异 唑-4-基]氧基}-3-吡啶胺
将3-(1-甲基乙基)-4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-1，2-苯并异唑(中间体41，8.7mg)溶于3.0ml乙醇。加入氯化锡(II)二水合物(19.7mg，0.087mmol)，将反应混合物于80℃搅拌3小时。用水淬灭和用乙酸乙酯萃取后，用硫酸钠干燥收集的有机层，过滤，蒸发，得到标题化合物。
UPLC：0.67min，270[M+H]+。
中间体43
((1R)-1-{[(6-{[3-(1-甲基乙基)-1，2-苯并异 唑-4-基]氧基}-3-吡啶基)氨 基]羰基}丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
将6-{[3-(1-甲基乙基)-1，2-苯并异唑-4-基]氧基}-3-吡啶胺(中间体42) 溶于DMF(0.5mL)，加入到(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)丁酸(7.09mg，0.035mmol)、DIPEA(7.6μL，0.044mmol)和HATU(13.26mg，0.035mmol)在1ml DMF中的混合物中。然后将反应混合物于50℃搅拌1小时。除去DMF后，加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用硫酸钠干燥收集的有机层，过滤，蒸发。使残余物上硅胶柱(Biotage SP1系统)，用环己烷/EtOAc(从10/0到7/3，然后7/3)洗脱，得到标题化合物(2mg)。
UPLC：0.81min，455[M+H]+。
中间体44
(2R)-2-氨基-N-(6-{[3-(1-甲基乙基)-1，2-苯并异 唑-4-基]氧基}-3-吡啶 基)丁酰胺
将((1R)-1-{[(6-{[3-(1-甲基乙基)-1，2-苯并异唑-4-基]氧基}-3-吡啶基)氨基]羰基}丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体43，2.0mg)溶于二氯甲烷(1.0mL)，于0℃加入TFA(0.05mL，0.65mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌2小时。除去挥发性物质后，使残余物上SCX柱，用DCM/MeOH/NH3(2.0M的MeOH溶液)洗脱，得到标题化合物。
UPLC：0.56min，355[M+H]+。
中间体45
1-(甲基氧基)-3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯
在冰冷却下向3-(甲基氧基)苯酚(10.38g，84mmol)在四氢呋喃(100ml，SCRC)中的溶液中分份加入NaH(60％重量，1.824g，76mmol，Aldrich)。将反应混合物于室温搅拌1小时，然后加入溴甲基甲基醚(9.5g，76mmol，SCRC)。于室温将得到的混合物搅拌2小时，加入水(50ml)。用乙酸乙酯萃 取反应混合物(2次50ml，SCRC)，用硫酸钠干燥合并的有机层，蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(EtOAc：PE＝1：100)，得到标题化合物(10.2g)，为无色液体。
中间体46
2-碘-1-(甲基氧基)-3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯
向预冷却至-78℃的1-(甲基氧基)-3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯(中间体45，10g，59.5mmol)在四氢呋喃(100ml，SCRC)中的溶液中滴加BuLi(2.5M的THF溶液，28.5ml，71.3mmol，SCRC)，维持内部温度低于-70℃。加入完成后，将混合物于-70℃搅拌2小时，滴加碘(15.09g，59.5mmol，SCRC)在THF(50ml，SCRC)中的溶液。将得到的混合物于室温搅拌2小时，用饱和氯化铵水溶液(100ml)淬灭。用乙酸乙酯(3次300ml，SCRC)萃取该混合物，干燥合并的有机层，蒸发，通过硅胶色谱法纯化，使用EtOAc：PE(1/100)作为洗脱液，得到标题化合物(16.2g)，为黄色液体。
中间体47
2-碘-3-(甲基氧基)苯酚
用HCl(g)向2-碘-1-(甲基氧基)-3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯(中间体46，16.2g，55.1mmol)在二氯甲烷(100ml，SCRC)中的溶液中发泡30分钟。TLC显示反应完成。将反应混合物倾入NaHCO3饱和水溶液(200ml)中，用二氯甲烷萃取(3×200ml，SCRC)。干燥合并的有机层，蒸发，通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc：PE＝1：50)，得到标题化合物，为黄色液体(10.3g)。
中间体48
2-碘-1-(甲基氧基)-3-[(2-甲基-2-丙烯-1-基)氧基]苯
向2-碘-3-(甲基氧基)苯酚(中间体47，10.3g)在DMF(100ml，SCRC)中的溶液中分份加入NaH(60％重量，1.977g，49.4mmol)。将反应混合物于室温搅拌1小时，加入3-氯-2-甲基-1-丙烯(3.73g，41.2mmol，Aldrich)。将得到的混合物于室温搅拌2小时，加入水(50ml)。用乙酸乙酯萃取反应混合物(3次200ml，SCRC)，干燥合并的有机层，蒸发，通过硅胶色谱法纯化，使用EtOAc/PE(1/30)作为洗脱液，得到标题化合物，为黄色液体(11.6g)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.25(1H，t)，6.52-6.47(2H，m)，5.21(1H，s)，5.01(1H，s)，4.49(2H，s)，3.89(3H，s)，1.87(3H，s)
中间体49
3，3--二甲基-4-(甲基氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃
向2-碘-1-(甲基氧基)-3-[(2-甲基-2-丙烯-1-基)氧基]苯(中间体48，6.08g)在甲苯(50ml，SCRC)中的溶液中加入AIBN(3.61g，21.99mmol，SCRC)和三丁基锡烷(11.60g，40.0mmol，Aldrich)。将反应混合物在回流下加热3小时，然后冷却至室温。加入水(100ml)，用乙酸乙酯萃取该混合物(3次200ml，SCRC)。干燥合并的有机层，蒸发，通过硅胶色谱法纯化，使用EtOAc/PE(1/50)作为洗脱液，得到标题化合物，为黄色液体(2.7g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.05(1H，t)，6.50(1H，d)，6.39(1H，d)，4.14(2H，s)，3.77(3H，s)，1.34(6H，s)；
中间体50
3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-酚
在冰冷却下向3，3-二甲基-4-(甲基氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃(中间体49，4.0g)在二氯甲烷(100ml，SCRC)中的溶液中滴加BBr3(6.37ml，67.3mmol，SCRC)。加入完成后，将反应混合物于室温搅拌2小时，然后加入水(20ml)。用乙酸乙酯萃取得到的混合物(3次100ml，SCRC)，干燥合并的有机层，蒸发，通过硅胶色谱法纯化，用EtOAc/PE(1/20)作为洗脱液，得到标题化合物(2.8g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：6.98-6.94(1H，t)，6.41-6.39(1H，dd)，6.25-6.23(1H，dd)，4.21(2H，s)，1.45(6H，s)；MS_2：163[M-H]-.
中间体51
乙酸2-溴-3-羟基苯酯
在搅拌下向2-溴-1，3-苯二酚(3.028g，16.02mmol)在二氯甲烷(70ml)中的溶液中加入TEA(3.35ml，24.03mmol)和乙酸酐(1.512ml，16.02mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。用饱和氯化铵溶液(100ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3次70ml)。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，蒸发，得到标题化合物，为黑色油状物，将其直接用于下一步(3.028g)。
UPLC_B：0.41min，229[M-H]-
中间体52
乙酸2-溴-3-[(2-甲基-2-丙烯-1-基)氧基]苯酯
向乙酸2-溴-3-羟基苯酯(中间体51，3028mg)在乙腈(60ml)中的溶液中加入碳酸钾(3623mg，26.2mmol)和3-溴-2-甲基-1-丙烯(2123mg，15.73mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。用水(3次60ml)洗涤该混合物。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。通过使用100g-SNAP柱的硅胶闪式色谱法纯化残余物，用从100/0到80/20的环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液， 得到标题化合物，为无色油状物(2.324g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm7.27(1H，t)，6.68(1H，dd)，5.19(1H，s)，5.04(1H，s)，4.53(2H，s)，2.38(3H，s)，1.88(3H，s)；UPLC：0.81min，285[M+H]+
中间体53
乙酸3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基酯
向乙酸2-溴-3-[(2-甲基-2-丙烯-1-基)氧基]苯酯(中间体52，2.324g)在甲苯(20ml)中的溶液中加入AIBN(1.606g，9.78mmol)和三丁基锡烷(4.73g，16.30mmol)。将反应混合物于100℃搅拌并加热2小时，然后于室温放置4小时。用水(60ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3次50ml)。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，蒸发。通过使用100g-SNAP柱的硅胶闪式色谱法纯化残余物，用从100/0到70/30的环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到标题化合物，为无色油状物(1.290g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm7.13(1H，t)，6.68(1H，d)，6.59(1H，d)，4.22(2H，s)，2.33(3H，s)，1.39(6H，s).UPLC：0.72min，207[M+H]+
中间体50
3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-酚
这是前面针对中间体50所述的路径的替代选择合成途径。
向乙酸3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基酯(中间体53，1.290g)在甲醇(50ml)中的溶液中加入氢氧化钠(0.375g，9.38mmol)在水(25.00ml)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后用HCl5％将混合物酸化至pH＝5，用乙酸乙酯萃取(3次50ml)。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，蒸发。通过使用25g-SNAP柱的硅胶闪式色谱法纯化残余物，用从100/0到80/20的环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到标题化合物，为白色固体(855mg)。
UPLC-MS：0.65min，165[M+H]+
中间体54
3，3-二甲基-4-[(4硝基苯基)氧基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃
向3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-酚(中间体50，652mg)和1-氟-4-硝基苯(532mg，3.77mmol)在乙腈(30ml，SCRC)中的溶液中加入碳酸钾(552mg，4mmol，SCRC)。将混合物在回流下加热3小时。冷却后，过滤反应混合物，蒸发滤液，得到标题化合物，为黄色液体(0.95g)，将其直接用于下一步。
中间体55
4-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]苯胺
向3，3-二甲基-4-[(4-硝基苯基)氧基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃(中间体54，0.9g)在四氢呋喃(20ml，SCRC)和水(10ml)中的溶液中加入氯化铵(1.687g，31.5mmol，SCRC)和锌粉(1.031g，15.77mmol，SCRC)。将该混合物于40℃加热2小时，然后通过celite垫过滤。用水(20ml)和乙酸乙酯(50ml，SCRC)分配滤液。干燥有机层，蒸发，通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/PE＝从1/50到1/30)，得到标题化合物，为黄色液体(0.625g，76％)。
MS_2(ESI)：256[M+H]+
中间体56
[(1R)-2-({4-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]苯基}氨基)-1- 甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
向4-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]苯胺(中间体55，255mg)和N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-D-丙氨酸(227mg，1.199mmol， SCRC)在DMF(10ml，SCRC)中的溶液中加入HATU(570mg，1.498mmol，SCRC)和DIPEA(0.523ml，3.00mmol，SCRC)。将该混合物于100℃在微波中加热1小时。将水(20ml)加入到该混合物中，用乙酸乙酯(3次50ml，SCRC)萃取。干燥合并的有机层，蒸发，通过硅胶柱色谱法(EtOAc/PE＝从1/50到1/20)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(328mg)。
MS_2(ESI)：371[M-55]+
中间体57
N 1 -{4-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]苯基}-D-丙氨酰胺
向[(1R)-2-({4-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]苯基}氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体56，325mg)在乙酸乙酯(20ml，SCRC)中的溶液中用HCl(气体)鼓泡0.5小时。用饱和碳酸钠水溶液中和反应混合物至pH＝7，用乙酸乙酯(3次100ml，SCRC)萃取。干燥合并的有机层，蒸发，得到标题化合物，为黄色液体(215mg)。
MS_2(ESI)：327[M-H]+
中间体58
2-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-硝基吡啶
在一个大的微波瓶中，将2-氯-5-硝基吡啶(386mg，2.436mmol)溶于4ml二甲基甲酰胺。加入3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-酚(中间体57，400mg)和碳酸钾(2.02g，14.62mmol)。将反应混合物在微波照射下在30分钟过程中于110C加热(BiotageInitiator)。过滤该反应混合物。用二氯甲烷(30ml)洗涤过滤的固体。真空蒸发挥发性物质。通过硅胶色谱法(Companion仪器，120g柱)纯化残余物，用环己烷作为洗脱液，得到标题化合物(470mg)。
1H NMR(400MHz，MeOD)：δppm9.00(1H，d)，8.59(1H，dd)，6.99-7.33(2H，m)，6.66(1H，d)，6.57(1H，d)，4.20(2H，s)，1.17-1.35(6H，m)；UPLC：0.88min，287[M+H]+
中间体59
6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶胺
将2-{[3-(1-甲基乙基)苯基]氧基}-5-硝基吡啶(中间体58，465mg)溶于乙醇(8ml)。加入肼一水合物(156mg，3.25mmol，2当量)和披钯碳(121mg，0.114mmol)。将反应混合物在氩下在3小时过程中在回流下加热。冷却反应，然后用celite过滤。真空蒸发有机相。蒸发得到标题化合物，为黄色油状物(300mg)。
1H NMR(400MHz，MeOD)：δppm7.65(1H，d)，7.21(1H，dd)，7.03(1H，t)，6.73(1H，d)，6.51(1H，d)，6.26(1H，d)，4.21(2H，s)，1.40(6H，s)；UPLC：0.64min，257[M+H]+
中间体60
[(1R)-2-({6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}氨 基)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
向N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-D-丙氨酸(35.4mg，0.156mmol)在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液中加入DIPEA(0.041ml，0.264mmol)，然后加入HATU(71mg，0.187mmol)，将反应混合物于室温在氩气下搅拌15分钟。然后加入6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶胺(中间体59，40mg)，将反应混合物于60℃在氩气下搅拌3小时。蒸发反应混合物。通过硅胶色谱法(Companion系统，2×12g＝24g柱)纯化得到的残余物，用环己烷/乙酸乙酯从100/0到70/30梯度洗脱。这样得到标题化合物(43mg)。
1H NMR(400MHz，MeOD)：δppm8.35(1H，d)，8.08(1H，dd)，7.11(1H，t)，6.93(1H，d)，6.60(1H，d)，6.45(1H，d)，4.21(2H，s)，4.15-4.04(1H，m)，1.47-1.33(18H，m)；UPLC：0.78min，428[M+H]+
中间体61
N 1 -{6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-D-丙氨酰 胺
在0℃下向[(1R)-2-({6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体60，35mg)在干燥的二氯甲烷(3ml)中的溶液中缓慢地加入TFA(0.189ml，2.456mmol)，将反应混合物于室温搅拌1.5小时。蒸发溶剂和过量的TFA，用SCX柱纯化残余物。用3CV甲醇洗涤柱，然后使化合物吸附在柱上，用5CV甲醇洗涤，用2CV氨的甲醇溶液(1N)解吸附。这样得到标题化合物(32mg)。
1H NMR(400MHz，MeOD)：δppm8.41(1H，d)，8.14(1H，dd)，7.16(1H，t)，6.97(1H，d)，6.64(1H，d)，6.48(1H，d)，4.24(2H，s)，3.62(1H，m)，1.50-1.38(9H，m)；UPLC：0.55min，328[M+H]+
中间体62
{(1R)-1-[({6-[(3，3-二甲基-23-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}氨 基)羰基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
按照与中间体60的制备类似的方式制备了标题化合物，其中用(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)丁酸(66.6mg)替代N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-D-丙氨酸。这样得到78mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)：δppm8.37-8.32(1H，m)，8.07(1H，dd)，7.11(1H，t)，6.93(1H，d)，6.60(1H，d)，6.44(1H，d)，4.21(2H，s)，4.12-4.05(1H，m)，1.91-1.78(1H，m)，1.74-1.64(1H，m)，1.50-1.39(12H，m)，1.37-1.30(6H，s)；UPLC：0.81 min，442[M+H]+
中间体63
(2R)-2-氨基-N-{6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶 基}丁酰胺
按照与中间体61的制备类似的方式制备了标题化合物，其中用{(1R)-1-[({6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}氨基)羰基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体62，74mg)替代[(1R)-2-({6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。这样得到60mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)：δppm8.38(1H，d)，8.12(1H，dd)，7.11(1H，t)，6.95(1H，d)，6.61(1H，d)，6.46(1H，d)，4.21(2H，s)，3.41(1H，m)，1.81(1H，m)，1.70(1H，m)，1.35(6H，s)，1.00(3H，t)；UPLC：0.55min，342[M+H]+
中间体64
2-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-硝基嘧啶
向3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-酚(中间体50，724mg)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中加入碳酸钾和2-氯-5-硝基嘧啶(774mg，4.85mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。用水(40ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3×40ml)。用盐水(2×50ml)洗涤合并的有机层，分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。通过使用柱SNAP 50g的硅胶闪式色谱法纯化残余物，用从100/0到70/30的环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到标题化合物(1.257g)，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm9.46(2H，s)，7.22(1H，t)，6.73(2H，dd)，4，23(2H，s)，1.24(6H，s)；UPLC：0.75min，288[M+H]+
中间体65
2-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶胺
向2-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-硝基嘧啶(中间体64，1.257g)在四氢呋喃/水混合物(30ml/15.00ml)中的溶液中加入铁(1.222g，21.88mmol)和氯化铵(1.170g，21.88mmol)。将反应混合物于室温搅拌48 小时。过滤出催化剂，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取滤液。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，蒸发。使残余物从乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(768mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-ds)：δppm7.97(2H，s)，6.94-7.16(1H，m)，6.58(1H，d)，6.44(1H，d)，4.18(2H，s)，3.32(2H，br.s.)，1.25(6H，s)；UPLC：0.60min，258[M+H]+
中间体66
{(1R)-1-[({2-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}氨 基)羰基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
向(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)丁酸(20.14mg，0.099mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.029mL，0.165mmol)和TBTU(33.9mg，0.106mmol)。将反应在15分钟过程中于室温搅拌，然后加入2-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶胺(中间体65，17mg)。将反应混合物在48小时过程中于室温搅拌。用乙酸乙酯(5ml)稀释该混合物，用盐水(3×5ml)洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。通过使用10g-SNAP柱的硅胶闪式色谱法纯化残余物，用从100/0到40/60的环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到标题化合物，为白色固体(4.4mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.78(2H，s)，7.17(1H，t)，6.71(1H，d)，6.61(1H，d)，4.97(1H，d)，4.24(2H，s)，4.18-4.11(1H，m)，2.05-1.97(1H，m)，1.77-1.70(1H，m)，1.49(9H，s)，1.37(6H，s)，1.05(3H，t).UPLC-MS：0.78min，443[M+H]+
中间体67
(2R)-2-氨基-N-{2-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶 基}丁酰胺
向冷却至0℃的{(1R）-1-[({2-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}氨基)羰基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体66，4.4mg)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中滴加TFA(0.019ml，0.249mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1.5小时。蒸发溶剂和TFA。用二氯甲烷(5ml)稀释该混合物，用饱和NaHCO3水溶液(5ml)中和。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物(3mg)，将其直接用于下一步。
UPLC-MS：0.98min，343[M+H]+
中间体68
1-（{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)环丁烷甲酸
于0℃向1-氨基环丁烷甲酸(626mg，5.44mmol)在5.6ml1M氢氧化钠水溶液和4ml甲醇中的溶液中加入Boc-酸酐(1.425g，6.53mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌12小时。蒸发大部分甲醇后，用1M HCl将该溶液酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤。蒸发溶剂，得到标题化合物(1.09g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm12.21(1H，s)，7.44(1H，s)，2.29-2.47(2H，m)，2.09(2H，q)，1.74-1.94(2H，m)，1.36(9H，s)；UPLC：0.56min，216[M+H]+
中间体69
{1-[({6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}氨基)羰 基]环丁基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
向1-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)环丁烷甲酸(中间体68，20.16mg)在干燥N，N二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液中加入DIPEA(20.44μl，0.117mmol)，然后加入HATU(35.6mg，0.094mmol)，将反应混合物于室温在氩气下搅拌15分钟。然后加入6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶胺(中间体59，20mg)，将反应混合物于60℃在氩气下搅拌12小 时。冷却反应混合物，加入预搅拌(15min)的HATU(1当量)、1-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)环丁烷甲酸(1当量)和DIPEA(1当量)在1ml干燥DMF中的溶液。将反应混合物在氩气下于60℃再搅拌12小时。蒸发反应混合物。用硅胶纯化得到的残余物(Companion仪器)，使用从100/0到70/30的环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液。这样得到标题化合物(14mg)。
1H NMR(400MHz，MeOD)：δppm8.29(1H，s)，8.13-7.86(1H，m)，7.11(1H，t)，7.04-6.76(1H，m)，6.60(1H，d)，6.45(1H，d)，4.21(2H，s)2.85-2.52(2H，m)，2.26-2.09(2H，m)，2.07-1.80(2H，m)，1.45(6H，s)，1.35(9H，s)；UPLC：0.95min，454[M+H]+
中间体70
1-氨基-N-{6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}环丁 烷甲酰胺
在0℃下向{1-[({6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}氨基)羰基]环丁基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体69，23.5mg)在干燥二氯甲烷(3.5ml)中的溶液中缓慢地加入TFA(159μl，2.07mmol)，将反应混合物于室温搅拌2小时。蒸发溶剂和过量的TFA，用SCX柱纯化残余物。用3CV甲醇洗涤柱，然后使化合物吸附在柱上，用5CV甲醇洗涤，用2CV氨的甲醇溶液(1N)解吸附。这样得到标题化合物(18mg)。
1H NMR(400MHz，MeOD)：δppm8.43(1H，d)，8.11(1H，dd)，7.11(1H，t)，6.94(1H，d)，6.61(1H，d)，6.45(1H，d)，4.20(2H，s)，2.75-2.70(2H，m)，2.18-2.00(4H，m)，1.34(6H，m)；UPLC：0.82min，354[M+H]+
中间体71
1-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)环丙烷甲酸
按照与中间体68的制备类似的方式制备了标题化合物(998mg)，其中用1-氨基环丙烷甲酸(550mg)替代1-氨基环丁烷甲酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm12.26(1H，s)，7.40(1H，s)，1.38(9H，s)，1.26(2H，m)，0.96(2H，m)；UPLC：0.52min，202[M+H]+
中间体72
{1-[({6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}氨基)羰 基]环丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
按照与中间体69的制备类似的方式制备了标题化合物(14mg)，其中用1-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)环丙烷甲酸(中间体71，18.84mg，0.094mmol)替代1-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)环丁烷甲酸。
1H NMR(400MHz，MeOD)：δppm8.30(1H，s)，8.08-7.93(1H，m)，7.11(1H，t)6.92(1H，d)，6.60(1H，d)，6.45(1H，d)，4.22(2H，s)，1.58-1.51(2H，m)，1.45(9H，s)，1.35(6H，s)，1.12(2H，m)；UPLC：0.78min，440[M+H]+
中间体73
1-氨基-N-{6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}环丙 烷甲酰胺
按照与中间体70的制备类似的方式制备了标题化合物(10mg)，其中用{1-[({6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}氨基)羰基]环丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体72，13mg)替代{1-[({6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}氨基)羰基]环丁基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。
1H NMR(400MHz，MeOD)：δppm8.39(1H，d)，8.07(1H，dd)，7.10(1H，t)，6.92(1H，d)，6.59(1H，d)，6.44(1H，d)，4.20(2H，s)，1.40-1.31(8H，m)，1.04-0.96(2H，m)；UPLC：0.51min，340[M+H]+
中间体74
[2-({6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}氨基)-1， 1-二甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
向(N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-甲基丙氨酸(39.0mg，0.192mmol)在干燥N，N二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入DIPEA(0.042mL，0.240mmol)，然后加入HATU(73.0mg，0.192mmol)，将反应混合物于室温在氩气下搅拌15分钟。然后加入6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶胺(中间体59，41mg)，将反应混合物于60℃在氩气下搅拌。将反应在加热下保持4小时，在完成前停止反应。蒸发反应混合物。用硅胶(Companion仪器)纯化得到的残余物，用从100/0到70/30的环己烷/乙酸乙酯梯度洗脱。这样得到标题化合物(13mg)。
1H NMR(400MHz，MeOH)：δppm9.66(1H，s)，8.28(1H，s)，8.04(1H，s)，7.80-7.51(1H，m)，7.11(1H，t)，6.92(1H，d)，6.60(1H，d)，6.45(1H，d)，4.21(2H，s)，1.48(6H，s)，1.43(6H，s)，1.35(9H，s)；UPLC：0.79min，442[M+H]+
中间体75
N 1 -{6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-2-甲基丙 氨酰胺
在0℃下向[2-({6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}氨基)-1，1-二甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体74，11mg)在干燥二氯甲烷(2ml)中的溶液中缓慢地加入TFA(0.077ml，0.997mmol)，将反应混合物于室温搅拌2小时。蒸发溶剂和过量的TFA，用SCX柱纯化残余物。用3CV甲醇洗涤柱，然后使化合物吸附在柱上，用5CV甲醇洗涤，用2CV氨的甲醇溶液(1N)解吸附。这样得到标题化合物(8.5mg)。
1H NMR(400MHz，MeOD)：δppm8.39(1H，d)，8.07(1H，dd)，7.11(1H，t)，6.92(1H，d)，6.59(1H，d)，6.43(1H，d)，4.21(2H，s)，1.45(6H，s)，1.35(6H，s)；UPLC：0.50min，342[M+H]+
中间体76
N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-甲基-D-缬氨酸
在0℃下向3-甲基-D-缬氨酸(900mg，6.86mmol)在7ml1M氢氧化钠水溶液和7ml甲醇中的溶液中加入Boc-酸酐(1.797g，8.23mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌过夜。蒸发大部分甲醇后，用HCl水溶液(1M)将该溶液酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取三次(3×20ml)。合并有机层，用盐水(2×5ml)洗涤。蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色固体(1.36g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm12.44(1H，s)，6.82(1H，d)，3.76(1H，d)，1.38(9H，s)，0.93(9H，s)；UPLC：0.64min，232[M+H]+
中间体77
{(1R)-1-[({2-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}氨 基)羰基]-2，2-二甲基丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
向N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-甲基-D-缬氨酸(中间体76，53.9mg)在干燥N，N二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中加入DIPEA(50.9μl，0.292mmol)，然后加入HATU(102mg，0.268mmol)，将反应混合物于室温在氩气下搅拌15分钟。然后加入2-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶胺(中间体65，30mg)，将反应混合物于60℃在氩气下搅拌12小时。用盐水(1ml)淬灭反应，用水(2ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×5ml)。用硫酸钠干燥有机层，蒸发。用硅胶(Companio仪器)纯化得到的残余物，用环己烷/乙酸乙酯从100/0到70/30梯度洗脱。这样得到标题化合物(17mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.74(2H，s)，7.14(1H，t)，6.67(1H，d)，6.57(1H，d)，4.53(1H，d)，4.20(2H，s)，1.40(6H，s)1.06(9H，s)，0.98(9H，s)；UPLC：0.83min，371[M+H]+
中间体78
N 1 -{2-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}-3-甲基-D- 缬-氨酰胺
向冷却至0℃的{(1R)-1-[({2-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}氨基)羰基]-2，2-二甲基丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体77，13mg)在干燥二氯甲烷(0.5ml)中的溶液中滴加TFA(85μl，1.105mmol)，将该溶液在该温度下搅拌3小时。蒸发挥发性物质，将残余物溶于二氯甲烷(2ml)，加入饱和NaHCO3水溶液(4ml)。分离各层，将水层用二氯甲烷萃取2次。用硫酸钠干燥收集的有机层，蒸发，得到标题化合物(10.9mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.68(2H，s)，7.14(1H，t)，6.68(1H，d)，6.59(1H，d)，4.21(2H，s)，3.30(1H，s)，1.70(2H，brs)，1.35(6H，s)1.07(9H，s)；UPLC：0.53min，377[M+H]+
中间体79
1，3-双{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯
在0℃下向1，3-苯二酚(1.5g，13.62mmol)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(13.62ml)中的溶液中加入氢化钠(0.981g，40.9mmol)，将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟。快速加入MOM-C1(3.10ml，40.9mmol)，将反应混合物搅拌1小时，同时使温度达到室温。用盐水(20ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。用盐水洗涤有机层(2×30ml)，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发，通过硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，使用50g SNAP柱，用环己烷-环己烷/乙酸乙酯8∶2作为洗脱液，得到标题化合物(1.59g，8.02mmol)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δpprn7.16-7.23(1H，d)，6.69-6.64(3H，m)，5.17(4H，s)，3.38(6H，s).
中间体80
(2，6-双{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯基)(氧代)乙酸乙酯
向于室温的1，3-双{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯(中间体79，2.19g)在干燥四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入BuLi 1.6M的己烷溶液(8.29ml，13.26mmol)，将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。将混合物冷却至-78℃，于-78℃向其中(通过套管)加入氯(氧代)乙酸乙酯(2.263g，16.57mmol)在干燥四氢呋喃(10ml)中的溶液。将反应混合物于-78℃搅拌30分钟。用饱和氯化铵水溶液(10ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(2×30ml)。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，蒸发。通过硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，使用100gSNAP柱，用环己烷-环己烷/乙酸乙酯8∶2作为洗脱液，得到标题化合物，为淡黄色油状物(1.75g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.46(1H，t)，6.87(2H，d)，5.20(4H，s)，4.29(2H，q)，3.34(6H，s)，1.27(3H，t).
中间体81
2-(2，6-双{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯基)-2-丙烯酸乙酯
向于0℃的溴化甲基三苯基(3.13g，8.75mmol)在干燥四氢呋喃(30ml)中的混悬液中缓慢地加入KHMDS(1.745g，8.75mmol)，将反应混合物于0℃搅拌15分钟，于室温搅拌45分钟。将反应混合物冷却至0℃，缓慢地加入(2，6-双{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯基)(氧代)乙酸乙酯(中间体80，1.74g)在干燥四氢呋喃(10mL)中的溶液，将反应混合物于0℃搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液(10ml)淬灭反应，用水(20ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发。通过硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，使用100g SNAP柱，用环己烷-环己烷/乙酸乙酯8∶2作为洗脱液，得到标题化合物，为无色油状物(1.37 g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.21(1H，t)，6.78(2H，d)，6.44(1H，d)，5.74(1H，d)，5.12(4H，s)，4.12(2H，q)，3.32(6H，s)，1.17(3H，t).
中间体82
1-(2，6-双{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯基)环丙烷甲酸乙酯
向碘化三甲基氧化锍(1.805g，8.20mmol)在干燥二甲亚砜(20mL)中的溶液中加入氢化钠60％的在矿物油中的分散物(0.310g，7.75mmol)，将反应混合物于室温搅拌1小时。缓慢地加入2-(2，6-双{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯基)-2-丙烯酸乙酯(中间体81，1.35g)在干燥二甲亚砜(10mL)中的溶液，将反应混合物于室温搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液(10ml)淬灭反应，用水(20ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。用水(50ml)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。通过硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，使用50g SNAP柱，用环己烷-环己烷/乙酸乙酯8∶2作为洗脱液，得到标题化合物，为无色油状物(1.14g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.15(1H，t)，6.71(2H，d)，5.18(4H，s)，3.97(2H，q)，3.36(6H，s)，1.53-1.58(2H，m)，1.09-1.14(2H，m)，1.04(3H，t).
中间体83
2-[1-(羟基甲基)环丙基]-3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯酚
向1-(2，6-双{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯基)环丙烷甲酸乙酯(中间体82，490 mg)在乙醇(10ml)中的溶液中加入HCl2N水溶液(0.789mL，1.579 mmol)，将反应混合物于50℃搅拌过夜。加入甲苯(20mL)，减压除去合并的溶剂。将残余物再混悬于甲苯(20ml)中，蒸发溶剂。将得到的残余物溶于干燥四氢呋喃(20ml)，将该混合物冷却至0℃，加入NaH60％的在矿物油中的分散物(126mg，3.16mmol)，将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。然后加入MOM-Cl(0.120mL，1.579mmol)，将反应混合物于0℃搅拌2小时。加入LiAlH4(1M的THF溶液，1.579ml，1.579mmol)，将反应混合物在相同温度下再搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液(10ml)淬灭反应，用水(10ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，蒸发，通过硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，使用25g SNAP柱，用环己烷-环己烷/乙酸乙酯7∶3作为洗脱液，得到标题化合物，为无色油状物(191mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.90(1H，br.s)6.96(1H，t)，6.50(1H，d)，6.45(1H，d)，5.16(2H，s)，4.93(1H，br.s)，3.45(2H，s)，3.40(3H，s)，0.86-0.93(2H，m)，0.56-0.62(2H，m)；UPLC：0.59min，225[M+H]+.
中间体84
4-{[(甲基氧基)甲基]氧基}螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]
向2-[1-(羟基甲基)环丙基]-3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯酚(中间体83，190mg)在干燥四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入三苯膦(333mg，1.271mmol)，将反应混合物搅拌至PPh3完全溶解。然后滴加DIAlD(0.198ml，1.017mmol)，将反应混合物于室温搅拌30分钟。减压除去溶剂。通过硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，使用25g SNAP柱，用环己烷-环己烷/乙酸乙酯9∶1作为洗脱液，得到标题化合物，为淡黄色油状物(120mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm6.97(1H，t)，6.51(1H，d)，6.43(1H，d)，5.12(2H，s)，4.40(2H，s)，3.35(3H，s)，1.43-1.48(2H，m)，0.85-0.90(2H，m)；UPLC_B：0.88min，207[M+H]+.
中间体85
螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-酚
向4-{[(甲基氧基)甲基]氧基}螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷](中间体84，118mg)在甲醇(5ml)中的溶液中加入HCl2N的水溶液(0.286mL，0.572mmol)，将反应混合物于50℃搅拌过夜。减压除去合并的溶剂，将残余物重新溶于甲苯(10ml)中，除去溶剂。通过硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，使用10g SNAP柱，用环己烷-环己烷/乙酸乙酯7∶3作为洗脱液，得到标题化合物，为白色固体(70mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm9.28(1H，s)，6.81(1H，t)，6.24(1H，d)，6.22(1H，d)，4.34(2H，s)，1.40-1.45(2H，m)，0.77-0.82(2H，m).
中间体86
5-硝基-2-(螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基氧基)吡啶
向螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-酚(中间体85，70mg)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入碳酸钾(89mg，0.647mmol)，然后加入2-氯-5-硝基吡啶(75mg，0.475mmol)，将反应混合物于100℃搅拌3小时。用盐水(1ml)淬灭反应，用水(2ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发。通过硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，使用10gSNAP柱，用环己烷-环己烷/乙酸乙酯9∶1作为洗脱液，得到标题化合物，为白色固体(100mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm9.05(1H，d)，8.63(1H，dd)，7.23(1H，d)，7.13(1H，t)，6.73(1H，d)，6.60(1H，d)，4.45(2H，s)，1.05-1.10(2H，m)，0.88-0.93(2H，m)；UPLC：0.79min，285[M+H]+.
中间体87
6-(螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶胺
向5-硝基-2-(螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基氧基)吡啶(中间体86，99mg)在四氢呋喃(5ml)/水(2.5ml)中的溶液中加入铁(97mg，1.741mmol)，然后加入氯化铵(93mg，1.741mmol)，将反应混合物于室温搅拌4小时。过滤出催化剂，用饱和NaHCO3水溶液稀释残余物(5ml)，用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发，通过硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，使用10g SNAP柱，用环己烷/乙酸乙酯8∶2-环己烷/乙酸乙酯1∶1作为洗脱液，得到标题化合物，为淡黄色固体(85mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.52(1H，d)，7.06(1H，dd)，6.97(1H，t)，6.70(1H，d)，6.53(1H，d)，6.23(1H，d)，5.08(2H，s)，4.43(2H，s)，1.28-1.33(2H，m)，0.86-0.91(2H，m)；UPLC：0.62min，255[M+H]+.
中间体88
[(1R)-1-({[6-(螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶基]氨基}羰 基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
向(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)丁酸(94mg，0.462mmol)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入DIPEA(0.115mL，0.661mmol)，然后加入TBTU(159mg，0.496mmol)，将反应混合物于室温搅拌15分钟。加入6-(螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶胺(中间体87，84mg)，将反应混合物在相同温度下搅拌6小时。用盐水(2ml)淬灭反应，用水(5ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×10ml)。用冰冷的盐水洗涤有机层(2×5ml)，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。通过硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，使用10g SNAP柱，用环己烷-环己烷/乙酸乙酯7∶3作为洗脱液，得到标题化合物，为无色油状物(130mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm10.14(1H，br.s)，8.32(1H，d)，8.08(1H，dd)，7.02-7.09(2H，m)，6.96(1H，d)，6.63(1H，d)，6.42(1H，d)，4.44(2H，s)，3.93-4.01(1H，m)，1.52-1.75(2H，m)，1.39(9H，s)，1.15-1.22(2H，m)，0.85-0.95(5H，m)；UPLC：0.80min，440[M+H]+.
中间体89
(2R)-2-氨基-N-[6-(螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶基]丁酰 胺
向于0℃的[(1R)-1-({[6-(螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶基]氨基}羰基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体88，128mg)在干燥二氯甲烷(3ml)中的溶液中缓慢地加入TFA(0.9mL，11.68mmol)，将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。用二氯甲烷(10ml)稀释该反应，加入饱和NaHCO3水溶液，同时使pH达到～8。分离两相，再用二氯甲烷(10ml)萃取水层。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物，为无色油状物(92mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.37(1H，d)，8.13(1H，dd)，7.05(1H，t)，6.95(1H，d)，6.63(1H，d)，6.42(1H，d)，4.44(2H，s)，3.24(1H，m)，1.61-1.72(1H，m)，1.44-1.55(1H，m)，1.16-1.21(2H，m)，0.91(3H，t)，0.86-0.91(2H，m)；UPLC_B：0.74min，340[M+H]+.
中间体90
(1，1-二甲基-2-氧代-2-{[6-(螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶 基]氨基}乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
向N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-甲基丙氨酸(80mg，0.393mmol)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.096mL， 0.551mmol)，然后加入HATU(150mg，0.393mmol)，将反应混合物于室温搅拌15分钟。向该溶液中加入6-(螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶胺(中间体89，40mg)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液，将反应混合物于室温搅拌过夜。用水(2ml)淬灭反应，用(10ml)盐水稀释，用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发，通过硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，使用10gSNAP柱，用环己烷/乙酸乙酯8∶2-环己烷/乙酸乙酯1∶1作为洗脱液，得到标题化合物，为白色固体(52mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm9.62(1H，br.s)，8.24-8.42(1H，br.m)，8.05(1H，d)，6.98-7.10(2H，m)，6.92(1H，d)，6.61(1H，d)，6.40(1H，d)，4.44(2H，s)，1.42(6H，s)，1.36(9H，s)，1.15-1.21(2H，m)，0.85-0.91(2H，m)；UPLC：0.81min，440[M+H]+.
