MXPA04007719A - Compuestos 4-(3hidroxifenil) o 4-(3-alcoxifenil)-1,2,4-triazol activos del receptor opioide. - Google Patents

Compuestos 4-(3hidroxifenil) o 4-(3-alcoxifenil)-1,2,4-triazol activos del receptor opioide.

Info

Publication number
MXPA04007719A
MXPA04007719A MXPA04007719A MXPA04007719A MXPA04007719A MX PA04007719 A MXPA04007719 A MX PA04007719A MX PA04007719 A MXPA04007719 A MX PA04007719A MX PA04007719 A MXPA04007719 A MX PA04007719A MX PA04007719 A MXPA04007719 A MX PA04007719A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound according
alkyl
cycloalkyl
compound
butyl
Prior art date
Application number
MXPA04007719A
Other languages
English (en)
Inventor
Yu Seong-Jae
Original Assignee
Univ Missouri
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Missouri filed Critical Univ Missouri
Publication of MXPA04007719A publication Critical patent/MXPA04007719A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de formula I: en donde R1 a R4 y n tienen cualquiera de los significados definidos en la especificacion y sus sales farmaceuticamente aceptables. La invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de formula I, procesos para preparar los compuestos de formula I, intermediarios empleados para preparar compuestos de formula I, y metodos terapeuticos para tratar dolor y tratar otras condiciones las cuales involucran por ejemplo, enlace a receptores opioides usando los compuestos de formula I.

Description

COMPUESTOS 4- (3 -HIDROXIFENIL) O 4 - (3 -ALCOXIFENIL) -1,2,4- TRIAZOL ACTIVOS DEL RECEPTOR OPIOIDE Antecedentes de la Invención Entre las tres clases de receptores opioides, designados delta (d) , kappa (?) , y mu (µ) , evidencia reciente sugiere que los opioides d-selectivos podrían ser potencialmente útiles como analgésicos desprovistos de numerosos efectos colaterales (por ejemplo, depresión respiratoria, dependencia física y efectos gastrointestinales) , asociados con narcóticos tales como morfina (E. J. Bilsky et al., J. Pharmacol . Exp. Ther. , 273, 359 (1995)). Sin embargo, antagonistas selectivos de receptores d han sido mostrados por modular el desarrollo de la tolerancia y dependencia a agonistas µ tales como morfina (E. E. Abdelhamid et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 258, 299 (1991) ) , por modular los efectos del comportamiento de los fármacos de abuso tales como cocaína (L. D. Redi et al ., Life Sci . , 52, PL67 (1999)), y provocar efectos inmunomoduladores favorables (R. V. House et al., Neurosoi . Lett. , 198, 119 (1995) ) . Los opioides d-selectivos de este modo, representan candidatos extremadamente atractivos para un intervalo amplio de nuevas aplicaciones farmacéuticas que incluye analgésicos potentes aún seguros, agentes inmunomoduladores para tratar trastornos inmunes y nuevos tratamientos para la adicción de REF. : 157998 fármacos. Los narcóticos opioides pueden ser potentes atenuadores del dolor, pero también son adictivos. Los receptores delta (d) , junto con los receptores kappa (?) y mu (µ) relacionados, se encuentran en las células ubicadas a través del sistema nervioso central y periférico. Los receptores normalmente se enlazan con los péptidos opioides (por ejemplo, encefalinas) , que los produce el cuerpo. Enlazándose a los receptores, estos péptidos modulan las funciones endocrinas, respiratorias cardiovasculares, gastrointestinales e inmunes. Los narcóticos opioides son alcaloides, con estructuras moleculares casi distintas de los péptidos opioides. Sin embargo, los fármacos narcóticos y péptidos opioides portan características estructurales comunes (conocidas como farmacóforos) que permiten a los fármacos enlazarse a los receptores opioides. Cuando se enlazan a estos receptores, los narcóticos ejercen varios efectos en la percepción del dolor, conciencia, control motor, humor y función autonómica. También inducen dependencia física. Sin embargo, estudios . publicados recientemente demuestran que compuestos o combinaciones de compuestos, que actúan en . conjunto como agonistas µ selectivos y antagonistas d (agonistas combinados µ/d) , presentan la potencia de atenuadores del dolor opioide sin sus efectos negativos colaterales, tales como adicción física, dependencia física, adicción a narcóticos, y condiciones similares. Véase P. W. Schiller et al., J. Med. Chem. , 1999, 42, 3520. A pesar de estos reportes, permanece una necesidad de compuestos no opioides, los cuales posean alta afinidad de enlace y alta selectividad para receptores opioides. Tales compuestos podrían ser empleados para el tratar dolor, así como también otras condiciones relacionadas con opioides.
Sumario de la Invención Se ha descubierto que ciertos compuestos de triazol, tales como compuestos de anillos de triazol disubstituidos y compuestos de anillos de triazol tri-substituidos, presentan alta afinidad de enlace y alta selectividad para los receptores opioides. Sin embargo, estos compuestos presentan excelente biodisponibilidad . Estos compuestos "no opioides" son estructuralmente distintos de los compuestos opioides conocidos tales como naltrindol (NTI) y espiroindaniloximorfona (SIOM) . Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto de fórmula I: I en donde: Ri es arilo, Het, alquilo (Ci-7) , o cicloalquilo (C3-12) / en la cual alquilo (C1-7) o cicloalquilo (C3-12) son cada uno independientemente, opcionalmente substituidos con 1 a 5 arilo, Het, 0Ra, halo, N02, NRaRb, ciano, CONRaRb, C02Ra, SOraRa, S(0)mNRaRb, o P (=0) (0Ra) (Ra) ; R2 es H, alquilo (C1-7 ) f cicloalquilo (C3-12) 1 arilo, Het o un grupo que incluye uno o más (1, 2, 3 ó 4) átomos básicos (por ejemplo, átomos que pueden donar electrones o aceptar un protón, tal como átomos de N, O, S o P) ; R3 es H, o alquilo (C1-7 ) ; cada R4 es independientemente 0Ra, trifluorometoxi, trifluorometilo, halo, N02, NRaRb/ ciano, CONRaRb, C02Ra, SOmRa, S(0)mRaRb, P (=0) (ORa) (¾) , alquilo (C1-7) / alcanoilo (C2-7) , alcanoiloxi (C2-7) , o cicloalquilo (C3-12) ; Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquilo (C1-7) , cicloalquilo (C3-12) , alcanoilo (C2-7 ) , alcanoiloxi (C2-7) , o arilo,. o Ra y Rb junto con un nitrógeno al cual están unidos forman un Het; en donde cualquier arilo o Het de R1 o R¿ es opcionalmente substituido con 1 a 4 subs tituyentes independientemente seleccionados de ORa, trifluorometoxi, trifluorometilo, halo, N02, NRaRb, ciano, C0NRaRb, C02Ra, SOmRa, S(0)mNRaRb, P(=0) (0Ra) (Ra) , alquilo (C1-7) , alcanoilo (C2-7) , alcanoiloxi (C2-7) , o cicloalquilo (C3-i2) ; m es O, 1 ó 2; y n es O, 1, 2, 3 ó 4; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; En otro aspecto, la presente invención también proporciona: una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable (la composición preferiblemente comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto o sal) ; un método para tratar una enfermedad o condición en un mamífero (por ejemplo, un humano), en donde está implicado el receptor opioide y se desea la modulación de la función del receptor, que comprende administrar una cantidad modulatoria efectiva de un compuesto de la invención; un método para tratar o prevenir una enfermedad o condición relacionada con el receptor opioide (por ejemplo, dolor) , en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención; un compuesto de la invención para uso en diagnosis médica o terapia (por ejemplo, el tratamiento o prevención de enfermedades o condiciones relacionadas con el receptor opioide tales como dolor, ansiedad, obesidad, depresión, o una enfermedad relacionada con el estrés) . el uso de un compuesto de conformidad con la invención, para preparar un medicamento útil para tratar o prevenir una enfermedad o condición relacionada con el receptor opioide (por ejemplo, el tratamiento o prevención de la enfermedad o condición relacionada con el receptor opioide tal como dolor, ansiedad, obesidad, depresión, o una enfermedad relacionada con el estrés) ; un método para tratar dolor, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la invención; un método para modular la función del receptor opioide in vitro o in vivo, que comprende administrar una cantidad modulatoria efectiva de un compuesto de la invención; y un método para modular la función del receptor opioide in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto un receptor opioide con una cantidad modulatoria efectiva de un compuesto de la invención. La invención también proporciona nuevos intermediarios (por ejemplo, compuestos de fórmula III y IV) y procesos descritos aquí que son empleados para preparar compuestos de la invención. .
Breve Descripción de las Figuras Las Figuras 1A-1C ilustran curvas de respuesta de dosis representativas, a partir de ensayos de enlace competitivo y compuestos de la presente invención para los receptores delta (d) , mu (µ) y kappa (?) , respectivamente.
Descripción Detallada de la Invención Se usan las siguientes definiciones, a menos que se describan de otro modo: halo es fluoro, cloro, bromo o yodo. Alquilo, alcoxi, etc., denotan grupos tanto de cadena lineal como ramificada; pero la referencia a radicales individuales tales como "propilo" , abarca solamente el radical de cadena recta, un isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo" , siendo específicamente referido a éste. "Arilo" denota un radical fenilo o un radical carbocíclico bicíclico Orto fusionado, que tiene alrededor de nueve a veinte átomos en el anillo en el cual al menos, ¦ un anillo es aromático. "Het" es un anillo heterocíel ico saturado o insaturado de cuatro (4), cinco (5), seis (6) ó (7) elementos, que tienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxi , tio, sulfinilo, sulfonilo y nitrógeno, en el cual, el anillo está opcionalmente fusionado a un anillo benceno. Het incluye "heteroarilo" , el cual abarca un radical unido vía un anillo de carbono de un anillo aromático monocíclico que contiene cinco o seis átomos en el anillo que consiste de carbono, y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomo.s , cada uno seleccionado del grupo que consiste de oxi no peróxido, tio y N(X), en donde X está ausente o es H, 0, alquilo Ci-4 fenilo o bencilo, así como también un radical de un heterociclo bicíclico orto fusionado, de alrededor de ocho a diez átomos en el anillo derivados a partir de estos, particularmente un derivado benzo o un derivado fusionando un diradical propileno, trimetileno, o tetrametileno a éste. "Tratar" o "tratamiento" o "que trata" significa disminuir, eliminar, inhibir, mejorar, alterar o prevenir una enfermedad o condición, por ejemplo, por . administración de un compuesto de la presente invención. "Dolor" se refiere a por ejemplo, un sufrimiento localizado o físico generalizado, asociado con trastorno corporal, tal como una enfermedad o una lesión, y puede incluir una sensación corporal básica inducida por un estímulo nocivo, recibido por terminales nerviosas descubiertas, caracterizado por incomodidad física tal como pinchado, palpitación o dolor, y típicamente conduce a una acción evasiva. Un ejemplo específico' es el dolor neuropático, el cual es una condición crónica asociadá con la diabetes, inflamación crónica, cáncer e infección del virus del herpes.
"Analgesia" o "alivio de dolor" incluye por ejemplo, inducir o proporcionar insensibilidad al dolor y preferiblemente, sin pérdida de conciencia. "Enfermedades o condiciones en donde receptores opioides están implicados" y "enfermedades o condiciones relacionadas con el receptor opioide" incluyen, inflamación (por ejemplo, inflamación en tales enfermedades como enfermedades vasculares, dolores de cabeza por migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes tipo I, miastenia gravis, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, hipersensibilidad, hinchazón que ocurre después de la lesión, isquemia miocardial, rinitis alérgica, síndrome diestrés respiratorio, síndrome de choque por endotoxina, aterosclerosis ) ,. dolor, dolor de cabeza, fiebre, artritis (que incluye artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis por gota, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil), asma, bronquitis, contractura menstrual, tendinitis, bursitis, condiciones relacionadas con la piel (por ejemplo, psoriasis, isquemia, quemazón y dermatitis) , condiciones gastrointestinales (por ejemplo, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de intestino irritable y colitis ulcerativa), cáncer (por ejemplo, cáncer colorectal) , enfermedades oftálmicas (por ejemplo, retinitis, retinopatias, conjuntivitis,, uveitis, fotofobia ocular, y lesión aguda en el tejido del ojo), inflamación pulmonar (tal como aquella asociada con infecciones virales y fibrosis cistica) , trastornos del sistema nervioso central (tales como demencias corticales que incluyen enfermedad de Alzheimer) , y daño al sistema nervioso central (por ejemplo, que resultan de apoplejía, isquemia o trauma) . Los compuestos de la invención pueden también ser empleados para modificar los efectos de otros compuestos biológicamente activos (por ejemplo, para tratar adicción narcótica) , y para tratar enfermedades o condiciones distintas de las asociadas con receptores por ejemplo, bloqueando o inhibiendo o promoviendo, las trayectorias metabólicas o funciones enzimáticas, y selectivamente, interactuar con el material genético. En una modalidad, R2 es un grupo que incluye uno o más átomos básicos (1, 2, 3, ó 4) (por ejemplo, átomos que pueden donar electrones o aceptar un protón, tal como átomos N, O, S, o P) . Se cree que un átomo básico en este grupo imita el átomo de nitrógeno básico encontrado en opioides clásicos como morfina. En este caso, el átomo básico puede llegar a ser protonado por aceptación de un protón, de este modo mejorando la afinidad de enlace opioide. Por consiguiente, para un compuesto de fórmula I, puede ser preferido tener un grupo R2 que tiene un grupo básico que está espacialmente orientado de manera que puede imitar el átomo de nitrógeno básico encontrado en opioides clásicos como morfina. En una modalidad, el grupo tiene un total de alrededor de 20 o menos átomos que incluye átomos de carbono y uno o más (1, 2, 3, ó 4) átomos básicos (por ejemplo, N, O, S o P) . En otra modalidad, el grupo tiene un total de alrededor de 10 o menos átomos que incluyen átomos de carbono y uno o más átomos básicos (1, 2, 3 ó 4) (por ejemplo, N, O, S o P) . Se apreciará por aquellos experto en la técnica, que compuestos de la invención que tienen un centro quiral, pueden existir y ser aislados en formas ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden presentar polimorfismo. Se entiende que la presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, tautomérica o estereisomérica, o una mezcla de los mismos, de un compuesto de la invención, el . cual pose las propiedades útiles descritas aquí, es bien sabido en la técnica, como preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, por resolución de la forma racémica por técnicas de recristalización, por síntesis de materiales iniciadores ópticamente activos, por síntesis quiral, o por separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral) . Es también sabido en la técnica y por ejemplo, como se ilustra aquí posteriormente, como determinar la actividad del receptor opioide, por ejemplo, delta, mu o kapa o actividad del receptor relacionada, usando las pruebas estándares descritas aquí, o usando otras pruebas similares. En particular, se entiende que los- compuestos de fórmula I o II pueden contener centros quirales por ejemplo, en cualquiera de los substituyentes R1-R9. También se entiende que compuestos de la invención, tales como de fórmula I o fórmula II en donde por ejemplo, R2 es OH o R3 es hidrógeno, pueden existir en la forma "enol" o en la forma "ceto" tautomérica correspondiente, y que todos los tautómeros están incluidos como compuestos dentro del ámbito de la presente invención. El contenido del átomo de carbono de varias porciones que contienen hidrocarburo, está indicado por un prefijo que designa un número superior e inferior de átomos de carbono en la porción, es decir, el prefijo . Ci-j indica una porción de los átomos de carbono inclusive, del número entero "i" o el número entero "j". De este modo, por ejemplo, alquilo Ci~7 se refiere a alquilo de uno a siete átomos de carbono, inclusive. Los compuestos de la presente invención son nombrados de manera general, de conformidad con el sistema de nomenclatura IUPAC. Pueden ser usadas las abreviaturas las cuales son bien conocidas por uno de habilidades ordinarias en la técnica (por ejemplo, "Ph" para fenilo, "Me" para metilo, "Et" para etilo, y "h" para hora u horas, y "ta" para temperatura ambiente) . Valores específicos y preferidos listados abajo para radicales, substituyentes e intervalos, son solamente para ilustración, no excluyen otros valores definidos y otros valores dentro de los intervalos definidos para los radicales y substituyentes. Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula I o fórmula II que tienen cualquier combinación de los valores, valores específicos, valores más específicos y valores preferidos descritos aquí . Específicamente, arilo puede ser fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo , fluorenilo, tetrahidronaftilo o indanilo. Específicamente, alquilo C!-7 puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, 3-pentilo, hexilo o heptilo; cicloalquilo (C3-12) puede ser ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cii8ooctilo o substituyentes multicíclicos de las fórmulas alquiloxi C1-7 puede ser metoxi, etoxi, propoxi , isopropoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, pentoxi, 3-pentoxi, hexiloxi, 1-metilhexiloxi , o heptiloxi; C(=0) alquilo o alcanoilo (C2-7) puede ser acetilo, propanoilo, butanoilo, pentanoilo, 4 -metilpentanoilo, hexanoilo o heptanoilo; arilo puede ser fenilo, indenilo o naftilo Het puede ser pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o heteroarilo; y heteroarilo puede ser furilo, imidazolilo, triazolilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, pirazinilo, tetrazolilo, piridilo (o su N-óxido) , tienilo, pirimidinilo (o su N-óxido) , indolilo, isoquinolilo (o su N-óxido) o quinolilo (o su N-óxido) . Un valor específico para Het es un anillo saturado o insaturado de cinco (5), seis (6) o siete (7) elementos que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos por ejemplo, oxi no peróxido, tio, sulfinilo, sulfonilo y nitrógeno; así como también un radical de un heterociclo bicíclico orto fusionado, de alrededor de ocho a doce átomos en el anillo derivados a partir de este, particularmente un derivado benzo o un derivado fusionando un propileno, trimetileno, tetrametileno u otro diradical Het monocíclico de éste. Un valor específico para Ri es arilo. Otro valor específico para Ri es arilo substituido con 1 a 5 substituyentes .
Otro valor especifico para Ri es fenilo substituido con 1 a 5 substituyentes . Otro valor especifico para Ri es fenilo substituido con 1 a 3 substituyentes. Otro, valor .especifico para Ri es fenilo substituido con un n-butilo, isobutilo, metilo, etilo o tere-butilo. Los grupos Rx preferidos y substituyentes de Ri tales como Rs, Re/ R?, Re ó Rg son estéricamente voluminosos por ejemplo, fenilo, naftilo, piridilo y grupos arilo y Het similares y sec-butilo, tere-butilo, ciclohexilo, adamantilo y grupos similares alquilo o cicloalquilo. Otro valor especifico para Ri es terc-butilfenilo . Otro valor especifico para Ri es 2-terc-butilfenilo, 3- terc-butilfenilo o 4-terc-butilfenilo. Otro valor especifico para Ri es 3-terc-butilfenilo o 4-terc-butilfenilo. Otro valor especifico para Ri es fenilo substituido con alquilo (C1-7) y alcoxi (Ci-7) . Otro valor especifico para i es fenilo substituido con tere-butilo y metoxi . Otro valor especifico para Ri es Het. Otro valor especifico para Ri es Het substituido con 1 a 4 substituyentes. Otro valor especifico para . Ri es piridilo substituido con 1 a 4 substituyentes.
Otro valor especifico para . Ri es piridilo substituido con 1 a 4 substituyentes alquilo (Ci--) . Otro valor específico para Ri es piridilo substituido con un alquilo (Ci~7) · Otro valor específico para Ri es piridilo substituido con un tere-butilo. Un valor específico para R= es H. Otro valor específico para R2 es 0Ra. Otro valor específico para R2 es SRa. Otro valor específico para.R? es alquilo (C1-7 ) . Otro valor específico para R2 es NRcRd- Otro valor específico para R2 es N(CH3)2. Otro valor específico para R2 es un anillo piperazino, pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino. Un valor específico para R2 es H, alquilo (Ci-7) , cicloalquilo (C3-12) , ORa, SRa, NRcRd, arilo, o Het. Otro valor específico para R2 es un grupo que incluye uno o más átomos de N. . Otro valor específico para R2 es un grupo que tiene un total de 20 o menos átomos que incluye uno o más átomos de carbono y uno o más átomos básicos. Otro valor específico para R2 es un grupo que tiene un total de 20 o menos átomos, que incluye uno o más átomos de carbono y uno o más átomos de nitrógeno.