中间体91
2-甲基-N 1 -[6-(螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶基]丙氨酰胺
向在0℃下的(1，1-二甲基-2-氧代-2-{[6-(螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶基]氨基}乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体90，50mg)在干燥二氯甲烷(4mL)中的溶液中缓慢地加入TFA(1ml，12.98mmol)，将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。用二氯甲烷(10ml)稀释该反应，加入饱和NaHCO3水溶液，同时使pH达到～8。分离两相，用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发，得到标题化合物(35mg)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：6ppm8.40(1H，d)，8.15(1H，dd)，7.04(1H，t)，6.94(1H，d)，6.62(1H，d)，6.41(1H，d)，4.43(2H，s)，1.28(6H，s)，1.15-1.20(2H，m)，0.86-0.91(2H，m)；UPLC：0.56min，340[M+H]+.
中间体92
[(1R)-1-甲基-1-({[6-(螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶基]氨 基}羰基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
将6-(螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶胺(中间体91，127mg)、N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-D-异缬氨酸(Nagase&CoLtd，109mg，0.499mmol)、DIPEA(0.131mL，0.749mmol)和HATU(247mg，0.649mmol)溶于干燥N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，将得到的混合物于室温搅拌2天。然后加入饱和NaHCO3水溶液，将该混合物用乙醚萃取2次。用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到300mg粗产物。通过闪式色谱法(Biotage KP-Sil 25g SNAP柱，洗脱液环己烷/乙酸乙酯从90/10到20/80，12CV)纯化，得到106mg标题化合物，为棕色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.13-8.18(2H，m)，7.06(1H，t)，6.85(1H，d)，6.66(1H，d)，6.45(1H，d)，4.85(1H，br.s)，4.48(2H，s)，1.90-2.11(2H，m)，1.53(3H，s)，1.48(9H，s)，1.42-1.47(2H，m)，0.97(3H，t)，0.81-0.86(2H，m)；UPLC：1.19min，454[M+H]+.
中间体93
N 1 -[6-(螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶基]-D-异缬氨酰胺
向在0℃下的[(1R)-1-甲基-1-({[6-(螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶基]氨基}羰基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体92，106mg)在干燥二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入TFA(0.360ml，4.67mmol)。将该混合物在该温度下搅拌5分钟，然后温热至室温。2小时后，UPLC/MS显示不存在原料，并且存在所需的化合物：加入甲苯(5ml)，真空浓缩该混合物。使残余物上SCX柱(1g)，将其用甲醇和1M NH3的甲醇溶液洗脱。真空浓缩碱性洗脱液，得到标题化合物，为棕色油状物(68mg)，将其不经进 一步纯化即用于随后的实验。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm9.93(1H，s)，8.21-8.31(2H，m)，7.06(1H，t)，6.85(1H，d)，6.65(1H，d)，6.45(1H，d)，4.48(2H，s)，1.94-2.04(1H，m)，1.59-1.69(1H，m)，1.44-1.48(2H，m)，1.43(3H，s)，0.95(3H，t)，0.81-0.85(2H，m)；UPLC：0.71min，354[M+H]+.
中间体94
3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯甲酸甲酯
在500ml的圆底烧瓶中，在氩气净化下，将3-羟基苯甲酸甲酯(5g，32.9mmol)溶于二氯甲烷(100ml)，得到白色混悬液。在0℃冷却反应混合物。在该温度下加入氯(甲基氧基)甲烷(2.75ml，36.1mmol)和DIPEA(6.89ml，39.4mmol)。将反应混合物搅拌过夜。在此过程中，使反应温度达到室温。然后真空蒸发反应混合物，得到粗产物，为黄色油状物，将其通过硅胶色谱法(Biotage SP1系统，50g SNAP柱)纯化，用环己烷/EtOAc作为洗脱液(从10/0到3/1，10CV；然后3/1，5CV)。收集的级分得到标题化合物(5.088g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm7.76-7.68(2H，m)，7.41-7.34(1H，m)，7.27-7.22(1H，m)，5.24(2H，s)，3.93(3H，s)，3.51(3H，s)；UPLC_ipqc：0.92min，197[M+H]+
中间体95
(3-{[(甲基氢基)甲基]氧基}苯基)甲醇
在250ml的圆底烧瓶中，在氩气净化下，将3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯甲酸甲酯(中间体94，5.0875g)溶于四氢呋喃(20ml)，得到无色溶液。在0℃冷却反应混合物。在那些条件下，滴加LiAlH4的溶液(1M)(25.9ml，25.9mmol)，将反应混合物于0℃搅拌。45min后，用2M盐酸溶液淬灭反应混合物，直到pH～2，用100ml二氯甲烷稀释。通过相分离柱分离各相。真空蒸发有机相，得到标题化合物(4.348g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm7.30(1H，t)，7.10-7.05(1H，m)，7.04-7.00(1H，m)，7.00-6.95(1H，m)，5.20(2H，s)，4.69(2H，d)，3.50(3H，s)，1.80-1.70(1H，m).
UPLC_ipqc：0.63min，151[M-OH]+
中间体96
1-(2-(羟基甲基)-6-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯基)乙醇
在氩气净化下，在装配了回流冷凝器的2-颈100ml圆底烧瓶(在真空下火焰处理(flammed)5min，然后3个循环的Ar/真空)中，将(3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯基)甲醇(中间体95，1g)溶于己烷(20ml)，得到无色溶液。加入N，N，N′，N′-四甲基-1，2-乙二胺(1.872mL，12.49mmol)。向得到的反应混合物中滴加BuLi(1.6M/己烷)(7.80ml，12.49mmol)。然后将反应混合物于60℃加热，在这些条件下搅拌。在这些条件下搅拌5小时后，于-78℃滴加在6ml干燥己烷中的乙醛(1.090ml，19.30mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌1小时，然后温热至室温。在该温度下搅拌过夜后，用2M盐酸水溶液淬灭反应，用100ml二氯甲烷稀释。通过相分离柱分离各相。真空蒸发有机相，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(Biotage SP1系统，25g-SNAP硅胶柱)纯化，用环己烷/EtOAc作为洗脱液(从5/1到1/1，15CV；然后1/1，5CV)。由收集的级分得到(3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯基)甲醇(532.4mg，回收的中间体95)和标题化合物(184.7mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm7.20(1H，t)，7.10(1H，dd)，7.00(1H，dd)，5.37(1H，q)，5.26(1H，d)，5.25(1H，d)，4.83(1H，d)，4.63(1H，d)，3.51(3H，s)，3.55(1H，br.s.)，2.66(1H，br.s.)，1.60(3H，d)；UPLC_ipqc：0.60min，195[M-OH]+
中间体97
1-甲基-7-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-1，3-二氢-2-苯并呋喃
在氩气净化下，在8mL小瓶中，将1-(2-(羟基甲基)-6-{[(甲基氧基)甲基] 氧基}苯基)乙醇(中间体96，50.3mg)溶于四氢呋喃(1ml)，得到浅黄色溶液。于0℃冷却反应混合物。在该条件下，加入BuLi溶液(1.6M/己烷)(0.148ml，0.237mmol)。将反应混合物于0℃搅拌。30分钟后，于0℃加入4-甲基苯磺酰氯(45.2mg，0.237mmol)。将反应在该温度下搅拌。1h后，于0℃加入另外的一定量的BuLi溶液(1.6M/己烷)(0.148ml，0.237mmol)。将反应混合物于0℃搅拌1小时，然后于室温搅拌30分钟。然后用2ml2M盐酸淬灭反应混合物，用5ml二氯甲烷稀释。通过相分离柱分离各相。真空蒸发有机相，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(Biotage SP1系统，10g-SNAP硅胶柱)纯化，用环己烷/EtOAc作为洗脱液(从1/0到3/1，10CV；然后3/1，5CV；然后从3/1到1/1，5CV；然后1/1，5CV)。由收集的级分得到标题化合物(25.2mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm7.25(1H，t)，6.99(1H，d)，6.88(1H，d)，5.53-5.43(1H，m)，5.26(1H，d)，5.23(1H，d)，5.20(1H，dd)，5.10-5.02(1H，m)，3.51(3H，s)，1.57(3H，d)；UPLC_ipqc：0.92min，195[M+H]+
还有相应的脱保护的苯酚(中间体98，11.1mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm7.17-7.11(1H，m)，6.79(1H，d)，6.63(1H，d)，5.55-5.40(1H，m)，5.20-5.14(2H，m)，5.04(1H，d)，1.57(3H，d)；UPLC_ipqc：0.66min，149[M-H]-
中间体98
3-甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-酚
在8mL小瓶中，将1-甲基-7-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-1，3-二氢-2-苯并呋喃(中间体97，25.2mg)溶于甲醇(1ml)，得到无色溶液。加入HCl溶液(2M/H2O)(0.259ml，0.519mmol)。于80℃振摇反应混合物。30分钟后，用10ml二氯甲烷稀释反应混合物。通过相分离柱分离各相。将有机相与之前得到的级分混合，真空蒸发，得到残余物，将其通过硅胶色谱法(Biotage SP1系统，10g-SNAP硅胶柱)纯化，用环己烷/EtOAc作为洗脱液(从100/0到3/1，10CV；然后3/1，5CV；然后从3/1到1∶1，5CV；然后1∶1，5CV)。由收集的级分得到标题化合物(24mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm7.14(1H，t)，6.79(1H，d)，6.64(1H，d)，5.55-5.42(1H，m)，5.23(1H，s)，5.17(1H，dd)，5.04(1H，d)，1.57(3H，d)；UPLC_ipqc：0.66min，149[M-H]-
中间体99
2-[(3-甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-硝基吡啶
在微波小瓶中，将3-甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-酚(中间体98，24mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)，得到浅黄色溶液。加入2-氯-5-硝基吡啶(24.07mg，0.152mmol)和碳酸钾(62.9mg，0.455mmol)。密封反应容器，在微波Biotage Initiator中于110℃加热1小时。冷却后，用5ml水淬灭反应混合物，用25ml Et2O稀释。用水(3×10mL)洗涤有机相，分离各相。使有机相通过相分离柱，真空蒸发，得到标题化合物(38.3mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm9.06(1H，d)，8.53(1H，dd)，7.39(1H，t)，7.18(1H，d)，7.10(1H，d)，7.04(1H，d)，5.37-5.26(1H，m)，5.26-5.18(1H，m)，5.12(1H，d)，1.41(3H，d)；UPLC_B：0.84min，273.[M+H]+
中间体100
6-[(3-甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶胺
在50mL圆底烧瓶中，将2-[(3-甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-硝基吡啶(中间体99，38.3mg)溶于乙醇(10ml)，得到浅黄色溶液。加入Pd/C(14.22mg，0.013mmol)和水合肼(0.026ml，0.267mmol)。将反应混合物于90℃搅拌。45分钟后，过滤反应混合物，真空蒸发有机相，得到标题化合物(32mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm7.70(1H，d)，7.25(1H，t)，7.09(1H，dd)，6.99(1H，d)，6.88(1H，d)，6.76(1H，d)，5.28-5.39(1H，m)，5.18(1H，dd)，5.07(1H，d)，3.53(2H，br.s.)，1.47(3H，d)；UPLC_B：0.64min，243[M+H]+
中间体101
{(1R)-1-[({6-[(3-甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}氨基)羰 基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
在8mL小瓶中，将(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)丁酸(32.2mg，0.158mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)，得到无色溶液。加入DIPEA(0.035ml，0.198mmol)和HATU(60.3mg，0.158mmol)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。将6-[(3-甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶胺(中间体100，32mg)溶于1.5ml DMF，将得到的溶液加入到反应混合物中。于60℃振摇。2小时后，没有反应发生。向反应混合物中加入另外0.5ml溶液[在0.5ml DMF中溶解(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)丁酸(32.2mg，0.158mmol)、DIPEA(0.035mL，0.198mmol)和HATU(60.3mg，0.158mmol)得到]。将其于60℃振摇过周末。此后。仅检测出痕量标题化合物以及中间体100。使用Vaportec V10真空蒸发反应混合物，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(Biotage SP1系统，10g-SNAP硅胶柱)纯化，用环己烷/EtOAc作为洗脱液(从3/1到1/1，10CV；然后1/1，10CV)。由收集的级分得到4.9mg标题化合物以及与其混合着的氨基酸和61mg原料(中间体100)与氨基酸的混合物。
将其溶于10ml二氯甲烷，用10ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。通过相分离柱分离各相。真空蒸发有机相，得到64mg相同混合物。将后者溶于1.0ml DMF，加入到搅拌着的(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)丁酸(61.4mg，0.302mmol)、DIPEA(0.066mL，0.378mmol)和TBTU(97mg，0.302mmol)的DMF溶液(0.5ml)中。将得到的混合物于60℃温热，振摇。1小时30分钟后，使用Vaportec V10真空蒸发反应混合物，得到粗产物，为黄色油状物，将其溶于10ml EtOAc，用10ml碳酸氢钠饱和水溶液淬灭。用EtOAc(3×10ml)萃取水相。使用疏水性釉料干燥收集的有机相，与之前得到的标题化合物混合，通过硅胶色谱法(Biotage SP1系统，10g-SNAP硅胶柱)纯化，用环己烷/EtOAc作为洗脱液(从3/1到1/1，10CV；然后1∶1，10CV)。 由收集的级分得到标题化合物，为1∶1的非对映异构体混合物(62.3mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.20-8.16(1H，m)，8.15-8.08(1H，m)，7.31(1H，t)，7.06(1H，d)，6.95(1H，d)，6.89(1H，d)，5.37-5.25(1H，m)，5.20(1H，dd)，5.15-5.02(2H，m)，4.23-4.08(1H，m)，2.03-1.81(2H，m)，1.47(9H，s)，1.43(3H，d)，1.08-0.99(3H，m).UPLC_ipqc：1.05min，428[M+H]+
中间体102
(2R)-2-氨基-N-{6-[(3-甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}丁 酰胺
在25mL圆底烧瓶中，将{(1R)-1-[({6-[(3-甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}氨基)羰基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体101，62.3mg)溶于二氯甲烷(3ml)，得到浅黄色溶液。于0℃冷却反应混合物。在该温度下将TFA(0.5ml，6.49mmol)滴加到反应混合物中。将反应混合物于0℃搅拌。1小时后，真空蒸发反应混合物，得到粗产物，将其上2g SCX柱。然后将其用50ml MeOH冲洗，然后用25ml2M氨的MeOH溶液冲洗。真空蒸发氨洗脱液，得到34.4mg黄色油状物，为标题化合物和脱保护的氨基酸的混合物。将该混合物溶于20ml Et2O，用饱和NaHCO3水溶液(3×10ml)洗涤。使用相分离柱干燥有机相，真空蒸发，得到标题化合物，为1∶1的非对映异构体混合物(24.4mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm9.58(1H，br.s.)，8.32-8.25(1H，m)，8.23(1H，t)，7.32(1H，t)，7.08(1H，d)，6.98(1H，d)，6.94(1H，d)，5.40-5.29(1H，m)，5.22(1H，dd)，5.11(1H，d)，3.49(1H，dd)，2.11-1.94(1H，m)，1.85-1.60(3H，m)，1.46(3H，d)，1.12-1.01(3H，m)；UPLC_ipqc：0.64min，328[M+H]+
中间体103
(1，1-二甲基乙基)(二甲基){[(3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯基)甲基]氧基}硅 烷
在100ml圆底烧瓶中，将(3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯基)甲醇(中间体95，3.5g)溶于二氯甲烷(20ml)，得到无色溶液。加入1H-咪唑(1.700g，24.97mmol)和氯(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷(3.64g，24.14mmol)。反应混合物立即变成白色混悬液，于室温搅拌。搅拌过夜后，反应完成。然后用10ml水使反应混合物淬灭，用10ml二氯甲烷稀释。通过分液漏斗分离各相。使用疏水性釉料干燥有机相，真空蒸发，得到6.0082g粗产物，为无色油状物，将其通过Biotage SP1纯化(用环己烷/EtOAc作为洗脱液，从1∶0到5∶1，10CV；然后5∶1，5CV；然后5∶1-1∶1，5CV；100g SNAP硅胶柱)。收集标题化合物的两种级分：1.70g无色油状物(纯度：93％)和3.70g无色油状物(纯度：98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.26(1H，t)，7.04-7.08(1H，m)，6.96-7.01(1H，m)，6.91-6.96(1H，m)，5.20(2H，s)，4.75(2H，s)，3.50(3H，s)，0.92-1.02(9H，m)，0.12(6H，s).UPLC-MS_ipqc：1.49min，281[M-H]-.
中间体104
1-(2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-6-{[(甲基氧基)甲基] 氧基}苯基)-1-丙醇
在氩气净化下，在装配了回流冷凝器的2-颈100ml圆底烧瓶(真空火焰处理5min，然后3个循环的Ar/真空)中，将(1，1-二甲基乙基)(二甲基){[(3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯基)甲基]氧基}硅烷(中间体103，0.2g)溶于己烷(2ml)，得到无色溶液。滴加BuLi的1.6M/己烷溶液(0.487ml，0.779mmol)。于室温搅拌反应混合物，在这些条件下搅拌2小时后，于0℃向浅黄色反应混合物中加入丙醛(0.061mL，0.850mmol)。1小时30分钟后，用2M盐酸淬灭反应，直到pH～2，用25ml二氯甲烷稀释。通过相分离柱分离各相。真空蒸发有机相，得到粗产物，为绿色/灰色油状物，将其通过Biotage SP1纯化(用环己烷/EtOAc作为洗脱液，从1∶0到5∶1，5CV；然后5∶1， 5CV；然后从5∶1到3∶1，5CV；然后3∶1，5CV；10g SNAP硅胶柱)。这样得到标题化合物，为浅黄色油状物(132.1mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.18(1H，t)，7.02-7.12(2H，m)，5.26(1H，d)，5.25(1H，d)，4.78-4.89(2H，m)，4.75(1H，d)，3.63(1H，d)，3.51(3H，s)，1.89-2.06(1H，m)，1.74-1.88(1H，m)，1.02(3H，t)，0.94(9H，s)，0.12(3H，s)，0.10(3H，s).UPLC-MS_ipqc：1.45min，363[M+Na]+.
中间体105
1-(2-(羟基甲基)-6-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯基)-1-丙醇
在50mL圆底烧瓶中，将1-(2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-6-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯基)-1-丙醇(中间体104，132.1mg)溶于四氢呋喃(2ml)，得到浅黄色溶液。加入1M/THF TBAF溶液(0.388ml，0.388mmol)。于室温搅拌反应混合物。搅拌过夜后，反应完成。真空蒸发反应混合物，得到粗产物，为浅黄色油状物，将其通过BiotageSP1纯化(用环己烷/EtOAc作为洗脱液，从3∶1到2∶1，10CV；然后2∶1，5CV；然后从2∶1到2∶1，5CV；然后1∶1，5CV；25g SNAP硅胶柱)。由收集的级分得到残余物，将其再在相同条件下纯化，得到标题化合物，为浅黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.16-7.24(1H，m)，7.10(1H，dd)，7.02(1H，dd)，5.23(2H，dd)，5.08(1H，dd)，4.81(1H，d)，4.61(1H，d)，3.50(3H，s)，2.41-3.05(2H，m)，1.91-2.07(1H，m)，1.82(1H，s)，1.00(3H，t).UPLC-MS_ipqc：0.70min，249[M+Na]+.
中间体106
3-乙基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-酚
在氩气净化下，在8mL小瓶中，将1-(2-(羟基甲基)-6-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯基)-1-丙醇(中间体105，99mg)溶于四氢呋喃(2ml)，得到浅黄色溶液。于0℃冷却反应混合物。在这些条件下，加入BuLi的己烷溶液(1.6M，0.246ml，0.394mmol)。将反应混合物于0℃搅拌。30分钟后，于0℃加入 4-甲基苯磺酰氯(75mg，0.394mmol)。将反应在该温度下搅拌。1小时后，于0℃加入另外的BuLi的己烷溶液(1.6M，0.246ml，0.394mmol)。将反应混合物于0℃搅拌1h，然后于室温搅拌30分钟。此后，用2ml2M盐酸淬灭反应混合物，用5ml二氯甲烷稀释。通过相分离柱分离各相。真空蒸发有机相，得到粗产物，为浅黄色油状物，将其溶于甲醇(3.00ml)。向其中加入HC1(0.788ml，1.575mmol)。将得到的反应混合物于80℃温热，振摇。30分钟后，反应完成。用5ml水淬灭反应混合物，用25ml二氯甲烷稀释。通过相分离柱分离各相。真空蒸发有机相，得到粗产物，为浅黄色油状物，将其通过Biotage SP1纯化(用环己烷/EtOAc作为洗脱液，从1∶0到3∶1，10CV；然后3∶1，5CV；然后从3∶1到1∶1，5CV；然后1∶1，5CV；10g SNAP硅胶柱)。由收集的级分得到标题化合物，为无色油状物(49.7mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.14(1H，t)，6.79(1H，d)，6.64(1H，d)，5.51(1H，br.s.)，5.37-5.45(1H，m)，5.16(1H，dd)，5.07(1H，d)，1.99-2.15(1H，m)，1.78-1.92(1H，m)，0.91-1.00(3H，m).UPLc-MS_ipqc：0.77min.163[M-H]-.
中间体107
2-[(3-乙基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-硝基吡啶
在0.5-2.0ml微波小瓶中，将3-乙基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-酚(中间体106，49.7mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)，得到浅黄色溶液。加入2-氯-5-硝基吡啶(48.0mg，0.303mmol)和碳酸钾(125mg，0.908mmol)。密封反应容器，在微波Biotage Initiator中于110℃加热1小时。冷却后，反应完成。然后用5ml水淬灭反应混合物，用25mt Et2O稀释。用3×10ml Et2O萃取水相。通过相分离柱分离收集的有机相，真空蒸发，得到标题化合物，为浅黄色油状物(97.6mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.05(1H，d)，8.51(1H，dd)，7.37(1H，t)，7.16(1H，d)，7.06(1H，d)，7.02(1H，d)，5.16-5.25(2H，m)，5.13(1H，d)，1.77-1.90(1H，m)，1.60-1.72(1H，m)，0.82-0.91(3H，m).UPLC_B：0.90min，287[M+H]+.
中间体108
6-[(3-乙基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶胺
在50mL圆底烧瓶中，将2-[(3-乙基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-硝基吡啶(中间体107，97.6mg)溶于乙醇(10ml)，得到浅黄色溶液。加入Pd/C(26.1mg，0.245mmol)和水合肼(12.29mg，0.245mmol)。将反应混合物于90℃搅拌。45分钟后，反应完成。过滤反应混合物，真空蒸发有机相，得到粗产物，将其上2g SCX柱。然后用15ml甲醇冲洗，然后用15ml2M氨的甲醇溶液冲洗。真空蒸发氨洗脱液，未得到任何物质。然后真空蒸发甲醇洗脱液，得到标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.70(1H，d)，7.24(1H，t)，7.09(1H，dd)，6.99(1H，d)，6.87(1H，d)，6.75(1H，d)，5.21-5.29(1H，m)，5.17(1H，dd)，5.09(1H，d)，3.57(2H，br.s.)，1.88-2.04(1H，m)，1.68-1.82(1H，m)，0.89(3H，t).UPLC_B：0.71min，257[M+H]+.
中间体109
{(1R)-1-[({6-[(3-乙基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}氨基)羰 基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
在8mL小瓶中，将6-[(3-乙基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶胺(中间体108，10mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)，得到无色溶液。加入DIPEA(10.22μl，0.059mmol)、(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)丁酸(9.52mg，0.047mmol)，最后加入TBTU(15.03mg，0.047mmol)。于60℃振摇反应混合物。振摇过夜后，反应完成。真空蒸发反应混合物，得到粗产物，为黄色油状物，将其通过Biotage SP1纯化(用环己烷/EtOAc作为洗脱液，从2∶1到1∶1，10CV；然后2∶1，5CV；10g SNAP硅胶柱)。由收 集的级分得到标题化合物，为无色油状物(12.7mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.40(1H，br.s.)，8.15-8.18(1H，m)，8.08-8.14(1H，m)，7.30(1H，t)，7.05(1H，d)，6.95(1H，d)，6.88(1H，d)，5.20-5.26(1H，m)，5.17(1H，dd)，5.10(1H，d)，4.99(1H，br.s.)，4.05-4.19(1H，m)，1.82-2.08(2H，m)，1.64-1.79(2H，m)，1.47(9H，s)，1.03(3H，t)，0.88(3H，t).UPLC_B：0.91min，442[M+H]+.
中间体110
(2R)-2-氨基-N-{6-[(3-乙基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}丁 酰胺
在50mL圆底烧瓶中，将{(1R)-1-[({6-[(3-乙基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}氨基)羰基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体109，12.7mg)溶于二氯甲烷(3ml)，得到无色溶液。于0℃冷却反应混合物。在该温度下加入TFA(1.5ml，19.47mmol)。将反应混合物于0℃搅拌。1小时后，反应完成。真空蒸发反应混合物，得到粗产物，将其上2g SCX柱。然后用15ml MeOH冲洗，然后用15ml氨的MeOH溶液(2M)冲洗。真空蒸发氨洗脱液，得到标题化合物，为无色油状物(9.0mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.59(1H，br.s.)，8.18-8.28(2H，m)，7.30(1H，t)，7.05(1H，d)，6.95(1H，d)，6.90(1H，d)，5.21-5.26(1H，m)，5.18(1H，dd)，5.10(1H，d)，3.50(1H，dd)，1.79-2.07(4H，m)，1.62-1.78(2H，m)，1.04(3H，t)，0.88(3H，t)；UPLC_B：0.72min，342[M+H]+.
中间体111
3-甲基-5-(甲基氧基)-2H-色烯-2-酮
向2-羟基-6-(甲基氧基)苯甲醛(3g，19.72mmol)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液中加入丙酸酐(12.98ml，101mmol)和K2CO3(3.00g，21.69mmol)，将反应混合物温热至70℃。在该温度下加入水(0.036ml，1.972 mmol)，将反应混合物温热至120℃，在氮气下搅拌过夜。然后用60ml水淬灭反应。形成沉淀，过滤出粗物质，将固体溶于DCM/水，通过相分离柱分离两相。真空蒸发有机相，得到标题化合物，为白色固体(3.25g，85％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm7.91(1H，s)，7.37(1H，t)，6.92(1H，d)，6.71(1H，d)，3.94(3H，s)，2.22(3H，s)；UPLC_ipqc：0.95min，191[M+H]+.
中间体112
5-羟基-3-甲基-2H-色烯-2-酮
向冷却至0℃的3-甲基-5-(甲基氧基)-2H-色烯-2-酮(中间体111，2.5g)在干燥二氯甲烷(45ml)中的溶液中加入BBr3(39.4ml，39.4mmol)。将反应混合物温热至室温，于室温在氮气下搅拌过夜。然后将反应冷却至0℃，用冰淬灭。用乙醚稀释得到的混合物。通过分液漏斗分离得到的两相。用乙醚反萃取水相。用硫酸钠干燥收集的有机相，过滤，真空蒸发，得到标题化合物，为淡棕色固体(2.225g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm7.92(1H，s)，7.30(1H，t)，6.93(1H，d)，6.67(1H，d)，5.54(1H，s)，2.26(3H，s)；UPLC_ipqc：0.70min，177[M+H]+.
中间体113
3-甲基-5-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-2H-色烯-2-酮
向冷却至0℃的5-羟基-3-甲基-2H-色烯-2-酮(中间体112，2.225g)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(60ml)中的溶液中加入氢化钠(60％，0.532g，13.89mmol)，然后加入氯(甲基氧基)甲烷(1.919ml，25.3mmol)。将反应混合物温热至室温，在氮气下搅拌30分钟。然后通过加入饱和NH4Cl溶液将其淬灭，用乙醚萃取产物，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法(Biotage系统，使用从纯环己烷到环己烷/乙酸乙酯5/1的梯度)纯化得到的残余物，得到标题化合物，为白色固体(2.15g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm7.94(1H，s)，7.38(1H，t)，6.93-7.05(2H，m)，5.33(2H，s)，3.55(3H，s)，2.26(3H，s)；UPLC_ipqc：0.94min，221[M+H]+.
中间体114
2-[3-羟基-2-甲基-1-丙烯-1-基]-3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯酚和2-(3-羟 基-2-甲基丙基)-3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯酚的3∶1混合物
在50mL圆底烧瓶中，将3-甲基-5-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-2H-色烯-2-酮(中间体113，461.1mg)溶于四氢呋喃(3ml)，得到无色溶液。于0℃冷却反应混合物。然后滴加LiAlH4溶液(1M/THF，4.19ml，4.19mmol)。将反应混合物于0℃搅拌。30分钟后，用5ml盐酸(2M)淬灭反应混合物，用10ml二氯甲烷稀释。通过相分离柱分离各相。真空蒸发有机相，得到2-[3-羟基-2-甲基-1-丙烯-1-基]-3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯酚和2-(3-羟基-2-甲基丙基)-3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯酚的3∶1混合物(548mg)，为浅黄色油状物。 1H NMR(400MHz，CDCl3)混合物的主要组分δppm 7.11(1H，t)，6.67(1H，d)，6.63(1H，d)，6.08-6.16(1H，m)，5.81(1H，br.s.)，5.15(2H，s)，4.74(1H，br.s.)，4.00(2H，s)，3.47(3H，s)，2.08(3H，d)；1H NMR(400MHz，CDCl3)混合物的次要组分δppm7.05(1H，t)，6.97(1H，br.S.)，6.66(1H，d)，6.58(1H，d)，5.19(2H，s)，3.51-3.59(1H，m)，3.49(3H，s)，3.41-3.49(1H，m)，2.78(1H，dd)，2.66(1H，dd)，2.13(1H，br.s.)，1.94-2.07(1H，m)，1.09(3H，d)；UPLC-MS_ipqc：混合物的主要组分：0.70min，223[M-H]-；混合物的次要组分：0.78min，225[M-H]-。
中间体115
2-(3-羟基-2-甲基丙基)-3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯酚
在100ml圆底烧瓶中，将2-[3-羟基-2-甲基-1-丙烯-1-基]-3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯酚和2-(3-羟基-2-甲基丙基)-3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯酚的 3∶1混合物(中间体114，548mg)溶于甲醇(10ml)，得到无色溶液。进行3个循环的真空/N2，然后将Pd/C(129mg，0.122mmol)加入到反应混合物中。再进行3个循环的真空/N2，然后进行3个循环的真空/H2。最后，将反应混合物于室温在H2气氛中(无压力)搅拌。将反应混合物于室温搅拌。1小时30分钟后，反应完成。用celite垫过滤反应混合物。真空蒸发滤液，得到粗产物，将其用Biotage SP1系统纯化，用环己烷/EtOAc作为洗脱液，从1∶0到5∶1，10CV；然后5∶1，5CV；然后从5∶1到3∶1，5CV；然后3∶1，5CV；然后从3∶1到1∶1，5CV；然后1∶1，5CV(25g SNAP硅胶柱)。由收集的级分得到标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.05(1H，t)，6.97(1H，br.s.)，6.66(1H，d)，6.58(1H，d)，5.19(2H，s)，3.51-3.59(1H，m)，3.49(3H，s)，3.41-3.49(1H，m)，2.78(1H，dd)，2.66(1H，dd)，2.13(1H，br.s.)，1.94-2.07(1H，m)，1.09(3H，d).UPLC-MS_ipqc：0.79min，225[M-H]-.
中间体116
3-甲基-5-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-3，4-二氢-2H-色烯
在50mL圆底烧瓶中，在氩气下，将2-(3-羟基-2-甲基丙基)-3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯酚(中间体115，377.9mg)溶于四氢呋喃(5ml)，得到无色溶液。加入TEA(0.409ml，2.93mmol)，于0℃冷却反应混合物。在该温度下加入甲磺酰氯(0.124ml，1.591mmol)。将反应混合物于0℃搅拌。45分钟后，加入另外的甲磺酰氯(0.124ml，1.591mmol)。再经过45分钟后，加入2-甲基-2-丙醇钾(422mg，3.76mmol)。距后者加入15分钟后。加入另外的2-甲基-2-丙醇钾(422mg，3.76mmol)。15分钟后，反应完成。然后用10ml饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，用2M盐酸酸化至pH～2，用25ml二氯甲烷稀释。通过相分离柱分离各相。真空蒸发有机相，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.04(1H，t)，6.63(1H，d)，6.53(1H，d)，5.21(2H，s)，4.13-4.19(1H，m)，3.60-3.71(1H，m)，3.50(3H，s)，2.84-2.95(1H，m)，2.19-2.30(1H，m)，2.04-2.18(1H，m)，1.08(3H，d)；UPLC-MS_ipqc：1.16min，209[M+H]+.
中间体117
3-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-5-酚
在8mL小瓶中，将3-甲基-5-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-3，4-二氢-2H-色烯(中间体116，103.6mg)溶于甲醇(3ml)，得到无色溶液。加入HCl的2M/H2O溶液(0.224ml，0.448mmol)。于60℃振摇反应混合物。2小时30分钟后，用10ml二氯甲烷稀释反应混合物。通过相分离柱分离各相。真空蒸发有机相，得到粗产物，将其通过Biotage SP1纯化(使用环己烷/EtOAc作为洗脱液，从1∶0到5∶1，10CV；然后5∶1，5CV；然后从5∶1到3∶1，5CV；(10g SNAP硅胶柱)。由收集的级分得到标题化合物，为白色固体(53.0mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm6.96(1H，t)，6.46(1H，d)，6.35(1H，dd)，4.79(1H，s)，4.10-4.22(1H，m)，3.61-3.73(1H，m)，2.78-2.90(1H，m)，2.19-2.30(1H，m)，2.16(1H，d)，1.09(3H，d).UPLC-MS_ipqc：0.90min，165[M+H]+.
中间体118
2-[(3-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-5-硝基吡啶
在微波小瓶中，将3-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-5-酚(中间体117，53mg)、碳酸钾(134mg，0.968mmol)和2-氯-5-硝基吡啶(51.2mg，0.323mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，得到淡棕色溶液。密封反应容器，在BiotageInitiator中于110℃加热1小时。冷却后。用5ml水淬灭反应混合物。用10mlEt2O稀释。通过分液漏斗分离各相。用3×10ml Et2O萃取水相。使用疏水性釉料干燥收集的有机相，得到标题化合物，为棕色油状物(181mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.06(1H，d)，8.48(1H，dd)，7.17(1H，t)，7.02(1H，d)，6.80(1H，d)，6.66(1H，dd)，4.16-4.24(1H，m)，3.63-3.75(1H，m)，2.62-2.74(1H，m)，2.04-2.18(2H，m)，1.00(3H，d).UPLC_B：0.95min，287[M+H]+.
中间体119
6-[(3-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-3-吡啶胺
在50mL圆底烧瓶中，将2-[(3-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-5-硝基吡啶(中间体118，181mg)溶于乙醇(10ml)，得到浅黄色溶液。加入Pd/C(33.0mg，0.031mmol)和水合肼(0.030ml，0.310mmol)。将反应混合物于90℃搅拌。1小时后，过滤反应混合物，真空蒸发，得到标题化合物(131.4mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.72(1H，d)，7.02-7.13(2H，m)，6.72(1H，d)，6.65(1H，d)，6.51(1H，dd)，4.11-4.20(1H，m)，3.67(1H，s)，3.52(2H，br.s.)，2.81-2.89(1H，m)，2.16-2.25(1H，m)，2.05-2.16(1H，m)，1.02(3H，d).UPLC_B：0.75min，257[M+H]+.
中间体120
[1，1-二甲基-2-({6-[(3-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-3-吡啶基}氨 基)-2-氧代乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
在8mL小瓶中，将6-[(3-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-3-吡啶胺(中间体119，131.4mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，得到浅黄色溶液。加入DIPEA(0.215ml，1.230mmol)、N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-甲基丙氨酸(188mg，0.923mmol)和HATU(351mg，0.923mmol)。于60℃振摇反应混合物。3小时后，真空蒸发反应混合物，得到粗产物，通将其过Biotage SP1纯化(使用环己烷/EtOAc作为洗脱液，从3∶1到1∶2，15CV；然后1∶2，5CV；25g SNAP硅胶柱)。由收集的级分得到标题化合物，为白色固体(104.0mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.58(1H，br.s.)，8.29(1H，br.s.)，7.97-8.13(1H，m)，7.08(1H，t)，7.00(1H，br.s.)，6.93(1H，d)，6.63(1H，dd)，6.53(1H，dd)，4.08-4.17(1H，m)，3.62(1H，dd)，2.58-2.71(1H，m)，1.92-2.13(2H，m)，1.36(15H，br.s.)，0.93(3H，d).UPLC_B：0.91min，442[M+H]+.
中间体121
2-甲基-N1-{6-[(3-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-3-吡啶基}丙氨酰胺
在50mL圆底烧瓶中，将[1，1-二甲基-2-({6-[(3-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-3-吡啶基}氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体120，104.0mg)溶于二氯甲烷(6ml)，得到浅黄色溶液。于0℃冷却反应混合物，加入TFA(2ml，26.0mmol)。将反应混合物于0℃搅拌。2小时30分钟后，真空蒸发该混合物，得到粗产物，将其上5g SCX柱。然后将其用40ml甲醇冲洗，然后用40ml2M氨的甲醇溶液冲洗。真空蒸发氨洗脱液，得到标题化合物，为无色油状物(72.6mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.90(1H，br.s.)，8.17-8.26(2H，m)，7.10(1H，t)，6.84(1H，d)，6.70(1H，d)，6.56-6.62(1H，m)，4.12-4.22(1H，m)，3.67(1H，t)，2.70-2.85(1H，m)，2.13(2H，s)，1.47(6H，s)，1.00(3H，d)，NH2缺失.UPLC_B：0.78min，342[M+H]+.
中间体122
1a-甲基-7-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-1a，7b-二氢环丙烯并[c]色烯-2(1H)-酮
向于室温在氮气下搅拌着的碘化三甲基氧化锍(4.52g，20.55mmol)在干燥二甲亚砜(50ml)中的溶液中加入纯净的氢化钠(60％，0.822g，20.55mmol)。将反应混合物于室温搅拌1小时，然后加入溶于15ml DMSO的3-甲基-5-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-2H-色烯-2-酮(中间体113，1.81g)。反应化合物变成黄色，加热，于100℃搅拌4h。然后通过以下方法对反应进行后处理：加入NH4Cl饱和溶液，用乙醚萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法(Biotage系统，使用从纯环己烷到环己烷/乙酸乙酯5/1的梯度)纯化得到的残余物，得到标题化合物，为白色固体(360mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm7.10(1H，t)，6.88(1H，d)，6.67(1H，d)，5.26(2H，s)，3.53(3H，s)，2.71(1H，dd)，1.58(1H，dd)，1.44(3H，s)，1.08(1H，t)；UPLC_ipqc：0.96min，235[M+H]+.