Otro valor especifico para R? es un grupo que tiene un total de 20 o menos átomos, que incluyen uno o más átomos de carbono y uno o dos átomos de nitrógeno. Otro valor especifico para R2 es un grupo que tiene un total de 10 o menos átomos, que incluyen uno o más átomos de carbono y uno o más átomos básicos. Otro valor especifico para R2 es un grupo que tiene un total de 10 o menos átomos, que incluye uno o más átomos de carbono y uno o más átomos de nitrógeno. Otro valor especifico para R? es un grupo que tiene un total de 10 o menos átomos, que incluye uno o más átomos de carbono y uno o dos átomos de nitrógeno. Otro valor especifico para R2 es H, alquilo (C1-7) , cicloalquilo (C3-12) , ORa, SRa/ NRcRd, arilo, Het, Rx-alquilo (C1-7) , Ry-cicloalquilo (C3-12) , R>:-alcoxi (C2~7 ) , R>- (CH2CH20) p, o Ry- (CH2CH2S) p, en donde Rx es un grupo que incluye uno o más átomos básicos; y p es 1-7. Otro valor especifico para R2 es H, alquilo (C1-7) , cicloalquilo (C3-12) 1 ORa, SRa/ NRcRd, arilo, Het, Rx-alquilo (Ci-7) ,. Rx-cicloalquilo (C3-12) , Rx-alcoxi (C2-7) , Rx- (CH2CH20) p, o Rx- (CH2CH2S) p, en donde Rx es ORa, SRa, NRcRd, piperazino, pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino; y p es 1-7. Otro valor especifico para R2 es H, alquilo (C1- ) , cicloalquilo (C3-12) / 0Ra, SRa, NRcRd/ arilo, Het, Rx-alquilo (Ci-7) , Rx-cicloalquilo (C3-12) , Rx-alcoxi (C2-7) , Rx- (CH2CH20) P, o Rx- (CH2CH2S) p/ en donde Rx es NRcRd; y p es 1-7. Otro valor específico para R2 es H, alquilo (Ci-7) , cicloalquilo (C3-12) r 0Ra SRa, NRcRd, arilo, Het, Rx-alquilo (C1-7) , Rx-cicloalquilo (C3-12) , Rx-alcoxi (C2-7 ) , Rx- (CH2CH20) p, o Rx- (CH2CH2S) p, en donde Rx es piperazino, pirrolidino, piperidino, morfolino, o tiomorfolino; y p es 1-7. Otro valor específico para R2 es Rx-alquilo (C1-7) , Rx-cicloalquilo (C3-12) , Rx-alcoxi (C2-7) , Rx- (CH2CH20) p, o Rx- (CH2CH2S)p, en donde Rx es un grupo que incluye uno o más átomos básicos; y p es 1-7. Otro valor específico para R2 es Rx-alquilo (Ci-7) , • Rx-cicloalquilo (C3-i2) / Rx-alcoxi (C2-7) , Rx- (CH2CH20) p/ o Rx- (CH2CH2S)p/ en donde Rx es 0Ra SRa, NRcRcj, piperazino, pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino; y p es 1- 7. Otro valor específico para R2' es Rx-alquilo (C1-7) , Rx-cicloalquilo (C3-12) Rx-alcoxi (C2-7) , Rx- (CH2CH20) p, o Rx- (CH2CH2S)P, en donde Rx es NRcRd; y p es 1-7. Otro valor específico para R2 es Rx-alquilo (Ci-7) , Rx-cicloalquilo (C3-i2) , Rx-alcoxi (C2-7) , Rx- (CH2CH20) p, o Rx- (CH2CH2S)P, en donde Rx es piperazino, pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino; y p es 1-7. Otro valor específico para R3 es alquilo (C1-7) . Otro valor específico para R3 es metilo.
Otro valor especifico para R3 es etilo. Otro valor especifico para R3 es tere-butilo. Un valor especifico para R5 es tere-butilo. Un valor especifico para R5 es OCH3 y Rg es terc-butilo . Un valor especifico para R6 es terc-but Un valor especifico para R7 es tere-butilo. compuesto especifico es un compuesto de fórmula I en donde: Ri es arilo, Het, alquilo (C3-7) , o cicloalquilo (C3-12) f en el cual el alquilo (Ci-?) o cicloalquilo (C3-12) son cada uno independientemente, opcionalmente substituido con 1 a 5 arilo, Het, ORa, halo, N02, NRaRb, ciano, CONRaRb, C02Ra, SOmRa, S(0)mNRaRb, O P(=0) (ORa) (Ra) ; R2 es H, alquilo (C1-7) , cicloalquilo (C3-12) , 0Ra, SR ¦¡a / NRcRd/ arilo o Het; R3 es H, o alquilo (Ci-7) ; R4 es H, 0Ra, trifluorometoxi, trifluorometilo, halo, N02, NRaRb> ciano, CONRaRb, C02Ra, SOmRa, S(0)mNRaRb, P (=0) (ORa) (Ra) , alquilo (C1-7) , alcanoilo {C2-i ) , alcanoiloxi (C2-7) o cicloalquilo (C3-12) ; Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquilo (C1-7) , cicloalquilo (C3-12) , alcanoilo (C2-7 ) , alcanoiloxi (C2-7 ) , o arilo, o Ra y Rb junto con un nitrógeno al cual están unidos, forman un Het; Rc y Rd son cada uno independientemente H, alquilo (C1-7) , cicloalquilo (C3-12) , alcanoilo (C2- ) , alcanoiloxi (C2-7) o arilo; en donde cualquier arilo o Het de R1 o R¿ es opcionalmente substituido con 1 a 4 substituyentes seleccionados independientemente de ORa, trifluorometoxi, trifluorometilo, halo, N02, NRaRb, ciano, CONRaRb, C02Ra, SOmRa, S(0)mNRaRb, P (=0)- (ORa) (Ra) alquilo (d-- ) , alcanoilo (C2-7 ) , alcanoiloxi (C2-7) / o cicloalquilo (C3-12) y m es 0, 1 ó 2; n es 1; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; Otro compuesto especifico de la invención es un compuesto de fórmula II: en donde : R2 es H, alquilo (C1-7 ) , cicloalquilo (C3-i2) , arilo, Het o un grupo que incluye uno o más (1, 2, 3 ó 4) átomos básicos (por ejemplo, átomos que pueden donar electrones o aceptar un protón, tal como átomos de N, O, S o P) ; R3 es H, o alquilo (C1-7) ; . Cada R4 es independientemente ORa, trifluorometoxi, trifluorometilo, halo, N02, NRaRb, ciano, CONRaRb, C02R3/ SOmRa/ S(0)mNRaRb, P(=0) (0Ra) (Ra) , alquilo (Ci-7 ) , alcanoilo (C3-7) , alcanoiloxi (C2-7) , o cicloalquilo (C3-12) R5, R6, ' R7, e y Rs son cada uno independientemente H, 0Ra, trifluorometoxi, ¦ trifluorometilo, halo, N02/ NRaRb, ciano, CONRaRb, C02Ra, SOmRa, . S(0)mNRaRb, P (=0) (0Ra) (Ra) , alquilo (Ci-7) , alcanoilo (C2-i) , alcanoiloxi (C2-7) , o cicloalquilo (C3-12) ; Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquilo (C1-7) , cicloalquilo (C3-12) , alcanoilo (C2-7) , alcanoiloxi (C2-7) , o arilo, o Ra y Rb junto con un nitrógeno al cual están unidos forman un Het; en donde cuálquier arilo o Het de R¿ es opcionalmente substituido con 1 a 4 substituyentes seleccionados independientemente de 0Ra trifluorometoxi, trifluorometilo, halo, N02, NRaRb/ ciano, CONRaRb C02Ra SOmRa, S(0)raNRaRb, P(=0) (0Ra) (Ra) alquilo (C1-7) , alcanoilo (C2-7) , alcanoiloxi (C2-7) , o cicloalquilo (C3-12) y m es 0, 1, ó 2; y n es 0, 1, 2, 3 ó 4/ o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Un compuesto especifico de fórmula II es un compuesto en donde R2 es H, alquilo (C1-7 ) , cicloalquilo (C3-12) ORa, SRa, NRcRd/ arilo o Het; Rc y Rd son cada uno independientemente H, alquilo (C1-7 ) , cicloalquilo (C3-12) / alcanoilo (C2-7) / alcanoiloxi (C2-7) o arilo; y n es 0 ó 1. Otro compuesto especifico es un compuesto en donde R5, Re, R7, R8 o Rg es alquilo (C1-7) . Otro compuesto especifico es un compuesto en donde R5, R6, R7, Rs o R9 es alcoxi(Ci-7) . Otro ejemplo especifico es un compuesto en donde R5, Re, R7, Rs o R9 es OCH3. Otro compuesto especifico es un compuesto en donde Rs, Re, R7, Rs o Rg es tere-butilo. Otro compuesto especifico es un compuesto en donde Otro compuesto especifico es un compuesto en donde R5, R6, R7, Re o Rg es H. Otro compuesto especifico es un compuesto en donde R5, R6, R7, R8 o Rg es halo. Otro compuesto especifico es un compuesto en donde R5, Re R7, Rs o Rg es N02, alcanoiloxi (C2-7) , cicloalquilo (C3-12) , Het o arilo. Otro compuesto específico es un compuesto en donde R5 es OH y R8 es tere-butilo. · Otro compuesto específico es un compuesto en donde R5 o R6 es OCH3 y R7, R8, o R9 es tere-butilo. Otro compuesto específico es un compuesto en donde R5 o R6 es OH, y R7, R8 o R9 es tere-butilo.' Un compuesto específico es 1- { 3- [4- ( tere-butil) fenil] - (1, 2, 4-triazol— -il) } -3-metoxibenceno; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Otro compuesto específico es 1- { 3- [4- ( terc-butil) fenil] - (1, 2, 4-triazol-4-il) }-3-fenol; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Otro compuesto específico es l-{ 3- [5- ( terc-butil) -2-metoxifenil ] (1, 2, -triazol-4-il ) } -3-metoxibenceno; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Otro compuesto específico es l-{ 3- [5- ( terc-butil) -2-hidroxifenil] - (1, 2, -triazol-4-il) }-3-fenol; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Otro compuesto específico es 1- {3- [3- (terc-butil) fenil] - (1,2, 4-triazol-4-il) } -3-metoxibenceno; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Otro compuesto específico es l-{3- [3- (terc-butil) fenil] - (1, 2, 4-triazol-4-il) }-3-fenol; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Compuestos de la invención pueden ser preparados como se ilustran en los esquemas de reacción abajo, por procedimientos análogos a estos, o por procedimientos los cuales son conocidos por uno de habilidades ordinarias en la técnica. Toda las variables usadas en los esquemas de reacción son como se definen abajo o en alguna parte aquí. El Esquema de Reacción 1 ilustra la preparación de compuestos representativos de la invención, compuestos 4 y 5.
El Esquema de Reacción 2 ilustra la preparación de un compuesto intermediario 6a que es empleado para la preparación de compuestos de fórmula I .
Esquema de Reacción 2 El Esquema de Reacción 3 ilustra un esquema de reacción para la preparación de un compuesto intermediario 6b que es empleado para la preparación de compuestos de fórmula I .