中间体123
2-[2-(羟基甲基)-2-甲基环丙基]-3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯酚
向于0℃、在氮气下搅拌着的1a-甲基-7-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-1a，7b-二氢环丙烯并[c]色烯-2(1H)-酮(中间体122，360mg)在干燥四氢呋喃(15ml)中的溶液中加入氢化铝锂溶液(1.0M的THF溶液，1.537ml，1.537mmol)，将反应混合物在该温度下搅拌20分钟。然后用THF(20ml)稀释反应，通过加入Na2SO4.10H2O(10eq)淬灭反应，保持该混合物在搅拌下30分钟。用乙酸乙酯稀释反应，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法(Companion系统，使用从环己烷/乙酸乙酯5/1到环己烷/乙酸乙酯1/1的梯度)纯化得到的残余物，得到标题化合物，为白色固体(307mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm7.40(1H，br.s.)，7.06(1H，t)，6.67(1H，d)，6.59(1H，d)，5.12-5.27(2H，m)，3.57-3.68(1H，m)，3.53(3H，s)，3.42-3.51(1H，m)，2.98(1H，d)，1.54(1H，dd)，1.41(3H，s)，1.05(1H，dd)，0.86(1H，dd)；UPLC_ipqc：0.73min，237[M-H]+.
中间体124
1a-甲基-7-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-1，1a，2，7b-四氢环丙烯并[c]色烯
向2-[2-(羟基甲基)-2-甲基环丙基]-3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯酚(中间体123，307mg)在干燥四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入三苯膦(338mg，1.288mmol)和(E)-1，2-二氮烯二甲酸双(1-甲基乙基)酯(261mg，1.288mmol)。反应变成黄色，于室温在氮气下搅拌20分钟。然后真空蒸发溶剂，得到粗产物，为浅黄色油状物。通过硅胶色谱法(Companion系统，使用从纯环己烷到环己烷/乙酸乙酯10/1的梯度)纯化得到的残余物，得到标题化合物，为白色固体(280mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm6.97(1H，t)，6.73(1H，d)，6.53(1H，d)，5.15-5.30(2H，m)，4.17(1H，d)，3.67(1H，d)，3.54(3H，s)，2.15(1H，dd)，1.27(3H，s)，1.20(1H，t)，0.94(1H，dd)；UPLC_ipqc：1.15min，221[M+H]+.
中间体125
1a-甲基-1，1a，2，7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-酚
向1a-甲基-7-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-1，1a，2，7b-四氢环丙烯并[c]色烯(中间体124，280mg)在甲醇(16ml)中的溶液中加入2.0M HCl水溶液(1.271ml，2.54mmol)。将反应混合物于50℃搅拌2小时，然后于室温搅拌过夜，此时反应仍然显示存在一些未反应的原料，因此加入另外的2.0M HCl(2eq.)，于50℃持续搅拌2小时。然后用水淬灭反应混合物，稀释，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法(Companion系统，使用从纯环己烷到环己烷/乙酸乙酯5/1的梯度)纯化得到的残余物，得到标题化合物，为白色固体(192mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm6.91(1H，t)，6.40-6.53(2H，m)，5.00(1H，s)，4.18(1H，d)，3.72(1H，d)，2.00(1H，dd)，1.29(3H，s)，1.20(1H，t)，0.98(1H，dd)；UPLC_ipqc：0.91min，177[M+H]+.
中间体126
2-[(1a-甲基-1，1a，2，7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基)氧基]-5-硝基吡啶
向1a-甲基-1，1a，2，7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-酚(中间体125，190mg)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入K2CO3(447mg，3.23mmol)和2-氯-5-硝基吡啶(171mg，1.078mmol)，得到淡棕色溶液。将反应于110℃加热1小时，然后用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法(Companion系统，使用从纯环己烷到环己烷/乙酸乙酯5/1的梯度)纯化得到的残余物，得到标题化合物，为淡棕色固体(250mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm9.12(1H，d)，8.51(1H，dd)，7.12(1H，t)，7.04(1H，d)，6.81(1H，d)，6.75(1H，dd)，4.22(1H，d)，3.74(1H，d)，1.73(1H，dd)，1.23(1H，t)，1.21(3H，s)，0.85(1H，dd)；UPLC_ipqc：1.21min，299[M+H]+.
中间体127
6-[(1a-甲基-1，1a，2，7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基)氧基]-3-吡啶胺
向2-[(1a-甲基-1，1a，2，7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基)氧基]-5-硝基吡啶(中间体126，250mg)在四氢呋喃(6ml)/水(3ml)中的溶液中加入铁(234mg，4.19mmol)和氯化铵(224mg，4.19mmol)。将反应化合物于室温搅拌过夜，此时UPLC显示部分形成靶标化合物与一些羟基-胺中间体，因此加入另外3当量氯化铵和铁，将反应再保持搅拌5小时。然后用celite垫过滤出铁，用饱和NaHCO3水溶液(100ml)和乙酸乙酯(200ml)稀释该溶液。分离两相，用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。通过硅胶色谱法(Companion系统，使用从环己烷/乙酸乙酯8∶2到环己烷/乙酸乙酯1∶1的梯度)纯化残余物，得到标题化合物，为淡棕色固体(150mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm7.75(1H，d)，7.08(1H，dd)，6.99(1H，t)，6.73(1H，d)，6.64(1H，d)，6.59(1H，d)，4.17(1H，d)，3.70(1H，d)，3.50(2H，br.s.)，2.00(1H，dd)，1.17-1.23(4H，m)，0.85(1H，dd)；UPLC_ipqc：0.88min，269[M+H]+.
中间体128
[1，1-二甲基-2-({6-[(1a-甲基-1，1a，2，7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基)氧基]- 3-吡啶基}氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
向6-[(1a-甲基-1，1a，2，7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基)氧基]-3-吡啶胺(中间体127，150mg)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入DIPEA(0.352ml，2.013mmol)、N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-甲基丙氨酸(307mg，1.509mmol)和HATU(574mg，1.509mmol)。将反应混合物于60℃加热2.5小时。用饱和盐水洗涤有机相，用乙醚萃取，用硫酸钠干燥，过滤，真 空浓缩。通过硅胶色谱法(Companion系统，使用从环己烷/乙酸乙酯8∶2到环己烷/乙酸乙酯1∶1的梯度)纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体(135mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.17(1H，d)，8.13(1H，dd)，7.03(1H，t)，6.86(1H，d)，6.69(2H，t)，5.86(1H，br.s.)，4.89(1H，br.s.)，4.18(1H，d)，3.71(1H，d)，1.90(1H，dd)，1.60(6H，s)，1.45(9H，s)，1.15-1.23(4H，m)，0.84(1H，dd)；UPLC_ipqc：1.18min，454[M+H]+.
中间体129
2-甲基-N 1 -{6-[(1a-甲基-1，1a，2，7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基)氧基]-3-吡 啶基}丙氨酰胺
向于0℃的[1，1-二甲基-2-({6-[(1a-甲基-1，1a，2，7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基)氧基]-3-吡啶基}氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体128，135mg，0.298mmol)在干燥二氯甲烷(10ml)中的溶液中缓慢地加入TFA(5ml，64.9mmol)，将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。蒸发溶剂和过量的TFA，将残余物溶于二氯甲烷，缓慢地加入饱和NaHCO3水溶液，同时使pH达到8。分离两相，用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发，得到标题化合物，为无色油状物，将其不经任何另外的纯化即使用(105mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm9.94(1H，br.s.)，8.19-8.30(2H，m)，7.03(1H，t)，6.85(1H，d)，6.70(1H，d)，6.67(1H，d)，4.18(1H，d)，3.71(1H，d)，1.91(1H，dd)，1.72(2H，br.s.)，1.48(6H，s)，1.15-1.23(4H，m)，0.84(1H，dd)；UPLC_ipqc：0.76min，354[M+1]+.
中间体130
(2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-6-{[(甲基氧基)甲基]氧 基}苯基)(氧代)乙酸乙酯
向(1，1-二甲基乙基)(二甲基){[(3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯基)甲基]氧基}硅烷(中间体103，3g)在干燥正-己烷(30mL)中的溶液中加入BuLi的己烷溶液(1.6M，7.63mL，12.21mmol)，将反应混合物于室温搅拌2小时。将反应混合物冷却至-78℃，于-78℃向其中(通过套管)加入氯(氧代)乙酸乙酯(1.780mL，15.93mmol)在干燥四氢呋喃(20mL)中的溶液。用水(20ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(2×30ml)。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发，通过使用100g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷-环己烷/乙酸乙酯8∶2作为洗脱液。这样得到标题化合物，为浅黄色油状物(2.67g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.53(1H，t)，7.20(1H，d)，7.15(1H，d)，5.21(2H，s)，4.76(2H，s)，4.27(2H，q)，3.34(3H，s)，1.27(3H，t)，0.86(9H，s)，0.05(6H，s).
中间体131
二甲基二茂钛
向于-10℃下的二氯化二茂钛(8.3g，33.3mmol)在干燥甲苯(100mL)中的混悬液中缓慢地加入(20分钟)甲基锂的Et2O溶液(1.6M，47.3mL，76mmol)，将反应混合物在相同温度下搅拌45分钟。将反应混合物(通过套管)加入到冷却至-10℃的氯化铵(1.2g)在水(24ml)中的溶液中。分离两相，用冷水(3×20ml)和盐水(1×20ml)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至60ml，其含有9％w/w的在甲苯中的二甲基二茂钛(5.04g，24mmol)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm6.10(10H，s)，-0.11(6H，s).
中间体132
2-(2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-6-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯基)-2-丙烯酸乙酯
向(2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-6-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯基)(氧代)乙酸乙酯(中间体130，1.4g)在干燥甲苯(8ml)中的溶液中加入在甲苯中的9％w/w的二甲基二茂钛(中间体131，30ml)，将反应混合物于90℃搅拌1.5小时。冷却后，用水(20ml)和乙酸乙酯(30ml)稀释反应。分离两相，用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发，通过使用100g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷-环己烷/乙酸乙酯9∶1作为洗脱液。这样得到标题化合物，为浅黄色油状物(865mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.30(1H，t)，7.12(1H，d)，7.02(1H，d)，6.46(1H，d)，5.74(1H，d)，5.12(2H，s)，4.54(2H，s)，4.12(2H，q)，3.32(3H，s)，1.16(3H，t)，0.88(9H，s)，0.04(6H，s)；UPLC_IPQC：1.54min，381[M+H]+.
中间体133
1-(2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-6-{[(甲基氧基)甲基] 氧基}苯基)环丙烷甲酸乙酯
向碘化三甲基氧化锍(816mg，3.71mmol)在干燥二甲亚砜(10mL)中的溶液中加入NaH60％的矿物油分散物(140mg，3.49mmol)，将反应混合物于室温搅拌30分钟。加入2-(2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-6-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯基)-2-丙烯酸乙酯(中间体132，830mg)在干燥二甲亚砜(5mL)中的溶液，将反应混合物于室温搅拌30分钟。用冰淬灭反应，用盐水(10ml)和水(10ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×30ml)。用水(3×15ml)和盐水(1×20ml)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发，通过 使用50gSNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷-环己烷/乙酸乙酯7∶3作为洗脱液。这样得到标题化合物，为无色油状物(780mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，65℃)：δppm7.25(1H，t)，7.12(1H，d)，6.98(1H，d)，5.19(2H，s)，4.78(2H，br.s)，4.01(2H，q)，3.41(3H，s)，1.55-1.65(2H，m)，1.13-1.21(2H，m)，1.08(3H，t)，0.94(9H，s)，0.11(6H，s)；UPLC_IPQC：1.57min，395[M+H]+.
中间体134
(2-[1-(羟基甲基)环丙基]-3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯基)甲醇
向于0℃的1-(2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-6-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯基)环丙烷甲酸乙酯(中间体133，780mg)在干燥四氢呋喃(20ml)中的溶液中缓慢地加入LiAlH4的THF溶液(1M，2.076mL，2.076mmol)，将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。用水(10ml)和盐水(10ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(30ml)稀释。过滤出固体，分离两相。用乙酸乙酯(30ml)萃取水层，用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，蒸发，得到醇中间体，为无色油状物。将其溶于干燥四氢呋喃(20.00mL)，于0℃缓慢地加入TBAF1M的THF溶液(2.076mL，2.076mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。用水(10ml)和盐水(10ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(2×30ml)。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发，通过使用50gSNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯从7∶3到3∶7作为洗脱液。这样得到标题化合物(450mg)，为白色结晶固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.16(1H，t)，7.07(1H，d)，6.92(1H，d)，5.17-5.24(2H，m)，5.00(1H，t)，4.67-4.74(3H，m)，3.65-3.76(1H，m)，3.41(3H，s)，3.11-3.21(1H，m)，0.83-0.94(2H，m)，0.65-0.77(1H，m)，0.51-0.61(1H，m).
中间体135
5-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-1H-螺[2-苯并吡喃-4，1′-环丙烷]
向于0℃的(2-[1-(羟基甲基)环丙基]-3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯基)甲醇(中间体134，450mg)在干燥四氢呋喃(10ml)中的溶液中缓慢地加入BuLi的己烷溶液(1.6M，1.180mL，1.889mmol)，将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟。缓慢地加入甲苯磺酰氯(360mg，1.889mmol)在干燥四氢呋喃(5ml)中的溶液，将反应混合物于0℃搅拌15分钟。加入第二个当量的BuLi的己烷溶液(1.6M，1.180mL，1.889mmol)，将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。用饱和NaHCO3水溶液(10ml)淬灭反应，用水(10ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×30ml)。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发，通过使用25g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯从100∶0到8∶2作为洗脱液。这样得到标题化合物5-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-1H-螺[2-苯并吡喃-4，1′-环丙烷]，为无色油状物(385mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.04(1H，t)，6.83(1H，d)，6.68(1H，d)，5.11(2H，s)，4.75(2H，s)，3.49(2H，s)，3.37(3H，s)，1.64-1.70(2H，m)，0.56-0.61(2H，m).
中间体136
1H-螺[2-苯并吡喃-4，1′-环丙烷]-5-酚
向5-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-1H-螺[2-苯并吡喃-4，1′-环丙烷](中间体135，380mg)在甲醇(10mL)中的溶液中加入HCl10％水溶液(1.048mL，3.45mmol)，将反应混合物于50℃搅拌过夜。蒸发合并的溶剂，通过使用25g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯从100∶0到8∶2作为洗脱液。这样得到标题化合物，为白色固体(260mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm9.18(1H，s)，6.88(1H，t)，6.56(1H，d)，6.47(1H，d)，4.71(2H，s)，3.47(2H，s)，1.69-1.74(2H，m)，0.47-0.52(2H，m).
中间体137
5-硝基-2-(1H-螺[2-苯并吡喃-4，1′-环丙烷]-5-基氧基)吡啶
向1H-螺[2-苯并吡喃-4，1′-环丙烷]-5-酚(中间体136，150mg)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液中加入碳酸钾(176mg，1.277mmol)，然后加入2-氯-5-硝基吡啶(148mg，0.936mmol)，将反应混合物于110℃搅拌1h。冷却后，用盐水(1ml)淬灭反应，用水(5ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×15ml)。用冰冷的盐水(2×10ml)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发，通过使用25g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯从100∶0到7∶3作为洗脱液。这样得到标题化合物，为无色胶状物(240mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm9.05(1H，d)，8.64(1H，dd)，7.24(1H，d)，7.20(1H，t)，7.01(1H，d)，6.88(1H，d)，4.86(2H，s)，3.53(2H，s)，1.23-1.27(2H，m)，0.63-0.68(2H，m)；UPLC_IPQC：1.08min，299[M+H]+.
中间体138
6-(1H-螺[2-苯并吡喃-4，1′-环丙烷]-5-基氧基)-3-比啶胺
向5-硝基-2-(1H-螺[2-苯并吡喃-4，1′-环丙烷]-5-基氧基)吡啶(中间体137，238mg)在四氢呋喃(10mL)/水(5mL)中的溶液中加入铁(223mg，3.99mmol)，然后加入氯化铵(213mg，3.99mmol)，将反应混合物于室温搅拌过夜。过滤出催化剂，用饱和NaHCO3水溶液稀释该溶液，用乙酸乙酯萃取(2×30ml)。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发，通过使用25gSNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯从7∶3到3∶7作为洗脱液。这样得到标题化合物(180mg)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.51(1H，d)，7.07(1H，dd)，7.04(1H，t)，6.80(1H，d)，6.69(1H，d)，6.53(1H，d)，5.06(2H，br.s)，4.81(2H，s)，3.53(2H，s)，1.49-1.53(2H，m)，0.58-0.62(2H，m).
中间体139
(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-甲基丁硫代酸S-2-吡啶基酯
向N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-D-异缬氨酸(100mg，0.460mmol)在干燥四氢呋喃(THF)(10ml)中的溶液中加入2，2′-二硫代二吡啶(2，2′-dithiodipyridine)(254mg，1.151mmol)和三苯膦(302mg，1.151mmol)。将该混合物于室温搅拌3小时。真空蒸发THF。通过使用25g的硅胶闪式色谱法纯化残余物，得到标题化合物(78mg，0.251mmol)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.59(1H，d)，7.87(1H，t)，7.70(1H，br.s.)，7.51(1H，d)，7.41(t，1H)，2.02-1.84(1H，m)，1.74-1.60(1H，m)，1.43(9H，s)，1.33(3H，s)，0.81(3H，t).
UPLC_IPQC：1.01min，311[M+H]+.
中间体140
[(1R)-1-甲基-1-({[6-(1H-螺[2-苯并吡喃-4，1′-环丙烷]-5-基氧基)-3-吡啶 基]氨基}羰基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
向6-(1H-螺[2-苯并吡喃-4，1′-环丙烷]-5-基氧基)-3-吡啶胺(中间体138，mg，0.242mmol)在干燥甲苯(4mL)中的溶液中加入(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-甲基丁硫代酸S-2-吡啶基酯(中间体139，75mg，0.242mmol)，将反应混合物于150℃搅拌3小时。冷却后，减压除去溶剂，通过使用10g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯9∶1-环己烷/乙酸乙酯1∶1作为洗脱液，得到标题化合物，为白色 固体(64mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm9.63(1H，br.s)，8.30(1H，br.s)，8.01-8.16(1H，m)，7.11(1H，t)，6.87-6.95(3H，m)，6.69(1H，d)，4.83(2H，s)，3.53(2H，s)，1.70-1.90(2H，m)，1.26-1.47(14H，m)，0.78(3H，t)，0.58-0.65(2H，m)；UPLC_IPQC：1.14min，468[M+H]+.
中间体141
N 1 -[6-(1H-螺[2-苯并吡喃-4，1′-环丙烷]-5-基氧基)-3-吡啶基]-D-异缬氨酰胺
向于0℃的[(1R)-1-甲基-1-({[6-(1H-螺[2-苯并吡喃-4，1′-环丙烷]-5-基氧基)-3-吡啶基]氨基}羰基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体140，62mg)在干燥二氯甲烷(6mL)中的溶液中缓慢地加入TFA(2ml，26.0mmol)，将反应混合物在相同温度下搅拌3小时。用二氯甲烷(15ml)稀释反应混合物，加入饱和NaHCO3水溶液，同时使pH达到～8。分离两相，用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发，通过使用10g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇从99∶1到95∶5作为洗脱液。这样得到标题化合物，为白色固体(42mg，86％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.40(1H，d)，8.16(1H，dd)，7.11(1H，t)，.94(1H，d)，6.90(1H，d)，6.69(1H，d)，4.84(2H，s)，3.53(2H，s)，1.66-1.78(1H，m)，1.46-1.58(1H，m)，1.37-1.42(2H，m)，1.24(3H，s)，0.83(3H，t)，0.59-0.64(2H，m)；UPLC_IPQC：0.69min，368[M+H]+.
中间体142
[2-({2-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}氨基)-1，1-二甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
向N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-甲基丙氨酸溶液(59.2mg，0.292mmol)中加入DIPEA(0.068mL，0.389mmol)，然后加入HATU(111 mg，0.292mmol)，将反应混合物于室温搅拌15分钟。然后加入2-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶胺(中间体65，50mg，0.194mmol)，将反应混合物于50℃搅拌18小时。用盐水(1ml)淬灭反应，用水(2ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×5ml)。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发，通过使用SNAP25g柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷-环己烷/乙酸乙酯7∶3作为洗脱液，得到标题化合物(31mg)，为白色固体。
UPLC：0.75min，443[M+H]+。
中间体143
N1-{2-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}-2-甲基丙 氨酰胺
向于0℃的[2-({2-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}氨基)-1，1-二甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体142，30mg，0.068mmol)在干燥二氯甲烷(DCM)(1.6mL)中的溶液中缓慢地加入TFA(0.4ml，5.19mmol)，将反应混合物在相同温度下搅拌1h。蒸发溶剂和过量的TFA，最后将残余物溶于DCM(5ml)，加入饱和NaHCO3水溶液，同时使pH达到～8-9。分离两相，干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到标题化合物(20mg)，为白色固体。
UPLC：0.51min，343[M+H]+。
中间体144
{(1R)-1-[({2-[(3，3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}氨 基)羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
向Boc-D-缬氨酸(63.3mg，0.292mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF) (2mL)中的溶液中加入DIPEA(0.068mL，0.389mmol)，然后加入HATU(111mg，0.292mmol)，将反应混合物于室温搅拌15分钟。然后加入2-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶胺(中间体65，50mg，0.194mmol)，将反应混合物于50℃搅拌5小时。用盐水(1ml)淬灭反应，用水(2ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×5ml)。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发，通过使用SNAP25g柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷-环己烷/乙酸乙酯7∶3作为洗脱液，得到标题化合物{(1R)-1-[({2-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}氨基)羰基]-2-乙基丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(55mg，0.120mmol，62.0％收率)，为白色固体。
中间体145
(2R)-2-氨基-N-[2-[(3，3-二甲基-2H-苯并呋喃-4-基)氧基]嘧啶-5-基]-3-甲 基-丁酰胺
向于0℃的{(1R)-1-[({2-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}氨基)羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体144，52mg，0.114mmol)在干燥二氯甲烷(DCM)(2mL)中的溶液中缓慢地加入TFA(0.5ml，6.49mmol)，将反应混合物在相同温度下搅拌1h。蒸发溶剂和过量的TFA，将残余物溶于DCM(5ml)，加入饱和NaHCO3水溶液，同时使pH达到～8-9。分离两相，干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到标题化合物(40mg)，为白色固体。
UPLC：0.53min，357[M+H]+。
中间体146
N-[(1R)-1-甲基-1-[[6-(3-甲基色满-5-基)氧基-3-吡啶基]氨基甲酰基]丙基] 氨基甲酸叔丁酯
在8mL中将6-[(3-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-3-吡啶胺(中间体119，82.4mg，0.0305mmol)、(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丁酸(59.7mg，0.275mmol)和DIPEA(0.080mL，0.458mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)，得到浅黄色溶液。加入HATU(151mg，0.397mmol)。将反应混合物于室温搅拌过周末。真空蒸发反应混合物，通过使用SNAP25g柱的硅胶闪式色谱法纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯从3∶1到1∶2作为洗脱液，得到标题化合物(55.8mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.08-8.16(2H，m)，7.10(1H，t)，6.84(1H，d)，6.70(1H，d)，6.59(1H，d)，6.13(1H，br.s.)，4.90(1H，br.s.)，4.12-4.22(1H，m)，3.59-3.75(1H，m)，2.59-2.92(1H，m)，1.85-2.25(3H，m)，1.69-1.84(1H，m)，1.51(3H，s)，1.45(9H，s)，0.91-1.05(6H，m).UPLC_ipqc：1.22min，456[M+H]+.
中间体147
(2R)-2-氨基-2-甲基-N-[6-(3-甲基色满-5-基)氧基-3-吡啶基]丁酰胺
在50mL圆底烧瓶中，将N-[(1R)-1-甲基-1-[[6-(3-甲基色满-5-基)氧基-3-吡啶基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体146，55.8mg，0.104mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，得到浅黄色溶液。于0℃冷却反应混合物，加入TFA(2mL，26.0mmol)。将反应混合物于0℃搅拌2小时。真空蒸发反应混合物，得到粗产物，为黄色油状物。使样品上2g SCX柱。然后用36ml MeOH冲洗，然后用25ml2M氨的MeOH溶液冲洗。真空蒸发氨洗脱液，得到标题化合物(32.9mg)，为浅黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.88(1H，br.s.)，8.14-8.28(2H，m)，7.10(1H，t)，6.83(1H，d)，6.70(1H，dd)，6.59(1H，dd)，4.12-4.21(1H，m)，3.61-3.72(1H，m)，2.72-2.84(1H，m)，2.04-2.24(2H，m)，1.92-2.04(1H，m)，1.52-1.84(6H，m)，1.00(3H，d)，0.94(3H，t).UPLC_ipqc：0.76min，356[M+H]+.
中间体148
[2-({6-[(3-乙基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}氨基)-1，1-二 甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
在8mL小瓶中，将6-[(3-乙基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶胺(中间体108，55mg，0.215mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，得到无色溶液。加入DIPEA(0.056mL，0.322mmol)、N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-甲基丙氨酸(52.3mg，0.258mmol)和TBTU(83mg，0.258mmol)。将反应混合物于60C振摇过夜。加入另外的DIPEA(0.1mL)、N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-甲基丙氨酸(105mg)和TBTU(170mg)。将反应混合物于60℃再振摇10小时。真空蒸发反应混合物，通过使用SNAP 25g柱的硅胶闪式色谱法纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯从2∶1到1∶1作为洗脱液，得到标题化合物(36.5mg)，为无色油状固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.12-8.17(2H，m)，7.30(1H，t)，7.05(1H，d)，6.95(1H，d)，6.89(1H，d)，6.16(1H，br.s.)，5.20-5.27(1H，m)，5.17(1H，dd)，5.10(1H，d)，4.92(1H，br.s.)，1.84-1.97(1H，m)，1.66-1.78(1H，m)，1.63(6H，s)，1.45(9H，s)，0.88(3H，t).UPLC_B：0.89min，442[M+H]+.
中间体149
N1-{6-[(3-乙基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-2-甲基丙氨酰 胺
在50mL圆底烧瓶中，将[2-({6-[(3-乙基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}氨基)-1，1-二甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中 间体148，36.5mg，0.066mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，得到无色溶液。于0℃冷却反应混合物，在该温度下加入TFA(1.5mL，19.47mmol)。将反应混合物于0℃搅拌1.5小时。真空浓缩反应混合物，得到残余物，使残余物上2gSCX柱。然后用15ml MeOH冲洗，然后用15ml2M氨的MeOH溶液冲洗。真空蒸发氨洗脱液，得到标题化合物(17.2mg)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.91(1H，br.s.)，8.26(1H，dd)，8.20(1H，d)，7.30(1H，t)，7.05(1H，d)，6.94(1H，d)，6.90(1H，d)，5.21-5.27(1H，m)，5.17(1H，dd)，5.10(1H，d)，1.83-1.98(1H，m)，1.68-1.79(1H，m)，1.47(6H，s)，0.88(3H，t).UPLC_B：0.74min，342[M+H]+.
中间体150
2，4-双(甲氧基甲氧基)-1-甲基-苯
向于0℃的4-甲基苯-1，3-二酚(4g，32.26mmol)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液中加入氢化钠(60％的矿物油分散物)(3.87g，96.78mmol)，将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟。快速加入MOM-Cl(7.35ml，96.78mmol)，将反应混合物搅拌1小时，同时使温度达到室温。用盐水(40ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3×80ml)。用冰冷的盐水(2×50ml)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发，通过使用100g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷-环己烷/乙酸乙酯8∶2作为洗脱液，得到标题化合物(6.1g)，为无色油状物。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝1.811min；213[M+H]+。
中间体151
2-[2，6-双(甲氧基甲氧基)-3-甲基-苯基]-2-氧代-乙酸乙酯
向于室温的2，4-双(甲氧基甲氧基)-1-甲基-苯(中间体150，5.5g，25.94mmol)在干燥四氢呋喃(50ml)中的溶液中加入BuLi1.6M的己烷溶液(19.45ml，31.13mmol)，将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。将该混合物冷却至-78℃，于-78℃向其中(通过套管)加入氯氧代乙酸乙酯(4.35ml，38.9mmol)在干燥四氢呋喃(30ml)中的溶液。将反应混合物于-78℃搅拌30分钟。用水(20ml)淬灭反应，用盐水(50ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，蒸发。通过使用100g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷-环己烷/乙酸乙酯8∶2作为洗脱液，得到标题化合物(4.65g)，为淡黄色油状物。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝1.865min。
中间体152
2-[2，6-双(甲氧基甲氧基)-3-甲基-苯基]丙-2-烯酸乙酯
向于0℃的溴化甲基三苯基(8.78g，24.6mmol)在干燥四氢呋喃(50ml)中的混悬液中缓慢地加入KHMDS的0.5M甲苯溶液(44.22ml，22.11mmol)，将反应混合物于0℃搅拌15分钟、于室温搅拌45分钟。将反应混合物冷却至0℃，于0℃将其缓慢地加入到2-[2，6-双(甲氧基甲氧基)-3-甲基-苯基]-2-氧代-乙酸乙酯(中间体151，4.6g，14.74mmol)在干燥四氢呋喃(25mL)中的溶液中，将反应混合物于0℃搅拌2小时。用水(50ml)淬灭反应，用盐水(50ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发。通过使用100gSNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷-环己烷/乙酸乙酯8∶2作为洗脱液，得到标题化合物(3.8g)，为无色油状物。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝1.930min。
中间体153
1-[2，6-双(甲氧基甲氧基)-3-甲基-苯基]环丙烷甲酸乙酯
向碘化三甲基氧化锍(4.4g，20mmol)在干燥二甲亚砜(30mL)中的溶液中加入氢化钠(60％的矿物油分散物)(0.720g，18mmol)，将反应混合物于室温搅拌1小时。缓慢地加入2-[2，6-双(甲氧基甲氧基)-3-甲基-苯基]丙-2-烯酸乙酯(中间体152，3.5g，11.29mmol)在干燥二甲亚砜(15mL)中的溶液，将反应混合物于室温搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液(10ml)淬灭反应，用水(40ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。用水(2×50ml)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。通过使用100g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷-环己烷/乙酸乙酯8∶2作为洗脱液，得到标题化合物(3.1g)，为无色油状物。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝2.028min.