Esquema de Reacción 3 La invención también proporciona un método para jarar un compuesto de fórmula I : en donde R1-R4 y n tienen los valores, valores específicos o valores preferidos descritos aquí, que comprenden: hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula III : HI con una fuente de formiato para proporcionar el compuesto de fórmula I. La reacción se puede llevar a cabo bajo cualquiera de las condiciones adecuadas. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo convenientemente calentando el compuesto de fórmula III con pentilformiato . La invención también proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula II: en donde R2-R9 tienen los valores, valores específicos o valores preferidos descritos aquí que comprenden: hacer reaccionar" un compuesto correspondiente de fórmula IV: con una fuente de formiato para proporcionar el compuesto de fórmula II. La reacción se puede llevar a cabo bajo cualquiera de las condiciones adecuadas. Por ejemplo, la reacción se puede ' llevar a cabo convenientemente calentando el compuesto de fórmula III con pentilformiato . Otras condiciones adecuadas para la formación de los sistemas de anillo di o tri-substituidos a partir de una variedad de intermediarios como se ilustran aquí, son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, véase Feiser y Feiser, "Reagents for Organic Synthesis", Vol. I, 1967, Marzo, J. "Advanced Organic Chemistry", John Wiley & Sons, 4ta. Ed. 1992; House, H. O., "Modern Synthetic Reactions", 2da. Ed., W.A. Benjamín, New York, 1972; y Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2da. Ed.,. 1999, Wiley-VCH Publishers, New York. Los materiales iniciadores empleados en los métodos sintéticos descritos aquí, son comercialmente disponibles, han sido reportados en la literatura científica, o pueden ser preparados de materiales iniciadores fácilmente disponibles usando procedimientos conocidos en el campo. Puede ser deseable usar opcionalmente, un grupo protector durante todas o porciones de los procedimientos sintéticos descritos anteriormente. Tales grupos protectores y métodos para su introducción y remoción son bien conocidos en la técnica. Véase Greene, T. W. ; Wutz, P.G.M. "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2da. Ed., 1991, New York, John Wiley & Sons, Inc. La invención también proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula I que comprende, desproteger un compuesto correspondiente que comprende uno o más grupos protectores (por ejemplo, uno o más grupos protectores hidroxi o amino) . Por ejemplo, la invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula I en donde R3 es hidrógeno, que comprende desproteger un compuesto correspondiente en donde R3 es un grupo protector hidroxi (por ejemplo, metilo) . En casos en donde los compuestos son suficientemente básicos o acidicos para formar sales de ácido o base no tóxicas, la administración de los compuestos como sales puede ser apropiada. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición de ácido orgánico formadas con ácidos los cuales forman un anión fisiológico aceptable, por ejemplo, tosilato, metansulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato y a-glicerofosfato . También se pueden formar las sales inorgánicas adecuadas, que incluyen sales de clorhidrato, bromhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato. Se pueden obtener las sales farmacéuticamente aceptables usando procedimientos estándares bien conocidos en la técnica por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico tal como una amina con un ácido adecuado, proporcionando un anión fisiológicamente aceptable.
Se pueden elaborar también las sales de metales álcalis, por ejemplo, de sodio, potasio o litio o metales alcalino térreos por ejemplo, calcio, de ácidos carboxilicos . Los compuestos de la presente invención pueden ser convenientemente administrados en una composición farmacéutica que contiene el compuesto en combinación con un excipiente adecuado, la composición es empleada para combatir infecciones virales. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto apropiado para uso antiviral son preparadas por métodos y contienen excipientes los cuales son bien conocidos en la técnica. Un compendio generalmente reconocido de tales métodos e ingredientes es Remington's Pharmaceutical Sciences por E. W. Martin (Mark Publ. Co., 15. ed. 1975) . Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden ser administrados parenteralmente por ejemplo, por inyección intravenosa, intraperitoneal o intramuscular, tópicamente, oralmente o rectalmente, dependiendo de si la preparación se usa para tratar infecciones virales internas o externas. Para administración terapéutica oral, el compuesto activo puede ser combinado con uno o más excipientes y usado en la forma de tabletas ingeribles, tabletas bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, pastillas, y similares. Tales composiciones y preparaciones típicamente contienen al menos alrededor de 0.1% del compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede por su puesto, ser variado y puede convenientemente ser entre alrededor de 2 hasta alrededor de 60% en peso de una forma de dosificación unitaria dada. La cantidad del compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá un nivel de dosificación efectivo. Las tabletas, trociscos, pildoras, cápsulas, y similares pueden también contener los siguientes: atadores tales como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrador tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido alginico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente endulzante tal como sucrosa, fructuosa, lactosa o aspartame o se puede agregar un agente saborizante tal como menta, aceite de hierbabuena o sabor a cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener además de materiales del tipo anterior, un portador liquido, tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol . Varios otros materiales pueden estar presentes como revestimientos o de otro modo, modificar la forma física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, tabletas, pildoras, o cápsulas pueden ser revestidas con gelatina, cera, goma laca o azúcar y similares. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sucrosa o fructuosa como un agente endulzante, metil y propilparabenos como preservativos, un tinte y saborizantes tales como sabor a cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material usado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria debe ser farmacéuticamente aceptable y substancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede ser incorporado en preparaciones de liberación sostenida y dispositivos. Los compuestos o composiciones pueden también ser administrados intravenosamente o intraperitonealmente por infusión o inyección. Las soluciones del compuesto activo o sus sales pueden ser preparadas en agua, opcionalmente mezcladas con un tensioactivo no tóxico. Las dispersiones pueden también ser preparadas en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina y mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un preservativo para prevenir el crecimiento de microorganismos. Las formas de dosificación farmacéuticas adecuadas para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles, o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo los cuales están adaptados para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables o infusibles estériles, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificación final debe ser estéril, fluida y estable bajo las condiciones de manufactura y almacenamiento. El portador liquido o vehículo pueden ser un solvente o medio de dispersión líquido que comprende por ejemplo, agua., etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos y similares), aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos, y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada se puede mantener por ejemplo, por la formación de liposomas, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones o por el uso de ténsioactivos . La prevención de la acción de microorganismos puede ser causada por varios agentes antibacterianos y antifúngicos por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos por ejemplo, azúcares, amortiguadores o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede ser causada por el uso en las composiciones de agentes que retardan la absorción por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Se pueden preparar soluciones inyectables estériles incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en el solvente apropiado con varios de los otros ingredientes enumerados anteriormente, como se requiera, seguido por esterilización en filtro. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son técnicas de secado a vacío y secado por congelamiento, las cuales proporcionan un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional presente en las soluciones filtradas previamente estériles. Para administración tópica, los presentes compuestos pueden ser aplicados en la forma pura, es decir, cuando son líquidos. Sin embargo, será deseable de manera general, administrarlos a la piel como composiciones de formulaciones, en combinación con un portador dermatológicamente aceptable, el cual puede ser. sólido o un líquido . Portadores sólidos útiles incluyen sólidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa microcristalinav sílice, alúmina y similares. Los portadores líquidos empleados incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas, de agua-alcohol/glicol, en las cuales los presentes compuestos pueden ser disueltos o dispersados a niveles efectivos, opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos. Los adyuvantes tales como fragancias y agentes antimicrobianos adicionales, se pueden agregar para optimizar las propiedades para un uso dado. Las composiciones líquidas resultantes pueden ser aplicadas a partir de almohadillas absorbentes usadas para vendajes impregnados y otras preparaciones, o esparcidas en el área afectada usando atomizadores en aerosol o de tipo bomba. También se pueden emplear espesadores tales como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales y ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados, con portadores líquidos para formar pastas esparcibles, geles, ungüentos, jabones y similares, para aplicación directamente en la piel del usuario. Se conocen en la técnica ejemplos de composiciones dermatológicas útiles las cuales pueden ser usadas para suministrar los compuestos a la piel, por ejemplo, véase Jacquet et al. (Patente Estadounidense No. 4,608,392), Geria (Patente Estadounidense No. 4,992,478), Smith et al. (Patente Estadounidense No. 4,559,157), y Wortzman (Patente Estadounidense No. 4,820,508). Las dosificaciones útiles de los compuestos de la invención se pueden determinar comparando su actividad in vi tro y actividad in vivo en modelos animales. Los métodos para la extrapolación de dosificaciones efectivas en ratones y otros animales, a humanos, se conocen en la técnica, véase Patente Estadounidense No. 4,938,949. El compuesto es convenientemente administrado en una forma de dosificación unitaria; por ejemplo, que contiene 5 hasta 1, 000 mg, convenientemente 10 a 750 mg, más convenientemente, 50 hasta 500 mg del ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. La dosis deseada puede ser convenientemente presentada en una dosis única o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres cuatro o más sub-dosis por día. La sub-dosis misma puede ser además dividida, por ejemplo, en un número de administraciones holgadamente espaciadas; tal como inhalaciones múltiples a partir de un insuflador o por aplicación de una pluralidad de gotas en el ojo. Para infecciones internas, las composiciones pueden ser administradas oralmente o parenteralmente a niveles de dosis, calculados como la base libre, desde alrededor de 0.1 hasta 300 g/kg, preferiblemente 1.0 hasta 30 mg/kg de peso corporal de mamífero, y pueden ser usadas en el hombre en una forma de dosificación unitaria, administradas de una a cuatro veces diariamente en la cantidad de 1 a 1,000 mg por dosis unitaria. Para administración parenteral o para administración como gotas, como para tratamientos a los ojos, los compuestos están presentes en soluciones acuosas en una concentración desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 10%, más preferiblemente desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 7%. La solución puede contener otros ingredientes, tales como emulsificadores, antioxidantes o amortiguadores. De manera general, la concentración del (los) compuesto (s) de fórmula I en una composición líquida, tal como loción, serán desde alrededor de 0.1-25, preferiblemente desde alrededor de 0.5-10 por ciento en peso. La concentración en una composición semi-sólida o sólida tal como un gel o un polvo, será alrededor de 0.1-5 por ciento en peso, preferiblemente alrededor de 0.5-2.5 por ciento en peso . El régimen exacto para administración de los compuestos y composiciones descritos aquí, necesariamente será dependiente de las necesidades del sujeto individual tratado, el tipo de tratamiento y por supuesto, el juicio del especialista que atiende. La actividad de enlace y selectividad de enlace de los compuestos de la presente invención son excelentes predictores de la actividad analgésica de los compuestos de la invención. La actividad de enlace y selectividad de enlace se pueden determinar usando modelos farmacológicos los cuales son bien conocidos en la técnica, o usando los ensayos descritos abajo. Resultados ejemplares de pruebas biológicas se resumen en la Tabla 2 abajo. Los compuestos no opioides de la presente invención pueden haber mejorado la biodisponibilidad comparada con por ejemplo, naltrindol (NTI) y espiroindaniloximorfona (SIOM) . La biodisponibilidad de un compuesto farmacéutico se refiere a la relación y extensión en la cual el ingrediente activo alcanza circulación sistémica. Para estimar la biodisponibilidad de cada compuesto, se calculó el asi llamado log P que proporciona una medición del balance hidrofóbico-hidrofilico de la molécula. Valores de log P más farmacéuticos, varían desde -5 (muy hidrofílico) hasta +5 (muy hidrofóbico) . Por ejemplo, la morfina (log P de alrededor de 0.3), es considerada altamente hidrofílica, mientras NTI (log P de alrededor de 3.3), es considerado extremadamente hidrofóbico en esta escala Log P. Compuestos preferidos de la presente invención tienen un valor log P en el intervalo de alrededor de 0.0 hasta alrededor de 2.5. Mientras los compuestos de la presente invención han mostrado actividad en las evaluaciones descritas abajo, estos compuestos pueden ser activos en los receptores opioides por este u otros mecanismos de acción. De este modo, la descripción abajo de la actividad de estos compuestos en los receptores opioides, no significa limitar la presente invención a mecanismos específicos de acción. Se prepararon seis compuestos representativos de fórmula I; los datos físicos para estos compuestos se proporcionan en la Tabla I.