中间体154
2-[1-(羟基甲基)环丙基]-3-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-苯酚
向1-[2，6-双(甲氧基甲氧基)-3-甲基-苯基]环丙烷甲酸乙酯(中间体153，300mg，0.93mmol)在乙醇(10ml)中的溶液中加入HCl6N的水溶液(0.4mL，2.4mmol)，将反应混合物于50℃搅拌过夜。减压除去合并的溶剂。将残余物混悬于甲苯(10mL)中，蒸发溶剂。将得到的残余物溶于干燥四氢呋喃(10ml)，将该混合物冷却至0℃，加入NaH(60％的矿物油分散物)(80mg，2mmol)，将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。然后加入MOM-Cl(0.083mL，1.1mmol)，将反应混合物于0℃搅拌1小时。加入LiAlH4(1M的THF溶液，1.2ml，1.2mmol)，将反应混合物在相同温度下再搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液(10ml)淬灭反应，用水(20ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，蒸发，通过使用25gSNAP柱的硅胶闪 式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷-环己烷/乙酸乙酯7∶3作为洗脱液，得到标题化合物(70mg)，为白色固体。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝1.690min；239[M+H]+。
中间体155
4-(甲氧基甲氧基)-7-甲基-螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]
向2-[1-(羟基甲基)环丙基]-3-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-苯酚(中间体154，65mg，0.27mmol)在干燥四氢呋喃(5ml)中的溶液中加入三苯膦(84mg，0.32mmol)，将反应混合物搅拌至PPh3完全溶解。然后滴加DIAD(0.056ml，0.285mmol)，将反应混合物于室温搅拌30分钟。减压除去溶剂，通过使用10g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷-环己烷/乙酸乙酯8∶2作为洗脱液，得到标题化合物(40mg)，为淡黄色油状物。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝2.024min；221[M+H]+。
中间体156
7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-酚
向4-(甲氧基甲氧基)-7-甲基-螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷](中间体155，38mg，0.17mmol)在乙醇(5ml)中的溶液中加入HCl6N的水溶液(0.1mL，0.6mmol)，将反应混合物于室温搅拌4天。减压除去合并的溶剂，通过使用10g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷-环己烷/乙酸乙酯7∶3作为洗脱液，得到标题化合物(24mg)，为淡橙色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.02(1H，s)，6.65(1H，d)，6.06(1H，d)，4.36(2H，s)，2.02(3H，s)，1.40-1.44(2H，m)，0.77-0.82(2H，m).ROESY(400MHz，DMSO-d6)：NOE相关性在6.65ppm的质子与2.02ppm的质子 (CH3)之间，NOE相关性在9.02ppm的质子与6.06ppm的质子之间。LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝1.647min；177[M+H]+。
中间体157
2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基-5-硝基-吡啶
向7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-酚(中间体156，176mg，1mmol)在干燥DMF(4ml)中的溶液中加入碳酸钾(207mg，1.5mmol)，然后加入2-氯-5-硝基吡啶(158mg，1mmol)，将反应混合物在80℃搅拌2小时。冷却后，用水(2ml)稀释反应混合物，用盐水(10ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发，得到标题化合物(270mg)，为橙色固体，将其不经进一步纯化即以粗物质的形式用于下一步。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝2.138min；299[M+H]+。
中间体158
6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基吡啶-3-胺
向2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基-5-硝基-吡啶(中间体157，265mg)在四氢呋喃(5ml)/水(2.5ml)中的溶液中加入铁(245mg，4.45mmol)，然后加入氯化铵(238mg，4.45mmol)，将反应混合物于室温搅拌过夜。过滤出催化剂，用饱和NaHCO3水溶液(5ml)稀释残余物，用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发，通过使用10g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯8∶2-环己烷/乙酸乙酯1∶1作为洗脱液，得到标题化合物(203mg)，为淡黄色固体。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝1.740min；269[M+H]+。
中间体159
N-[(1R)-1-[[6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基-3-吡啶基] 氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
向(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)丁酸(36mg，0.18mmol)在干燥DMF(1ml)中的溶液中加入DIPEA(52μl，0.3mmol)，然后加入HATU(65mg，0.17mmol)，将反应混合物于室温搅拌15分钟。然后加入6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基吡啶-3-胺(中间体158，40mg，0.15mmol)，将反应混合物于室温搅拌4小时。用水(2ml)淬灭反应，用盐水(5ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×10ml)。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发，通过使用10g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯90∶10-环己烷/乙酸乙酯60∶40作为洗脱液，得到标题化合物(57mg)，为白色固体。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝2.190min；454[M+H]+。
中间体160
(2R)-2-氨基-N-[6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基-3-吡啶 基]丁酰胺
向与0℃的N-[(1R)-1-[[6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基-3-吡啶基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体159，55mg)在干燥DCM(3ml)中的溶液中缓慢地加入TFA(1ml)，将反应混合物在相同温度下搅拌3小时。减压除去溶剂和过量的TFA，用饱和DCM(10ml)稀释残余物，加入饱和NaHCO3水溶液，同时使pH达到～8。分离两相，干燥 有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到标题化合物(41mg)，为白色固体。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝1.792min；354[M+H]+。
中间体161
2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基-5-硝基-嘧啶
向7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-酚(中间体156，176mg，1mmol)在干燥乙腈(4ml)中的溶液中加入碳酸钾(207mg，1.5mmol)，然后加入2-氯-5-硝基嘧啶(159mg，1mmol)，将反应混合物于80℃搅拌24小时。冷却后，用水(2ml)淬灭反应混合物，用盐水(10ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发，得到标题化合物(258mg)，为橙色固体，将其不经进一步纯化即以粗物质的形式用于下一步。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝2.007min；300[M+H]+。
中间体162
2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基嘧啶-5-胺
向2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基-5-硝基-嘧啶(中间体161，255mg)在四氢呋喃(5ml)/水(2.5ml)中的溶液中加入铁(234mg，4.25mmol)，然后加入氯化铵(227mg，4.25mmol)，将反应混合物于室温搅拌48小时。过滤出催化剂，用饱和NaHCO3水溶液(5ml)稀释残余物，用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发，通过使用10gSNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯8∶2-环己烷/乙酸乙酯4∶6作为洗脱液，得到标题化合物(52mg)，为淡橙色固体。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝1.746min；270[M+H]+。
中间体163
N-[(1R)-1-[[2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基嘧啶-5-基] 氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
向(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)丁酸(45mg，0.222mmol)在干燥DMF(1ml)中的溶液中加入DIPEA(87μl，0.5mmol)，然后加入HATU(80mg，0.21mmol)，将反应混合物于室温搅拌15分钟。然后加入2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基嘧啶-5-胺(中间体162，50mg，0.185mmol)，将反应混合物于室温搅拌6小时。用水(2ml)淬灭反应，用盐水(5ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×10ml)。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发，通过使用10g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯90∶10-环己烷/乙酸乙酯60∶40作为洗脱液，得到标题化合物(45mg)，为白色固体。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝2.109min；455[M+H]+。
中间体164
(2R)-2-氨基-N-[2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基嘧啶-5- 基]丁酰胺
向于0℃的N-[(1R)-1-[[2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基嘧啶-5-基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体163，42mg)在干燥DCM(3ml)中的溶液中缓慢地加入TFA(1ml)，将反应混合物在相同温度下搅拌3小时。减压除去溶剂和过量的TFA，用DCM(10ml)稀释残余物，加入饱和NaHCO3水溶液，同时使pH达到～8。分离两相，干燥有机 层(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到标题化合物(25mg)，为淡黄色树胶状物。LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝1.688min；355[M+H]+。
中间体165
(5R)-3-(2-氯嘧啶-5-基)-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
向于0℃的三光气(1.38g，4.65mmol)在乙酸乙酯(20ml)中的溶液中缓慢地加入(20分钟)2-氯-5-氨基嘧啶(1g，7.75mmol)/DIPEA(8ml，4.65mmol)在乙酸乙酯(40ml)中的溶液，将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟。维持反应混合物于0℃，施加真空(10分钟)以除去过量的光气。加入DMAP(0.945g，7.75mmol)在乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1(8ml)中的溶液，将反应混合物在相同温度下搅拌5分钟。于0℃缓慢地加入(15分钟)(R)-2-氨基-2-甲基-丁酸甲酯盐酸盐(2.59g，15.5mmol)在乙酸乙酯(30ml)中的溶液，将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。用水性缓冲液(pH3)淬灭反应，同时使pH达到～5-6，分离两相。用水性缓冲液(pH3)(2×20ml)、然后用盐水(20ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到脲中间体，为橙色泡沫。
将该脲溶于MeOH(20ml)，加入NaOMe(0.41g，7.75mmol)，将反应混合物于室温搅拌15分钟。用饱和氯化铵水溶液(25ml)淬灭该混合物，用乙酸乙酯(50ml)稀释。分离两相，用盐水(2×20ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。将残余物与Et2O(10ml)一起研磨，收集固体，得到标题化合物(1.22g)，为米黄色固体。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝1.341min；255[M+H]+。
中间体166
3-(2-氯嘧啶-5-基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮
向于0℃的三光气(1.38g，4.65mmol)在乙酸乙酯(20ml)中的溶液中缓 慢地加入(20分钟)2-氯-5-氨基嘧啶(1g，7.75mmol)/DIPEA(8ml，4.65mmol)在乙酸乙酯(40ml)中的溶液，将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟。维持反应混合物于0℃，施加真空(10分钟)以除去过量的光气。加入DMAP(0.945g，7.75mmol)在乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1(8ml)中的溶液，将反应混合物在相同温度下搅拌5分钟。于0℃缓慢地加入(15分钟)在乙酸乙酯(30ml)中的2，2-二甲基甘氨酸甲酯盐酸盐(2.37g，15.5mmol)，将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。用水性缓冲液(pH3)淬灭反应，同时使pH达到～5-6，分离两相。用水性缓冲液(pH3)(2×20ml)、然后用盐水(20ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到脲中间体，为橙色泡沫。
将该脲溶于MeOH(20ml)，加入NaOMe(0.41g，7.75mmol)，将反应混合物于室温搅拌15分钟。用饱和氯化铵水溶液(25ml)淬灭该混合物，用(50ml)稀释乙酸乙酯。分离两相，用盐水(2×20ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。将残余物与Et2O(10ml)一起研磨，收集固体，得到标题化合物(1.08g)，为橙色固体。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝1.062min；241[M+H]+。
中间体167
3-(2-甲基烯丙基氧基)苯甲酸甲酯
将3-羟基苯甲酸甲酯(1g，6.57mmol)溶于DMF(10ml)，得到无色溶液。向该溶液中加入碳酸钾(1.089g，7.88mmol)和3-溴-2-甲基丙烯(0.729ml，7.23mmol)。将反应混合物加热至90℃，搅拌1h。冷却后，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到标题化合物(1.180mg)。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝2.073min；207[M+H]+。
中间体168
3-羟基-2-(2-甲基烯丙基)苯甲酸甲酯
将3-(2-甲基烯丙基氧基)苯甲酸甲酯(中间体167，1.100g，5.3mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(12ml)，加热至200℃。将该溶液在相同温度下搅拌30h。冷却后，用水稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥有机相，真空蒸发，得到粗产物，将其通过Biotage SP1纯化，用环己烷/EtOAc作为洗脱液(从10/0到7/3，12CV，50g SNAP硅胶柱)。收集级分，蒸发，得到标题化合物(507mg)。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝1.772min；207[M+H]+。
中间体169
3-(羟基甲基)-2-(2-甲基烯丙基)苯酚
将3-羟基-2-(2-甲基烯丙基)苯甲酸甲酯(中间体168，410mg，1.99mmol)溶于四氢呋喃(5ml)，得到无色溶液。于0℃冷却反应混合物。滴加LiAlH42M的THF溶液(1.09ml，2.19mmol)，将反应混合物于0℃搅拌30min。此后，将反应混合物倾入冰中，用60ml乙酸乙酯稀释。分离各相，用Na2SO4干燥有机相，真空蒸发，得到标题化合物(360mg)，为无色油状物。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝1.192min。
中间体170
3，3-二甲基异色满-5-酚
将3-(羟基甲基)-2-(2-甲基烯丙基)苯酚(中间体169，360mg，2mmol)溶于乙酸乙酯(20ml)，向该溶液中加入2滴硫酸，于室温搅拌4小时。此后，用水(40ml)和乙酸乙酯(40ml)稀释反应。分离各相，用Na2SO4干燥有机层， 真空蒸发，得到无色油状物。将该油状物与环己烷一起研磨，得到白色固体，过滤，用环己烷(20ml)洗涤，真空干燥，得到标题化合物(130mg)。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝1441min。
中间体171
2-(3，3-二甲基异色满-5-基)氧基-5-硝基-吡啶
向3，3-二甲基异色满-5-酚(中间体170，65mg，0.36mmol)在干燥DMF(3ml)中的溶液中加入碳酸钾(207mg，1.5mmol)，然后加入2-氯-5-硝基吡啶(50.8mg，0.32mmol)，将反应混合物于80℃搅拌2小时。冷却后，用水(2ml)淬灭反应混合物，用盐水(10ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发，得到标题化合物(80mg)，为橙色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝2.027min；301[M+H]+。
中间体172
6-(3，3-二甲基异色满-5-基)氧基吡啶-3-胺
向2-(3，3-二甲基异色满-5-基)氧基-5-硝基-吡啶(中间体171，80mg)在四氢呋喃(5ml)/水(2.5ml)中的溶液中加入铁(70mg，1.3mmol)，然后加入氯化铵(70mg，1.3mmol)，将反应混合物于室温搅拌过夜。过滤出催化剂，用饱和NaHCO3水溶液(5ml)稀释残余物，用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发，通过使用10g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯8∶2-环己烷/乙酸乙酯4∶6作为洗脱液，得到标题化合物(25mg)，为白色固体。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝1.586min；271[M+H]+。
中间体173
[5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-苯基]甲醇
将5-羟基-2-甲基-苯甲酸(2g，13.3mmol)溶于四氢呋喃(40ml)。将反应混合物冷却至0℃，分份加入氢化钠(60％的矿物油分散物)(1.8g，39.5mmol)。加入氯(甲基氧基)甲烷(4ml，52mmol)。将反应混合物于0℃搅拌30min。将该混合物倾入冰中，用乙酸乙酯萃取，分离两相，用Na2SO4干燥有机层，真空蒸发，得到粗产物，为黄色油状物。向冷却至0℃的溶于THF(20ml)的该物质中滴加LiAlH41M的THF溶液(15ml，15mmol)，将反应混合物于0℃搅拌30min。此后，将反应混合物倾入冰中，用60ml乙酸乙酯稀释。分离各相，用Na2SO4干燥有机相，真空蒸发，得到无色油状物，通过使用100g SNAP柱的闪式色谱法(Biotage系统)纯化，用环己烷-环己烷/乙酸乙酯75∶25作为洗脱液，得到标题化合物(1.9g)，为无色油状物。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝1.351min
中间体174
叔丁基-[[5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-苯基]甲氧基]-二甲基-硅烷
将[5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-苯基]甲醇(中间体173，1.9g，10mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，得到无色溶液。加入1H-咪唑(1.137g，16.7mmol)和氯(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷(2.095g，13.9mmol)。反应混合物立即变成白色混悬液，于室温搅拌30分钟。用10ml水淬灭反应混合物，用10ml二氯甲烷稀释。通过分液漏斗分离两相。用Na2SO4干燥有机相，真空蒸发，通过使用100g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷-环己烷/乙酸乙酯50∶50作为洗脱液，得到标题化合物(2.9g)，为无色 油状物。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝2.437min
中间体175
1-[2-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]-6-(甲氧基甲氧基)-3-甲基-苯基]环 丁醇
于室温向叔丁基-[[5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-苯基]甲氧基]-二甲基-硅烷(中间体174，0.3g，1mmol)在己烷(5ml)中的溶液中加入BuLi(1.6M的己烷溶液，0.9ml，1.4mmoli)。将反应混合物搅拌2h，然后于-30℃滴加到预先于室温搅拌过夜的CeCl3(0.37g，1.5mmoli)在干燥THF(5ml)中的混悬液中。于-30℃45min后，加入溶于THF(1ml)的环丁酮(0.07g，1mmoli)。将该反应在相同温度下搅拌，然后用氯化铵(20ml)淬灭，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，真空蒸发，得到无色油状物，将其通过使用25g SNAP柱的闪式色谱法(Biotage系统)纯化，用环己烷-环己烷/乙酸乙酯75∶25作为洗脱液，得到标题化合物(0.05g)，为无色油状物。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝2.437min
中间体176
7-甲基螺[1H-异苯并呋喃-3，1′-环丁烷]-4-酚
于室温向1-[2-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]-6-(甲氧基甲氧基)-3-甲基-苯基]环丁醇(中间体175，0.05g，0.136mmoli)在乙酸乙酯(5ml)中的溶液中加入硫酸(96％，2滴)，将反应混合物搅拌2h。加入乙酸乙酯(20ml)，用盐水(2×50ml)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，蒸发。通过使用10gSNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷-环己烷/ 乙酸乙酯7∶3作为洗脱液，得到标题化合物(0.02g)，为无色油状物。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝1.720min
中间体177
2-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]-6-(甲氧基甲氧基)苯甲酸乙酯
在氮气净化下，在装配了回流冷凝器的2-颈100ml圆底烧瓶中(真空火焰处理5分钟，然后3个循环的N2/真空)，将(1，1-二甲基乙基)(二甲基){[(3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯基)甲基]氧基}硅烷(中间体103，1.5g，5.31mmol)溶于己烷(20ml)，得到无色溶液。滴加丁基锂的1.6N的己烷溶液(4.31ml，6.9mmol)，将反应混合物于室温搅拌。在这些条件下搅拌2小时后，于-78℃将浅黄色反应混合物加入到氯甲酸乙酯(1.015ml，10.62mmol)在四氢呋喃中的溶液中。30min后，用2M盐酸水溶液淬灭反应，同时使pH达到～2，用10ml乙酸乙酯稀释。分离两相，用Na2SO4干燥有机层，真空蒸发，得到粗产物，为微黄色油状物，将其通过硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化，用环己烷-环己烷/乙酸乙酯8∶2作为洗脱液，得到标题化合物(1.396g)，为浅黄色油状物。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝2.413min；355[M+H]+。
中间体178
2-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]-6-羟基-苯甲酸乙酯
将2-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]-6-(甲氧基甲氧基)苯甲酸乙酯(中间体177，950mg，2.68mmol)溶于二氯甲烷(30ml)，将该溶液冷却至0℃，加入三氟乙酸(2ml)。于0℃搅拌3h后，于0℃加入水(20ml)，分离两相。用Na2SO4干燥有机层，真空蒸发，得到无色油状物，将其通过硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化，用环己烷-环己烷/乙酸乙酯7∶3作为 洗脱液，得到标题化合物(0.345g)，为无色油状物。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝2.463min；311[M+H]+。
中间体179
3，3-二乙基-1H-异苯并呋喃-4-酚
在15min中向于0℃的在干燥THF(5ml)中的1M的溴化乙基镁的THF溶液(10ml，5mmol)中加入2-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]-6-羟基-苯甲酸乙酯(中间体178，0.31g，1mmol)在Et2O(10ml)中的溶液。将反应混合物在相同温度下搅拌1.5h，然后再搅拌2小时，同时使温度达到室温。用饱和氯化铵水溶液(40ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3×80ml)。用盐水洗涤有机层(2×50ml)，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。将残余物溶于THF(5ml)，加入氟化四丁基铵(1M的THF溶液，1.5ml，1.5mmol)，将反应混合物搅拌15分钟。加入乙酸乙酯(50ml)，用氯化铵洗涤合并的有机层(2×50ml)，用硫酸钠干燥，浓缩。将得到的黄色固体与乙酸乙酯和戊烷(1：1，5ml)一起研磨，得到白色固体。
将该固体溶于乙酸乙酯(5ml)，于室温加入硫酸(96％，4滴)。将反应搅拌2h，然后加入乙酸乙酯(20ml)，用盐水洗涤有机相(2×50ml)，用硫酸钠干燥，蒸发。通过使用10gSNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷-环己烷/乙酸乙酯7∶3作为洗脱液，得到标题化合物(0.05g)，为无色油状物。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝1.683min。
中间体180
6-[(3，3-二乙基-1H-异苯并呋喃-4-基)氧基]吡啶-3-胺
向3，3-二乙基-1H-异苯并呋喃-4-酚(中间体179，0.03g，0.15mmol)在干燥DMF(3ml)中的溶液中加入碳酸钾(0.08g，0.6mmol)，然后加入2-氯-5- 硝基吡啶(0.026g，0.17mmoli)，将反应混合物于80℃搅拌2小时。冷却后，用水(1ml)淬灭反应混合物，用盐水(5ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×10ml)。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(5ml)/水(2.5ml)，加入铁(0.04g，0.75mmol)，然后加入氯化铵(0.4g，0.75mmol)，将反应混合物于室温搅拌过夜。过滤出催化剂，用饱和NaHCO3水溶液(5ml)稀释残余物，用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发，通过使用10g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯8∶2-环己烷/乙酸乙酯1∶1作为洗脱液，得到标题化合物(0.025g)，为淡黄色固体。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt1.735min，285[M+H]+。
中间体181
[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基][三(1-甲基乙基)]硅烷
将3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-酚(中间体50，3.6g，21.91mmol)溶于无水THF(20.0mL)，将无色溶液在氮气下在搅拌下冷却至0℃。滴加2M n-BuLi的环己烷溶液(13.2mL，26.4mmol)，将得到的黄色溶液于0℃搅拌10min。滴加三氟甲磺酸三异丙基硅烷基酯(triisopropylsislyltriflate)(7.7mL，28.5mmol)：该溶液几乎完全褪色。将其温热至室温，搅拌过夜。加入水(1.0mL)，减压蒸发挥发性物质。将残余物溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤3次。用无水Na2SO4干燥有机层，蒸发至干，得到黄色油状物，将其再溶于TBME，用水洗涤2次。用Na2SO4干燥有机溶液，蒸发至干，得到标题化合物(7.4g)，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm6.94(1H，t)，6.31-6.36(1H，m)，6.29(1H，d)，4.14(2H，s)，1.28-1.40(9H，m)，1.09(18H，d).
中间体182
[(7-溴-3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基][三(1-甲基乙基)]硅烷
将[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基][三(1-甲基乙基)]硅烷(中间体181，7.4g，23.19mmol)溶于THF(70.0mL)。加入N-溴琥珀酰亚胺(4.2g，23.88mmol)，在几分钟内溶解。将该混合物于室温搅拌3小时。加入另外的NBS(0.64g，3.48mmol)，将反应混合物于室温再搅拌1小时。将CCl4(50mL)加入到反应混合物中，将该溶液蒸发至干。将残余物再混悬于CCl4中，于室温搅拌15min。通过过滤除去白色固体，再用CCl4洗涤湿滤饼。用乙酸乙酯交换CCl4，用2.5％w/w NaHCO3水溶液将有机溶液洗涤3次，最后用水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机溶液，蒸发至干，得到标题化合物(8.6g)，为棕色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.14(1H，d)，6.29(1H，d)，4.24(2H，s)，1.27-1.41(9H，m)，1.08(18H，d).
中间体183
三(1-甲基乙基)[(3，3，7-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]硅烷
将[(7-溴-3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基][三(1-甲基乙基)]硅烷(中间体182，7.1g，17.72mmol)溶于无水THF(72mL)，冷却至0℃。加入四甲基乙二胺(8.0mL，53.16mmol)，将黄色溶液于0℃搅拌10min。历经10分钟滴加1.6M丁基锂的己烷溶液(22.5mL，35.4mmol)，然后于0℃搅拌15min。历经6min滴加碘甲烷(11mL，177.2mmol)。通过过滤除去白色固体，用THF洗涤湿滤饼。将合并的有机层蒸发至干。将残余物溶于乙酸乙酯，用NaHCO3水溶液洗涤2次，用水洗涤1次。用无水Na2SO4干燥有机溶液，蒸发至干，得到棕色油状物。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，用环己烷-环己烷/乙酸乙酯1∶1作为洗脱液，得到标题化合物(3.6g)， 为棕色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm6.76(1H，d)，6.20(1H，d)，4.14(2H，s)，2.02(3H，s)，1.28-1.39(9H，m)，1.09(18H，d).
中间体184
3，3，7-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-酚
将三(1-甲基乙基)[(3，3，7-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]硅烷(中间体183，3.6g，10.84mmol)溶于THF(36mL)，得到深黄色溶液。加入TBAF(8.5g，32.5mmol)，将反应混合物于室温搅拌过夜。减压除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，用HCl水溶液、然后用NaHCO3水溶液、最后用盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机溶液，蒸发至干，通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，使用环己烷-环己烷/乙酸乙酯95∶5作为洗脱液，得到标题化合物(1.69g)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.06(1H，s)，6.65-6.69(1H，m)，6.19(1H，d)，4.11(2H，s)，1.99(3H，s)，1.33(6H，s).
中间体185
5-硝基-2-[(3，3，7-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]吡啶
在2-氯-5-硝基吡啶(790mg，5.0mmol)和K2CO3(1.72g，12.5mmol)存在下，将3，3，7-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-酚(中间体184，0.9g，5.0mmol)溶于CH3CN(5mL)，将得到的混悬液加热至60℃达1.5小时。然后将该混合物冷却至室温，用水和乙酸乙酯稀释。分离两相，用盐水洗涤有机层，然后用Na2SO4干燥，蒸发至干。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，使用环己烷-环己烷/乙酸乙酯90∶10作为洗脱液，得到标题化合物(0.92g)，为微黄色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm9.04(1H，d)，8.61(1H，dd)，7.24(1H，d)，7.02(1H，d)，6.54(1H，d)，4.21(2H，s)，2.14(3H，s)，1.21(6H，s).13C-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δppm166.6，158.7，147.2，144.8，140.4，135.8，130.2，126.1，116.7，114.5，111.0，83.6，42.2，26.0，14.4.
中间体186
6-[(3，3，7-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶胺
将5-硝基-2-[(3，3，7-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]吡啶(中间体185，920mg，3.0mmol)溶于EtOH(13.5mL)，在氢气氛下(2巴)在Pd/C10％w/w(46mg，5％w/w)存在下于室温搅拌30分钟。过滤出催化剂，用THF洗涤，将得到的溶液蒸发至干，得到橙色固体。使粗产物从MeOH中结晶，得到标题化合物(565mg)，为米黄色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.51(1H，d)，7.05(1H，dd)，6.85(1H，d)，6.69(1H，d)，6.21(1H，d)，5.04(2H，br.s)，4.19(2H，s)，2.08(3H，s)，1.30(6H，s).13C-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δppm158.3，154.2，150.7，141.5，132.2，129.6，125.3，124.7，113.9，112.2，111.8，83.7，42.2，26.0，14.4.
中间体187
{(1R)-1-[({6-[(33，7-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}氨 基)羰基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
将6-{[3，3，7-三甲基-6-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基]氧基}吡啶-3-胺(中间体186，405mg，1.27mmol)混悬于乙酸乙酯(4mL)。加入三乙胺(0.44ml，3.175mmol)，然后添加(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)丁酸(258mg，1.27mmol)。将得到的混悬液冷却至0℃，滴加T3P50％w/w的乙酸乙酯溶液(1.4mmol)。将反应混合物于0℃搅拌1小时，然后温热至室温，再搅拌1小时。加入饱和Na2CO3水溶液，将该混合物搅拌10min。分离两相，用水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，蒸发至干。 通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯80：20-环己烷/乙酸乙酯70∶30作为洗脱液，得到标题化合物(0.50g)，为白色泡沫。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm10.08and10.03(1H，br.s)，8.30(1H，d)，8.03(1H，dd)，7.00(1H，d)，6.95-6.90(2H，m)，6.36(1H，d)，4.17(2H，s)，3.98-3.92(1H，m)，2.10(3H，s)，1.73-1.52(2H，m)，1.36和1.29(9H，br.s)，1.23(6H，s)，0.88(3H，t).13C-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δppm171.4，159.0，158.5，155.5，148.9，138.1，131.4，129.8，125.8，115.1，113.9，110.7，83.6，78.0，56.3，42.2，28.9，26.0，25.0，20.7，14.4，14.1，10.5.
中间体188
(2R)-2-氨基-N-{6-[(3，3，7-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶 基}丁酰胺
将{(1R)-1-[({6-[(3，3，7-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}氨基)羰基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体187，480mg，1.05mmol)溶于乙酸异丙酯(5mL)，加入HCl 5-6N的异丙醇溶液(1ml，5.25mmol)。将该溶液于室温搅拌1小时，然后加热至～50-55℃，直到完全转化。将该混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液处理。分离两相，用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，蒸发至干。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/甲醇95∶5作为洗脱液，得到标题化合物(0.31g)，为微黄色泡沫。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.36(1H，d)，8.11(1H，dd)，6.96-6.92(2H，m)，6.38(1H，d)，4.19(2H，s)，3.23(1H，dd)，2.11(3H，s)，1.72-1.61(1H，m)，1.53-1.43(1H，m)，1.25(6H，s)，0.90(3H，t).13C-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δppm174.5，159.0，158.5，148.9，138.2，131.5，131.4，129.8，125.7，115.1，113.9，110.6，83.6，56.7，42.2，28.0，26.0，14.4，10.2.
中间体189
5-硝基-2-[(3，3，7-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]嘧啶
将3，3，7-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-酚(中间体184，178mg，1.0 mmol)和2-氯-5-硝基嘧啶(191.5mg，1.2mmol)溶于CH3CN(3.0mL)，加入K2CO3(345.5mg，2.5mmol)。将得到的混悬液加热至40℃，搅拌1小时。然后用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物。收集有机相，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯97∶3作为洗脱液，得到标题化合物(243mg)。
中间体190
2-[(3，3，7-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶胺
将5-硝基-2-[(3，3，7-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]嘧啶(中间体189，243mg，0.81mmol)溶于THF(4mL)，加入披钯炭(5mol％，85mg)。将反应混合物在氢气氛下(3巴)于室温搅拌1小时。用celite垫过滤催化剂，用THF洗涤，真空浓缩得到的溶液。用乙酸乙酯和水稀释残余物，收集有机相，用Na2SO4干燥，蒸发，得到标题化合物(220mg)，为无色油状物。将粗产物不经进一步纯化即用于下一步。
MS_2(ESI)：272[M+H]+
中间体191
{(1R)-1-[({2-[(3，3，7-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基} 氨基)羰基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
将2-[(3，3，7-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶胺(中间体190，220mg，0.81mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)，加入(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)丁酸(181.1mg，0.89mmol)，然后加入Et3N(0.35mL，2.02mmol)。将得到的溶液冷却至5℃，在15min中滴加T3P50％w/w的乙酸乙酯溶液(0.53mL，0.89mmol)。将反应混合物于5℃搅拌30min。用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)淬灭反应，分离两相，用Na2SO4干燥有机 层，真空浓缩。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯60∶40作为洗脱液，得到标题化合物(213mg)。
MS_2(ESI)：457[M+H]+。
中间体192
7-(甲氧基甲氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮
于-78℃将4-羟基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-1，3-二酮(685mg，4mmol)溶于干燥THF(30mL)。在20min中滴加K-Selectride 1M的THF溶液(13mL，13mmol)，然后将该混合物历经3小时从-78℃温热至-30℃。将最终混合物倾入乙酸乙酯(100mL)、盐水(25mL)和3M盐酸溶液(25mL)中。收集有机层，用盐水洗涤，蒸发至干。将得到的化合物溶于MeOH(20mL)，在搅拌下用3M盐酸溶液(10mL)处理。然后用乙酸乙酯(100mL)和盐水(25mL)稀释该混合物，采集有机层，真空蒸发。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷作为洗脱液，得到苯酚中间体(430mg)。
于0℃将苯酚中间体(430mg，2.9mmol)溶于干燥二氯甲烷(20mL)，加入DIPEA(5mL，5.5mmol)，然后历经10min滴加氯甲基甲基醚(0.44mL，5.7mmol)。将得到的溶液于0℃搅拌30分钟，然后于室温搅拌15分钟。部分蒸发二氯甲烷，将得到的混悬液溶于乙酸乙酯(20mL)，用50/50水和盐水的混合物(2×10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发，得到标题化合物(549mg)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.68(1H，m)，7.20(2H，m)，5.36(2H，s)，5.31(2H，s)，3.41(3H，s).
中间体193
3，3-二甲基-1H-异苯并呋喃-4-酚
于-70℃将7-(甲氧基甲氧基)-3H-异苯并呋喃-1-酮(中间体192，550mg，2.8mmol)溶于干燥THF(150mL)。在30分钟中滴加3M溴化甲基镁的乙 醚溶液(5.6mL，16.8mmol)，将得到的混合物于-70℃搅拌30分钟，然后于室温搅拌30分钟。将反应混合物于0℃倾入乙酸乙酯(100mL)和饱和氯化铵水溶液(50mL)中。收集有机层，用饱和氯化铵水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，蒸发，得到黄色油状物，将其溶于乙腈(15mL)，用硫酸(0.15mL)处理。用甲醇(15mL)替代乙腈，用对甲苯磺酸(100mg)处理得到的溶液。将该溶液加热至60℃，搅拌2小时。蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(30mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤2次，然后用稀盐酸溶液洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发至干。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯90∶10作为洗脱液，得到标题化合物(210mg)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δppm9.51(1H，s)，7.00-7.10(1H，m)，6.60-6.70(2H，m)，4.89(2H，s)，1.45(6H，s).
中间体194
(5R)-3-(6-氯-3-吡啶基)-5-乙基-5-甲基-2，4-咪唑烷二酮
将6-氯吡啶-3-胺(3.0g，23.3mmol)溶于CH3CN/乙酸乙酯3∶1v/v混合物(20mL)，加入(2R)-2-氨基-2-甲基丁酸盐酸盐(3.97g，25.63mmol)，然后加入50％w/w T3P的乙酸乙酯溶液(15.3mL，25.63)。将该混合物加热至60℃达2小时，然后用NaOH3N淬灭，同时pH为～10，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释。收集有机相，用Na2SO4干燥，真空浓缩至最终体积为～15mL。将该溶液冷却至0-5℃，加入Et3N(11.4ml，81.9mmol)。在15min中滴加三光气(2.76g，6.96mmol)在10ml乙酸乙酯中的溶液，保持内部温度低于5℃。将该混合物于5℃搅拌30分钟，然后用水(100mL)淬灭，最后再用乙酸乙酯(100mL)稀释。分离两相，用水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。将粗产物混悬于15ml乙酸乙酯，然后滴加65ml正-庚烷。将得到的混悬液于室温搅拌2小时，过滤，用乙酸乙酯/正-庚烷2∶8v/v混合物(2×10mL)洗涤滤饼，于40℃干燥18小时，得到标题化合物(3.5g)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.68(1H，s)，8.47(1H，d)，7.95-7.89(m，1H)，7.68-7.63(1H，m)，1.83-1.58(2H，m)，1.38(3H，s)，0.85(3H，t).
中间体195
(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)硼酸
将2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯(960mg，6.1mmol)溶于THF(8mL)和环己烷(4mL)，将得到的溶液冷却至-78℃。滴加仲-BuLi1.4M的环己烷溶液(4.3mL，6.1mmol)，将反应混合物于-78℃搅拌1.5小时。加入硼酸三甲酯(694mg，6.75mmol)，将该混合物缓慢地温热至-30℃。用2N HCl溶液淬灭反应混合物，用乙酸乙酯稀释。分离两相，用盐水洗涤有机层2次，用Na2SO4干燥，蒸发至干，得到标题化合物，为黄色油状物，将其不经进一步纯化即用于下一步。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)：δppm7.39(1H，dd)，7.34(1H，dd)，7.14(t，1H，J＝7.90Hz).19F-NMR(376MHz，DMSO-d6+D2O)：δppm-48.92.13C-NMR(200MHz，DMSO-d6+D2O)：δppm147.3，142.8，131.6(t，J＝250.7Hz)，130.1，124.3，112.0
中间体196
(2，2-二氟-7-甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)硼酸
将(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)硼酸(中间体195，粗物质)溶于THF(20mL)，将得到的溶液冷却至-78℃。滴加仲-BuLi1.4M的环己烷溶液(17.4ml，24.36mmol)，将反应混合物于-78℃搅拌1.5小时。然后加入碘甲烷(4.6ml，73mmol)，将反应混合物搅拌2小时，同时使温度达到室温。通过添加2N HCl水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯稀释。收集有机层，然后用盐水洗涤2次，用Na2SO4干燥，蒸发至干。从正-庚烷中结晶，得到标题化合物(150mg)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)：δppm7.30(1H，d)，6.68(1H，d)，2.25(s，3H).19F-NMR(376MHz，DMSO-d6+D2O)：δppm-48.55.13C-NMR(200MHz，DMSO-d6+D2O)：δppm152.5，147.1，141.5，131.6(t，J＝250.0Hz)，129.9，125.8，122.7，110.1，14.6.
中间体197
2，2-二氟-7-甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-酚
将(2，2-二氟-7-甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)硼酸(中间体196，150mg，1.28mmol)溶于THF(1.5mL)，加入30％w/w H2O2水溶液(2.56mmol)和NaOH(51mg，1.28mmol)，将反应混合物于室温搅拌2天。用2NHCl水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯稀释。分离两相，用盐水将有机层洗涤2次，用Na2SO4干燥，蒸发至干，得到标题化合物(140mg)，为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm10.31(1H，s)，6.83(1H，d)，6.63(1H，d)，2.17(3H，s).19F-NMR(376MHz，DMSO-d6)：δppm-48.68.13C-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δppm142.3，139.1，131.4(t，J＝251.9Hz)，129.9，125.6，112.8，110.0，13.2.
中间体198
2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-酚
将2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯(320mg，2.05mmol)溶于THF(2.5mL)和环己烷(1.2mL)，将得到的溶液冷却至-78℃。滴加仲-BuLi2M的环己烷溶液(1.025ml，2.05mmol)，将反应混合物于-78℃搅拌2小时。加入硼酸三甲酯(230mg，2.25mmol)，将该混合物缓慢地温热至室温。加入30％w/w H2O2水溶液(4.1mmol)和NaOH(82mg，2.05mmol)，将反应混合物于室温搅拌18小时。用2N HCl溶液淬灭反应，用乙酸乙酯稀释。分离两相，用盐水洗涤有机层2次，用Na2SO4干燥，蒸发至干，得到标题化合物(340mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δppm6.93(1H，t)，6.69(1H，d)，6.65(1H，d).19F-NMR(376MHz，CDCl3)：δppm-49.86.13C-NMR(200MHz，CDCl3)：δppm144.8，139.6，131.5(t，J＝255.1Hz)，131.2，123.9，112.7，101.8
中间体199
2-[2-氨基-6-(甲基氧基)苯基]-2-丙醇
将1-(2-氨基-6-甲氧基苯基)乙酮(500mg，3.03mmol)溶于THF(7.5mL)，冷却至0℃。滴加3M溴化甲基镁的Et2O溶液(2.12ml，6.36mmol)，保持温度低于10℃。用饱和NH4Cl水溶液(7.5mL)淬灭反应，保持温度低于15℃。用水和乙酸乙酯稀释该混合物，分离两相，用盐水洗涤有机层2次，用Na2SO4干燥，蒸发至干，得到标题化合物(500mg)，为淡橙色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm6.79(1H，t)，6.19(1H，dd)，6.14(1H，dd)，5.76(2H，br.s)，5.26(1H，br.s)，3.64(3H，s)，1.55(6H，s).13C-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δppm157.4，148.5，126.8，118.1，110.5，100.2，74.2，55.3，30.7.
中间体200
N-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-(甲基氧基)苯基]乙酰胺
将2-(2-氨基-6-甲氧基苯基)丙-2-酚(中间体199，500mg，2.76mmol)溶于DCM(10mL)，加入三乙胺(0.770ml，5.52mmol)。将该溶液冷却至0℃，通过滴加方式用乙酰氯(0.2ml，2.76mmol)处理。在加入结束时，达到完全转化。用饱和NH4Cl水溶液处理该混合物，分离两相，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层，然后用Na2SO4干燥，蒸发至干。通过在叔丁基甲基醚中重新形成浆液纯化粗产物，分离出490mg标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm11.53(1H，br.s)，7.91(1H，d)，7.11(1H，t)，6.71(1H，d)，6.25(1H，br.s)，3.74(3H，s)，2.50(1H，br.s)，2.00(3H，s)，1.61(6H，s).13C-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δppm167.0，156.6，138.5.127.0，123.1.114.3，107.6，75.2，55.7.30.8.25.2.
中间体201
2，4，4-三甲基-5-(甲基氧基)-4H-3，1-苯并 嗪
将N-[2-(2-羟基丙-2-基)-3-甲氧基苯基]乙酰胺(中间体200，470mg，2.10mmol)加入到热的多磷酸中，于110℃加热1小时。将该混合物冷却至室温，用水淬灭。加入固体Na2CO3，同时使pH达到～8-9。加入水和DCM，分离两相。用盐水将合并的有机层洗涤2次，用Na2SO4干燥，蒸发至干，得到标题化合物(342mg)，为油状物，将其不经进一步纯化即用于下一步。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.17(1H，t)，6.83(1H，dd)，6.63(1H，dd)，3.78(3H，s)，1.98(3H，s)1.60(6H，s).13C-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δppm158.4，154.7，139.0，128.6，117.0(2C)，109.7，77.8，55.7，28.5，21.3.
中间体202
2，4，4-三甲基-4H-3，1-苯并 嗪-5-酚
将5-甲氧基-2，4，4-三甲基-4H-3，1-苯并嗪(中间体201，342mg，1.67mmol)溶于DCM(7mL)，加入1MBBr3的DCM溶液(1.67ml，1.67mmol)。于室温1.5h后，将该混合物加热至回流，在回流下6小时后，加入另外一些1M BBr3的DCM溶液(1.67ml，1.67mmol)，将该混合物保持回流过夜。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物，同时使pH变成碱性。分离两相，用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，蒸发至干，得到标题化合物(330mg)，为泡沫。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm9.62(1，s)，6.98(1H，t)，6.62(1H，dd)，6.46(1H，dd)，1.96(3H，s)，1.62(6H，s).13C-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δppm157.9，152.6，139.2，128.2，115.4，115.3，113.9，77.8，28.3，21.3.
中间体203
2，4，4-三甲基-5-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-3，1-苯并 嗪
向2，4，4-三甲基-4H-3，1-苯并嗪5-酚(中间体202，500mg，2.61mmol)和2-氯-5-硝基吡啶(410mg，2.58mmol)在干燥DMF(4mL)中的混悬液中加入碳酸钾(400mg，2.89mmol)，将得到的混合物在Mw仪器中于70℃加热40min。用水和乙酸乙酯稀释该混合物，分离各相，用乙酸乙酯(2×20mL)反萃取水相。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯从70∶30到50∶50作为洗脱液，得到标题化合物(225mg)，为黄色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm9.05(1H，d)，8.63(1H，dd)，7.21-7.40(2H，m)，6.84-7.02(2H，m)，2.01(3H，s)，1.50(6H，s).
中间体204
6-[(2，4，4-三甲基-3，1-苯并 嗪-5-基)氧基]吡啶-3-胺
向2，4，4-三甲基-5-[(5-硝基-2-比啶基)氧基]-3，1-苯并嗪(中间体203，220mg，0.70mmol)在EtOH(3mL)中的溶液中加入披钯碳10％w/w(25mg)，将得到的混合物在氢气氛下(2巴)于室温搅拌40分钟。过滤出催化剂，用EtOH(3×10mL)洗涤。浓缩滤液，得到标题化合物(185mg)，为微绿色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.51(1H，d)，7.12(1H，t)，7.05(1H，dd)，6.75(2H，d)，6.55(1H，d)，5.07(2H，s)，1.99(3H，s)，1.58(6H，s).
中间体205
(2R)-2-氨基-2-甲基-N-[6-[(2，4，4-三甲基-3，1-苯并 嗪-5-基)氧基]-3-吡 啶基]丁酰胺
于0℃向6-[(2，4，4-三甲基-3，1-苯并嗪5-基)氧基]吡啶-3-胺(中间体 204，185mg，0.65mmol)和(R)-2-氨基-2-甲基-丁酸盐酸盐(100mg，0.67mmol)在乙酸乙酯/MeCN(2mL，1∶3v/v混合物)中的混悬液中滴加50％w/w T3P的乙酸乙酯溶液(0.43mL)。然后将该混合物于60℃加热3小时，于80℃加热4.5小时。将该混合物冷却至室温，用水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释，分离两相，用饱和NaHCO3溶液处理水相(pH＝8)，用乙酸乙酯(2×10mL)反萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯20∶80作为洗脱液，得到标题化合物(143mg)，为黄色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.39(1H，d)，8.17(1H，dd)，7.20(1H，t)，7.01(1H，d)，6.84(1H，d)，6.73(1H，d)，2.00(3H，s)，1.69(1H，m)，1.43-1.57(7H，m)，1.21(3H，s)，0.80(3H，t).
中间体206
2-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-硝基吡啶
在微波小瓶中，将2-氯-5-硝基吡啶(97mg，0.609mmol)溶于3ml二甲基甲酰胺。加入2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-酚(100mg，0.609mmol)和碳酸钾(253mg，1.827mmol)。将反应混合物在微波照射下于110C加热1小时。过滤反应混合物。用二氯甲烷(5ml)洗涤过滤的固体。真空蒸发挥发性物质。将粗化合物溶于二氯甲烷(8ml)，加入盐水(8ml)。用二氯甲烷(2×8ml)萃取化合物2次，用乙酸乙酯萃取2次(2×8ml)。用硫酸钠干燥合并的有机层，蒸发。通过硅胶色谱法(Companion系统，12g Si柱)纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯从100∶0到80∶20作为洗脱液，得到标题化合物(120mg)。
UPLC_ipqc：1.20min，287[M+H]+。
中间体207
6-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶胺
将Fe粉(112mg，2.009mmol)加入到2-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-硝基吡啶(中间体206，115mg0.402mmol)在THF/水混合物(9ml/3ml)中的溶液中，然后加入氯化铵(107mg2.009mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。过滤出催化剂，用饱和NaHCO3水溶液(10ml)和乙酸乙酯(15ml)稀释该溶液。分离两相，用乙酸乙酯将水层萃取2次(2×15ml)。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，蒸发。通过硅胶闪式色谱法(Companion系统，12g硅胶柱)纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯从80∶20到50∶50作为洗脱液，得到标题化合物(95mg)。
UPLC_ipqc：0.87min，257[M+H]+。
中间体208
N-[(1R)-1-[[6-[(2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基]氨基甲酰 基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
向(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)丁酸(17.84mg，0.088mmol)在干燥N，N二甲基甲酰胺(DMF)(1mL)中的溶液中加入DIPEA(25.6μl，0.146mmol)，加入然后HATU(37.8mg，0.099mmol)，将反应混合物于室温在氩气下搅拌15分钟。然后加入6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶胺(中间体207，15mg，0.059mmol)，将反应混合物保持在35℃、氩气下搅拌过夜。蒸发反应混合物。加入盐水(4ml)，用乙酸乙酯萃取3次(3×5ml)。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，蒸发，通过硅胶闪式色谱法(Companion系统，12g硅胶柱)纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯从100∶0到70∶30作为洗脱液，得到标题化合物(18mg)。
UPLC_ipqc：1.21min，442[M+H]+。
中间体209
((2R)-2-氨基-N-{6-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}丁酰胺)
向于0℃的N-[(1R)-1-[[6-[(2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体208，14mg，0.032mmol)在干燥二氯甲烷(1ml)中的溶液中缓慢地加入TFA(98μl，1.268mmol)，将反应混合物在相同温度下搅拌4小时。向反应混合物加入另外一些二氯甲烷(4ml)。然后加入饱和NaHCO3水溶液，同时使pH达到～8。分离两相，再用DCM(3×3ml)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，蒸发，得到标题化合物(10mg)。
UPLC_ipqc：0.73min，342[M+H]+。
中间体210
5-(甲氧基甲氧基)-4-甲基-色满
在50mL圆底烧瓶中，将2-(3-羟基-1-甲基-丙基)-3-(甲氧基甲氧基)苯酚(56.3mg，0.249mmol)溶于四氢呋喃(THF)，得到无色溶液。加入三苯膦(59.4mg，0.226mmol)，将反应混合物搅拌至三苯膦完全溶解。加入DIAD(45.8mg，0.226mmol)，搅拌反应混合物。再加入三苯膦(59.4mg，0.226mmol)和DIAD(45.8mg，0.226mmol)。真空蒸发反应混合物，通过硅胶闪式色谱法(Biotage SP1)纯化残余物，使用10g SNAP硅胶柱作为柱，用环己烷/乙酸乙酯10∶1作为洗脱液，得到标题化合物(50.3mg)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.03(1H，t)，6.63(1H，d)，6.52(1H，d)，5.22(2H，dd)，4.20-4.28(1H，m)，4.09-4.19(1H，m)，3.51(3H，s)，3.09-3.23(1H，m)，1.96-2.17(1H，m)，1.61-1.74(1H，m)，1.31(3H，d).