Tabla I . Estructura y Datos Físicos para Compuestos Seleccionados de Fórmula II: Evaluación de Actividad Biológica A. Prueba de enlace in vitro Receptor humano delta opioide: Este ensayo mide el enlace de [3H] Naltrindol a receptores d opiatos humanos. Se usaron células CHO establemente transfectadas con un plásmido que codifica el receptor d opiato humano, para preparar membranas en amortiguador Tris-HCl modificado a pH 7.4, usando técnicas estándares. Se incubó una alícuota de 0.9 microgramos de membrana con 0.9 nM de [3H] Naltrindol por 120 minutos a 25°C. El enlace no especifico se estima en la presencia de 10 micromolares (uM) de naloxona. Las membranas son filtradas y lavadas 3 veces y los filtros se cuentan para determinar el [3H]Naltrindol específicamente enlazado. Los compuestos se seleccionan a 10 µ?. Receptor humano kappa opioide: Este ensayo mide el enlace de [3H] Diprenorfina (DPN) a receptores opiatos humanos. Se usaron células CHO establemente transíectadas con un plásmido que codifica el receptor ? opiato humano, para preparar membranas en amortiguador Tris-HCl modificado a pH 7.4, usando técnicas estándares. Se incubó una alícuota de 30 microgramos de membrana con 0.6 nM de [3H]DPN por 60 minutos a 25°C. El enlace no específico se estimó en la presencia de 10 uM de naloxona. Las membranas son filtradas y lavadas 3 veces y los filtros se cuentan para determinar el [3H]DPN específicamente enlazado. Los compuestos se seleccionan a 10 µ?. Receptor humano mu opioide: Este ensayo mide el enlace de [3H] Diprenorfina (DPN) a receptores µ opiatos humanos. Se usaron células CHO-K1 establemente transfectadas con un plásmido que codifica el receptor µ opiato humano, para preparar membranas en amortiguador Tris-HCl modificado a pH 7.4, usando técnicas estándares. Se incubó una alícuota de 11 µg de membrana con 0.6 nM de [3H]DPN por 2.5 horas a 25°C. El enlace no específico se estima en la presencia de 10 µ? de naloxona. Las membranas son filtradas y lavadas 3 veces y los filtros se cuentan para determinar el [JH]DPN específicamente enlazado. Los compuestos se seleccionan a 10 µ?.
B. Enlace competitivo in vitro: Ensayo de Enlace competitivo. Se cultivaron células de riñon embriónico humano (HEK) 293 (ATCC CRL, 1573), a 37°C en medio de Águila modificado de Dulbecco, suplementado con suero de bovino fetal al 10%, 100 unidades/ml de penicilina y 100 g/ml de sulfato de estreptomicina. Se transfectaron células HEK293 por electroporación con plásmidos de expresión que codifican los receptores d u µ opioides etiquetados en el término amino con el epítope de extremo F.LAG o el receptor humano ?. Se seleccionaron células que expresan establemente receptores opioides en medio que contiene 0.75 mg/ml de G418 (Life Technologies, Gaithersburg, MD) . Se colectaron preparaciones de membranas celulares a partir de los transfectantes estables descritos anteriormente. El ensayo de enlace del receptor opioide se condujo por duplicado en preparaciones de membrana que han sido resuspendidas en 50 mM de Tris-HCl, pH 7.5, que utiliza [ 9-3H] bremazocina (actividad específica de 2.6 Ci/mmol, NEN, Boston, MA) como radioligando y 10 µ? de ciclazocina para definir el enlace no específico. Después de una hora de incubación en hielo, se terminaron los ensayos de enlace por filtración a través de filtros Whatman GF/B. Los filtros se sacudieron en solución de escintilación liquida Ecoscint (National Diagnostic, Manville, NJ) y se midió la radioactividad' de enlace al filtro usando un analizador de escitilación liqudia Packard Tri-Carb 2100 TR. Los datos de enlace al receptor se analizaron por regresión no lineal de curvas de saturación y competición usando software Prism 3.0 (GraphPad Software, San Diego, CA) . Se determinaron concentraciones de proteina con los microensayos de proteínas Bio-Rad (Hercules, CA) , usando albúmina de suero bovino como estándar. Resultados de Ensayo de Enlace Competitivo. Las afinidades de enlace para los compuestos listados en la Tabla 1 (4a-c y 5a-c) , se determinaron por competición de enlace [ 9-JH] bremazocina a membranas preparadas de células estables que expresan sus receptores µ, d o ? opioides clonados, descritos en las secciones anteriores. Mientras todos los compuestos presentan afinidad de enlace para cada uno de los tres receptores opioides de los subtipos (inhibición que varia desde 80-20%, [20 µ?] ) , el compuesto 5c demostró los efectos inhibitorios más grandes. El compuesto 5c no fue selectivo entre los tres subtipos del receptor a esta concentración y compitieron con [ 9-3H] bremazocina para el enlace a los receptores opioides clonados µ, d o ?.
Tabla 2. Datos biológicos para los compuestos de triazol Disubstituidos seleccionados de fórmula II.
Estos resultados demuestran que ciertos compuestos de triazol di-substituidos de la presente invención, son capaces de imitar los opioides clásicos, por ejemplo, generalmente, en su alta afinidad de enlace al receptor opioide. También es significante que variaciones estructurales menores en los substituyentes pueden proporcionar cambios substanciales en la afinidad del receptor, asi como también en la selectividad. De este modo, si se desea, los compuestos de la presente invención pueden ser seleccionados en base a su afinidad del receptor preferido, selectividad del receptor, propiedades de cesación de dolor, o basados en combinaciones de estas y otras propiedades útiles. Los compuestos de triazol substituidos de la presente invención, son químicamente y estructuralmente distintos de los compuestos opioides clásicos como morfina. Sin embargo, los compuestos de la presente invención son más fácilmente sintetizados que los opioides clásicos. Los compuestos de la invención pueden también poseer biodisponibilidad mejorada comparado con otros compuestos opioides y particularmente con otros compuestos opioides d-selectivos tales como naltrindol (NTI) y espiroindalinoximorfona (SIOM) . Para determinar el perfil de selectividad del compuesto 5c hacia los receptores opioides clonados, se realizaron ensayos de enlace competitivo en la presencia de concentraciones incrementadas del compuesto 5c. Con referencia a la Figura 1 A-C, se muestran curvas de respuesta de dosis representativas obtenidas de ensayos de enlace competitivo del compuesto 5c para los receptores delta (d) , mu (µ) y kappa (k) y kappa (?) , respectivamente. El análisis de regresión no lineal de las curvas, proporcionó los valores ICso/ los cuales fueron convertidos a constantes de inhibición (Ki) usando la ecuación Cheng-Prusoff (Ki= IC50/ (1+C/Kd) , en donde C es la concentración y Kd es la constante de disociación aparente de [ 9-3H] bremazocina . Las constantes de enlace aparente para los compuestos 5c en cada subtipo del receptor, se listan en la Tabla 3. Estos resultados demuestran que el compuesto 5c presenta alta afinidad de enlace (~100 nM) y moderada selectividad (1:3.3 µ, 1:10 ?) para el receptor opioide d.
Tabla 3. Valores de constante de inhibición observados promedios (Ki) para los Compuestos 5c y 5d.
Prueba preliminar para la actividad agonista contra antagonista. Un método simple para determinar si un compuesto está actuando como un agonista o antagonista a un receptor acoplado a la Proteina G, es realizar el ensayo de enlace competitivo en la presencia de 100 mM de NaCl. La presencia de NaCl en el amortiguador de resuspensión, resultará en alrededor de 4 veces de incremento en la afinidad de enlace para el agonista del receptor opioide, mientras un antagonista mostrará alrededor de 1 vez el incremento en la afinidad del receptor. Las curvas de afinidad de enlace para el compuesto 5c en la presencia de NaCl cambian a la izquierda en respuesta a alrededor de 1 vez el incremento en la afinidad de enlace para los tres receptores opioides. Estos datos demuestran que el compuesto 5c actúa como un antagonista para todos los subtipos de receptores opioides probados.
C. Prueba in vivo: Cada compuesto en la Tabla 1 se evaluó para determinar posible actividad analgésica en un modelo de respuesta al golpe en la cola inducido por calor radiante en ratones. Se usaron ratones macho o hembras ICR proporcionados por el centro de reproducción animal de MDS Pharma Services-Taiwan Ltd. La asignación espaciada de 10 animales fue de 45 x 23 xl5 cm. Se alojaron ratones en jaulas APEC® (Allento n Caging, Allento n, NJ) en un aislador positivo (NuAire®, Modo: Nu-605, velocidad de flujo de aire 50 + 5 pie/minuto, filtro HEPA) . Todos los animales se mantuvieron en temperatura controlada (22°C-24°C) y ambiente de humedad (60%-80%) con 12 horas de circuios de luz-oscuridad por al menos una semana en Laboratorios MDS Pharma Services-Taiwan previo a ser usado. Se garantizó acceso libre a la comida de laboratorio estándar para ratones (Fuwsow Industry Co . , Limited Taiwan) y agua de grifo. Todos los aspectos de este trabajo que incluyen alojamiento, experimentación y desecho de animales, se realizaron de conformidad general con los Principios Internacionales de Guias para Investigación Biomédica que involucran Animales (CIOMS Publicación No. ISBN 92 90360194, 1985) . Se emplearon grupos de 4 machos o hembras de ratones ICR que pesan 22 + 2 mg. Las substancias de prueba disueltas en un vehículo de TWEEN 80 al 2%/0.9% NaCl, se administraron intraperitonealmente . El grupo de control recibió vehículo solo. A pretratamiento (0 minutos), un haz enfocado de calor radiante se aplicó a la superficie dorsal media de la cola para provocar una respuesta de "golpe de cola" dentro de alrededor de 6-7.5 segundos en animales pre-tratados . Los compuestos representativos de la presente invención que fueron probados, mostraron actividad con tiempo de respuesta incrementada en el ensayo de "golpe de cola", comparado con la respuesta para animales no tratados. No se observaron efectos tóxicos agudos. La invención será ahora ilustrada por los siguientes ejemplos no limitantes. Química General. Todos los solventes y reactivos comerciales se usaron sin purificación adicional. El espectro de RMN se registró en ya sea espectrómetros Bruker A X-300 o GE QE-300 equipados con una sonda multinuclear de 5.0 mm. Los cambios químicos son en partes por millón (ppm) . Usando el espectrómetro Bruker AMX-300, se adquirieron el protón y el espectro de RMN (Carbono-13) APT a 30°C con muestras rotadas a 20 Hz. Se adquirió el espectro MC y NBC sin rotar la muestra. Se aplicaron la predicción lineal y el procesamiento de reducción de ruido TI a las dimensiones Fl del espectro MC y NBC. Se determinó el espectro de masa usando una Estación Triple MAT Finnigan (Espectrómetro de Masa 7000 Cuadrupolar (EM) equipado con una fuente ionización de electrorocío (ESI), y la muestra se introdujo en la fuente de ionización usando una Bomba de Jeringa Harvard Aparato 22. Las capas orgánicas obtenidas después de la extracción de soluciones acuosas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro (MgS04) y se filtraron antes de la evaporación in vacuo. La purificación se determinó por sistema CLAR usando un sistema de cromatografía LC-10 Shimadzu equipado con bombas LC-10AT, auto inyectores SIL-10A XL, sistema controlador SCL-10A, detector SPD-lOA UV-VIS y columna de tamaño de partícula (um) micrómetro Phenomenex Prodigy C18 5, dimensiones 4.6 x 150 mm. Se usó como la fase móvil, 60% de MeOH, 40% de H20 y 0.1% de TFA a una relación de flujo de 1.0 mL/min ( tiempo de retención) . No se optimizaron los rendimientos de purificación. Los puntos de fusión se midieron en un aparato de punto de fusión capilar Thomas Hoover y no se corrigieron.