中间体211
4-甲基色满-5-酚
在50mL圆底烧瓶中，将5-(甲氧基甲氧基)-4-甲基-色满(中间体210，50.3mg，0.229mmol)溶于甲醇(4mL)，得到浅黄色溶液。加入2M HCl水溶液(0.100mL，0.200mmol)。将反应混合物于50℃搅拌。依次添加2M/H2O HCl溶液(0.100mL，0.200mmol)，直到反应完成。用10ml水淬灭反应混合物，用25ml DCM稀释。通过相分离柱分离各相。真空蒸发有机层，得到标题化合物(38.7mg)，为橙色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm6.95(1H，t)，6.44(1H，d)，6.32(1H，dd)，4.87(1H，br.s.)，4.20-4.31(1H，m)，4.07-4.19(1H，m)，3.05-3.15(1H，m)，2.02-2.19(1H，m)，1.66-1.74(1H，m)，1.32(3H，d).
中间体212
2-(4-甲基色满-5-基)氧基-5-硝基-吡啶
在0.5-2ml微波小瓶中，将4-甲基色满-5-酚(中间体211，38.7mg，0.212mmol)、K2CO3(88mg，0.636mmol)和2-氯-5-硝基吡啶(33.6mg，0.212mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)，得到淡棕色溶液。密封反应容器，在微波照射下于110℃加热1小时。冷却后，用5ml水淬灭反应，用10ml乙酸乙酯稀释。通过分液漏斗分离各相。用3×10ml乙酸乙酯萃取水相。使用疏水性釉料真空干燥收集的有机层，得到标题化合物(22.9mg)，为无色油状物。
UPLC_B：0.94min，287[M+H]+。
中间体213
6-(4-甲基色满-5-基)氧基吡啶-3-胺
在50mL圆底烧瓶中，将2-(4-甲基色满-5-基)氧基-5-硝基-吡啶(中间体212，22.9mg，0.08mmol)溶于乙醇(10mL)，得到浅黄色溶液。加入Pd/C (17.88mg，0.017mmol)和水合肼(0.4mL，4.15mmol)。将反应混合物于90℃搅拌。过滤反应混合物，真空蒸发，得到标题化合物(22.9mg)，为浅黄色油状物。
UPLC_B：0.65min，257[M+H]+。
中间体214
N-[1，1-二甲基-2-[[6-(4-甲基色满-5-基)氧基-3-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基] 氨基甲酸叔丁酯
在8mL小瓶中，将6-(4-甲基色满-5-基)氧基吡啶-3-胺(中间体213，22.9mg，0.089mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，得到浅黄色溶液。加入DIPEA(0.069mL，0.394mmol)、N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-甲基丙氨酸(60.0mg，0.295mmol)和HATU(112mg，0.295mmol)。将反应混合物于60℃振摇1小时。真空蒸发反应混合物，通过使用SNAP25g柱的硅胶闪式色谱法纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯从3∶1到1∶2作为洗脱液，得到标题化合物(63.3mg)，为无色油状物。
UPLC_B：0.91min，442[M+H]+。
中间体215
2-氨基-2-甲基-N-[6-(4-甲基色满-5-基)氧基-3-吡啶基]丙酰胺
在50mL圆底烧瓶中，将N-[1，1-二甲基-2-[[6-(4-甲基色满-5-基)氧基-3-吡啶基]氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体214，63.3mg，0.093mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(3mL)，得到浅黄色溶液。于0℃冷却反应混合物，加入TFA(3mL，38.9mmol)。将反应混合物于0℃搅拌2小时。真空蒸发反应混合物，得到粗产物，为浅黄色油状物。使残余物上2gSCX柱。然后用40ml MeOH冲洗，然后用40ml2M氨的MeOH溶液冲洗。 真空蒸发氨洗脱液，得到标题化合物(22.9mg)，为无色油状物。
UPLC_B：0.77min，342[M+H]+。
中间体216
2-(4-甲基色满-5-基)氧基-5-硝基-嘧啶
将4-甲基-3，4-二氢-2H色烯-5-酚(中间体211，111mg，0.676mmol)溶于5.0mlDMF。加入K2CO3(140mg，1.01mmol)和2-氯-5-硝基嘧啶(162mg，1.01mmol)，将反应混合物于室温搅拌1小时。然后在高真空下蒸发DMF，通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯从1∶0到7∶3作为洗脱液，得到标题化合物(192mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.36(2H，s)，7.21(1H，t)，6.85(1H，d)，6.68(1H，d)，4.15-4.35(2H，m)，2.90-3.02(1H，m)，2.08-2.20(1H，m)，1.65-1.75(1H，m)，1.29(3H，d).
中间体217
2-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-5-嘧啶胺
将2-[(4-甲基-3，4-二氢-2H色烯-5-基)氧基]-5-硝基嘧啶(中间体216，192mg，0.668mmol)溶于9.0ml2/1THF/水溶液。加入铁(187mg，3.34mmol)和氯化铵(179mg，3.34mmol)，将反应混合物于室温搅拌24h。用AcOEt稀释，用celite垫过滤(用AcOEt洗涤)后，用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机相(2次)。用Na2SO4干燥有机层，过滤，蒸发，通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯从1∶0到0∶1作为洗脱液，得到标题化合物(144mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.11(2H，s)，7.13(1H，t)，6.73(1H，d)，6.60(1H，d)，4.12-4.30(2H，m)，3.52(1H，br.s)，3.05-3.45(1H，m)，2.08-2.18(1H，m)，1.63-1.73(1H，m)，1.31(3H，d).
中间体218
{(1R)-1-甲基-1-[({2-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-5-嘧啶基}氨 基)羰基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
将2-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-5-嘧啶胺(中间体217，144mg，0.56mmol)溶于甲苯(8.0mL)，加入(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-甲基丁硫代酸S-2-吡啶基酯(中间体139，86mg，0.28mmol)。将反应混合物于140℃搅拌20分钟。加入另外的(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-甲基丁硫代酸S-2-吡啶基酯(中间体139，134mg，0.43mmol)，将该混合物于140℃搅拌15分钟。加入另外的(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-甲基丁硫代酸S-2-吡啶基酯(中间体139，100mg，0.32mmol)，将反应混合物于50℃搅拌过夜，于80℃搅拌4小时。加入另外的(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-甲基丁硫代酸S-2-吡啶基酯(中间体139，100mg，0.32mmol)，将反应混合物于80℃搅拌20小时。加入另外的(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-2-甲基丁硫代酸S-2-吡啶基酯(中间体139，50mg，0.16mmol)，将反应混合物于80℃再搅拌30小时。冷却后，除去挥发性物质，通过硅胶闪式色谱法(BiotageSP1)纯化残余物，使用10g SNAP硅胶柱作为柱，用环己烷/乙酸乙酯从10∶0到1∶1作为洗脱液，得到标题化合物(100mg)。
UPLC_B：1.13min，457[M+H]+。
中间体219
N1-{2-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-5-嘧啶基}-D-异缬氨酰胺
向冷却至0℃的{(1R)-1-甲基-1-[({2-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-5-嘧啶基}氨基)羰基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体218，100mg，0.219mmol)在干燥二氯甲烷(5mL)中的溶液中滴加TFA(1mL，12.98mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌3小时，然后使其达到室温，在该温 度下搅拌2小时。蒸发挥发性物质，用DCM(10mL)稀释残余物，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到标题化合物(78mg)，为白色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步。
UPLC_B：0.68min，357[M+H]+。
中间体220
5-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-2，3-二氢螺[色烯-4，1′-环丙烷]
向于-40℃的2，4，6-三氯苯酚(307mg，1.557mmol)在12.0ml DCM中的溶液中加入1M二乙基锌的己烷溶液(1.557mL，1.557mmol)。在该温度下搅拌15分钟后，加入CH2I2(0.126mL，1.557mmol)。再搅拌15分钟后，加入溶于3.0ml DCM的4-亚甲基-5-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-3，4-二氢-2H-色烯(169mg，0.819mmol)。除去冷浴，将该混合物于室温搅拌2小时。用DCM稀释该混合物，用10％HCl水溶液洗涤2次，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤2次，用饱和Na2SO3水溶液洗涤2次，用盐水洗涤(2次)。然后用Na2OS4干燥有机层，过滤，蒸发，通过硅胶闪式色谱法(Biotage SP1)纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯从100∶0到95∶5洗脱。将收集的残余物溶于DCM，用KOH(30％水溶液)洗涤(2次)。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发，得到标题化合物(145mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm6.96(1H，t)，6.52-6.62(2H，m)，5.05-5.15(2H，m)，4.22(2H，dd)，3.47(3H，s)，1.80-1.86(2H，m)，1.72-1.80(2H，m)，0.51-0.61(2H，m).
中间体221
2，3-二氢螺[色烯-4，1′-环丙烷]-5-酚
将5-{[(甲基氧基)甲基]氧基}-2，3-二氢螺[色烯-4，1′-环丙烷](中间体220，145mg，0.658mmol)溶于MeOH(6.0mL)，加入2N HCl水溶液(0.494mL，0.99mmol)，将反应混合物于50℃搅拌过夜。加入水后，真空除去MeOH， 用乙酸乙酯萃取水相(3次)。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，蒸发。通过硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷-环己烷/乙酸乙酯9∶1作为洗脱液，得到标题化合物(64mg)。
UPLC_B：0.93min，177[M+H]+。
中间体222
2-(2，3-二氢螺[色烯-4，1′-环丙烷]-5-基氧基)-5-硝基嘧啶
向2，3-二氢螺[色烯-4，1′-环丙烷]-5-酚(中间体221，63mg，0.358mmol)在DMF(3ml)中的溶液中加入K2CO3(74.1mg，0.536mmol)和2-氯-5-硝基嘧啶(86.0mg，0.536mmol)，将反应混合物于室温搅拌1h。然后在高真空下蒸发DMF，加入水，用AcOEt萃取反应混合物(3次)。用Na2SO4干燥收集的有机层，过滤，蒸发。通过硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，使用环己烷-环己烷/乙酸乙酯9∶1作为洗脱液，得到标题化合物(91mg)。
UPLC_B：1.10min，300[M+H]+。
中间体223
2-(2，3-二氢螺[色烯-4，1′-环丙烷]-5-基氧基)-5-嘧啶胺
将2-(2，3-二氢螺[色烯-4，1′-环丙烷]-5-基氧基)-5-硝基嘧啶(中间体222，91mg，0.304mmol)溶于9.0ml2/1THF/水溶液。然后加入铁(85mg，1.52mmol)和氯化铵(81mg，1.52mmol)，将反应混合物于室温搅拌10h。用AcOEt稀释，用celite垫过滤(用AcOEt洗涤)后，用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机相(2次)。用Na2SO4干燥有机层，过滤，蒸发。通过硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，使用环己烷-环己烷/乙酸乙酯1∶1作为洗脱液，得到标题化合物(52mg)。
UPLC_B：0.82min，270[M+H]+。
中间体224
[(1R)-1-({[2-(2，3-二氢螺[色烯-4，1′-环丙烷]-5-基氧基)-5-嘧啶基]氨基}羰 基)-1-甲基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
向(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丁酸(105mg，0.483mmol)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入DIPEA(0.101mL，0.579mmol)和HATU(184mg，0.483mmol)。将反应混合物于室温搅拌15分钟，然后将其加入到2-(2，3-二氢螺[色烯-4，1′-环丙烷]-5-基氧基)-5-嘧啶胺(中间体223，52mg，0.193mmol)在干燥DMF(0.5mL)中的溶液中。将该混合物于40℃加热过夜，然后将其温至60℃，在该温度下搅拌4小时。冷却后，用水(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3×5mL)。用盐水(3×5mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。通过使用SNAP25g柱的硅胶闪式色谱法纯化残余物，用甲苯-甲苯/乙酸乙酯60∶40作为洗脱液，得到标题化合物(10mg)，为白色固体。
UPLC_B：1.15min，469[M+H]+。
中间体225
N1-[2-(2，3-二氢螺[色烯-4，1′-环丙烷]-5-基氧基)-5-嘧啶基]-D-异缬氨酰胺
向冷却至0℃的[(1R)-1-({[2-(2，3-二氢螺[色烯-4，1′-环丙烷]-5-基氧基)-5-嘧啶基]氨基}羰基)-1-甲基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体224，5mg，10.67μmol)在干燥二氯甲烷(1mL)中的溶液中滴加TFA(0.822μL，10.67μmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。使反应达到室温，然后蒸发挥发性物质。用DCM(2mL)稀释残余物，用NaHCO3饱和 溶液(7mL)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到标题化合物(4mg)，为黄色油状物，将其不经进一步纯化即用于下一步。
UPLC_B：0.71min，369[M+H]+。
中间体226
6-(1，1a，2，7b四氢环丙烯并[c]色烯-7-基氧基)-3-吡啶胺
在8mL小瓶中，将5-硝基-2-(1，1a，2，7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基氧基)吡啶(94.6mg，0.300mmol)溶于四氢呋喃(THF)(3mL)，得到浅黄色溶液。加入铁(84mg，1.498mmol)和氯化铵(80mg，1.498mmol)，然后加入水(1.500mL)。于室温搅拌反应混合物过夜。加入另外的铁(44mg，0.75mmol)和氯化铵(40mg，0.75mmol)，将反应混合物于室温搅拌6小时。用10ml饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应混合物，用25ml EtOAc稀释。用celite垫过滤反应混合物。通过分液漏斗分离各相。用DCM(3×10mL)萃取水相。蒸发合并的有机层，通过使用SNAP25g柱的硅胶闪式色谱法纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯从3∶1到1∶1作为洗脱液，得到标题化合物(82.9mg)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.76(1H，d)，7.09(1H，dd)，7.02(1H，t)，6.75(1H，d)，6.66(1H，dd)，6.62(1H，dd)，4.32(1H，dd)，3.97(1H，dd)，3.55(2H，br.s.)，2.16-2.27(1H，m)，1.61-1.76(1H，m)，0.98-1.07(2H，m).UPLC_B：0.78min，255[M+H]+.
中间体227
N-[(1R)-1-[[6-(1，1a，2，7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基氧基)-3-吡啶基]氨基 甲酰基]-1-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯
在8mL小瓶管中，将6-(1，1a，2，7b四氢环丙烯并[c]色烯-7-基氧基)-3-吡啶胺(中间体226，84mg，0.0305mmol)、(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基- 丁酸(59.7mg，0.275mmol)和DIPEA(0.080mL，0.458mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)，得到浅黄色溶液。加入HATU(151mg，0.397mmol)。将反应混合物于室温搅拌过周末。真空蒸发反应混合物，通过使用SNAP25g柱的硅胶闪式色谱法纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯从3∶1到1∶2作为洗脱液，得到标题化合物(74mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.14-8.18(1H，m)，8.09-8.14(1H，m)，7.04(1H，t)，6.85(1H，d)，6.64-6.72(2H，m)，6.30(1H，br.s.)，4.91(1H，br.s.)，4.31(1H，dd)，3.94(1H，dd)，1.83-2.17(3H，m)，1.70-1.83(1H，m)，1.51(3H，s)，1.45(9H，s)，0.91-1.05(5H，m).UPLC_ipqc：1.17min，454[M+H]+.
中间体228
(2R)-N-[6-(1，1a，2，7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基氧基)-3-吡啶基]-2-氨基- 2-甲基-丁酰胺
在50mL圆底烧瓶中，将N-[(1R)-1-[[6-(1，1a，2，7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基氧基)-3-吡啶基]氨基甲酰基]-1-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体227，74mg，0.139mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，得到浅黄色溶液。于0℃冷却反应混合物，加入TFA(2mL，26.0mmol)。将反应混合物于0℃搅拌2小时。真空蒸发反应混合物，得到粗产物，为黄色油状物。使样品上2g SCX柱。然后用36ml MeOH冲洗，然后用25ml2M氨的MeOH溶液冲洗。真空蒸发氨洗脱液，得到标题化合物(46.2mg)，为浅黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.89(1H，br.s.)，8.17-8.28(2H，m)，7.04(1H，t)，6.81-6.88(1H，m)，6.65-6.71(2H，m)，4.31(1H，dd)，3.95(1H，dd)，2.06-2.14(1H，m)，1.91-2.05(1H，m)，1.53-1.77(7H，m)，0.94(3H，t)，0.90-1.05(2H，m).LCMSUPLC/MS(方法：IPQC2)：rt＝0.72mins，MH+＝354.UPLC_ipqc：0.72min，354[M+H]+.
实施例1
(5R)-3-[4-(1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基氧基)苯基]-5-甲基-2，4-咪唑烷二酮
于0℃在氩气下搅拌N1-[4-(1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基氧基)苯基]-D-丙氨酰胺(中间体7，80mg)和TEA(0.187ml，1.341mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。加入三光气(39.8mg，0.134mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液，将该混合物于0℃保持搅拌45分钟。然后加入饱和NaHCO3水溶液。分离各相，用二氯甲烷萃取水相3次。用硫酸钠干燥收集的有机相，真空浓缩。通过闪式色谱法(FlashMasterPersonal)纯化粗产物，使用梯度环己烷/乙酸乙酯从100∶0到40∶60作为洗脱液。这样得到标题化合物，为白色固体(58.5mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.49-8.44(1H，m)，7.39-7.32(3H，m)，7.18-7.13(1H，m)，7.11-7.06(2H，m)，6.91-6.87(1H，m)，5.09-5.03(2H，m)，4.91-4.87(2H，m)，4.29-4.22(1H，m)，1.36(3H，d)；UPLC-MS：0.69min，325[M+1]+
实施例2
(5R)-5-甲基-3-{4-[(3-甲基-1，2-苯并异 唑-4-基)氧基]苯基}-2，4-咪唑烷 二酮
将N1-{4-[(3-甲基-1，2-苯并异唑-4-基)氧基]苯基}-D-丙氨酰胺(中间体14，337mg)溶于8.0ml乙酸乙酯。加入三乙胺(0.33ml，2.38mmol)，然后加入三光气(161mg，0.54mmol)在2.0ml乙酸乙酯中的溶液。搅拌5分钟后，加入DMAP(66mg，0.54mmol)，将反应混合物于室温搅拌10分钟。用饱和NaHCO3淬灭后，用乙酸乙酯将反应混合物萃取2次。用硫酸钠干燥收集的有机层，过滤，蒸发。通过硅胶色谱法纯化残余物，用梯度Cy-Hex/EtOAc从100/0％到0/100％洗脱。这样得到标题化合物(160mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.49(1H，br.s)，7.64-7.58(1H，m)，7.50-7.40(3H，m)，7.34-7.25(2H，m)，6.76(1H，d)，4.34-4.18(1H，m)，2.58(3H，s)，1.38(3H，d)；UPLC-MS_B：0.73min，338[M+H]+.
实施例3
(5R)-3-{4-[(3，6-二甲基-1，2-苯并异 唑-4-基)氧基]苯基}-5-甲基-2，4-咪 唑烷二酮
将N1-{4-[(3，6-二甲基-1，2-苯并异唑-4-基)氧基]苯基}-D-丙氨酰胺(中间体23，54mg)溶于7.0ml乙酸乙酯。然后加入三乙胺(0.051ml，0.37mmol)，然后加入三光气(24.6mg，0.083mmol)在2.0ml乙酸乙酯中的溶液。搅拌5分钟后，加入DMAP(10.1mg，0.083mmol)，将反应混合物于室温搅拌10分钟。用NaHCO3水溶液淬灭后，用乙酸乙酯萃取该混合物2次，用硫酸钠干燥收集的有机层，过滤，蒸发。通过硅胶色谱法纯化残余物，用梯度c-Hex/EtOAc从100/0到0/100洗脱，得到标题化合物(11mg)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δppm7.50-7.45(2H，m)，7.26-7.16(3H，m)，6.63-6.57(1H，m)，4.36-4.26(1H，m)，2.57(3H，s)，2.45(3H，s)，1.52(3H，d)；UPLC-MS_B：0.78min，352[M+H]+.
实施例4
5，5-二甲基-3-{4-[(3-甲基-1，2-苯并异 唑-4-基)氧基]苯基}-2，4-咪唑烷二 酮
将2-甲基-N1-{4-[(3-甲基-1，2-苯并异唑-4-基)氧基]苯基}丙氨酰胺(中间体25，18mg)溶于4ml乙酸乙酯。然后加入三乙胺(0.017ml，0.12mmol)，然后加入三光气(8.21mg，0.028mmol)在1.0ml乙酸乙酯中的溶液。搅拌5分钟后，加入DMAP(3.4mg，0.028mmol)，将反应混合物于室温搅拌10分钟。用NaHCO3饱和水溶液淬灭后，用乙酸乙酯将该混合物萃取2次，用硫酸钠干燥收集的有机层，过滤，蒸发。使得到的粗产物上硅胶柱，用c-Hex/EtOAc作为洗脱液(从全部100∶0到0∶100)洗脱。这样得到10mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.57(1H，br.s)，7.66-7.57(1H，m)，7.51-7.43(3H，m)，7.27(2H，d)，6.76(1H，d)，2.57(3H，s)，1.43(6H，s)；UPLC-MS：0.72min，352[M+H]+.
实施例5
(5R)-5-乙基-3-{6-[(3-乙基-1，2-苯并异 唑-4-基)氧基]-3-吡啶基}-2，4-咪 唑烷二酮
将(2R)-2-氨基-N-{6-[(3-乙基-1，2-苯并异唑-4-基)氧基]-3-吡啶基}丁酰胺(中间体35)溶于二氯甲烷(1.0ml)，加入TEA(0.004ml，0.03mmol)。将反应混合物冷却至0℃，加入溶于0.1ml二氯甲烷的三光气(1.3mg，4.49μmol)。将反应混合物在该温度下搅拌30分钟。用0.5ml水淬灭该混合物，通过加入硫酸钠除去水。吸移出有机相，蒸发，使得到的粗产物上硅胶柱(Biotage SP1系统)，用环己烷/EtOAv(从1/0到7/3、然后7/3、然后从7/3到1/1、1/1、然后从1/1到0/1)洗脱，得到标题化合物(1.3mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.35-8.31(1H，m)，7.92-7.87(1H，m)，7.60-7.52(1H，m)，7.46-7.41(1H，m)，7.19-7.13(1H，m)，7.05-7.00(1H，m)，5.57(1H，br.s)，4.29-4.23(1H，m)，2.94(2H，q)，2.12-1.91(2H，m)，1.39(3H，t)，1.11(3H，t).UPLC：0.68min，367[M+H]+.
实施例6
(5R)-5-乙基-3-(6-{[3-(1-甲基乙基)-1，2-苯并异 唑-4-基]氧基}-3-吡啶 基)-2，4-咪唑烷二酮
将(2R)-2-氨基-N-(6-{[3-(1-甲基乙基)-1，2-苯并异唑-4-基]氧基}-3-吡啶基)丁酰胺(中间体44)溶于二氯甲烷(1.0ml)，加入TEA(3μL，0.022mmol)。将反应混合物冷却至0℃，加入三光气(0.6mg，1.98μmol)，将该混合物在该温度下搅拌30分钟。用水淬灭反应混合物，通过加入硫酸钠除去 水。吸移出有机相，蒸发，使得到的残余物上硅胶柱(Biotage SP1系统)，用环己烷/EtOAc(从全部1/0到7/3、然后7/3、然后从7/3到1/1、然后1/1、然后0/1)洗脱，得到标题化合物(1mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.39-8.34(1H，m)，7.93-7.87(1H，m)，7.59-7.51(1H，m)，7.46-7.38(1H，m)，7.20-7.14(1H，m)，7.06-6.97(1H，m)，5.50(1H，br.s)，4.31-4.23(1H，m)，3.42-3.32(1H，m)，2.08-1.91(2H，m)，1.45(6H，d)，1.11(3H，t).UPLC：0.72min，381[M+H]+.
实施例7
(5R)-3-{4-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]苯基}-5-甲基-2， 4-咪唑烷二酮
向N1-{4-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]苯基}-D-丙氨酰胺(中间体57，66mg)在二氯甲烷(20ml，SCRC)中的溶液中加入三乙胺(0.085ml，0.607mmol，SCRC)。于0℃滴加三光气(24.00mg，0.081mmol，SCRC)，将反应混合物于室温搅拌0.5小时。用水(20ml)淬灭该混合物，用二氯甲烷(3次50ml，SCRC)萃取。干燥合并的有机层，蒸发，通过硅胶柱色谱法纯化，使用EtAc/PE(1/30)作为洗脱液，得到标题化合物，为白色固体(40mg)。
1H NMR(CDCl3)：δppm7.36-7.34(2H，m)，7.09-7.03(3H，m)，6.60-6.58(1H，d)，6.41-6.39(1H，d)，5.60(1H，s)，4.27-4.25(3H，m)，1.58-1.51(3H，d)，1.42(6H，s)；Ms_2(ESI)：353[M+H]+
实施例8
(5R)-3-{6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-5-甲 基-2，4-咪唑烷二酮
将N1-{6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-D-丙氨酰胺(中间体61，28mg)溶于干燥二氯甲烷(3ml)。用冰浴冷却反应混合物。加入三乙胺(71.5μl，0.513mmol)。然后滴加三光气在干燥二氯甲烷中 的溶液(11.42mg，0.038mmol溶于1ml二氯甲烷)。
将反应混合物于0℃在氩气中搅拌15min。加入饱和NaHCO3水溶液(4ml)，用二氯甲烷将水层萃取4次(4×5ml)。用硫酸钠干燥后，真空除去溶剂。通过硅胶色谱法(Companion系统，2×4g硅胶柱)纯化得到的残余物，使用环己烷/乙酸乙酯从100/0到50/50的梯度。这样得到标题化合物，为薄膜状物(17.5mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.31(1H，d)，7.77(1H，dd)，7.13(1H，t)，7.00(1H，d)，6.66(1H，d)，6.56(1H，d)，5.81(1H，br.s)，4.29(1H，dd)，4.23(2H，s)，1.58(3H，d)，1.37(6H，s)；UPLC_B：0.76min，354[M+H]+
实施例9
(5R)-3-{6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-5-乙 基-2，4-咪唑烷二酮
按照与实施例8的制备类似的方式制备了标题化合物，其中用(2R)-2-氨基-N-{6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}丁酰胺(中间体63，57mg)替代N1-{6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-D-丙氨酰胺(中间体61)。这样得到标题化合物，为白色固体(40mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.30(1H，d)，7.77(1H，dd)，7.13(1H，t)，7.01(1H，d)，6.67(1H，d)，6.57(1H，d)，5.96(1H，br.s)，4.23(2H，s)，4.20(1H，m)，2.03-1.97(1H，m)，1.93-1.87(1H，m)，1.38(6H，s)，1.06(3H，t)；UPLC：0.73min，368[M+H]+
实施例10
(5R)-3-{2-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}-5-乙 基-2，4-咪唑烷二酮
向(2R)-2-氨基-N-{2-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}丁酰胺(中间体67，3mg)在干燥二氯甲烷(0.5ml)中的溶液中加入TEA(6.l1μL，0.044mmol)，将反应混合物冷却至0℃。然后滴加三光气(1.170mg，3.94μmol)在干燥二氯甲烷(0.125ml)中的溶液，将反应混合物于0℃搅拌30分钟。用水(3ml)淬灭反应，分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。通过使用Isolute(1g)柱的硅胶闪式色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇从99.5∶0.5到9∶10作为洗脱液，得到标题化合物(0.7mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.73(2H，s)，7.18(1H，t)，6.72(1H，d)，6.63(1H，d)，5.58(1H，bs)，4.28-4.23(1H，m)，4.24(2H，s)，2.09-1.89(2H，m)，1.37(6H，s).1.09(3H，t).
实施例11
7-{6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-5，7-二氮杂 螺[3.4]辛烷-6，8-二酮
将1-氨基-N-{6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}环丁烷甲酰胺(中间体70，17mg)溶于干燥二氯甲烷(1.8ml)。用冰浴冷却反应混合物。于0℃加入三乙胺(39.48μl，0.283mmol)。滴加然后0.89ml三光气的干燥二氯甲烷溶液(0.0135mg，4.00mg)。将反应混合物在氩气下在10min过程中于0℃搅拌，然后在30min过程中于室温搅拌。然后于0℃加入另外0.25当量的三光气的二氯甲烷溶液(0.26M溶液)，将反应混合物在氩气下于室温再搅拌30min。真空除去溶剂。通过硅胶闪式色谱法(Companion系统，4g硅胶柱)纯化得到的残余物，使用环己烷/乙酸乙酯从100/0到55/45作为洗脱液。这样得到标题化合物(12mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.31(1H，d)，7.76(1H，dd)，7.13(1H，t)，7.11(1H，d)，6.67(1H，d)，6.65(1H，d)，5.70(1H，s)，2.50(2H，s)，4.74(2H，m)，2.43(2H，m)，2.24(1H，m)，1.94(1H，m)，1.38(6H，m)；UPLC：0.72min，380[M+H]+
实施例12
6-{6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-4，6-二氮杂 螺[2.4]庚烷-5，7-二酮
按照与实施例11的制备类似的方式制备了标题化合物(5mg，49％收率)，其中用1-氨基-N-{6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}环丙烷甲酰胺(中间体73，9mg)替代1-氨基-N-{6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}环丁烷甲酰胺(中间体70)。
1H NMR(400MHz，MeOD)：δppm8.24(1H，m)，7.93(1H，m)，7.14(1H，t)，7.07(1H，d)，6.64(1H，d)，6.54(1H，d)，4.22(2H，s)，1.51(2H，m)，1.42(2H，m)，1.35(6H，s)；UPLC：0.78min，366[M+H]+
实施例13
3-{6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-5，5-二甲 基-2，4-咪唑烷二酮
将N1-{6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-2-甲基丙氨酰胺(中间体75，7.5mg)溶于干燥二氯甲烷(1ml)。用冰浴冷却反应混合物。于0℃加入三乙胺(18.37μl，0.132mmol)。然后滴加0.5ml三光气的干燥二氯甲烷溶液(0.012mmol)。使用7.18mg三光气(溶于1ml二氯甲烷)制备该溶液。将反应混合物在氩气下在10min过程中于0℃搅拌，然后在30min过程中于室温搅拌。加入饱和NaHCO3水溶液，用二氯甲烷将水层萃取4次。用硫酸钠干燥后，真空除去溶剂。
通过硅胶闪式色谱法(Companion系统，4g硅胶柱)纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯从100/0到55/45的梯度洗脱。这样得到标题化合物(4.5mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.31(1H，d)，7.77(1H，dd)，7.12(1H，t)，6.99(1H，d)，6.66(1H，d)，6.56(1H，d)，5.47(1H，brs)，4.22(2H，s)，1.56(6H，s)，1.36(6H，s)；UPLC：0.70min，368[M+H]+
实施例14
(5R)-3-{2-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}-5-(1， 1-二甲基乙基)-2，4-咪唑烷二酮
将N1-{2-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}-3-甲基-D-缬氨酰胺(中间体78，9.9mg)溶于干燥二氯甲烷(1ml)。用冰浴冷却反应混合物。加入三乙胺(22.35μl，0.160mmol)。于0℃冷却反应混合物。然后滴加0.5ml三光气在干燥二氯甲烷中的溶液(0.015mmol)。将反应混合物在氩气下在20min过程中于0℃搅拌。加入一些水(2ml)，用二氯甲烷将水层萃取4次。用硫酸钠干燥后，真空除去溶剂。通过硅胶闪式色谱法(Companion系统，4g硅胶柱)纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯从100/0到60/40作为洗脱液。这样得到标题化合物(7.7mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.68(2H，s)，7.17(1H，t)，6.71(1H，d)，6.62(1H，d)，6.19(1H，s)，4.23(2H，s)3.92(1H，s)1.36(6H，s)1.12(9H，s)；UPLC：0.75min，397[M+H]+
实施例15
(5R)-5-乙基-3-[6-(螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶基]-2，4- 咪唑烷二酮
向(2R)-2-氨基-N-[6-(螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶基]丁酰胺(中间体89，90mg)在干燥二氯甲烷(15ml)中的溶液中加入TEA(0.185ml，1.326mmol)，将反应混合物冷却至0℃。缓慢地加入三光气(35.4mg，0.119mmol)在干燥二氯甲烷(5mL)中的溶液，将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。用水(10ml)淬灭反应，分离两相。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发。通过使用10g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯8∶2-环己烷/乙酸乙酯1∶1作为洗脱液，得到标题化合物(65mg，0.178mmol)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.63(1H，s)，8.14(1H，d)，7.85(1H，dd)，7.11(1H，s)，7.09(1H，t)，6.68(1H，dd)，6.52(1H，dd)，4.45(2H，s)，4.18-1.24(1H，m)，1.76-1.88(1H，m)，1.64-1.76(1H，m)，1.13-1.18(2H，m)，0.96(3H，t)，0.89-0.94(2H，m)；UPLC_B：0.78min，366[M+H]+.
实施例16
5，5-二甲基-3-[6-(螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶基]-2，4- 咪唑烷二酮
向2-甲基-N1-[6-(螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶基]丙氨酰胺(中间体91，34mg)在干燥二氯甲烷(6mL)中的溶液中加入TEA(0.070mL，0.501mmol)，将该混合物冷却至0℃。缓慢地加入三光气(13.38mg，0.045mmol)在干燥二氯甲烷(2mL)中的溶液，将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。用水(3ml)淬灭反应，分离两相。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发。通过硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，使用10g SNAP柱SNAP，用环己烷/乙酸乙酯7∶3-环己烷/乙酸乙酯3∶7作为洗脱液，得到标题化合物，为白色固体(23mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.63(1H，s)，8.17(1H，d)，7.88(1H，d)，7.06-7.12(2H，m)，6.67(1H，d)，6.51(1H，d)，4.45(2H，s)，1.41(6H，s)，1.12-1.17(2H，m)，0.88-0.93(2H，m)；UPLC：0.73min，366[M+H]+.
实施例17
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[6-(螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶 基]-2，4-咪唑烷二酮
向于在0℃的N1-[6-(螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶 基]-D-异缬氨酰胺(中间体93，68mg)和TEA(0.134mL，0.962mmol)在干燥二氯甲烷(11ml)中的溶液中滴加三光气(25.7mg，0.087mmol)在干燥二氯甲烷(3.14m)中的溶液，将由此得到的混合物在相同温度下搅拌。1小时后，加入三光气(25.7mg，0.087mmol)在干燥二氯甲烷(3.14ml)中的溶液。3小时后，UPLC/MS显示不存在原料且存在所需的化合物。然后加入水，分离有机相，再次用二氯甲烷萃取水相。用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到87mg粗产物。通过闪式色谱法(Biotage KP-Sil 10g SNAP柱，洗脱液是环己烷/乙酸乙酯从88/12到0/100，10CV)纯化，得到47mg标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.59(1H，s)，8.14(1H，d)，7.85(1H，dd)，7.08(2H，t)，6.66(1H，d)，6.50(1H，d)，4.44(2H，s)，1.70-1.84(1H，m)，1.57-1.70(1H，m)，1.38(3H，s)，1.08-1.19(2H，m)，0.89-0.95(2H，m)，0.85(3H，t)；UPLC：1.04min，380[M+H]+.
实施例18
(5R)-5-乙基-3-(6-{[(3S/R)-3-甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基]氧基}-3-吡 啶基)-2，4-咪唑烷二酮(非对映异构体混合物)
在50mL圆底烧瓶中，将(2R)-2-氨基-N-{6-[(3-甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}丁酰胺(中间体102，24.4mg)溶于二氯甲烷(3ml)，得到浅黄色溶液，将其于0℃冷却。加入TEA(0.049ml，0.354mmol)。于0℃将三光气(9.46mg，0.032mmol)在0.7ml二氯甲烷中的溶液滴加到反应混合物中。20分钟后，用5ml水淬灭反应混合物，用5ml二氯甲烷稀释。通过相分离柱分离各相。真空蒸发有机相，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(Biotage SP1系统，10g SNAP硅胶柱)纯化，使用环己烷/EtOAc作为洗脱液(从2/1到1/2，15CV；然后1/2，10CV)。由收集的级分得到标题化合物，为1∶1的非对映异构体混合物(20.2mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.27(1H，d)，7.78(1H，dd)，7.33(1H，t)，7.09(1H，d)，7.06-6.96(2H，m)，5.91(1H，br.s.)，5.40-5.29(1H，m)，5.20(1H，dd)，5.09(1H，d)，4.25-4.18(1H，m)，2.08-1.84(2H，m)，1.45(3H，d)，1.07(3H，t).UPLC_ipqc：0.87min，354[M+H]+
实施例19和实施例20
(5R)-5-乙基-3-{6-[(3-甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-2， 4-咪唑烷二酮(非对映异构体1和2)
实施例18的两种非对映异构体是通过制备型手性色谱法制备的。
手性制备型HPLC条件如下：柱：Chiralpak AS-H(25×2cm)，5u；流动相：正-己烷/乙醇70∶30％v/v；流速：15ml/min；UV：220nm；样品制备：20mg溶于1ml己烷/乙醇1∶1v/v；样品浓度：20mg/ml；进样体积：1000uL。
手性分析型色谱条件如下：柱：Chiralpak AS-H(25×0.46cm)；流动相：正-己烷/乙醇70∶30％v/v；流速：0.8ml/min；DAD：210-340nm；CD：240nm。
通过这种手性制备型HPLC得到了
·实施例19，其是(5R)-5-乙基-3-{6-[(3-甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-2，4-咪唑烷二酮的非对映异构体1(7.1mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.27(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.33(t，1H)，7.09(d，1H)，6.96-7.06(m，2H)，5.91(br.s.，1H)，5.29-5.40(m，1H)，5.20(dd，1H)，5.09(d，1H)，4.18-4.25(m，1H)，1.84-2.08(m，2H)，1.45(d，3H)，1.07(t，3H)。UPLC-MS_ipqc：0.87min，354[M+1]+。手性分析型色谱HPLC：保留时间＝12.327min，100％d.e.