EJEMPLOS Ejemplo 1. l-{3- [4- ( terc-Butil) fenil] - (1 , 2 , 4 , -triazol-4-il) } -3-metoxibenceno (4a) (Compuesto 4, Esquema de reacción 1, en donde R7 es tere-butilo y ¾, Re, Re y R5 son hidrógeno). A 1.86 g (0.006 M) del compuesto 3a en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, se agregó 20 mL de n-pentilformiato . La solución resultante se agi.tó a temperatura ambiente por 1 hora y se sometió a reflujo por 3 horas. Después que la reacción se completo, el producto se evaporó en exceso de n-pentilformiato bajo presión reducida. El residuo orgánico se colectó por extracción con etilacetato y agua tres veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgS0 ) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo orgánico se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo :hexanos = 1:1) y produjo el compuesto del título 1.75 g (91.1%) CLAR: tR = 22.67 min. ~LE RMN (DMSO-d6, 300 MHz) : d 1.30 (s, 9H) , 3.76 (s, 3H) , 6.76 (t, J = 2.1 Hz, 1H) , 6.81-6.85 (m, 1H) , 6.99-7.03 (m, 1H) , 7.32-7.45 (m, 5H) , 8.28 (s, 1H) . 13C RMN (DMSO-d6, 300 MHz): d 31.13, 34.78, 55.56, 111.68, 115.11, 118.00, 123.51, 1215.50, 128.18, 130.68, 135.86, 153.07, 153.17, 160.58. EM ( Infusión/ESI/EM) : m/z 308 [M+H]+ El compuesto intermediario 3a se preparó como sigue : a. [4-(terc-Butil)fenil]-N-(3-metoxifenil) carboxamida (la) (Compuesto 1, Esquema de reacción 1, en donde R7 es tere-butilo y R9/ Re, ¾ y Rs son hidrógeno). A una solución de 3 mL (0.016 M) de m-anisidina disuelta en 40 mL ce tolueno seco, se agregó 2.453 mL (1.1 eq) de trietilamina . La solución resultante se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente y se agregó lentamente por goteo 1.801 mL (1 eq) de cloruro de 4-terc-butilbenzoilo . La mezcla de reacción se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente y se calentó a alrededor de 50-60°C por 2 horas. Después que la reacción se completo, la sal de clorhidrato de trietilamina se filtró completamente y se lavó dos veces con 5 mii de tolueno seco. El residuo orgánico se extrajo dos veces usando agua y tolueno, y la capa orgánica se colectó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida. Después de la recristalización, el rendimiento del producto final fue 4.06 g (89.7%). 13C RMN (CDC13, 300 MHz) : d 31.23, 35.05, 55.38, 105.83, 110.50, 112.36, 125.76, 126.97, 129.76, 132.11, 139.43, 155.49, 160.27, 165.85. EM (Infusión/ESI/EM) : m/z 300 [M+H]+. b. [4- (terc-Butil) fenil] [3-metoxifenil) -amino]metan-l-tiona (2a) (Compuesto 2, Esquema de reacción 1, en donde R7 es terc-butil y R9, e, Re y R5 son hidrógeno) . A 4.0 g (0.014 M) de [4- (terc-butil ) fenil ] -N- (3-metoxifenil ) carboxamida disuelta en 40 mL de tolueno seco, se agregó 1.25 g (0.2 eq) de pentasulfuro fosforoso. La solución resultante 'se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente y se calentó a 60°C por 4 horas. Después que la reacción se completo, la capa orgánica se colectó por extracción tres veces con tolueno y agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Después de la cristalización, el producto final proporcionó 3.80 g (89.8%). 2H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 5 1.27 (s, 9H) , 3.76 (s, 3H) , 6.84 (dd, J = 1.8 Hz, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.32 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.44-7.48 (m, 3H) , 7.62 (s, 1H) , 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 11.6.0 (s, 1H) . 13C RMN (DMSO-d6, 300 MHz) : d 30.85, 34.49, 55.11, 109.37, 111.55, 115.88, 124.67, 127.18, 129.13, 140.27, 141.17, 153.53, 159.12, 197.29. EM ( Infusión/ESI/E ) : m/z 300 [M+H] . c . N3- [3-Metoxifenil ] -p-fcerc-butil-benzamidrazona (3a) (Compuesto 3, Esquema de reacción 1, en donde R7 es tere-butilo y R9, Re, ¾ y R5 son hidrógeno). A 5.0 g (0.017 M) de [4- (terc-butil) fenil] [3-metoxifenil) -amino] metano-1- tiona disuelta en 50 mL de EtOH absoluto, se agregó •lentamente 5.0 mL (exceso) de hidracina. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y se sometió a reflujo por 2 horas. Después que la reacción se completo, la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida e in vacuo para remover partículas de exceso de hidracina. El producto final proporcionó 4.8 g (96.6%). 1H RMN (DMSO-ds, 300 MHz): 6 1.23 (s, 9H) , 3.60 (s, 3H) , 6.11 (s, 1H), 6.16-6.19 (m, 1H) , 6.28 (dd, J = 1.8 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.7 Hzv 2H) . 13C RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 6 30.85, 34.17, 54.57, 101.40, 103-91, 108.20, 124.74, 125.65, 129.34, 133.13, 138.28, 144.63, 150.13, 159.87.
Ejemplo 2. l-{3- [4- (terc-butil) fenil] -(1,2,4- triazol-4-il ) } -3-fenol (5a) (Compuesto 5, Esquema de reacción 1, en donde R7 es terc-butilo y Ra, Re, Re Y Rs son hidrógeno) .
Una solución de BBr3 en 10 mL de CH2C12 se agregó lentamente a 0.1 g de l-{3- [ 4-terc-butil ) fenil] - (1, 2, 4-triazol-4-il ) }-3-metoxibenceno (4a) disuelto en 10 mL de CH2C12. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Después que se completo la reacción, el pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH = 2-3 usando una solución 1 M de HCl. La capa orgánica se colectó por extracción tres veces con CH2C12 y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo orgánico se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano = 1:1) y proporcionó el compuesto del título 0.26 g (61.9%). CLAR:tH = 11.93 min. ¾ RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 6 1.25 (s, 9H) , 6.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 7.07 (d, J = 2.1 Hz,. 1H) , 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 8.21 (s, 1H), 10.06-10.09 (amplio, 1H) . 13C RMN (DMSO-d6, 300 MHz): d 31.09, .34.82, 113.46, 116.53, 117.67, 122.66, 125.72, 128.25, 130.69, 134.90, 153.39, 153.71, 159.15. EM ( Infusión/ESI/EM) : m/z 294 [M+H]+.
Ejemplo 3. l-{3- [5- ( erc-butil) -2-metoxifenil] (1 ,2 ,4-triazol-4-il) } -3-metoxibenceno (4b) (Compuesto 4, Esquema de reacción 1, en donde R5 es metoxi, e es terc-butilo y e, R? y ¾ son hidrógeno) . El compuesto del titulo se preparó usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 1 y las sub-partes del mismo, excepto reemplazando el cloruro de 4- (terc-butil ) benzoilo usado en la sub-parte a con cloruro de 5- (terc-butil ) -2-metoxibenzoilo 6a (Esquema de reacción 2) . El compuesto 4b se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo :hexano = 1:1) y proporcionó 1.51 g (73.3%). CLAR: ÍR = 16.84 minutos. ?? RMN (DMSO-de, 300 MHz) : 6 1.30 (s, 9H) , 3.32 (s, 3H) , 3.65 (s, 3H) , 6.59-6.61' (m, 1H) , 6.69-6.74 (m, 2H) , 6.73 (dd, J = 3.0 Hz, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.25 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 2.7 Hz, J = 3.0 Hz., 1H) . 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.38 (s, 1H) . 1C RMN (DMSO-de, 300 MHz): d 31.42, 34.20, 54.89, 55.36, 109.54, 110.77, 114.32, 115.62, 116.02, 128.67, 128.97, 130.06, 136.57, 143.86, 152.05, 154.72, 160.18. EM ( Infusió (ESI/EM) : m/z 338.2 [M+H]+.