·实施例20，其是(5R)-5-乙基-3-{6-[(3-甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-2，4-咪唑烷二酮的非对映异构体2(8.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.27(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.33(t，1H)，7.09(d，1H)，6.96-7.06(m，2H)，5.91(br.s.，1H)，5.29-5.40(m，1H)，5.20(dd，1H)，5.09(d，1H)，4.18-4.25(m，1H)，1.84-2.08(m，2H)，1.45(d，3H)，1.07(t， 3H)。UPLC-MS_ipqc：0.87min，354[M+1]+。手性分析型色谱HPLC：保留时间＝16.579min，100％d.e.
实施例21
(5R)-5-乙基-3-{6-[(3-乙基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-2， 4-咪唑烷二酮(非对映异构体混合物)
在50mL圆底烧瓶中，将(2R)-2-氨基-N-{6-[(3-乙基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}丁酰胺(中间体110，9mg)溶于二氯甲烷(2ml)，得到浅黄色溶液，将其于0℃冷却。加入TEA(0.017ml，0.119mmol)。于0℃将0.5ml三光气溶液(14mg在2ml二氯甲烷中)滴加到反应混合物中。将反应混合物于0℃搅拌。20分钟后，反应完成。真空蒸发反应混合物，得到粗产物，为浅黄色油状物，将其通过Biotage SP1纯化(使用环己烷/EtOAc作为洗脱液，从2∶1到1∶2，15CV；然后1∶2，10CV；10g SNAP硅胶柱)。由收集的级分得到标题化合物(5R)-5-乙基-3-{6-[(3-乙基-1，3-二氢-2-苯并呋喃4-基)氧基]-3-吡啶基}-2，4-咪唑烷二酮(6.9mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.29(1H，d)，7.80(1H，dd)，7.35(1H，t)，7.11(1H，d)，6.99-7.07(2H，m)，5.91(1H，br.s.)，5.25-5.33(1H，m)，5.21(1H，dd)，5.14(1H，d)，4.21-4.26(1H，m)，1.82-2.13(3H，m)，1.69-1.81(1H，m)，1.09(3H，t)，0.93(3H，t).UPLC_B：0.78min，368[M+H]+.
实施例22和实施例23
(5R)-5-乙基-3-{6-[(3-乙基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-2， 4-咪唑烷二酮(非对映异构体1和2)
实施例21的两种非对映异构体是通过制备型色谱法制备的，由色谱法得到两种级分。
手性制备型HPLC条件如下：柱Chiralpak AD-H(25×2cm)5μm；流动相正-己烷/2-丙醇85∶15％v/v；流速(ml/min)15；UV检测220nm；样品制备4mg溶于2ml甲醇/乙醇50∶50％v/v；样品浓度2mg/ml；进样体积2000μl(相当于4mg)
手性分析型色谱条件如下：柱：Chiralpak AD-H(25×0.46cm)；流动相：正-己烷/2-丙醇85∶15％v/v；流速：0.8ml/min；DAD：210-340nm；CD：-。
由这种手性制备型HPLC得到了：
·实施例22，其是(5R)-5-乙基-3-{6-[(3-乙基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-2，4-咪唑烷二酮的非对映异构体1(2.3mg)。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm8.17(1H，d)，7.89(1H，dd)，7.37(1H，t)，7.17(1H，d)，7.10(1H，d)，7.01(1H，d)，5.13-5.23(2H，m)，5.08(1H，d)，4.25(1H，dd)，1.78-2.01(3H，m)，1.64-1.78(1H，m)，1.05(3H，t)，0.81-0.89(3H，m)。NH缺失。UPLC_B：0.76min，368[M+1]+。手性分析型色谱HPLC：14.93min，98.6％d.e.
·实施例23，其是(5R)-5-乙基-3-{6-[(3-乙基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-2，4-咪唑烷二酮的非对映异构体2(2.6mg)。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm8.18(1H，d)，7.89(1H，dd)，7.38(1H，t)，7.17(1H，d)，7.10(1H，d)，7.02(1H，d)，5.13-5.24(2H，m)，5.09(1H，d)，4.25(1H，dd)，1.79-2.05(3H，m)，1.65-1.78(1H，m)，1.06(3H，t)，0.85(3H，t)。NH缺失。UPLC_B：0.76min，368[M+1]+。手性分析型色谱HPLC：17.51min，100％d.e.
实施例24
5，5-二甲基-3-{6-[(3-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-3-吡啶基}-2，4-咪 唑烷二酮(外消旋混合物)
在50mL圆底烧瓶中，将2-甲基-N1-{6-[(3-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基[-3-吡啶基}丙氨酰胺(中间体121，72.6mg)溶于二氯甲烷(5ml)，得到浅 黄色溶液。加入TEA(0.142ml，1.021mmol)，于0℃冷却反应混合物。将三光气(27.3mg，0.092mmol)在1ml二氯甲烷中的溶液加入到反应混合物中，将其于0℃搅拌。15分钟后，向反应混合物中加入另外的三光气(27.3mg，0.092mmol)在1ml二氯甲烷中的溶液。15分钟后，真空蒸发反应混合物，得到粗产物，通过Biotage SP1纯化(使用环己烷/EtOAc作为洗脱液，从3∶1到1∶2，10CV；然后1∶2，5CV；10g SNAP硅胶柱)。由收集的级分得到标题化合物5，5-二甲基-3-{6-[(3-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-3-吡啶基}-2，4-咪唑烷二酮，为无色油状物(41.6mg)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.28(1H，d)，7.75(1H，dd)，7.13(1H，t)，6.95(1H，d)，6.74(1H，dd)，6.65(1H，dd)，5.76(1H，br.s.)，4.15-4.20(1H，m)，3.63-3.74(1H，m)，2.72-2.82(1H，m)，2.06-2.23(2H，m)，1.57(6H，s)，1.02(3H，d).UPLC_B：0.80min，368[M+H]+.
实施例25和实施例26
5，5-二甲基-3-{6-[(3-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-3-吡啶基}-2，4-咪 唑烷二酮(对映体1和对映体2)
实施例24的两种对映体是通过制备型色谱法制备的。
手性制备型HPLC条件如下：柱：Chiralpak AD-H(25×2cm)，5u；流动相：正-己烷/乙醇40/60v/v；流速：15ml/min；UV：220nm；样品制备：50mg溶于2ml乙醇，加入1ml正-己烷；样品浓度：16.7mg/ml；进样体积：1000μL。
手性分析型色谱条件如下：柱：Chiralpak AD-H(25×0.46cm)；流动相：正-己烷/乙醇40∶60％v/v；流速：0.8ml/min；DAD：210-340nm。
由这种制备型手性色谱法得到了
·实施例25，其是5，5-二甲基-3-{6-[(3-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-3-吡啶基}-2，4-咪唑烷二酮的对映体1(16.6mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.28(1H，d)，7.75(1H，dd)，7.13(1H，t)，6.95(1H，d)，6.74(1H，dd)，6.65(1H，dd)，5.76(1H，br.s.)，4.15-4.20(1H，m)，3.63-3.74(1H，m)，2.72 -2.82(1H，m)，2.06-2.23(2H，m)，1.57(6H，s)，1.02(3H，d)。UPLC_B：0.81min，368[M+H]+。手性分析型色谱HPLC：12.48min，100.0％e.e。
·实施例26，其是5，5-二甲基-3-{6-[(3-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-3-吡啶基}-2，4-咪唑烷二酮的对映体2(17.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.28(1H，d)，7.75(1H，dd)，7.13(1H，t)，6.95(1H，d)，6.74(1H，dd)，6.65(1H，dd)，5.76(1H，br.s.)，4.15-4.20(1H，m)，3.63-3.74(1H，m)，2.72-2.82(1H，m)，2.06-2.23(2H，m)，1.57(6H，s)，1.02(3H，d)。UPLC_B：0.81min，368[M+H]+。手性分析型色谱HPLC：14.68min，98.4％e.e。
实施例27
5，5-二甲基-3-{6-[(1a-甲基-1，1a，2，7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基)氧基]-3- 吡啶基}-2，4-咪唑烷二酮(外消旋混合物)
向2-甲基-N1-{6-[(1a-甲基-1，1a，2，7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基)氧基]-3-吡啶基}丙氨酰胺(中间体129，100mg)在干燥二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入TEA(0.177ml，1.273mmol)，将反应混合物冷却至0℃。此时缓慢地加入三光气(37.8mg，0.127mmol)在干燥二氯甲烷(2.5ml)中的溶液(历经30分钟)，将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。然后用水淬灭反应，分离两相。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发，通过硅胶色谱法(Companion系统，使用从环己烷/乙酸乙酯8∶2到环己烷/乙酸乙酯1∶1的梯度)纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体(40mg，0.103mmol)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.33(1H，d)，7.77(1H，dd)，7.07(1H，t)，6.97(1H，d)，6.74(2H，dd)，5.60(1H，br.s.)，4.19(1H，d)，3.72(1H，d)，1.88(1H，dd)，1.59(6H，s)，1.18-1.26(4H，m)，0.87(1H，dd)；UPLC_ipqc：1.03min，380[M+H]+.
实施例28和实施例29
5，5-二甲基-3-{6-[(1a-甲基-1，1a，2，7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基)氧基]-3- 吡啶基}-2，4-咪唑烷二酮(对映体1和对映体2)
实施例27的两种对映体是通过半制备型手性SFC色谱法制备的。手性SFC条件如下：柱：Chiralpak IC(25×2.1cm)；流动相：乙醇+0.1％I-丙胺20％；流速：45ml/min；压力：120巴；UV：220nm；
由这种对30mg实施例27进行的半制备型手性SFC色谱法得到了：
·实施例28，其是5，5-二甲基-3-{6-[(1a-甲基-1，1a，2，7b-四氢环丙烯并[c]色 烯-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2，4-咪唑烷二酮的对映体1(12mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.33(1H，d)，7.77(1H，dd)，7.07(1H，t)，6.97(1H，d)，6.74(2H，dd)，5.81(1H，s)，4.19(1H，d)，3.72(1H，d)，1.88(1H，dd)，1.60(6H，s)，1.16-1.24(4H，m)，0.87(1H，dd)；手性分析型SFC色谱法：7.51min，100.0％e.e。
·和实施例29，其是5，5-二甲基-3-{6-[(1a-甲基-1，1a，2，7b-四氢环丙烯并[c] 色烯-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2，4-咪唑烷二酮的对映体2(14mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.33(1H，d)，7.77(1H，dd)，7.07(1H，t)，6.97(1H，d)，6.74(2H，dd)，5.87(1H，s)，4.19(1H，d)，3.72(1H，d)，1.88(1H，dd)，1.59(6H，s)，1.19-1.23(4H，m)，0.87(1H，dd)；手性分析型SFC色谱法：9.40min，100.0％e.e。
实施例30
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[6-(1H-螺[2-苯并吡喃-4，1′-环丙烷]-5-基氧基)-3-吡 啶基]-2，4-咪唑烷二酮
向N1-[6-(1H-螺[2-苯并吡喃-4，1′-环丙烷]-5-基氧基)-3-吡啶基]-D-异缬氨酰胺(中间体141，40mg)在干燥二氯甲烷(8mL)中的溶液中加入TEA(0.076mL，0.544mmol)，将反应混合物冷却至0℃。缓慢地加入三光气 (14.54mg，0.049mmol)在干燥二氯甲烷(4ml)中的溶液，将反应混合物在相同温度下搅拌3小时。用水(10ml)淬灭反应，分离两相。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发，通过使用10g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯从7∶3到3∶7作为洗脱液。这样得到标题化合物(25mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.60(1H，s)，8.15(1H，d)，7.87(1H，dd)，7.15(1H，t)，7.10(1H，d)，6.95(1H，d)，6.79(1H，d)，4.85(2H，s)，3.54(2H，s)，1.72-1.84(1H，m)，1.60-1.72(1H，m)，1.39(3H，s)，1.33-1.38(2H，m)，0.87(3H，t)，0.62-0.67(2H，m)；UPLC_IPQC：0.97min，394[M+H]+.
实施例31
3-{2-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基l-5-嘧啶基}-5，5-二甲 基-2，4-咪唑烷二酮
向N1-{2-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}-2-甲基丙氨酰胺(中间体143，18mg，0.053mmol)在干燥二氯甲烷(DCM)(3mL)中的溶液中加入TEA(0.037ml，0.263mmol)，将反应混合物冷却至0℃。缓慢地加入三光气(7.02mg，0.024mmol)在干燥二氯甲烷(1mL)中的溶液，将反应混合物搅拌2小时，同时使温度达到室温。用水(3ml)淬灭反应，分离两相。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发，通过使用SNAP 10g柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯从8∶2到1∶1作为洗脱液，得到标题化合物(13mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.72-8.77(3H，m)，7.17(1H，t)，6.65-6.75(2H，m)，4.23(2H，s)，1.43(6H，s)，1.25(6H，s).UPLC：0.67min，369[M+H]+.
实施例32
(5R)-3-{2-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}-5-(1- 甲基乙基)-2，4-咪唑烷二酮
向N1-{2-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}-D-缬氨酰胺(中间体145，38mg，0.107mmol)在干燥二氯甲烷(DCM)(5mL)中的溶液中加入TEA(0.074mL，0.533mmol)，将反应混合物冷却至0℃。缓慢地加入三光气(14.24mg，0.048mmol)在干燥二氯甲烷(DCM)(1mL)中的溶液，将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。用水(3ml)淬灭反应，分离两相。干燥有机相(Na2SO4)，过滤，蒸发，通过使用SNAP 25g柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯从8∶2到1∶1作为洗脱液，得到标题化合物(15mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.77(1H，br.s)，8.62(2H，s)，7.18(1H，t)，6.65-6.75(2H，m)，4.22(2H，s)，4.15-4.20(1H，m)，2.10-2.20(1H，m)，1.25(6H，s)，1.03(3H，d)，0.90(3H，d).UPLC：0.71min，383[M+H]+.
实施例33
(5R)-3-{6-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-5-乙 基-2，4-咪唑烷二酮
将((2R)-2-氨基-N-{6-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}丁酰胺)(中间体209，10mg，0.029mmol)溶于干燥二氯甲烷(1ml)。用冰浴冷却反应混合物。于0℃加入三乙胺(0.024ml，0.176mmol)。然后滴加0.5ml三光气在干燥二氯甲烷中的溶液(4.78mg，0.016mmol在0.5ml中)。将反应混合物在氩气中在20min过程中于0℃搅拌。加入饱和NaHCO3水溶液(3ml)。用二氯甲烷将水层萃取4次(4×4mL)。用Na2SO4干燥合并的有机层，蒸发。通过使用4g硅胶柱的闪式色谱法(Companion系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯从100∶0到60∶40作为洗脱液，得到标题化合物(7mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.29(1H，d)，7.74(1H，dd)，7.14(1H，d)，7.00(1H，d)，6.61(1H，dd)，6.55(1H，d)，5.91(1H，br.s)，4.20-4.25(1H，m)，3.02(2H，s)，1.85-2.10(2H，m)，1.51(6H，s)，1.08(3H，t).
UPLC_B：1.02min，368[M+H]+.
实施例34
5，5-二甲基-3-[6-(1H-螺[2-苯并吡喃-4，1，-环丙烷]-5-基氧基)-3-吡啶基]-2， 4-咪唑烷二酮
向2-甲基-N1-[6-(1H-螺[2-苯并吡喃-4，1′-环丙烷]-5-基氧基)-3-吡啶基]丙氨酰胺(34mg，0.096mmol)在干燥二氯甲烷(DCM)(5mL)中的溶液中加入TEA(0.067mL，0.481mmol)，将反应混合物冷却至0℃。缓慢地加入三光气(12.85mg，0.043mmol)在干燥二氯甲烷(DCM)(2mL)中的溶液，将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。用水(5ml)淬灭反应，分离两相。干燥有机层(Na2SO4)，过量，蒸发，通过使用SNAP 10g柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇99∶1-二氯甲烷/甲醇95∶5作为洗脱液，得到标题化合物(35mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.63(1H，s)，8.18(1H，d)，7.90(1H，dd)，7.16(1H，t)，7.10(1H，d)，6.96(1H，dd)，6.80(1H，dd)，4.86(2H，s)，3.55(2H，s)，1.43(6H，s)，1.34-1.39(2H，m)，0.63-0.68(2H，m).UPLC_B：0.92min，380[M+H]+.
实施例35
(5R)-3-[2-(2，3-二氢螺[色烯-4，1′-环丙烷]-5-基氧基)-5-嘧啶基]-5-乙基-5- 甲基-2，4-咪唑烷二酮
向N1-[2-(2，3-二氢螺[色烯-4，1′-环丙烷]-5-基氧基)-5-嘧啶基]-D-异缬氨酰胺(中间体225，4mg，10.86μmol)在干燥二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入 TEA(3.78μL，0.027mmol)。用冰浴冷却该反应，然后加入三光气(1.450mg，4.89μmol)在干燥二氯甲烷(0.250mL)中的溶液一次，然后在两次之间间隔10分钟再加入另外2次。将反应于0℃搅拌40分钟，然后用水(5mL)淬灭反应，将反应维持在冰浴中。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。通过使用isolute2g柱的硅胶色谱法纯化残余物，用环己烷-环己烷/乙酸乙酯1∶1作为洗脱液，得到标题化合物(3mg，)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.73(2H，s)，7.07(1H，t)，6.78(1H，dd)6.52(1H，dd)5.69(1H，br.s)4.25-4.33(2H，m)1.95-2.05(1H，m)1.74-1.86(3H，m)1.54-1.62(5H，s)，1.00(3H，t)0.60-0.67(2H，m).
实施例36、实施例37和实施例38
5，5-二甲基-3-{6-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-3-吡啶基}-2，4-咪 唑烷二酮(外消旋混合物、对映体1、对映体2)
在50mL圆底烧瓶中，将2-氨基-2-甲基-N-[6-(4-甲基色满-5-基)氧基-3-吡啶基]丙酰胺(中间体215，22.9mg，0.064mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，得到无色溶液。加入TEA(0.051mL，0.369mmol)，将得到的混合物于0℃冷却。将三光气(21.87mg，0.074mmol)溶于1ml DCM，将得到的溶液加入到反应混合物中。将反应混合物于0℃搅拌15分钟。于0℃向反应混合物中加入另外的TEA(0.051mL，0.369mmol)和溶于1ml DCM的三光气(21.87mg，0.074mmol)，将反应混合物搅拌15分钟。用5ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物，用10mlDCM稀释。通过相分离柱分离各相。真空蒸发有机相，通过使用SNAP 10g柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯从2∶1到1∶2作为洗脱液，得到实施例36的标题化合物(19.1mg)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.30(1H，d)，7.76(1H，dd)，7.12(1H，t)，6.97(1H，d)，6.72(1H，dd)，6.61(1H，dd)，5.74(1H，br.s.)，4.23-4.32(1H，m)，4.15-4.22(1H，m)，2.97-3.11(1H，m)，2.07-2.16(1H，m)，1.62-1.70(1H，m)，1.57(6H，s)，1.28(3H，d).
实施例36的两种对映体是通过制备型手性色谱法制备的。
手性制备型HPLC条件如下：柱：Chiralcel OD-H(25×2cm)，5u；流动相：正-己烷/2-丙醇85∶15％v/v；流速：18ml/min；UV：220nm；样品制备：18mg溶于1.2ml乙醇。样品浓度：15mg/ml；进样体积：600μL。
由这种制备型手性色谱法得到了：
实施例37：7.1mg白色固体(对映体1)；Rt(手性制备型HPLC)＝21.018分钟
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.30(1H，d)，7.76(1H，dd)，7.12(1H，t)，6.97(1H，d)，6.72(1H，dd)，6.61(1H，dd)，5.74(1H，br.s.)，4.23-4.32(1H，m)，4.15-4.22(1H，m)，2.97-3.11(1H，m)，2.07-2.16(1H，m)，1.62-1.70(1H，m)，1.57(6H，s)，1.28(3H，d).
实施例38：6.9mg白色固体(对映体2)；Rt(手性制备型HPLC)＝25.752分钟
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.30(1H，d)，7.76(1H，dd)，7.12(1H，t)，6.97(1H，d)，6.72(1H，dd)，6.61(1H，dd)，5.74(1H，br.s.)，4.23-4.32(1H，m)，4.15-4.22(1H，m)，2.97-3.11(1H，m)，2.07-2.16(1H，m)，1.62-1.70(1H，m)，1.57(6H，s)，1.28(3H，d).
实施例39、实施例40和实施例41
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-{6-[(3-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-3-吡啶 基}-2，4-咪唑烷二酮(非对映异构体混合物、非对映异构体1、非对映异构体2)
在25mL圆底烧瓶中，将(2R)-2-氨基-2-甲基-N-[6-(3-甲基色满-5-基)氧基-3-吡啶基]丁酰胺(中间体147，33mg，0.088mmol)溶于二氯甲烷(5 mL)，得到无色溶液。于0℃冷却反应混合物。加入TEA(0.061mL，0.441mmol)和三光气(26.2mg，0.088mmol)，将反应混合物于0℃搅拌15分钟。用碳酸氢钠饱和水溶液(5mL)淬灭反应混合物，用10mL二氯甲烷稀释。通过相分离柱分离各相。真空蒸发有机层，通过使用SNAP 10g柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯从3∶1到1∶2作为洗脱液，得到实施例39的标题化合物(26.8mg)，为浅黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.26(1H，d)，7.73(1H，dd)，7.13(1H，t)，6.95(1H，dd)，6.74(1H，dd)，6.64(1H，dd)，5.95(1H，br.s.)，4.15-4.21(1H，m)，3.57-3.75(1H，m)，2.70-2.84(1H，m)，2.17(2H，d)，1.91-2.04(1H，m)，1.70-1.82(1H，m)，1.54(3H，s)，1.01(3H，d)，0.97(3H，t).
实施例39的两种非对映异构体是通过半制备型手性SFC制备的。
半制备型手性SFC条件如下：柱：ChiralpackAD-H(25×3cm)，5um；改性剂(甲醇+0.1％异丙胺)20％；流速50ml/min；压力120巴；温度38℃；UV检测220nm；Loop750μL；进样13mg(在甲醇中)。
由这种制备型手性色谱法得到了：
实施例40：5.9mg(非对映异构体1)；Rt(半制备型手性SFC)＝13.48分钟
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.26(1H，d)，7.73(1H，dd)，7.13(1H，t)，6.95(1H，dd)，6.74(1H，dd)，6.64(1H，dd)，5.95(1H，br.s.)，4.15-4.21(1H，m)，3.57-3.75(1H，m)，2.70-2.84(1H，m)，2.17(2H，d)，1.91-2.04(1H，m)，1.70-1.82(1H，m)，1.54(3H，s)，1.01(3H，d)，0.97(3H，t).
实施例41：6.6mg(非对映异构体1)；Rt(半制备型手性SFC)＝15.23分钟
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.26(1H，d)，7.73(1H，dd)，7.13(1H，t)，6.95(1H，dd)，6.74(1H，dd)，6.64(1H，dd)，5.95(1H，br.s.)，4.15-4.21(1H，m)，3.57-3.75(1H，m)，2.70-2.84(1H，m)，2.17(2H，d)，1.91-2.04(1H，m)，1.70-1.82(1H，m)，1.54(3H，s)，1.01(3H，d)，0.97(3H，t).
实施例42、实施例43和实施例44
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[6-(1，1a，2，7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基氧基)-3-吡 啶基]-2，4-咪唑烷二酮(非对映异构体混合物、非对映异构体1、非对映异构体2)
在25mL圆底烧瓶中，将(2R)-N-[6-(1，1a，2，7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基氧基)-3-吡啶基]-2-氨基-2-甲基-丁酰胺(中间体228，33mg，0.088mmo])溶于二氯甲烷(5mL)，得到无色溶液。将反应混合物于0℃冷却。加入TEA(0.091mL，0.66mmol)和三光气(39mg，0.131mmol)，将反应混合物于0℃搅拌15分钟。用碳酸氢钠饱和水溶液(5mL)淬灭反应混合物，用10mL二氯甲烷稀释。通过相分离柱分离各相。真空蒸发有机层，通过使用SNAP10g柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯从3∶1到1∶2作为洗脱液，得到实施例42的标题化合物(42.6mg)，为浅黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.29(1H，d)，7.73(1H，dd)，7.07(1H，t)，6.97(1H，d)，6.72(2H，d)，5.77(1H，br.s.)，4.31(1H，dd)，3.95(1H，dd)，1.92-2.11(2H，m)，1.72-1.83(1H，m)，1.64-1.73(1H，m)，1.54(3H，s)，0.97(3H，t)，0.93-1.06(2H，m).
实施例42的两种非对映异构体是通过制备型手性色谱法制备的。
制备型HPLC手性色谱条件如下：柱：Chiralpack AD-H(25×3cm)，5um；流动相：正-己烷/2-丙醇90/10％v/v；流速：40ml/min；UV：220nm；样品制备：41mg溶于4ml乙醇。样品浓度：10.3mg/ml；进样体积：2000μL。
由这种制备型手性色谱法得到了：
实施例43：14.1mg，为白色固体(非对映异构体1)；Rt(手性制备型HPLC)＝17.95分 钟
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.29(1H，d)，7.74(1H，dd)，7.07(1H，t)，6.97(1H，d)，6.72(2H，d)，5.51(1H，br.s.)，4.32(1H，dd)，3.96(1H，dd)，2.01-2.09(1H，m)，1.92-2.02(1H，m)，1.72-1.82(1H，m)，1.64-1.73(1H，m)，1.55(3H，s)，0.99-1.05(2H，m)，0.95-1.01(3H，m).
实施例44：15mg，为白色固体(非对映异构体2)；Rt(手性制备型HPLC)＝21.99分钟
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.29(1H，d)，7.74(1H，dd)，7.07(1H，t)，6.97(1H，d)，6.72(2H，d)，5.51(1H，br.s.)，4.32(1H，dd)，3.96(1H，dd)，2.01-2.09(1H，m)，1.92-2.02(1H，m)，1.72-1.82(1H，m)，1.64-1.73(1H，m)，1.55(3H，s)，0.99-1.05(2H，m)，0.95-1.01(3H，m).
实施例45、实施例46和实施例47
3-{6-[(3-乙基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-5，5-二甲基-2， 4-咪唑烷二酮(外消旋混合物、对映体1、对映体2)
在50mL圆底烧瓶中，将N1-{6-[(3-乙基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-2-甲基丙氨酰胺(中间体149，17.2mg，0.050mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，得到浅黄色溶液，将其于0℃冷却。加入TEA(0.035mL，0.252mmol)，然后滴加三光气(6.43mg，0.023mmol)在二氯甲烷(0.5ml)中的溶液，将反应混合物于0℃搅拌20分钟。真空蒸发反应混合物，通过使用SNAP 10g柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯从2∶1到1∶2作为洗脱液，得到实施例45的标题化合物(15.3mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.29(1H，d)，7.80(1H，dd)，7.33(1H，t)，7.09(1H，d)，6.97-7.04(2H，m)，5.70(1H，br.s.)，5.23-5.30(1H，m)，5.19(1H，dd)，5.12(1H，d)，1.85-1.98(1H，m)，1.67-1.80(1H，m)，1.57(6H，s)，0.86-0.92(3H，m).
实施例45的两种对映体是通过制备型手性色谱法制备的。
手性制备型HPLC条件如下：柱：Chiralpack AD-H(25×2cm)，5u；流动相：正-己烷/2-丙醇85：15％v/v；流速：18ml/min；UV：220nm；样品制备：15mg溶于1.0ml乙醇(样品需要几滴甲醇以便完全溶解)。样品浓度：15mg/ml；进样体积：1000μL。
由这种制备型手性色谱法得到了：
实施例46：5.6mg(对映体1)；Rt(手性制备型HPLC)＝9.877分钟
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm8.20(1H，d)，7.92(1H，dd)，7.38(1H，t)，7.18(1H，d)，7.10(1H，d)，7.02(1H，d)，5.14-5.24(2H，m)，5.09(1H，d)，1.81-1.96(1H，m)，1.65-1.79(1H，m)，1.52(6H，s)，0.86(3H，s).
实施例47：5.5mg(对映体2)；Rt(手性制备型HPLC)＝13.203分钟
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm8.20(1H，d)，7.92(1H，dd)，7.38(1H，t)，7.18(1H，d)，7.10(1H，d)，7.02(1H，d)，5.14-5.24(2H，m)，5.09(1H，d)，1.81-1.96(1H，m)，1.65-1.79(1H，m)，1.52(6H，s)，0.86(3H，s).
实施例48、实施例49和实施例50
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[2-(4-甲基色满-5-基)氧基嘧啶-5-基]咪唑烷-2，4-二 酮(非对映异构体混合物、非对映异构体1、非对映异构体2)
向N1-{2-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-5-嘧啶基}-D异缬氨酰胺(中间体219，78mg，0.219mmol)在干燥二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入TEA(0.076mL，0.547mmol)。将该混合物冷却至0℃，然后滴加三光气(29.2mg，0.098mmol)在干燥二氯甲烷(1.0mL)中的溶液。将反应混合物于0℃搅拌10分钟，然后将其维持在冰浴中，用水(10mL)淬灭。收集有机层，用DCM(2×5mL)萃取水相。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发。通过使用SNAP 25g柱的硅胶闪式色谱法纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯从8∶2到1∶1作为洗脱液，得到标题化合物(66mg)，为白色固体。
UPLC_IPQC：0.99min，383[M+H]+。
实施例48的两种非对映异构体是通过半制备型手性SFC制备的。
半制备型手性SFC条件如下：柱：Chiralpack AD-H(25×0.46cm)，5um；改性剂(乙醇+0.1％异丙胺)20％；流速2.5ml/min；压力120巴；温度38℃；UV检测210-340nm。
由这种制备型手性色谱法得到了：
实施例49：24mg，为白色固体(非对映异构体1)；Rt(手性制备型SFC)＝7.583min
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.72(2H，s)，7.17(1H，t)，6.79(1H，d)，6.68(1H，d)，5.36(1H，br.s)，4.25-4.35(1H，m)，4.14-4.25(1H，m)，2.98-3.09(1H，m)，2.06-2.20(1H，m)，1.95-2.06(1H，m)，1.74-1.87(1H，m)，1.70(1H，d)，1.59(3H，s)，1.31(3H，s)，1.01(3H，t).
实施例50：25mg，为白色固体(非对映异构体2)；Rt(手性制备型SFC)＝10.156min
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.72(2H，s)，7.17(1H，t)，6.78(1H，d)，6.68(1H，d)，5.38(1H，br.s)，4.25-4.36(1H，m)，4.12-4.25(1H，m)，2.94-3.12(1H，m)，2.05-2.20(1H，m)，1.95-2.05(1H，m)，1.75-1.87(1H，m)，1.63-1.74(1H，m)，1.58(3H，s，)1.31(3H，s)，1.01(3H，t).
实施例51
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基 嘧啶-5-基]咪唑烷-2，4-二酮
向7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-酚(中间体156，18mg，0.1mmol)在干燥DMF(1ml)中的溶液中加入碳酸钾(27.6mg，0.2mmol)，然后加入(5R)-3-(2-氯嘧啶-5-基)-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮(中间体165，20mg，0.08mmol)，将反应混合物于80℃搅拌2小时。冷却后，用水(1ml)淬灭反应混合物，用盐水(5ml)稀释，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发，通过使用10g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯7∶3-环己烷/乙酸乙酯3∶7作为洗脱液，得到标题化合物(21mg)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.69-8.74(3H，m)，6.94(1H，d)，6.52(1H，d)，4.44(2H，s)，2.15(3H，s)，1.73-1.83(1H，m)，1.63-1.73(1H，m)，1.40(3H，s)，1.02-1.06(2H，m)，0.85-0.92(5H，m).LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝2.007min；395[M+H]+.
使用上述方法制备了下列化合物，其中用适宜的酚替代7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-酚(中间体152)。将终产物通过闪式色谱法(硅胶柱；环己烷/EtOAc或其它适宜的溶剂系统)纯化。
实施例58
5，5-二甲基-3-[2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基嘧啶-5- 基]咪唑烷-2，4-二酮
向7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-酚(中间体156，18mg，0.1mmol)在干燥DMF(1ml)中的溶液中加入碳酸钾(27.6mg，0.2mmol)，然后加入3-(2-氯嘧啶-5-基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮(中间体166，20mg，0.083mmol)，将反应混合物于80℃搅拌2小时。冷却后，用水(1ml)淬灭反应混合物，用盐水稀释(5ml)，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发，通过使用10g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯7∶3-环己烷/乙酸乙酯3∶7作为洗脱液，得到标题化合物(18mg)，为淡米黄色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.74(1H，s)，8.70(2H，s)，6.94(1H，d)，6.52(1H，d)，4.44(2H，s)，2.14(3H，s)，1.42(6H，s)，1.01-1.06(2H，m)，0.87-0.92(2H，m).LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝1.946min；380[M+H]+.
使用上述方法制备了下列化合物，其中用适宜的酚替代7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-酚(中间体152)。将终产物通过闪式色谱法(硅胶柱；环己烷/EtOAc或其它适宜的溶剂系统)纯化。
实施例61
(5R)-5-乙基-3-[2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基嘧啶-5- 基]咪唑烷-2，4-二酮
向(2R)-2-氨基-N-[2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基嘧啶-5-基]丁酰胺(中间体164，24mg，0.068mmol)在干燥DCM(3ml)中的溶液中加入TEA(0.028ml，0.2mmol)，将反应混合物冷却至0℃。缓慢地加入三光气(15mg，0.05mmol)在干燥DCM(1.5ml)中的溶液，将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟。用水(10ml)淬灭反应，分离两相。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发，通过使用10g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯75∶25-环己烷/乙酸乙酯25∶75作为洗脱液，得到标题化合物(11mg)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.75(1H，s)，8.68(2H，s)，6.94(1H，d)，6.52(1H，d)，4.44(2H，s)，4.20-4.25(1H，m)，2.15(3H，s)，1.77-1.88(1H，m)，1.66-1.76(1H，m)，1.02-1.06(2H，m)，0.96(3H，t)，0.87-0.92(2H，m).LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝1.955 min；381[M+H]+.
实施例62
(5R)-5-乙基-3-[6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基-3-吡啶 基]咪唑烷-2，4-二酮
向(2R)-2-氨基-N-[6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基-3-吡啶基]丁酰胺(中间体160，40mg，0.11mmol)在干燥DCM(5ml)中的溶液中加入TEA(0.042ml，0.3mmol)，将反应混合物冷却至0℃。缓慢地加入三光气(23.7mg，0.08mmol)在干燥DCM(3ml)中的溶液，将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟。用水(10ml)淬灭反应，分离两相。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发，通过使用10g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯75∶25-环己烷/乙酸乙酯25∶75作为洗脱液，得到标题化合物(22mg)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.63(1H，s)，8.13(1H，d)，7.84(1H，dd)，7.07(1H，d)，6.94(1H，d)，6.44(1H，d)，4.46(2H，s)，4.19-4.24(1H，m)，2.15(3H，s)，1.77-1.88(1H，m)，1.65-1.75(1H，m)，1.10-1.14(2H，m)，0.96(3H，t)，0.87-0.92(2H，m).LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝2.025min；380[M+H]+.
实施例63
(5R)-5-乙基-3-{6-[(3，3，7-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶 基}-2，4-咪唑烷二酮
将(2R)-2-氨基-N-{6-[(3，3，7-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}丁酰胺(中间体188，300mg，0.84mmol)溶于乙酸乙酯(6mL)。加入三乙胺(0.47ml，3.36mmol)，将反应混合物冷却至0℃。缓慢地加入三光气(100mg，0.34mmol)在乙酸乙酯(6mL)中的溶液。在加入结束时，用NaHCO3饱和水溶液处理该混合物，分离两相。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，蒸发至干，得到蜡样固体。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯70∶30-环己烷/乙酸乙酯50∶50作为洗脱液，得到标题化合物(166mg)，为白色泡沫。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.61(1H，br.s)，8.12(1H，d)，7.82(1H，dd)，7.10(1H，d)，6.98(1H，d)，6.47(1H，d)，4.21(2H，s)，4.18(1H，br.s)，2.13(3H，s)，1.86-176(1H，m)，1.75-1.64(1H，m)，1.25(6H，s)，0.95(3H，t).13C-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δppm173.2，162.5，158.6，155.4，148.2，145.2，138.5，130.0，126.1，124.3，115.7，114.4，110.6，83.6，57.5，42.2，26.0，24.4，14.4，8.8.
实施例64
(5R)-5-乙基-3-{2-[(3，3，7-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶 基}-2，4-咪唑烷二酮
将{(1R)-1-[({2-[(3，3，7-三甲基-2，3-二-氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}氨基)羰基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体191，213mg，0.47mmol)溶于HCl5-6N的异丙醇溶液(1mL)，将得到的溶液加热至35℃达30分钟。然后真空浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(50mL)和5％K2CO3水溶液(30mL)稀释残余物。分离两相，用饱和氯化铵水溶液(30mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。将得到的粗产物溶于乙酸乙酯(10mL)，加入三乙胺(0.23mL，1.64mmol)。将反应混合物冷却至0-5℃，在10分钟中滴加三光气(55mg，0.185mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液。用水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯50∶50作为洗脱液，得到标题化合物(161mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.72(1H，s)，8.66(2H，s)，7.03-6.93(1H，m)，6.55(1H，d)，4.18(2H，s)，2.12(3H，s)，1.87-1.61(2H，m)，1.2(6H，s)，1.15(1H，t)，0.94(3H，t).MS_2(ESI)：383[M+H].
实施例65
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基- 3-吡啶基]咪唑烷-2，4-二酮
向于0℃、在氮气氛下的三光气(30mg，0.1mmol)在干燥DCM(1ml)中的溶液中加入DIPEA(0.175ml，1.0mmol)，然后加入(缓慢地加入)6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基吡啶-3-胺(中间体158，27mg，0.1mmol)在干燥DCM(2ml)中的溶液，将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟。加入(R)-2-氨基-2-甲基-丁酸甲酯盐酸盐(33mg，0.2mmol)在干燥DCM(2ml)中的溶液后，将反应混合物于0℃搅拌30分钟。用1M HCl水溶液(5ml)淬灭反应，用DCM(10ml)稀释，分离两相。用盐水(10ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到脲中间体，为黄色泡沫。
将脲溶于MeOH(5ml)，加入NaOMe(10mg)，将反应混合物于室温搅拌15分钟。用饱和氯化铵水溶液(20ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(40ml)稀释。分离两相，干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发，通过使用10g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯75∶25-环己烷/乙酸乙酯25∶75作为洗脱液，得到标题化合物(29mg)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.60(1H，s)，8.15(1H，d)，7.85(1H，dd)，7.06(1H，d)，6.94(1H，d)，6.44(1H，d)，4.46(2H，s)，2.15(3H，s)，1.73-1.83(1H，m)，1.62-1.72(1H，m)，1.40(3H，s)，1.10-1.14(2H，m)，0.84-0.92(5H，m).LC/MS：(QC_3_MIN：Rt＝2.076min；394[M+H]+.
使用上述方法制备了下列化合物，其中用适宜的苯胺替代6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基吡啶-3-胺(中间体154)。将终产物通过闪式色谱法(硅胶柱；环己烷/EtOAc或其它适宜的溶剂系统)纯化。
实施例68
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[6-[(2，4，4-三甲基-3，1-苯并 嗪-5-基)氧基]-3-吡 啶基]咪唑烷-2，4-二酮
在10min中，向于0℃的(2R)-2-氨基-2-甲基-N-[6-[(2，4，4-三甲基-3，1-苯并嗪-5-基)氧基]-3-吡啶基]丁酰胺(中间体205，143mg，0.37mmol)和 TEA(0.21mL)在乙酸乙酯(2.5mL)中的溶液中滴加溶于乙酸乙酯(2.5mL)的三光气(44mg，0.15mmol)。将反应混合物于0℃搅拌40min。用水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释反应混合物。分离各相，用乙酸乙酯(2×10mL)反萃取水相。用盐水(15mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过来，浓缩，通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，使用乙酸乙酯作为洗脱液，得到标题化合物(115mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.58(1H，s)，8.15(1H，d)，7.87(1H，dd)，7.24(1H，t)，7.17(1H，d)，6.89(1H，d)，6.84(1H，d)，2.01(3H，s)，1.81-1.70(1H，m)，1.69-1.59(1H，m)，1.54(6H，s)，1.37(3H，s)，0.84(3H，t).
实施例69
(5R)-3-{6-[(3，3-二甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-5-乙 基-5-甲基-2，4-咪唑烷二酮
将3，3-二甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-酚(中间体193，68mg，0.4mmol)和(5R)-3-(6-氯吡啶-3-基)-5-乙基-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮(中间体194，126mg，0.48mmol)溶于DMF(1.0mL)，加入K2CO3(143mg，1.03mmol)。将得到的混悬液在微波照射中加热至130℃达40分钟。用水(25mL)和乙酸乙酯(25mL)稀释反应混合物，然后分离两相。用水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯50∶50作为洗脱液，得到标题化合物(70mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.57(1H，s)，8.12(1H，d)，7.86(1H，dd)，7.30(1H，t)，7.22-7.03(2H，m)，6.96(1H，d)，4.99(2H，s)，1.80-1.57(2H，m)，1.37(6H，s)，1.36(3H，s)，0.84(3H，s).MS_2(ESI)：382[M+H]+.
实施例70
5，5-二甲基-3-[6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基-3-吡啶 基]咪唑烷-2，4-二酮
向与0℃、在氮气下的三光气(30mg，0.1mmol)在干燥DCM(1ml)中的溶液中加入DIPEA(0.175ml，1.0mmol)，然后加入(缓慢地加入)6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基吡啶-3-胺(中间体158，27mg，0.1mmol)在干燥DCM(2ml)中的溶液，将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟。加入2-氨基-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐(30mg，0.2mmol)在干燥DCM(2ml)中的溶液后，将反应混合物于0℃搅拌30分钟。用1M HCl水溶液(5ml)淬灭反应，用DCM(10ml)稀释，分离两相。用盐水(10ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到脲中间体，为黄色泡沫。
将脲溶于MeOH(5ml)，加入NaOMe(10mg，0.19mmol)，将反应混合物于室温搅拌15分钟。用饱和氯化铵水溶液(20ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(40ml)稀释。分离两相，干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发，通过使用10gSNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯75∶25-环己烷/乙酸乙酯25∶75作为洗脱液，得到标题化合物(23mg)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.62(1H，s)，8.14(1H，d)，7.86(1H，dd)，7.05(1H，d)，6.92(1H，d)，6.43(1H，d)，4.44(2H，s)，2.14(3H，s)，1.40(6H，s)，1.08-1.13(2H，m)，0.96(3H，t)，0.85-0.90(2H，m).LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝2.016min；380[M+H]+.
下列参比中间体和参比例描述了用在测定法中的化合物的制备。
参比中间体R1
4-甲基-3-(甲基氧基)苯胺
向1-甲基-2-(甲基氧基)-4-硝基苯(2.5g，14.96mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中入阮内镍(Ni-Raney)(～2g)，将反应混合物于室温在H2气氛(1atm)下搅拌过夜。过滤出催化剂，通过SCX柱(50g)纯化残余物，得到标题化合 物(1.86g)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：6.73(1H，d)，6.19(1H，d)，6.05(1H，dd)，4.85(2H，s)，3.68(3H，s)，1.97(3H，s)；UPLC_B：0.62min，138[M+H]+.
参比中间体R2
4-甲基-3-(甲基氧基)苯酚
向于0℃的4-甲基-3-(甲基氧基)苯胺(参比中间体R1，1.86g)在水(100mL)/H2SO4(30mL，563mmol)中的混悬液中缓慢加入亚硝酸钠(1.029g，14.91mmol)在水(10mL)中的溶液，将反应混合物于0℃搅拌30分钟。将反应混合物缓慢加入到于90℃预加热的H2SO498％(20mL)在水(80mL)中的溶液中，在该温度下搅拌1h。冷却后，用Et2O(2×200mL)萃取该混合物，用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发，得到标题化合物(1.86g)，为红色/棕色油状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.14(1H，br.s)，6.87(1H，d)，6.35(1H，d)，6.24(1H，dd)，3.71(3H，s)，2.01(3H，s)；UPLC_B：0.63min，137[M-H]-.
参比中间体R3
2-{[4-甲基-3-(甲基氧基)苯基]氧基}-5-硝基吡啶
向4-甲基-3-(甲基氧基)苯酚(参比中间体R2，400mg)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入碳酸钾(1200mg，8.69mmol)，然后加入2-氯-5-硝基吡啶(551mg，3.47mmol)，将反应混合物于115℃搅拌2小时。用水(10mL)淬灭反应，用盐水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(3次30mL)萃取。用冰冷的盐水洗涤有机层(2次30mL)，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。通过硅胶色谱法(Biotage系统，100g SNAP柱)纯化残余物，使用梯度环己烷/乙酸乙酯从10/0到8/2洗脱。蒸发，得到标题化合物，为淡黄色油状物(570mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.16(3H，s)，3.76(3H，s)，6.68-6.73(1H，m)，6.83-6.86(1H，m)，7.24-7.18(2H，m)，8.64-8.58(1H，m)，9.08-9.02(1H，m)；UPLC_B：0.93min，261[M+H]+.
参比中间体R4
6-{[4-甲基-3-(甲基氧基)苯基]氧基}-3-吡啶胺
向2-{[4-甲基-3-(甲基氧基)苯基]氧基}-5-硝基吡啶(参比中间体R3，568mg)在四氢呋喃(25mL)/水(12.50mL)中的溶液中加入铁(609mg，10.91mmol)，然后加入氯化铵(584mg，10.91mmol)，将反应混合物于室温搅拌8小时。过滤出催化剂，用Na2CO3饱和水溶液(5mL)稀释该溶液，用乙酸乙酯(2次40mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，蒸发，通过硅胶色谱法(使用50g SNAP柱的Biotage系统)纯化残余物，使用梯度环己烷/乙酸乙酯从8/2到1/1作为洗脱液。蒸发，得到标题化合物，为淡黄色油状物(465mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.54(1H，d)，7.06(2H，ddd)，6.72(1H，d)，6.59(1H，d)，6.38(1H，dd)，5.07(2H，s)，3.73(3H，s)，2.10(3H，s)；UPLC_B：0.72min，231[M+H]+.
参比中间体R5
((1R)-1-{[(6-{[4-甲基-3-(甲基氧基)苯基]氧基}-3-吡啶基)氨基]羰基}丙基) 氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
向(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)丁酸(106mg，0.521mmol)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入DIPEA(0.152mL，0.869mmol)，然后加入TBTU(181mg，0.565mmol)，将反应混合物于室温搅拌15分钟。然后加入6-{[4-甲基-3-(甲基氧基)苯基]氧基}-3-吡啶胺(参比中间体R4，100mg)，将反应混合物在相同温度下搅拌过夜。用水(1mL)淬灭反应，用盐水(1mL)稀释，用乙酸乙酯(3次5mL)萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发，通过硅胶色谱法(Biotage系统，10g SNAP柱)纯化 残余物，使用梯度环己烷/乙酸乙酯从100/0到70/30作为洗脱液，得到标题化合物，为白色固体(180mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：10.13(1H，br.s)，8.31-8.37(1H，m)，8.02-8.10(1H，m)，7.09-7.16(1H，m)，7.01-7.08(1H，m)，6.96(1H，d)，6.70(1H，d)，6.51-6.58(1H，m)，3.91-4.03(1H，m)，3.75(3H，s)，2.13(3H，s)，1.50-1.76(2H，m)，1.39(9H，s)，0.90(3H，t)；UPLC_B：0.91min，416[M+H]+.
参比中间体R6
(2R)-2-氨基-N-(6-{[4-甲基-3-(甲基氧基)苯基]氧基}-3-吡啶基)丁酰胺
向((1R)-1-{[(6-{[4-甲基-3-(甲基氧基)苯基]氧基}-3-吡啶基)氨基]羰基}丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(参比中间体R5，175mg)在干燥二氯甲烷(DCM)(6mL)中的溶液中缓慢加入TFA(2mL，26.0mmol)，将反应混合物于室温搅拌1h。蒸发溶剂和过量的TFA，通过SCX柱(5g)纯化残余物，得到标题化合物，为无色固体(122mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.36-8.42(1H，m)，8.11(1H，dd)，7.12(1H，d)，6.95(1H，d)，6.67-6.73(1H，m)，6.54(1H，dd)，3.75(3H，s)，3.24(1H，m)，2.13(3H，s)，1.59-1.73(1H，m)，1.42-1.56(1H，m)，0.90(3H，t)；UPLC_B：0.74min，316[M+H]+.
参比中间体R7
((1R)-1-甲基-1-{[(6-{[4-甲基-3-(甲基氧基)苯基]氧基}-3-吡啶基)氨基]羰 基}丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
向N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-D-异缬氨酸(94mg，0.434mmol)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入DIPEA(0.114mL，0.651mmol)和HATU(165mg，0.434mmol)。将反应于室温搅拌15分钟。然后加入6-{[4-甲基-3-(甲基氧基)苯基]氧基}-3-吡啶胺(参比中间体R4，50mg)。于室温搅拌1小时后，于50℃加热该混合物，在该温度下搅拌4小时，然后冷 却至室温，在该温度下搅拌过夜。用盐水(2mL)淬灭该混合物，用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，蒸发。通过使用10gSNAP柱的硅胶闪式色谱法纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯从100/0到60/40作为洗脱液(Biotage系统)，得到标题化合物，为白色固体(65mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm9.60(1H，br s)，9.10(1H，br s)，8.31(1H，br.s.)，8.03(1H，br s)，7.12(1H，d)，6.93(1H，d)，6.69(1H，d)，6.53(1H，dd)，3.74(3H，s)，2.11(3H，s)，1.72-1.86(1H，m)，1.60-1.72(1H，m)，1.41(9H，s)，1.33(3H，s)，0.78(3H，t)；UPLC：0.87min，430[M+H]+
参比中间体R8
N 1 -(6-{[4-甲基-3-(甲基氧基)苯基]氧基}-3-吡啶基)-D-异缬氨酰胺
向冷却至0℃的((1R)-1-甲基-1-{[(6-{[4-甲基-3-(甲基氧基)苯基]氧基}-3-吡啶基)氨基]羰基}丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(参比中间体R7，65mg)在干燥二氯甲烷(3mL)中的溶液中滴加TFA(0.700mL，9.08mmol)。将反应在该温度下搅拌2小时。于0℃通过加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(3×7mL)。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，蒸发，得到标题化合物，为白色固体(44mg)。
参比中间体R9
3-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯甲醛
将2-(1，1-二甲基乙基)苯酚(10g，66.67mmol)溶于40ml MeOH，滴加溶于40ml水的NaOH(40g，1mol)。然后于60℃加入40ml CHCl3(在1h过程中)。将反应混合物在该温度下搅拌3h。冷却至室温后，将混合物冷却至0℃，加入4M HCl直至该溶液达到pH5-6。用DCM萃取该混合物(3次)，用Na2SO4干燥收集的有机相，过滤，蒸发。使粗产物上硅胶柱，用环己烷/EtOAc(从100∶0到80∶20环己烷/EtOAc，然后是80∶20的平台期) 洗脱，得到766mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm10.62(1H，s)，9.79(1H，s)，7.73(1H，br.s)，7.67-7.57(1H，m)，7.01-6.90(1H，m)，1.38(9H，s)；UPLC_ipqc：0.97min，177[M-H]-.
参比中间体R10
3-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苄腈
将3-(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯甲醛(参比中间体R9，550mg)和盐酸羟胺(322mg，4.63mmol)在8.0ml乙酸中在回流下搅拌1h。冷却至0℃后，将该混合物倾入Et2O中，用水洗涤一次，用NaOH(5％水溶液)洗涤一次。用Et2O萃取收集的水相(2次)，用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，蒸发，与戊烷一起研磨，得到540mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm10.92(1H，br.s)，7.53-7.45(2H，m)，6.92(1H，d)，1.34(9H，s)；UPLC_ipqc：1.03min，174[M-H]-.
参比中间体R11
4-羟基-2-碘苄腈
向2-氟-4-碘苄腈(5.0g，20.24mmol)在干燥乙腈(100mL)中的溶液中加入三甲基硅烷醇钾(potassium trimethylsilanolate)(1.18g)，将反应混合物于50℃搅拌过夜。减压除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)，加入pH3的缓冲水溶液直至pH～5。分离两相，干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到标题化合物(4.90g)，为棕色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm10.92(1H，s)，7.65(1H，d)，7.39(1H，d)，6.93(1H，dd)；UPLC_ipqc：0.81min，244[M-H]-.
参比中间体R12
4-羟基-2-[(三氟甲基)氧基]苄腈
平行进行两种反应(A和B)，然后合并两种反应混合物，进行后处理，纯化。
反应A：向4-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苄腈(50mg，0.23mmol)在1，2-二氯乙烷(1mL)中的溶液中滴加1M BBr3的DCM溶液(0.69mL，0.69mmol)。将得到的反应混合物在微波照射下搅拌5分钟(设定参数：T＝100℃，t＝1小时)，每次再加入1M BBr3的DCM溶液(1mL)。所用的1M BBr3的DCM溶液的总量为4.69mL。
反应B：在小瓶中加入4-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苄腈(750mg，3.45mmol)、1，2-二氯乙烷(5mL)，然后滴加1M BBr3的DCM溶液(10.36mL，10.36mmol)。将得到的反应混合物在微波照射下搅拌1小时(设定T＝100℃)。向反应混合物中再加入1M BBr3的DCM溶液(1mL)加入，将得到的反应混合物在微波照射下搅拌3次以上(设定参数：T＝100℃，t＝1.5小时)，每次再加入1M BBr3的DCM溶液(0.8mL)。所用的1M BBr3的DCM溶液的总量为13.76mL。
将两种反应混合物A和B滴加到NaHCO3饱和水溶液中，通过加入NaHCO3固体将pH调至7。分离两相，用DCM(1×)和EtOAc(2×)萃取水相。干燥合并的有机相，蒸发至干，得到标题化合物与未反应的原料的混合物(1.48g)，为黑色油状物。将该混合物不经进一步纯化即用于下一步。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm11.35(1H，s)，7.82(1H，d)，6.91-6.98(2H，m)；UPLC_ipqc：0.88min，204[M+H]+，202[M-H]-.
参比中间体R13
4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-3-(三氟甲基)苄腈
将2-氯-5-硝基吡啶(70mg，0.44mmol)、4-羟基-3-(三氟甲基)苄腈(91mg，0.49mmol)、K2CO3(92mg，0.66mmol)在DMF(2mL)中的混合物于 50℃搅拌过夜。加入水(4mL)，形成沉淀。过滤出固体，与MeOH一起研磨，得到标题化合物(85mg)，为微棕色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.99(1H，d)，8.60(1H，dd)，8.07(1H，s)，7.95(1H，d)，7.48(1H，d)，7.19-7.32(1H，m)；UPLC_ipqc：1.1min，310[M+H]+.
使用上述方法制备了下列化合物，使适宜的卤代硝基芳基化合物例如2-氯-5-硝基吡啶、2-氯-5-硝基嘧啶、1-氟-4-硝基苯等与适当取代的酚在适合的温度下任选地在微波照射下反应。将一些终产物通过闪式色谱法(硅胶；环己烷/EtOAc或其它适宜的溶剂系统)纯化。
参比中间体R18
2-环丙基-4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苄腈
有机金属溶液的制备：于室温向0.5M ZnCl2的THF溶液(9mL)中缓慢加入0.5M溴化环丙基镁的THF溶液(9mL)，将反应混合物于室温搅拌20分钟。
向于60℃温热的2-碘-4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苄腈(参比中间体R16，550mg)和Pd(tBu3P)2(76mg，0.15mmol)的溶液中加入预先形成的6ml有机金属溶液，将反应混合物于60℃搅拌1小时。加入另外6ml有机金属溶液，将反应混合物于60℃再搅拌1小时。加入另外6ml有机金属溶液，将反应混合物于60℃再搅拌1小时。冷却后，用水(1mL)淬灭反应，用饱和氯化铵水溶液(20mL)稀释，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用盐水(2×20mL)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，通过硅胶闪式色谱法(SNAP 50g)纯化残余物，用从100∶0到80∶20的正-己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(400mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm9.06(1H，d)，8.67(1H，dd)，7.88(1H，d)，7.35(1H，d)，7.23(1H，dd)，7.01(1H，dd)，2.17-2.27(1H，m)，1.10-1.19(2H，m)，0.82-0.90(2H，m)；UPLC_ipqc：1.13min，282[M+H]+.
使用上述方法制备了下列化合物，其中用适宜的格氏试剂替代溴化环丙基镁以形成有机锌反应原。
参比中间体R20
3-环丙基-4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苄腈
在小瓶中，将3-溴-4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苄腈(参比中间体R14，800mg)溶于16.0ml甲苯。加入环丙基硼酸(1073.8mg，12.5mmol)，然后加入Pd(OAc)2(56.1mg，0.25mmol)和(Cy)3P(70.0mg0.25mmol)。然后加入K3PO4(1855.0mg，8.75mmol)的水溶液(8.0ml水)。将反应混合物于80℃加热过夜。冷却至室温后，使该混合物在盐水与EtOAc之间分配，用EtOAc萃取分离的水相(3次)。用Na2SO4干燥收集的有机物，过滤，蒸发。使得到的粗产物上硅胶柱，用环己烷/EtOAc(从100∶0到80∶20环己烷/EtOAc)洗脱，得到634mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm9.04(1H，br.s)，8.69(1H，dd)，7.75(1H，d)，7.58(1H，s)，7.41(2H，t)，1.90-1.80(1H，m)，0.90-0.73(4H，m)；UPLC_ipqc：1.12min，282[M+H]+.
参比中间体R21
2-(1-甲基乙烯基)-4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苄腈
向2-碘-4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苄腈(参比中间体R16，5.0g)在DMF(50mL)中的溶液中加入K3PO4(5.77g，27.24mmol)、Pd(tBu3)2(696mg，1.36mmol)和4，4，5，5-四甲基-2-(1-甲基乙烯基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(3.84mL，20.43mmol)，将反应混合物于110℃搅拌4小时。冷却后，用水(100mL)稀释该反应，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用冰冷的盐水(3×50mL)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，通过硅胶闪式色谱法 (SNAP 100g)纯化残余物，用从100∶0到80∶20的环己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(1.8g)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm9.08(1H，d)，8.69(1H，dd)，7.97(1H，d)，7.47(1H，d)，7.40(2H，d)，5.46(1H，s)，5.32(1H，s)，2.16(3H，s)；UPLC_ipqc：1.14min，282[M+H]+.
参比中间体R22
2-[(1-甲基乙基)氧基]-4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苄腈
在小瓶中，将2，4-二羟基苄腈(300mg，2.2mmol)、2-氯-5-硝基吡啶(351.96mg，2.22mmol)和K2CO3(920mg，6.62mmol)溶于DMF(5mL)。将该反应在微波照射下加热1小时(设定温度：110℃)。用Et2O和水稀释反应混合物，用1N HCl水溶液酸化至pH＝2，分离各相，用Na2SO4干燥有机相。过滤出固体，除去溶剂，得到2-羟基-4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]苄腈粗产物(664mg)，为棕色固体。向这种粗产物在干燥DMF中的溶液(5mL)中加入碳酸钾(460mg，3.33mmol)和异丙基溴(313μL，3.33mmol)，将反应混合物于50℃搅拌过夜。用盐水(10mL)稀释该反应，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发，通过硅胶闪式色谱法(SNAP 25g)纯化残余物，用从100∶0到75∶25环己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(260mg)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δppm9.06(1H，d)，8.56(1H，dd)，7.61-7.67(1H，m)，7.15(1H，d)，6.76-6.84(2H，m)，4.56-4.68(1H，m)，1.44(6H，d).
参比中间体R23
4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-3-(三氟甲基)苄腈
于室温向4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-3-(三氟甲基)苄腈(参比中间体R13，83mg)在THF(3mL)/水(1.5mL)中的溶液中加入铁(75mg，1.34mmol)和NH4Cl(72mg，1.34mmol)，将得到的反应混合物搅拌过夜。通过 小的celite垫过滤该混合物，用EtOAc和水洗涤。向过滤的混合物中加入NaHCO3饱和水溶液，分离两相。用EtOAc萃取水相，干燥合并的有机相，蒸发至干。通过闪式色谱法(companion系统，2×12gSi柱，从100∶0到70∶30环己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到标题化合物(72mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm7.97(1H，S)，7.69-7.79(2H，m)，7.23(1H，d)，7.16(1H，dd)，6.93(1H，d)；UPLC_ipqc：0.91min，280[M+H]+.
使用上述方法制备了下列化合物，其中用适宜的硝基衍生物替代4-[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]-3-(三氟甲基)苄腈(参比中间体R13)。将一些终产物通过闪式色谱法(硅胶或NH柱；环己烷/EtOAc或其它适宜的溶剂系统)纯化。在一些情况中，通过SCX(MeOH，然后2M氨的MeOH溶液)进行纯化，然后进行常规的闪式色谱法。
参比中间体R30
{(1R)-1-[({6-[(4-氰基-2-环丙基苯基)氧基]-3-吡啶基}氨基)羰基]丙基}氨基 甲酸1，1-二甲基乙基酯
将(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)丁酸(121.4mg，0.60mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)。加入N，N-二异丙基乙胺(0.126mL，0.72mmol)和六氟磷酸o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(227.2mg，0.60mmol)。将反应混合物于室温搅拌30min。将4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-3-环丙基苄腈(参比中间体R24，100mg)溶于1.0ml DMF，将得到的溶液加到反应混合物中。搅拌反应混合物，于60℃加热2h。冷却至室温后，真空蒸发反应混合物，使得到的粗产物上硅胶柱，用环己烷/EtOAc(从100∶0到50∶50环己烷/EtOAc，然后是50∶50的平台期)洗脱，得到133mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.42(1H，br.s)，8.20-8.10(2H，m)，7.51-7.44(1H，m)，7.32-7.23(1H，m)，7.08(1H，d)，7.03-6.95(1H，m)，4.95(1H，br.s)，4.16-4.05(1H，m)，2.07-1.95(2H，m)，1.77-1.68(1H，m)，1.47(9H，s)，1.04(3H，t)，0.95-0.88(2H，m)，0.71-0.64(2H，m)；UPLC_ipqc：1.14min，437[M+H]+.
使用上述方法制备了下列化合物，其中用适宜的氨基酸替代(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)丁酸并且用适宜的苯胺替代4-[(5-氨基-2-吡啶基)氧基]-3-环丙基苄腈(中间体165)。该反应于室温-高温范围内的适合的温度下进行。将终产物通过闪式色谱法(硅胶；环己烷/EtOAc或其它适宜的溶剂系统)纯化。
参比中间体R36
((1R)-1-{[(6-{[4-氰基-3-(1-甲基乙基)苯基]氧基}-3-吡啶基)氨基]羰基}丙 基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
向((1R)-1-{[(6-{[4-氰基-3-(1-甲基乙烯基)苯基]氧基}-3-吡啶基)氨基]羰基}丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(参比中间体R32，73mg)在MeOH(10mL)中的溶液中加入10％w/w披Pd活性炭(14mg)，将反应混合物在H2气氛下(P＝1 atm)搅拌30分钟。过滤出催化剂，减压除去溶剂。通过硅胶闪式色谱法(SNAP 10g)纯化残余物，用从75∶25到40∶60环己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(62mg)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm10.24(1H，br.s.)，8.42(1H，d)，8.16(1H，dd)，7.78(1H，d)，7.24(1H，d)，7.15(1H，d)，7.07-7.11(1H，m)，7.05(1H，dd)，3.95-4.02(1H，m)，3.19-3.27(1H，m)，1.57-1.76(2H，m)，1.39(9H，s)，1.26(6H，d)，0.91(3H，t)；UPLC_ipqc：1.20min，439[M+H]+.
参比中间体R37
(2R)-2-氨基-N-{6-[(4-氰基-2-环丙基苯基)氧基]-3-吡啶基}丁酰胺
将{(1R)-1-[({6-[(4-氰基-2-环丙基苯基)氧基]-3-吡啶基}氨基)羰基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(参比中间体R30，133mg)溶于DCM(6mL)，于0℃缓慢加入TFA(3.0mL)。将反应混合物在该温度下搅拌2h。除去挥发性物质后，使得到的粗产物上SCX柱，用MeOH、然后2M NH3的MeOH溶液洗脱，得到102mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δppm9.68(1H，br.s)，8.32-8.18(2H，m)，7.51-7.43(1H，m)，7.25-7.31(1H，m)，7.08(1H，d)，6.99(1H，d)，3.59-3.51(1H，m)，2.06-1.95(2H，m)，1.73-1.63(1H，m)，1.03(3H，t)，0.95-0.89(2H，m)，0.74-0.63(2H，m)；UPLC_ipqc：0.68min，337[M+H]+.
使用上述方法制备了下列化合物，其中用适宜的N-BOC保护的胺替代{(1R)-1-[({6-[(4-氰基-2-环丙基苯基)氧基]-3-吡啶基}氨基)羰基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(参比中间体R30)。将终产物通过SCX(MeOH，然后2M氨的MeOH溶液)纯化，用氨洗脱级分含有产物，将其浓缩，得到游离碱。或者，除去挥发性物质后，用适宜的有机溶剂吸收粗产物，向其中加入NaHCO3饱和水溶液，分离两相，干燥有机层，过滤，蒸发，得到最终化合物，为游离碱。
参比例RE1
(5R)-5-乙基-3-(6-{[4-甲基-3-(甲基氧基)苯基]氧基}-3-吡啶基)-2，4-咪唑烷 二酮
方法A
向(2R)-2-氨基-N-(6-{[4-甲基-3-(甲基氧基)苯基]氧基}-3-吡啶基)丁酰胺(参比中间体R6，120mg)在干燥二氯甲烷(8mL)中的溶液中加入TEA(0.265mL，1.903mmol)，将反应混合物冷却至0℃。缓慢加入三光气(50.8mg，0.171mmol)在干燥二氯甲烷(DCM)(2mL)中的溶液，将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。用水(2mL)淬灭反应，分离两相。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发，通过硅胶色谱法(Biotage系统，10g SNAP柱)纯化残余物，用从环己烷/乙酸乙酯80/20到环己烷/乙酸乙酯50/50的梯度作为洗脱液，得到标题化合物，为白色固体(108mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.61(1H，s)，8.12(1H，d)，7.82(1H，dd)，7.17(1H，d)，7.08(1H，d)，6.79(1H，d)，6.63(1H，dd)，4.25-4.18(1H，m)，3.77(3H，s)，2.15(3H，s)，1.89-1.62(2H，m)，0.95(3H，t)：UPLC_B：0.79min，342[M+H]+.
参比RE2
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-(6-{[4-甲基-3-(甲基氧基)苯基]氧基}-3-吡啶基)- 2.4-咪唑烷二酮
向N1-(6-{[4-甲基-3-(甲基氧基)苯基]氧基}-3-吡啶基)-D-异缬氨酰胺(参比中间体R842mg)在干燥二氯甲烷(6mL)中的溶液中加入TEA(0.089mL，0.638mmol)。将该混合物冷却至0℃，滴加三光气(17.03mg，0.057mmol)在干燥二氯甲烷(1.500mL)中的溶液。将该混合物在该温度下搅拌1小时，然后再次滴加三光气(17.03mg，0.057mmol)在干燥二氯甲烷(DCM)(1.500mL)中的溶液。将反应搅拌30分钟，将其维持在冰浴中，用水(10mL)淬灭。使该混合物达到室温，然后用二氯甲烷(3×7mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，蒸发。通过使用10g SNAP柱的硅胶闪式色谱法纯化得到的残余物，用环己烷/乙酸乙酯从80/20到50/50洗脱(Biotage系统)。这样得到标题化合物，为白色固体(24mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.57(1H，s)，8.13(1H，d)，7.83(1H，dd)，7.17(1H，d)，7.07(1H，d)，6.79(1H，d)，6.62(1H，dd)，3.76(3H，s)，2.14(3H，s)，1.57-1.86(2H，m)，1.39(3H，s)，0.86(3H，t)；UPLC_B：0.83min，354[M-H]+.
参比例RE3-RE8的方法
4-{[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苯基]氧基}-2-(甲基氧基)苄腈
将N1-(4-{[4-氰基-3-(甲基氧基)苯基]氧基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺(77.0mg)溶于DCM(10mL)。加入三乙胺(0.218mL，1.57mmol)，于0℃冷却得到的混合物。将碳酸双(三氯甲基)酯(68.1mg，0.22mmol)溶于5ml DCM，将得到的溶液滴加到反应混合物中。于0℃搅拌反应混合物。15min后，真空蒸发反应混合物，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(从100∶0到50∶50环己烷/EtOAc，10CV；然后50∶50环己烷/EtOAc，10CV)纯化，得到65.1mg 标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.56(1H，br.s.)7.72(1H，d)7.42-7.49(2H，m)7.19-7.29(2H，m)6.97(1H，d)6.57(1H，dd)3.89(3H，s)1.41(6H，s)；UPLC_ipqc：0.93min，352[M+H]+.