El compuesto intermediario 6a se preparó como sigue: a. Ester metílico del ácido 5- (te.rc-Butil) -2-hidroxibenzoico (7, Esquema de reacción 2) . Una solución de 10 g de metilsalicilato se agregó a 25 mL de PPA (2 g) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y se agregó lentamente por goteo terc-butilbromuro (7.58 mL, 1 eq) . La mezcla resultante se calentó a 90°C por 7 horas. Después que la reacción se completó, el producto se purificó por cromatografía en columna usando n-hexano sin extracción. El producto proporcionó 13.13 g (96.0%). XH RM (D SO-de, 300 MHz) : d 1.29 (s, 9H) , 3.9 (s, 3H) , 6.91 (d, J = 90 Hz, 1H) ,. 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 10.62 (s, H) . b. Ester metílico del ácido 5- (terc-Butil) -2-metoxibenzoico (8, Esquema de reacción 2). A 6.0 g de éster metílico del ácido 5- (terc-butil) -2-hidroxibenzoico en un matraz de fondo redondo, se agregó una solución al 40% de cloruro de tetrabutil-amonio (7.45 g, 1 eq) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Toda el agua se evaporó bajo presión reducida y después in vacuo. Para remover restos de agua, la sal se secó en un horno a vacío durante la noche y proporcionó 12.9 g (99%). A una solución de 12.9 g de sal de tetrabutilamonio en 50 mi de THF seco, se agregó lentamente metilyoduro (3.61 mL, 2 eq) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Después que la reacción se completó, el producto se filtró usando sal de yoduro de amonio y se lavó .dos veces con etilacetato. El pH se ajustó a pH = 2-3 usando una' solución 1M de HC1. Esta capa orgánica se colectó por extracción tres veces con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgS04) . La capa orgánica se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilorhexano = 1:5) (rendimiento: 3.8 g, 60.0%). 2H RM (CDC13, 300 MHz) : d 1.30 (S, 9h) , 3.86 (S, 3H) , 3.90 (s, 3H), 6.90· (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.82 (s, 1H) . c. Cloruro de 5- (terc-Butil) -2-metoxibenzoilo (6a, Esquema de reacción 2). A una solución de 3.8 g de éster metílico del ácido 5- (terc-butil) -2-metoxibenzoico en MeOH ¦(30 mL) se agregó una solución de NaOH-agua al 50% (1 mL) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Después que la reacción se completo, el pH se ajustó a pH = 2-3 usando 1M de HC1. La mezcla de reacción se colectó por extracción tres veces con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida. Después de la recristalización, el producto final proporcionó 3.4 g (96%). Una solución sin purificación adicional de 3.4 g de ácido 5- (terc-butil) -2-metoxibenzoico en 20 mL de CH2CI2, se trató lentamente con SOCl2 (1.2 eq) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y se secó en un horno a vacio durante la noche 3.4 g (91.9%).
Ejemplo 4. l-{3- [5- (terc-Butil) -2-hidroxifenil ] - (l,2,4-triazol-4-il) }-3-fenol (5b) (Compuesto 5, Esquema de Reacción 1, en donde R5 es hidroxi, Re es tere-butilo y Re, R y R9 son hidrógeno) . El compuesto 5b se preparó a partir de 1- { 3- [5- (terc-butil) -2-metoxifenil ] (1,2, 4-triazol-4-il) ] -3-metoxibenceno (4b) usando un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 2. El compuesto 5b se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano = 1:1) y proporcionó 0.22 g (80.0%) del producto final. CLAR : tj¾ = 8.60 min. 2H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) : d 1.00 (s, 9H) , 6.83-6.86 (m, 2H) , 6.97-7.00 (m, 2H) , 7.03-7.08 (m, 1H) , 7.26 (dd, J = 2.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.34-7.38 (m, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 9.40-9.70 (amplio, 1H) , 11.30-11.60 (amplio, 1H) . 13C RMN (DMS0-d6, 300 MHz): d 30.77, 33.49, 109.15, 113.59, 116.77, 116.87, 117.39, 123.35, 128.42, 130.71, 135.50, 140.91, 151.87, 155.37, 159.06. E (Infusión/ESI/EM) : m/z 310 [M+H]\ Ejemplo 5. l-{3- [3- (terc-Butil) enil] - (1 ,2 ,4-triazol-4-il) } -3-metoxibenceno (4c) (Compuesto 4, Esquema de Reacción 1, en donde R« es tere-Butilo y R5, R7, Ra Y R9 son hidrógeno) . El compuesto del título se preparó usando procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 1 y las sub-partes del mismo, excepto que reemplazando el 4- (terc-butil ) benzoilo con cloruro de 3- (terc-butil) benzoilo (6b) (Esquema de reacción 3) . El compuesto 4c se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo :hexano = 1:1) y proporcionó 0.89 g (71.2%) del producto -final. CLAR: ÜH = 19.79 min. LH RMN (DMSO-d6, 300 MHz) : d 1.18 (s, 9H) , 3.75 (s, 3H), 6.74 (t, J = 2.3 Hz, 1H) , 6.82-6.85 (m, 1H) , 6.98-7.02 (m, 1H), 7.34-7.45 <m, 5H) , 8.31 (s, 1H) . 13C RMN (DMSO-d5, 300 MHz ) : d 31.06, 34.66, 55.60, 111.85, 115.06, 118.03, 125.79, 125.89, 126.00, 126.83, 128.39, 130.70, 135.98, 151.40, 153.52, 160.69. EM ( Infusión/ESI/EM) : m/z 308 [M+H]+.
El compuesto intermediario 6b se preparó como sigue : a. Ácido 3-terc-Butil-benzoico (10a, Esquema de reacción 3). A una solución de tolueno seco 53.1 mL (0.5 mole) se agregó A1C13 anhidro (6.67 g, 0.05 mole). La solución resultante se agitó a 5°C por 30 minutos mientras se trató lentamente con cloruro de tere-butilo por goteo 5.435 mL (0.05 mole) a menos de 10°C. La solución resultante se agitó a menos de 20°C por 3 horas. Después que la reacción se completo, la capa orgánica se colectó por filtración tres veces con agua y tolueno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida. Esto proporcionó 6.44 g (87.0%) de una mezcla de 3-terc-butiltolueno y 4-terc-butiltolueno. Sin purificación adicional se agregó 6.44 g de la mezcla a 20.4 g (3 eq) de una solución KMn0 en piridina (96.7 mL) y agua (64.5 mL) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos y se calentó a ebullición, aprox. a 100°C. Después que la reacción se completó, el pH se ajustó a pH = 2-3 usando una solución 1M de HCl después el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución 1M de HCl para remover exceso de piridina, después se colectó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSOí) y se evaporó bajo presión reducida. La recristalización proporcionó 7.1 g (92.2%) de una mezcla de ácido 3-terc-butilbenzoico y ácido 4-terc-butilbenzoico. Se separaron el ácido 3-terc-butilbenzoico y el ácido 4-terc-butilbenzoico por recristalización de MeOH para proporcionar el compuesto 10a. CLAR tR = 26.63 min. XH RMN (CDC13, 300 MHz) : 6 1.36 (s, 9H) , 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.63-7.67 (m, 1H) , 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 1H) , 8.17 (s, 1H) . b. El compuesto 6b se preparó a partir de ácido 3-terc-butilbenzoico usando un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 3, sub-parte c.
Ejemplo 6. l-{3-[3-(terc-Butil)fenil]-(l,2,4-triazol-4-il) }-3-fenol (5c). El compuesto 5c se preparó a partir de l-{3- [3- (terc-butil) fenil]- (1,2, 4-triazol-4-il) }-3-metoxibenzeno (4c) usando un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 2. El compuesto 5c se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo :hexano = 1:1) y proporcionó 0.11 g (44.0%) del producto final. CLAR: tR = 10.64 min. XH RMN (DMSO-d£, 300 Hz) : d 1.12 (s, 9H) , 6.69 (t, J = 1.5 Hz, 1H) , 6.74-6.78 (m, 1H) , 6.87-6.91 (mf 1H) , 7.27-7.43 (m, 5H) , 8.77 (s, 1H) . 13C RMN (DMSO-d6, 300 MHz): d 30.64, 34.16, 113.11, 116.21, 116.29, 125.01, 125.26, 126.13, 126.31, 128.37, 130.41, 135.50, 150.56, 152.20, 158.80. EM(Infusión/ESI/EM) /z 294 [M+H] .
Ejemplo 7. l-{3-[4-(terc-butil)fenil]-5-N,N-dimetilamino-(l,2,4-triazol-4-il) } -3-metoxibenceno (4d) .
A- 600 mg del Compuesto 3 (Esquema de reacción 1) en un matraz de fondo redondo de tres cuellos, se agregó 10 mi de diclorometano y 0.74 mi de trietilamina. Después se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos, se agregó 326 mg del reactivo Viehe. La suspensión se agitó a temperatura de reflujo hasta que el sólido desapareció. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la solución se diluyó por diclorometano y se extrajo por agua. La capa orgánica se secó por sulfato de magnesio anhidro y se concentró por evaporación bajo vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea para dar un producto de cristal incoloro en 80% de rendimiento. ?? RMN (CDC13, 400 MHz) : 1.24 (s, 9H) , 2.63 (s, 6H) , 3.75 (s, 3H) , 6.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H) , 7.04 (s, 1H), 7.10 (d, J = 0.9 Hz, 1H] , 7.25 (d, J = 6.7 Hz, 2H) , 7.32-7.34 (m, 2H) , 7.41-7.43 (m, 1H) . EM(EI): 351.3 (M+H)\ 336.3, 295.3, 224.3.
Ejemplo 8. l-{3- [4- (terc-butil) fenil] -5-N,N-dimetil-(l,2,4-triazol-4-il) }-3-fenol (5d) .
El compuesto 4d (17.5 mg) se disolvió en 5 mi de diclorometano seco, y la solución se enfrió a -78°C. La solución de tribromuro de boro 0.17 mi 1 se dejó gotear cuidadosamente bajo agitación. Después del goteo, la solución se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La solución se transfirió a un vaso de precipitado y se neutralizó por solución de cloruro de hidrógeno. La solución orgánica se extrajo dos veces con agua y se secó por sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea para lograr un sólido ' blanco con 90% de rendimiento. XH RMN 6 (CDC13, 400 Hz) : 1.23 (s, 9H) , 2.61 (s, 6H) , 6.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.99 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.22-7.27 (m, 5H) , . 10.93 (s, 1H) . EM(EI): 337.4 (M+H)\ 322.3, 307.3, 281.3, 266.3, 210.3.
Ejemplo 9. 1-{3- [4-terc-buti1) fenil}-5-N,N- dimetilaminoetil- (1 ,2 , 4-triazol-4-il) } -3-metoxibenceno (4e) .
Se disolvió el compuesto 3 (Esquema de reacción 1, 123 mg, 0.4 mmol) en 5 mi de DMF seco a temperatura ambiente. Se agregó rápidamente 183 mg (1 mmol) de reactivo Eschenmoser bajo argón. La suspensión se agitó a 80°C por 5 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la solución se concentró bajo vacio y el residuo se disolvió en acetona. El producto además se purificó por cromatografía instantánea para dar como producto un jarabe incoloro con rendimiento del 75%. :H RMN (CDCL3, 400 MHz): 1.27 (s, 9H) , 2.27 (s, 6H) , 3.43 (s, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 7.01 (D, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.28-7.40 (m, 5H) . EM (El): 365.2 (M+H)+, 320.2, 308.2.