使用上述方法制备了下列化合物，其中用适合的胺替代N1-(4-{[4-氰基-3-(甲基氧基)苯基]氧基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺。将终产物通过闪式色谱法(硅胶柱；环己烷/EtOAc或其它适宜的溶剂系统)纯化。
生物学实施例1
本发明的化合物调节电压门控钾通道亚型Kv3.2/3.1的能力可以用下面的测定法来测定。
细胞生物学
为了评价化合物对人Kv3.2通道(hKv3.2)的作用，通过用pCIH5-hKv3.2载体转染中国仓鼠卵巢(CHO)-K1细胞生成了表达hKv3.2的稳定细胞系。在补充了10％胎牛血清、1X非必需氨基酸(Invitrogen)和500ug/ml潮霉素-B(Invitrogen)的DMEM/F12培养基中培养细胞。使细胞生长和维持在37℃、含有含5％CO2的空气的加湿环境中。
为了评价化合物对人Kv3.1通道(hKv3.1)的作用，使用hKv3.1BacMam试剂转导CHO/Gam/E1A-克隆22、也称作CGE22细胞。将该细胞系设计成与野生型CHO-K1相比在增强的重组蛋白表达方面改进的基于CHO-K1的宿主。在用表达腺病毒-Gam1蛋白的BacMam病毒转导CHO-K1细胞并且用遗传霉素-G418选择后生成了细胞系，从而生成了稳定的细胞系CHO/Gam-A3。用pCDNA3-E1A-Hygro转染CHO/Gam-A3细胞，然后进行潮霉素-B选择和FACS分选，得到单细胞克隆。然后将 BacMam-萤光素酶和BacMam-GFP病毒用于瞬时转导研究，以基于最高BacMam转导和重组蛋白表达选择克隆。在用于hKv3.2CHO-K1稳定细胞系的相同培养基中(加入了300ug/ml潮霉素-B和300ug/ml G418)培养CGE22细胞。所有其它条件与用于hKv3.2CHO-K1细胞的那些相同。在实验的前一天将1000万CGE22细胞铺在T175培养瓶内，加入hKv3.1BacMam试剂(pFBM/人Kv3.1)(MOI＝50)。24小时后使用转导的细胞。用于IonWorksQuattroTM实验的细胞制备
在实验当天，从孵育箱中取出细胞，除去培养基。用5ml不含钙和镁的DulbeccoPBS(DPBS)洗涤细胞，通过加入3ml Versene(Invitrogen，意大利)分离，然后在37℃简短孵育5分钟。轻拍培养瓶以取出细胞，加入10ml含有钙和镁的DPBS以制备细胞混悬液。然后将该细胞混悬液放入15ml离心管中，以1200rpm离心2min。离心后，取出上清液，使用5ml移液管将细胞沉淀物重新混悬于含有钙和镁的4ml DPBS中分开沉淀物。然后将细胞混悬液体积校准，得到用于测定法的细胞浓度，约300万细胞/ml。
加入到细胞中的所有溶液均预温热至37℃。
电生理学
于室温使用IonWorks QuattroTM平面阵列电生理学技术(Molecular DevicesCorp.)与PatchPlateTM PPC进行实验。使用微型计算机(Dell Pentium 4)进行刺激方案和数据收集。通过经过每个孔施加10mV电压步进测定平面电极孔电阻(Rp)。在加入细胞前进行这些测定。在加入细胞和密封形成后，通过施加-80mV--70mV的电压步进达160ms进行密封试验。此后，将两性霉素-B溶液加入到电极的胞内表面以实现胞内通路。将细胞保持在-70mV。在所有实验中通过下列步骤进行漏扣除：施加50ms超极化(10mV)前脉冲以引起漏电流，然后是在保持电位下的20ms的时间，然后是测试脉冲。从-70mV的保持电位开始，至-15mV的第一次测试脉冲施加100ms，接下来在-70mV再保持100ms，至40mV的第二次脉冲施加50ms。然后将细胞在-100mV再维持100ms，然后历经200ms施加从-100mV到40mV的电压。在所有实验中，在不存在(读数前)和存 在(读数后)测试化合物的情况下进行测试脉冲方案。读数前和读数后被化合物加入、然后进行3分钟孵育分开。
溶液和药物
细胞内溶液含有以下物质(以mM计)：K-葡糖酸100、KCl54、MgCl23.2、HEPES 5，用KOH调至pH 7.3。将两性霉素-B溶液制成50mg/ml在DMSO中的储备液，在细胞内溶液稀释至0.1mg/ml的最终工作浓度。外部溶液为Dulbecco磷酸缓冲盐水(DPBS)，含有以下物质(以mM计)：CaCl20.90，KCl2.67，KH2PO41.47，MgCl.6H2O 0.493，NaCl 136.9，Na3PO48.06，pH7.4。
将本发明的化合物(或参比化合物例如N-环己基-N-[(7，8-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基)甲基]-N′-苯基脲以储备浓度10mM溶于二甲亚砜(DMSO)。将这些溶液在384化合物板中使用Biomek FX(Beckman Coulter)用DMSO进一步稀释。将每种稀释液(1μL)转入另一个化合物板，加入含有0.05％pluronic acid(66μL)的外部溶液。加入来自每个板的含有本发明的化合物的3.5μL，在IonWorks QuattroTM实验过程中与细胞一起孵育。最终测定法稀释度为200，最终化合物浓度在50μM-50nM范围内。
数据分析
对记录进行分析，使用在不存在化合物的情况下的封闭电阻(＞20MΩ)和峰值电流振幅(在40mV电压步进下＞500pA)过滤，以便从进一步的分析中消除不适合的细胞。根据最后10ms期间-15mV电压脉冲的电流的平均振幅减去-15mV步进之前10ms期间在-70mV时的平均基线电流来测定Kv3通道-介导的外向电流。然后将这种加入测试化合物后的Kv3通道电流与化合物加入前所记录的电流比较。将数据针对参比化合物(50μMN-环己基-N-[(7，8-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基)甲基]-N′-苯基脲)的最大效应和媒介物对照(0.5％DMSO)的效应进行标准化。使用ActivityBase或Excel软件分析标准化的数据。通过用四参数逻辑函数拟合浓度-响应数据测定了以参比化合物所产生的最大增加的50％增加电流所需的化合物浓度(pEC50)。
N-环己基-N-[(7，8-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基)甲基]-N′-苯基脲 获自ASINEX(注册号：552311-06-5)。
在上述测定法中测试了所有实施例化合物，它们显示了平均至少为用50μM N-环己基-N-[(7，8-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基)甲基]-N′-苯基脲所观察到的值的20％的Kv3.1或Kv3.2或Kv3.1和Kv3.2(下文称为“Kv3.1和/或Kv3.2”)全细胞电流增强。因此，在生物学实施例1的重组细胞测定法中，所有实施例化合物均作为正调节剂起作用。本文所用的Kv3.1和/或Kv3.2正调节剂是已经证明产生至少20％的全细胞电流增强的化合物，所述全细胞电流由在哺乳动物细胞中重组表达的人Kv3.1和/或人Kv3.2通道介导，正如使用生物学实施例1(生物学测定法)中所述的测定法所测定的那样。
对来自生物学实施例1中所述的测定法的数据进行的二次分析研究了化合物对从去极化电压脉冲开始的电流升高速率的作用。可以使用下面给出的方程由获自-15mV去极化电压脉冲开始后Kv3.1或Kv3.2电流升高的非线性拟合的时间常数(Tauact)来确定化合物的作用的大小。
Y＝(YO-Ymax)*exp(-K*X)+Ymax
其中：
YO是去极化电压脉冲开始时的电流值；
Ymax是坪电流；
K是速率常数，Tauact是活化时间常数，其是K的倒数。
类似地，还可以研究化合物对-15mV去极化电压脉冲结束时通道闭合时Kv3.1和Kv3.2电流衰减所花费的时间的作用。在后面这种情况中，可以由去极化电压脉冲结束后即刻的电流衰减(“尾电流”)的非线性拟合的时间常数(Taudeact)确定化合物对通道闭合的作用的大小。
已经测定了几种实施例化合物活化时间常数(Tauact)。图1显示了两个本发明的化合物的数据。表1提供了以这种方式分析的所有实施例的Tauact数据。
图1a显示了使用生物学实施例1中所述的测定法记录的hKv3.2电流。所给出的数据是在化合物(参比例RE1)的两种浓度下由4种不同的细胞记录的去极化电压步进至-15mV期间的各电流。使用Prism版本5(Graphpad Software Inc)中的拟合程序用单指数曲线(实线)对数据进行了拟合。
图1b显示了使用生物学实施例1中所述的测定法记录的hKv3.2电流。所给出的数据是在参比例RE3的化合物的两种浓度下由2种不同的细胞记录的去极化电压步进至-15mV期间的各电流。使用Prism版本5(Graphpad Software Inc)中的拟合程序用单指数曲线(实线)对数据进行了拟合。
表1：总结了来自活化时间(Tauact)的分析的hKv3.2数据。为了能够进行化合物之间的比较，所选择的化合物浓度是在电压脉冲结束时产生类似电流(～0.3nA)的浓度，媒介物除外，其中最大电流＜0.1nA。
实施例 浓度(μM) Tauact平均值(ms) 标准偏差 实验的数量
媒介物 - 7.1 1.7 6(细胞)
RE1 6.25 9.9 2.2 5
RE2 12.5 7.3 1.8 4
实施例15 0.2 50.1 7.5 5
实施例16 0.4 19.3 1.0 4
实施例25 6.25 7.87 3.24 4
RE3 0.2 23.0 6.2 4
RE4 0.8 9.2 2.3 2
RE5 3.1 13.0 2.3 2
RE6 3.1 8.2 2.0 2
RE7 3.1 10.4 2.8 2
RE8 3.1 9.7 1.0 2
实施例65 0，8 24.0 3，6 2
实施例62 0，4 34，8 4，9 2
实施例61 0，8 31，5 4，0 2
实施例51 1，6 21，3 0，1 2
实施例54 1，6 14，8 1，9 2
实施例63 0，4 28.0 0，4 2
实施例64 1，6 25.0 2，1 2
从表1可见，在不存在化合物和存在媒介物的情况下，Tauact是7.1±1.7msec。当每种化合物以将Kv3.2电流增加至类似水平(～0.3nA)的浓度测试时，在存在化合物的情况下观察到了Tauact值的范围(7.3-50.1msec)。
Kv3.1和Kv3.2通道必须非常迅速地活化和失活，以使神经元在高频下发放动作电位(Rudy和McBain，2001，Trends in Neurosciences 24，517-526)。减慢活化可能延迟动作电位复极化的发作；减慢失活可导致降低神经元兴奋性的超极化电流并且延迟神经元能发放另外的动作电位之前的时间。对通道活化和失活的这些减慢作用一起可能导致神经元在高频下放电的能力下降而非促进。因此，对Kv3.1和/或Kv3.2通道具有这种减慢作用的化合物可以减缓神经元放电。本发明的化合物、特别是显著地将Tauact增加至50.1±7.5msec(表1)的实施例15的这种减缓神经元放电的作用可以使用体外点生理学技术从大鼠脑皮质中“快速放电”中间神经元所产生的记录而观察到。如可以在图2中观察到的那样，加入实施例15降低了神经元响应于300Hz下去极化脉冲串而放电的能力。
图2显示了由小鼠躯体感觉皮质中鉴定的“快速放电”中间神经元产生的记录。这些神经元在100、200和300Hz下被高频去极化电流脉冲串诱导在高频下放电。测定了神经元在每次脉冲时发放动作电位的能力。图的y-轴上的1的峰形概率(spike probability)表示在每次去极化电流脉冲时由神经元产生了动作电位。在不存在药物的情况下(实心圆，n＝9)，神经元维持了1至300Hz的峰形概率。然而，在存在实施例15的情况下(1μM；空心圆，n＝6)，神经元不能在最高频下跟随串。＊p＜0.05，ANOVA，反复测量。
因此，尽管本文鉴定的所有实施例均在生物学实施例1的重组细胞测定法中作为正调节剂起作用，但是显著增加Tauact值的那些化合物例如实施例15可以降低天然组织中神经元在高频下放电的能力。
在本发明的一个方面，提供了与平均tau值相关的增强Kv3的化合物，所述平均tau值不大于比在存在媒介物(DMSO 0.5％)的情况下得到的平均值大的2个标准偏差，所述化合物用于治疗其中Kv3.1和/或Kv3.2通道功能的正调节有益的障碍，包括精神分裂症、双相性精神障碍、听力障碍、睡眠障碍、物质相关性障碍和癫痫。
在本发明的一个方面中，提供了与平均tau值相关的增强Kv3的化合物，所述平均tau值大于比在存在媒介物(DMSO 0.5％)的情况下得到的平均值大的2个标准偏差，所述化合物用于治疗其中抑制Kv3.1和/或Kv3.2通道功能有益的障碍，包括听觉过敏、脆性X染色体综合征和孤独症。
临床前实验
所有体内研究均是按照承认欧洲指导原则86/609/EEC(European Directive 86/609/EEC)的意大利法律(art.7，Legislative Decree no.116，1992年1月27日)获得的项目许可证(Project Licence)以及GlaxoSmithKline公司关于实验室动物的管理和使用的政策和相关实践法规进行的。
在下面的研究中，化合物48是参比例RE1的化合物。
生物学实施例2
化合物对小鼠躯体感觉皮质中的中间神经元放电的作用的体外评价
动物
转基因小鼠[CB6-Tg(Gad1-EGFP)G42Zjh/J]购自The Jackson Laboratory(Maine，USA)。这些小鼠在表达钙结合蛋白小白蛋白(Pv)的亚类笼状中间神经元中选择性地表达增强的绿荧光蛋白(EGFP)。在促生长素抑制素(SOM)、缩胆囊肽(CCK)、钙视网膜蛋白(CR)和VIP阳性的其它中间神经元类型中未报道EGFP表达。因此这些小鼠可用于鉴定表达Kv3.1和Kv3.2通道并且能在高频下放电的表达Pv的γ-氨基丁酸能神经元亚组。
切片制备
对包含躯体感觉皮质的250-μm-厚度的脑切片进行实验。简言之，从深度麻醉(异氟烷)的25-35日龄Gad1-EGFP小鼠中取出脑。使用DTK 1000微型切片机(DSK，日本)在如下溶液(以mM计)中切片：KCl(2.5)、CaCl2(0.1)、NaH2PO4(1.2)、MgCl2(5)、NaHCO3(26)、蔗糖(189)和葡萄糖(10)，保持在2-6℃，用95％O2-5％CO2充气。切片后，静置切片以使其于室温在恢复室内在含有(以mM计)NaCl(120)、KCl(2.5)、CaCl2(2)、NaH2PO4(2.5)、MgCl2(1.5)、NaHCO3(26)和葡萄糖(10)的人工脑脊液(ACSF)中平衡至少1小时，用95％O2-5％CO2饱和。
电生理学记录
为了进行电生理学记录，将切片转入固定在直立显微镜(Axioskop，Carl Zeiss，德国)台上的浸没室，表面灌注氧化ACSF。使用40X目镜、应用红外差示干涉对比(IR-DIC)电视显微术(Hamamatsu C5985，Hamamatsu City，日本)完成切片中神经元的观测。通过用具有GFP-滤光器的荧光灯照亮并且在荧光与IR-DIC电视显微术之间切换来鉴定小白蛋白阳性中间神经元。仅记录GFP-阳性神经元。使用应用Sutter P-97电极牵拉器拉出的硼硅玻璃片移液管进行全细胞记录并且充满含有如下成分的内部溶液(以mM计)：葡糖酸钾(125)、EGTA(10)、HEPES(10)、MgCl2(1)、KCl(10)和MgATP(2)；用KOH调至pH7.3。当充满这种内部溶液时，膜片电极具有4-7MΩ的尖端电阻。于室温(20-22℃)使用Multiclamp 700B放大器(Axon Instruments，Foster City，CA，USA)进行记录。电流控制方案(如下所示)和数据收集使用pClamp10.0软件和Digidata 1320A界面(Axon Instruments，Foster City，CA，USA)进行。中和电容瞬时值并且在本实验自始至终连续监测串联电阻。如果改变＞20％，则弃去细胞。在3kHz过滤数据并且在10kHz采样。
药物
将本发明的化合物溶于DMSO(100％)，将四乙基铵(TEA)和河豚毒素(TTX)(均来自Sigma，意大利)溶于蒸馏水，贮存在-20℃备用。在实验当天将药物稀释至终浓度。所用的DMSO最高终浓度为0.1％。
实验操作
通过在不同强度下施加长电流步进评价记录的中间神经元的放电活性。因此，在形成吉咖封口(giga-seal)后，将放大器切换至电流钳模式，使得神经元达到其静息膜电位。然后将负电流注入细胞，以得到接近-80mV的静息电位。从该条件开始，施加步进电流注射(50pA递增，600ms)以引起动作电位。将该方案对每种细胞至少重复2次。
进行在线电桥-平衡补偿，在本实验的自始至终连续监测Rm值。
药物应用
在媒介物(0.1％DMSO)、TEA(0.5mM)+0.1％DMSO或TEA (0.5mM)+参比例RE1(1或10μM)的存在下将切片在恢复室内孵育至少1小时。在将切片转入记录室后，通过在循环ACSF中表面灌注适合的药物维持相同的药物条件。
数据收集和分析
使用Clampex10.0(Molecular Devices，USA)获取原始数据。使用Clampfit 10.0软件(Molecular Devices，USA)分析数据。由历经600ms步进电流检测到的动作电位数量计算响应于步进电流注射的动作电位放电频率(以Hz表示)。对在相同实验条件下和在相同细胞中对每个电流步进获得的频率值进行平均。由于引起动作电位的阈值在细胞与细胞之间不同，所以将电流步进强度表示为来自动作电位生成的电流阈值的pA，而不以绝对值表示。
使用Clampfit对每一动作电位计算动作电位半宽。对每一分析的细胞中每一实验条件对第2个-第5个值或非饱和电流步进引起的最后10个动作电位的值(典型地距离阈值100-150pA)求平均值。
统计学分析
使用两因素ANOVA对重复测量值评价治疗对动作放电频率的作用之间的统计学差异，如果必要，进行因果计划比较(post hoc planned comparison)(当p＜0.05时，认为差异是显著的)。使用ANOVA评价药物治疗对动作电位半宽和对第一个衍生振幅的作用。使用统计学软件(Statistica Software)(StatSoft第8版)进行统计学分析。如果适合，将结果报道为平均值±SEM。
数据包含/排除的标准
用于在分析中包括或从分析中排除细胞的标准基于精确电流钳条件和实验自始至终记录的稳定性。在线评价使得能在Rs和/或Rm值的改变＞20％时排除细胞。
结果
与由对照切片记录的神经元相比，由与0.5mM TEA一起孵育的切片记录的中间神经元响应于步进电流在更低的最大频率下放电(图3)。在与TEA(0.5mM)+1μM或10μM的参比例RE1一起孵育的切片中这种作用 被显著地逆转(对重复测量值进行单因素ANOVA，＊p＜0.05，与单独使用TEA相比)。
图3.与媒介物(0.1％DMSO；实心圆，n＝6)、TEA(0.5mM)+0.1％DMSO(空心圆，n＝7)、TEA(0.5mM)+参比例RE1(1μM；实心三角形，n＝9)或TEA(0.5mM)+参比例RE1(10μM；空心三角形，n＝5)一起至少1小时后由去极化电流步进(600ms持续时间，Δ-50pA的递增)引起的由小鼠躯体感觉皮质中小白蛋白阳性的中间神经元记录的动作电位的频率。 ＊p＜0.05；对重复测量值的单因素ANOVA。
此外，与对照切片(0.1％DMSO)相比，由与TEA(0.5mM)一起孵育的切片记录的细胞中的动作电位半宽显著增加(图4)。与仅与TEA(0.5mM)一起孵育的切片相比，在与TEA(0.5mM)+1μm或10μm的参比例RE1一起孵育的切片中，平均动作电位半宽分别显著地下降了24％和36％(ANOVA和Dunnett检验，分别为：＊p＜0.05，n＝9；＊＊p＜0.01，n＝5)。
图4.来自小鼠躯体感觉皮质中小白蛋白阳性的中间神经元的所引起的动作电位的半宽。记录前，将切片与媒介物(对照；0.1％DMSO，n＝6)、TEA(0.5mM)+0.1％DMSO(n＝7)、TEA(0.5mM)+参比例RE1(1μM；n＝9)或TEA(0.5mM)+参比例RE1(10μM；n＝5)一起孵育至少1小时。 ＊p＜0.05；＊＊p＜0.01；＊＊＊p＜0.001；ANOVA，然后是Dunnett检验。
这些结果证明了在生物学实施例1中具有活性的化合物以与Kv3.1和/或Kv3.2通道正调节一致的方式调节小鼠脑中快速放电的中间神经元的行为的能力。增强皮质脑区域中Kv3功能的能力也与这些化合物治疗一系列中枢神经系统障碍的潜能是一致的，所述中枢神经系统障碍包括精神分裂症、双相性精神障碍和癫痫。
生物学实施例3
化合物对由小鼠斜方体内侧核中的神经元记录的钾电流的作用的体外评价
动物
在这些实验中使用雄性CBA/Ca小鼠(12-16日龄)(符合UK Animal ScientificProcedures Act，1986)。如之前所述的那样制备含有斜方体内侧核(MNTB)的脑切片(Brew和Forsythe，2005)。
药物
除非另有注明，否则化学物质和试剂购自Sigma，(Poole，UK)。将参比例RE1溶于DMSO，用ACSF稀释至所需浓度。
电生理学记录
如之前所述的那样(Brew和Forsythe，2005)由鉴定的MNTB神经元进行记录。将切片放入倒置显微镜台上的表面灌流室，于室温以1ml min-1的速率连续灌注充气(95％O2-5％CO2)的ACSF。使用Axopatch 700B放大器(Molecular Devices，Union City，CA，USA)由视觉鉴定的MNTB神经元产生全细胞记录。膜片溶液包含(以mM计)葡糖酸钾(97.5)、KCl(32.5)、Hepes(40)、EGTA(5)、MgCl2(1)、磷酸肌酸二钠(Na2phosphocreatin)(5)，用KOH调至pH 7.2。移液管具有3-5MΩ的电阻，串联电阻为6-10MΩ(补偿70％，10μs延迟)。频繁地监测通道电阻，如果增加超过2MΩ，则弃去记录。
一旦已经获得全细胞构型，则将细胞保持在-60mV，然后如下应用电压方案：使细胞从保持电位步进至-90达700ms，步进至-40mV达25ms，然后应用从-100到+40mV电压范围的电压脉冲(10mV递增)达220ms，然后返回至保持电位。在该方案完成后，将TEA(1mM)加入到表面灌注介质中。5分钟后，使用相同电压方案进行第二组记录。此后，将参比例RE1(10μM)加入到ACSF中，在连续存在TEA(1mM)的情况下，再经过5分钟后，使用该电压方案进行最后一组记录。
统计学分析
使用未配对t-检验对每种细胞比较药物治疗之间由电压步进至+40mV所引起的电流。
结果
TEA(1mM)显著地降低了电压步进至+40mV引起的外向高电压激活的钾电流的振幅(图5)。这种作用被随后应用参比例RE1(10μM)而被逆转。
图5.由小鼠的视觉鉴定的MNTB神经元记录的体外高电压激活的钾电流。所示的数据是在不同药物条件下由电压步进至+40mV引起的电流振幅的平均值(+/-s.d.)。TEA(1mM)、TEA(1mM)+参比例RE1(10μM)。使 用未配对t-检验进行统计学分析。
这些数据显示在生物学实施例1中具有活性的化合物能调节MNTB(处理听觉信息的脑干区域)的神经元中高电压激活的钾电流(认为由Kv3.1通道介导；Brew和Forsythe，2005)。这一结果为本发明的化合物在治疗听力障碍方面的效用提供了依据。
生物学实施例4
大鼠的电休克发作模型
实验准备
雄性CD大鼠(85-130g)由意大利的Charles River提供。将动物分组饲养，可自由取食(标准啮齿动物食物)和饮水，处于12h光照/黑暗循环(在0600h开灯)下。在所有情况中在到达GSK与研究之间允许有至少5天的一段时间。
实验方案
以适宜的剂量、途径和预治疗时间给动物施用测试化合物并且使其返回至它们居住的笼中。在与用于居住的房间不同的房间内进行测试。测试包括使用Hugo SachsElectronik刺激器测定后肢伸肌强直发作的阈值，所述的刺激器递送0.3秒期限、50Hz、正弦波形式、1-300mA之间可充分调节的恒定电流。通过角膜电极递送刺激(Stean TO，AtkinsAR，Heidbreder CA，Quinn LP，Trail BK，Upton N.(2005)Br J Pharmacol.144(5)：628-35)。使用Kimball等人的‘上和下’方法测定发作阈值(1957)(Kimball AW，Burnett WT Jr，DohertyDG.(1957)Radiat Res.7(1)：1-12)。用预计可能接近诱发发作的阈值的电流刺激每组中被测试的第一个动物。如果未诱发强直发作，则该组中的下一个动物接受高5mA的刺激。如果诱发了强直发作，则下一个动物接受低5mA的刺激。在对照(媒介物)组中对全部动物重复该过程。在用测试化合物测试的组的情况中，使用5至10mA的步进。在本研究结束时，收集血样用于分析在该隔室中的药物浓度(n＝4/组)。
药物和材料
所有剂量均以碱计算。将丙戊酸钠混悬于Methocell 1％(w/v)中，在测试前1小时通过口服(p.o.)途径以5mL/kg给予。将参比例RE1溶于DMSO， 然后混悬于Methocell1％(w/v)至DMSO终浓度为5％(v/v)。然后在测试前2小时以5mL/kg p.o.给予参比例RE1。
数据分析
将发作的诱发测量为每只动物的全或无作用，将其评分为存在(+)或不存在(0)。将每个治疗组的数据记录为在所用的每个电流水平下+和0的数量，然后根据Kimball等人(1957)的方法用该信息计算CC50值(50％动物显示出发作行为所需的电流)+平均值的标准误。将药物作用计算为CC50的改变％。根据Litchfield和Wilcoxon的方法(1949)评价药物治疗的动物与适宜的媒介物处理的组之间的显著性差异。
结果
用参比例RE1进行的预治疗在两种测试剂量下均与发作阈值的显著增加相关：在30mg/kg p.o.剂量下，参比例RE1产生了发作阈值的91％增加，而在60mg/kg p.o.剂量下，发作阈值的增加为+218％。较高剂量的参比例RE1产生的增加与阳性对照300mg/kg p.o.的丙戊酸钠产生的增加(+258％)类似。
在以30和60mg/kg p.o.的剂量给药后2小时在卫星动物中测量的参比例RE1的血液浓度分别为5.3和9.1μg/mL。这些浓度分别与1.3和2.2μM的血液中未结合的浓度相当，因此与参比例RE1产生在上述体外重组人Kv3电生理学测定法中观察到的Kv3-介导的电流的显著增加的浓度一致。
结论
这些结果提示，参比例RE1具有抗惊厥效力，这种作用可能被Kv3钾通道的正调节介导。因此，在生物学实施例1的测定法中具有活性的化合物会具有抗惊厥效力。
生物学实施例5
精神兴奋药诱发的小鼠的活动过度
实验准备
雄性CD-1小鼠(25-35g)由意大利的Charles River提供。将动物分组饲养，可自由取食(标准啮齿动物食物)和饮水，处于12h光照/黑暗循环(在0600h开灯)下。在所有情况中在到达GSK与研究之间允许有至少5天的一段 时间。
实验方案
以适宜的剂量、途径和预治疗时间给动物施用测试化合物，然后使其返回至它们居住的笼中。在与用于居住的房间不同的房间内进行测试。用测试化合物口服(p.o.)治疗小鼠，将小鼠各自放入覆盖有孔盖的Perspex盒(长20.5em，宽20.5em，高34em)。红外监测传感器位于周边壁左右(水平传感器)。两个另外的传感器位于高于相对侧的地板2.5em(竖直传感器)。使用VersaMax系统(Accuscan Instruments Inc.，Columbus，OH)收集和分析数据，其进而将信息转入计算机。习惯30分钟后，用以10mL/kg以2mg/kg腹膜内(i.p.)给予的苯丙胺治疗小鼠，然后在进一步的60分钟期间评价随后在测试场所中的自发活动。将自发活动测定为每只小鼠在60分钟测试期限中在测试场所中行走的总距离(cm)。
药物和材料
所有剂量均以碱计算。将氯氮平溶于蒸馏水，以10mL/kg腹膜内(i.p.)以3mg/kg给药。以10mL/kg p.o.施用参比例RE1(10、30或60mg/kg)或媒介物(HPMC0.5％w/v，吐温800.1％v/v水溶液)。给予氯氮平和参比例RE1后立即将动物放入测试场所(30分钟，然后施用苯丙胺)。
结果
单独使用苯丙胺导致行走的总距离有大的、显著性的增加。30mg/kgp.o.剂量的参比例RE1显著地减少了苯丙胺所导致的总行走距离的增加。60mg/kg p.o.的更高剂量的参比例RE1以与阳性对照氯氮平(3mg/kg i.p.)类似的方式进一步减少了苯丙胺诱发的自主活动的增加。将数据总结在表1中。
表1：参比例RE1对苯丙胺诱发的小鼠的运动过度的作用。在苯丙胺(2mg/kg i.p.)之前30分钟p.o.施用参比例RE1。在苯丙胺(2mg/kg i.p.)之前30分钟i.p.施用氯氮平。在苯丙胺施用后立即开始历经60分钟评价总距离。将数据表示为平均值±sem。将数据进行单因素方差分析(ANOVA)，然后进行Dunnett检验(＊＊＝p＜0.01，与单独的苯丙胺治疗相比)。
治疗 行走的总距离(em)
媒介物 1049±522＊＊
苯丙胺(AMPH)2.0mg/kg 16304±3309
AMPH 2mg/kg+参比例RE1 10mg/kg 15267±3166
AMPH 2mg/kg+参比例RE1 30mg/kg 5790±1436＊＊
AMPH 2mg/kg+参比例RE1 60mg/kg 1494±378＊＊
AMPH 2mg/kg+氯氮平3mg/kg 932±362＊＊
结论
这些结果显示，参比例RE1在与显示出抗惊厥效力的那些类似的剂量下能预防精神兴奋药苯丙胺诱发的活动过度。因此，参比例RE1和正调节Kv3.1和/或Kv3.2通道的其它化合物(如可以从生物学实施例1中所述的测定法中所观察到的那样)可用于治疗与活动过度相关的障碍，例如双相性躁狂(bipolar mania)或多巴胺系统破坏，其可发生在药物依赖、注意缺陷多动症(ADHD)或精神分裂症中。
生物学实施例6
绢毛狨(common marmoset)中的药物-脑电描记术(phEEG)
动物和手术
在本研究中使用体重为250-500g的2岁龄以上的实验室繁殖的雄性(切除输精管的)和雌性绢毛狨(狨毛猴(Callithrix jacchus))。将动物配对放入笼中，处于维持在25±1℃、60％湿度和12小时光照/黑暗循环(在0600开灯，具有30min模拟的黎明和黄昏)的居住室内。动物接受标准膳食，自由饮水。在本试验中仅涉及每对动物中的一只动物，试验用位于居住笼中的动物进行。
使用皮质EEG(ECoG)的遥感勘测记录评价了本发明的化合物的作用。在麻醉的狨猴中使用标准手术技术腹膜内植入多通道遥感勘测发射器(DSI型TL11M2-F40-EET)。通过额顶骨区的两个钻孔用牙粘固粉将记录电极持久固定在直接接触硬膜的颅骨上。手术后，使动物配对居住(一只植入，一只未接受手术的伴侣)在它们的居住笼中，自由取食和饮水。动物在 从手术中恢复后立即显示出一系列正常的行为；然而，在至少3周后评价phEEG。所有体内研究均按照意大利法律进行并且符合GlaxoSmithkline伦理学标准。
实验操作
将动物放入在其居室笼中的巢穴盒中，使用Dataquest ART软件对每个时间点记录EEG痕迹达5-min的时间，使用Spike2软件(CED，UK)分析EEG痕迹。在预治疗期过程中对每2秒的时期测定每个频带中的谱功率并且求平均值；类似地，在媒介物或药物治疗后对每个5-min的记录期限的连续2秒时期测定每个频带中谱功率。离线计算每个不同带(δ、θ、α和β)的绝对谱功率的改变。
根据完全交叉设计指定药物治疗：在分开的实验期中，所有治疗随机地分布于动物之间，在适宜的洗脱期后每只动物接受媒介物和各剂量的药物。
用参比例RE2以0.3、1和3mg/kg(1ml/kg)的剂量口服治疗6只动物，在治疗后+15、30、60、90、120和180分钟记录了EEG痕迹。将参比例RE2混悬于含有0.1％(w/v)吐温80和0.5％(w/v)HPMC的12.5％(w/v)的captisol水溶液中。
数据分析
考虑了4种不同的频带：δ(1.50-6.00Hz)、θ(6.00-8.00Hz)、α(8.00-12.00Hz)和β(12.00-30.00Hz)。首先将每个时间点的每个带中的谱功率值进行对数转化，然后用具有时间作为固定效应、基线水平作为协变量和动物作为随机项的混合效应模型进行分析。将数据概括为与基线相比的改变百分比的平均值和标准误。
结果
在这些研究中观察到的药物-EEG改变显示，与媒介物相比，在最高剂量(3mg/kg)下参比例RE2诱导30和120分钟之间δ带的绝对功率的统计学上显著的增加(p＜0.05)以及60分钟时θ带功率的统计学上显著性的增加(p＜0.05)。在中间剂量(1mg/kg)下参比例RE2诱导30分钟时δ带的绝对功率的边缘显著性的(p＜0.10)增加以及β带的伴随的显著性降低(p＜0.05)。 在参比例RE2的任何剂量下，在α带未观察到显著性效应。
这些结果提示，在生物学实施例1的测定法中具有活性的化合物能改变清醒灵长类动物的EEG。在人中之前已经用抗精神病化合物观察到了δ-带EEG活动的增加。
生物学实施例7
小鼠的交叉上核中Kv3.1和Kv3.2通道的表达的昼夜节律模式
材料&方法
将30只成年雄性C57BL/6J小鼠(到达时4-5周龄；Charles River FR)储存在6个不同的笼中(5只小鼠/笼)，维持在具有12h光照-12h黑暗条件的专用室内(在06:00开灯，称为昼夜节律时间[CT]6；在18:00关灯，称为CT18。将房间温度维持在21±2℃；可自由取食和饮水。
该期限后，在24小时中在不同时间点通过颈椎脱位术处死小鼠；每个时间点5只小鼠。将动物从储存室转入手术室，然后立即处死。在黑暗期过程中，所有这些行为都在暗红色光下进行。
从颅骨中取出脑，立即浸入大约维持在-30℃的异戊烷中，然后贮存在-70℃，然后进行原位杂交分析。
用低温保持器切下全部脑，在其中存在交叉上核的水平(距离前卤约-0.22mm--0.82mm)采集许多14μm-厚的冠状切片(Paxinos和Franklin，“The mouse brain instereotaxic coordinates”)。然后将切片贮存在-80℃备用。对每个时间点(CT12、16、20、24、4和8)，收集5只小鼠，选择每只小鼠的2个不连续的切片，使其于室温干燥，然后如之前的实验中所述的那样立即接触原位杂交方案。
结果
单因素ANOVA发现，时间对小鼠交叉上核内的Kv3.1mRNA表达没有显著作用(图6a)。相反，单因素ANOVA显示，时间对小鼠交叉上核内Kv3.2mRNA表达存在高度显著性的作用(p＜0.001)，在ZT10具有显著的表达峰，该时间点相当于从光照向黑暗期移动前2小时，是小鼠的活动期(图6b)。
图6：(a)在24-小时光照-黑暗循环中在不同的昼夜节律时间期间处死 的小鼠交叉上核中的Kv3.1mRNA的表达。Kv3.b1mRNA表达被表示为以nCi/g计的每个时间点n＝5只小鼠的平均值±S.E.M.。(b)Kv3.2mRNA在交叉上核中的表达。Kv3.2mRNA表达被表示为每个时间点n＝5只小鼠的平均值±S.E.M.。＊＊＊p＜0.001：Kv3.2mRNA在CT 16的表达显著不同于所有其它时间点。＊p＜0.05：Kv3.2mRNA在CT 20的表达显著不同于在CT 24和4测定的表达。
这些结果显示，交叉上核中的Kv3.2通道表达在24-小时昼夜节律循环期间变化。因此，由于交叉上核在设置哺乳动物昼夜节律钟中的关键作用，Kv3.2通道可能对该钟的功能具有重要性。因此，调节Kv3.2通道的化合物可以在治疗与昼夜节律功能障碍相关的障碍、包括睡眠障碍和双相性精神障碍中具有潜能。
生物学实施例9
大鼠的生理睡眠的评价
方法：
给成年雄性CD大鼠(C.River，意大利)植入遥感勘测探针并且单个居住在受控条件下(温度18-20℃；相对湿度45-50％；12小时光照-黑暗循环，在3p.m.开灯，被指定为昼夜节律时间(CT)0)，自由取食和饮水。
用吐温(0.1％v/v)和HPMC(0.5％v/v)配制参比例RE1，以10、30和60mg/kg(体积2ml/kg)的剂量在CT18(开灯前6小时)口服施用。在施用后立即开始用遥感勘测仪器(DSIA.R.T.系统)连续记录脑电图(EEG)和肌电图(EMG)。使用(Kissei Comtec Co.)分析EEG和EMG记录以评价睡眠模式。使用Statistica-8软件进行统计学分析(单因素Anova，然后是Dunnett检验)。
结果：
在60mg/kg下参比例RE1在施用后即刻开始的5小时期间显著地增加了总睡眠时间(p＜0.05，n＝8)和花费在非-REM睡眠中的时间(p＜0.05，n＝8)，但不影响花费在REM睡眠中的时间。
这些结果提示，本发明的化合物能增加动物的生理性睡眠，这提示它们可用于治疗人的睡眠障碍。

Claims (18)

1.式(Ia)的化合物：
其中：
R1是H或C1-4烷基、卤素、卤代C1-4烷基、CN、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基；
R2是H、C1-4烷基、C3-4螺碳环基、卤代C1-4烷基或卤素；
R3是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；
A是具有至少一个O原子的5或6元的饱和的或不饱和的杂环；该杂环任选与环丙基稠合，从而当与苯基一起考虑时形成三环；
X是C或N；
Y是C或N；
R4是C1-4烷基；
R5是H、氘、C1-4烷基；
或者R4和R5可以稠合以形成C3-4螺碳环基；
其中R2和R3可以连接在相同或不同的环原子上；
并且其中R2可以连接在稠合的环原子上；
或其药学上可接受的盐，
所述式(Ia)的化合物不包括以下化合物：(5R)-5-乙基-3-[6-(螺[1-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶基]-2,4-咪唑烷二酮、5,5-二甲基-3-[6-(螺[1-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶基]-2,4-咪唑烷二酮。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是H或甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中A是四氢呋喃、异唑或四氢吡喃。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是H、甲基或C3螺碳环基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是H或甲基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中X是C且Y是C。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中X是C且Y是N。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中X是N且Y是N。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是甲基或乙基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是H或甲基。
11.化合物，其选自：
(5R)-3-[4-(1,3-二氢-2-苯并呋喃-4-基氧基)苯基]-5-甲基-2,4-咪唑烷二酮；
(5R)-5-甲基-3-{4-[(3-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)氧基]苯基}-2,4-咪唑烷二酮；
(5R)-3-{4-[(3,6-二甲基-1,2-苯并异唑-4-基)氧基]苯基}-5-甲基-2,4-咪唑烷二酮；
5,5-二甲基-3-{4-[(3-甲基-1,2-苯并异唑-4-基)氧基]苯基}-2,4-咪唑烷二酮；
(5R)-5-乙基-3-{6-[(3-乙基-1,2-苯并异唑-4-基)氧基]-3-吡啶基}-2,4-咪唑烷二酮；
(5R)-5-乙基-3-(6-{[3-(1-甲基乙基)-1,2-苯并异唑-4-基]氧基}-3-吡啶基)-2,4-咪唑烷二酮；
(5R)-3-{4-[(3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]苯基}-5-甲基-2,4-咪唑烷二酮；
(5R)-3-{6-[(3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-5-甲基-2,4-咪唑烷二酮；
(5R)-3-{6-[(3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-5-乙基-2,4-咪唑烷二酮；
(5R)-3-{2-[(3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}-5-乙基-2,4-咪唑烷二酮；
7-{6-[(3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6,8-二酮；
6-{6-[(3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-4,6-二氮杂螺[2.4]庚烷-5,7-二酮；
3-{6-[(3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-5,5-二甲基-2,4-咪唑烷二酮；
(5R)-3-{2-[(3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}-5-(1,1-二甲基乙基)-2,4-咪唑烷二酮；
(5R)-5-乙基-3-[6-(螺[1-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶基]-2,4-咪唑烷二酮；
5,5-二甲基-3-[6-(螺[1-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶基]-2,4-咪唑烷二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[6-(螺[1-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶基]-2,4-咪唑烷二酮；
(5R)-5-乙基-3-(6-{[(3S)-3-甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-4-基]氧基}-3-吡啶基)-2,4-咪唑烷二酮；
(5R)-5-乙基-3-{6-[((3R)-3-甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-2,4-咪唑烷二酮；
(5R)-5-乙基-3-{6-[((3S)-3-乙基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-2,4-咪唑烷二酮；
(5R)-5-乙基-3-{6-[((3R)-3-乙基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-2,4-咪唑烷二酮；
5,5-二甲基-3-{6-[((3S)-3-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-3-吡啶基}-2,4-咪唑烷二酮；
5,5-二甲基-3-{6-[((3R)-3-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-3-吡啶基}-2,4-咪唑烷二酮；
5,5-二甲基-3-{6-[((1aS)-1a-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2,4-咪唑烷二酮；
5,5-二甲基-3-{6-[((1aR)-1a-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2,4-咪唑烷二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[6-(1H-螺[2-苯并吡喃-4,1'-环丙烷]-5-基氧基)-3-吡啶基]-2,4-咪唑烷二酮；
3-{2-[(3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}-5,5-二甲基-2,4-咪唑烷二酮；
(5R)-3-{2-[(3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}-5-(1-甲基乙基)-2,4-咪唑烷二酮；
(5R)-3-{6-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-5-乙基-2,4-咪唑烷二酮；
5,5-二甲基-3-[6-(1H-螺[2-苯并吡喃-4,1'-环丙烷]-5-基氧基)-3-吡啶基]-2,4-咪唑烷二酮；
(5R)-3-[2-(2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-5-基氧基)-5-嘧啶基]-5-乙基-5-甲基-2,4-咪唑烷二酮；
5,5-二甲基-3-{6-[((4S)-4-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-3-吡啶基}-2,4-咪唑烷二酮；
5,5-二甲基-3-{6-[((4R)-4-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-3-吡啶基}-2,4-咪唑烷二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-{6-[((3S)-3-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-3-吡啶基}-2,4-咪唑烷二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-{6-[((3R)-3-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-3-吡啶基}-2,4-咪唑烷二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[6-[(1aR,7bS)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基氧基]-3-吡啶基]-2,4-咪唑烷二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[6-[(1aS,7bR)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基氧基]-3-吡啶基]-2,4-咪唑烷二酮；
3-{6-[((3S)-3-乙基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-5,5-二甲基-2,4-咪唑烷二酮
3-{6-[((3R)-3-乙基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-5,5-二甲基-2,4-咪唑烷二酮。
12.化合物，其选自：
(5R)-5-乙基-3-(6-{[(3S)-3-甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-4-基]氧基}-3-吡啶基)-2,4-咪唑烷二酮和(5R)-5-乙基-3-(6-{[(3R)-3-甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-4-基]氧基}-3-吡啶基)-2,4-咪唑烷二酮的混合物；
(5R)-5-乙基-3-{6-[((3S)-3-乙基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-2,4-咪唑烷二酮和(5R)-5-乙基-3-{6-[((3R)-3-乙基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-2,4-咪唑烷二酮的混合物；
5,5-二甲基-3-{6-[((3S)-3-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-3-吡啶基}-2,4-咪唑烷二酮和5,5-二甲基-3-{6-[((3R)-3-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-3-吡啶基}-2,4-咪唑烷二酮的外消旋混合物；
5,5-二甲基-3-{6-[((1aS)-1a-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2,4-咪唑烷二酮和5,5-二甲基-3-{6-[((1aR)-1a-甲基-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2,4-咪唑烷二酮的外消旋混合物；
5,5-二甲基-3-{6-[((4S)-4-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-3-吡啶基}-2,4-咪唑烷二酮和5,5-二甲基-3-{6-[((4R)-4-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-3-吡啶基}-2,4-咪唑烷二酮的外消旋混合物；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-{6-[((3S)-3-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-3-吡啶基}-2,4-咪唑烷二酮和(5R)-5-乙基-5-甲基-3-{6-[((3R)-3-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-5-基)氧基]-3-吡啶基}-2,4-咪唑烷二酮的混合物；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[6-[(1aR,7bS)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基氧基]-3-吡啶基]-2,4-咪唑烷二酮和(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[6-[(1aS,7bR)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基氧基]-3-吡啶基]-2,4-咪唑烷二酮的混合物；和
3-{6-[((3S)-3-乙基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-5,5-二甲基-2,4-咪唑烷二酮和3-{6-[((3R)-3-乙基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-5,5-二甲基-2,4-咪唑烷二酮的外消旋混合物。
13.权利要求1－12中任意一项所述的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于预防或治疗听力障碍、精神分裂症、双相性精神障碍或睡眠障碍。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述药剂用于治疗或预防精神分裂症。
15.根据权利要求13所述的用途，其中所述药剂用于预防或治疗听力障碍。
16.药物组合物，其包含权利要求1－12中任意一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
17.化合物，其选自：
螺[1-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-酚
7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-酚
和
3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-酚
或其盐。
18.化合物，其选自：
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