Ejemplo 10. Lo siguiente ilustra formas de dosificación farmacéutica representativas, que contienen un compuesto de la invención ("Compuesto X") , tal como un compuesto de fórmula I o II para uso terapéutico o profiláctico en humanos. (i) Tableta I mg/tableta "Compuesto X" 100.0 Lactosa 77.5 Povidona 15.0 Croscamelosa de sodio 12.0 Celulosa microcristalina 92.5 Estearato de magnesio 3.0 300.0 ;ii) Tableta 2 mg/tableta "Compuesto X" 20.0 Celulosa microcristalina 410.0 Almidón 50.0 Glicolato almidón de sodio 15.0 Estearato de magnesio 5.0 500.0 (iii) Cápsula mg/cápsula "Compuesto X" 10.0 Dióxido de silicio coloidal 1.5 Lactosa 465.5 Almidón pregelatinizado 120.0 Estearato de magnesio 3.0 600.0 (iv) Inyección 1 (1 mg/ml) mg/ml "Compuesto X" (forma de ácido libre) 1.0 Fosfato de sodio dibásico 12.0 Fosfato de sodio monobásico 0.7 Cloruro de sodio 4.5 Solución de hidróxido de sodio 1.0 N (pH ajustado a 7.0-7.5) c.s. Agua para inyección c.s. y 1 mL (v) Inyección 2 (10 mg/ml) mg/ml "Compuesto X" (forma de ácido libre) 10.0 Fosfato de sodio monobásico 0.3 Fosfato de sodio dibásico 1.1 Polietilenglicol 400 200.0 Solución de hidróxido de sodio 01 N (pH ajustado a 7.0-7.5) c.s. Agua para inyección c.s. y 1 mL (vi) Aerosol mg/can "Compuesto X" 20.0 ' Ácido oleico 10.0 Tricloromonofluorometano 5,000.0 Diclorodifluorometano 10,000.0 Diclorotetrafluoroetano 5,000.0 Las anteriores formulaciones pueden ser obtenidas por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Todas las publicaciones, patentes y documentos de patentes están incorporados aquí por referencia, aunque se incorporan individualmente por referencia. La invención ha sido descrita con referencia a varias modalidades y técnicas especificas y preferidas. Sin embargo, se entenderá que se pueden hacer variaciones y modificaciones mientras permanezcan dentro del espíritu y ámbito de. la invención.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. 72 43. Compuesto de conformidad con la reivindicación 36 o 37, caracterizado porque R2 es anillo piperazino, pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino . 44. Compuesto de conformidad con la reivindicación 36 o 37, caracterizado porque R2 es anillo morfolino o tiomorfolino . 45. Compuesto de conformidad con la reivindicación 36 o 37, caracterizado porque R2 es H, alquilo (C1-7 ) , . cicloalquilo (C3-12 ) 0Ra, SRa, NRcRd, arilo o Het . 46. Compuesto de conformidad con la reivindicación 36 o 37, caracterizado porque R2 es H, alquilo (C1-7 ) , cicloalquilo (C3-12) f ORa/ SRa, NRcRd, arilo, Het, Rx-alquilo (Ci-7)/ Rx-cicloalquilo (C3-12) , Rx-alcoxi (C2-7 ) , RX-(CH2 CH20)p, Rx- (CH CH2S)P; en donde Rx es ORa, SRa, NRcRd, piperazino, pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino; y p es 1-7. 47. Compuesto de conformidad con la reivindicación 36 o 37, caracterizado porque R2 es H, alquilo (C1-7) / ciclalquilo (C3-12) , ORa, SRa, NRcRd, arilo, Het, Rx-alquilo (Ci-7), Rx-cicloalquilo (C3-12) f Rx-alcoxi (C2-7 ) , Rx- (CH2 CH20)p, o RX-(CH2 CH2S)P; en donde Rx es NRcRd; y p es 1-7. 48. Compuesto de conformidad con la reivindicación 36 o 37, caracterizado porque R2 es H, alquilo (C1-7 ) , cicloalquilo (C3-12) ORa, SRa, NRcRd, arilo, Het, Rx-alquilo (Ci-7), Rx-cicloalquilo (C3-12) / Rx-alcoxi (C2-7 ) , Rx- (CH2 CH20)p, o

Claims (1)

  1. 64 REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en ' las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de fórmula I: i caracterizado porque: Ri es arilo, Het, alquilo ( C1-7 ) , o cicloalquilo (C3-12) , en el cual alquilo (C1-7) o cicloalquilo (C3-12) son cada uno, independientemente opcionalmente substituidos con 1 a 5 arilo, Het, ORa, halo, N02, NRaRb, ciano, CONRaRb, C02Ra, SOmRa, S(0)mNRaRb, o P (=0) (0Ra ) (R„ ) ; R2 es H, alquilo (C1-7) , cicloalquilo (C3-12) , arilo, Het o un grupo que incluye uno o más átomos básicos; R3 es H, o alquilo (C1-7) ; cada R4 es independientemente 0Ra, trifluorometoxi, trifluorometilo, halo, N02, NRaRb., ciano, C0NRaRb, C02Ra/ SOmRa, S(0)mRaRb, P (=0) (0Ra ) (Ra ) , alquilo (Ci-7) , alcanoilo (C2-7 ) , alcanoiloxi (C2-7 ) , o cicloalquilo (C3-12) Ra y Rb son cada uno independientemente H, 65 alquilo (Ci-7) , cicloalquilo (C3-12) / alcanoilo (C2-7 ) , alcanoiloxi (C2-7) , o arilo, o Ra y Rb junto con un nitrógeno al cual están unidos forman un Het; en donde cualquier arilo o Het de R1 o R¿ es opcionalmente substituido con 1 a 4 substituyentes independientemente seleccionados de 0R3, trifluorometoxi, trifluorometilo, halo, N02, NRaRb, ciano, CONRaRb, C02Ra, SOmRa S(0)mNRaRb, P(=0) (0Ra) (Ra) , alquilo (C1-7) , alcanoilo (C2-7) , alcanoiloxi (C2- ) / o cicloalquilo (C3-12) ,* y m es 0, 1 o 2 ; n es 0, 1, 2 , 3 o 4; o una sal del mismo farmacológicamente aceptable; 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es H, alquilo (Ci_7) , cicloalquilo (C3-i2) , ORa/ SRa, NRcRd, arilo, Het; Rc y Rd son cada uno independientemente H, alquilo (C1-7 ) , cicloalquilo (C3-12) / alcanoilo (C2-7) , alcanoiloxi ( C2-7 ) o arilo; y n es 0 o 1. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque Ri es arilo. ^ 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación l o 2, caracterizado porque Ri es arilo substituido con a partir de 1 hasta 5 substituyentes. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque Ri es fenilo substituido con a 66 partir de 1 hasta 5 substituyentes . 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque Ri es fenilo substituido con a partir de 1 hasta 3 substituyentes. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque Ri es fenilo substituido con un n-butilo, iso-butilo, metilo, etilo o tere-butilo. 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque i es fenilo substituido con un tere-butilo. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación ^ 1 o 2, caracterizado porque Ri es 2-terc-butilfenilo, 3-terc-butilfenilo o 4-terc-butilfenilo . 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque Ri es 3-terc-butilfenilo o 4-terc-butilfenilo . 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque Ri es fenilo substituido con un alquilo (Ci-7 ) y un alcoxi (Ci-7 ) . 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque Ri es fenilo substituido con un tere-butilo y un metoxi. 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque Ri es Het . 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 67 1 o 2, caracterizado porque Ri es Het substituido con 1 hasta 4 substituyentes . 15. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque R2 es H. 16. Compuesto de conformidad con ' cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque R2 es NR2Rb. 17. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque R2 es 0Ra. 18. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque R2 es SRa . 19. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque R2 es alquilo ( Ci-7 ) o cicloalquilo (C3-i2) . 20. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque R2 es NRaRb en donde Ra y b junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo piperazino, pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino . 21. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque R2 es anillo morfolino o tiomorfolino . 22. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque R2 es H, alquilo (C1-7) , cicloalquilo (C3-12) , ORa, SRa, NRcRd, arilo o Het. 68 23. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque R2 es H, alquilo (C1-7) , cicloalquilo (C3-12) , 0Ra, SRa, NRcRd, arilo, Het, Rj-.-alquilo (C1-7) , Rx-cicloalquilo (C3-12) , Rx-alcoxi (C2- ) , RX-(CH2 CH20)p, o RX-(CH2 CH2S)P; en donde Rx es 0Ra, SRa, NRcRd, piperazino, pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino ; y p es 1-7. 24. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque R2 es H, alquilo (C1-7) , cicloalquilo (C3-12) , 0Ra, SRa, NRcRd, arilo, Het, R>:-alquilo (C1-7 ) , R>;-cicloalquilo (C3-12 ) , Rx-alcoxi (C2- ) RX-(CH2 CH20)p o RX-(CH2 CH2S)P; en donde Rx es NRcRd; y p es 1-7. 25. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque R2 es H, alquilo (C1-7 ) , cicloalquilo (C3-12) ORa, SRa, NRcRd, arilo, Het, RK-alquilo (C1-7) , Rx-cicloalquilo (C3-12) Rx-alcoxi (C2-7) , RX-(CH2 CH20)p, o Rx- (CH2 CH2S)P; en donde Rx es piperazino, pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino ; y p es 1-7. 26. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones ' 1-14, caracterizado porque R2 es Rx-alquilo (Ci_7 ) , Rx-cicloalquilo (C3-12) , Rx-alcoxi (C2-7 ) , RX-(CH2 CH20)p, o Rx- (CH2 CH2S)P; en donde Rx es grupo que incluye uno o más átomos básicos; y p es 1-7. 69 27. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque R2 es Rx- alquilo (Ci-7) , Rx-cicloalquilo (C3-i2) , Rx-álcoxi (C2-7) , Rx- (CH2 CH20)P, o Rx- (CH2 CH2S)P; en donde Rx es 0Ra, SRa, NRcRd, piperazino, pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfdlin ; y p es 1-7. 28. Compuesto' de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque R2 es Rx- alquilo (C1-7) , Rx-cicloalquilo (C3-i2) , Rx-alcoxi (C2-7) , Rx- (CH2 CH20)P, o Rx- (CH2 CH2S)P; en donde Rx es NRcRd; y p es 1-7. 29. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-28, caracterizado porque R3 es H. 30. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-28, caracterizado porque R3 es alquilo (Ci-7) . 31. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-28, caracterizado porque R3 es metilo. 32. Compuesto de conformidad con cualquiera de las ¦reivindicaciones 1-28, caracterizado porque R3 es etilo. 33. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-28, caracterizado porque R3 es tere- butilo . 34. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-33, caracterizado porque n es 0. 35. Compuesto de conformidad con cualquiera de las 7.0 reivindicaciones 1-33, caracterizado porque n es 1. 36. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un compuesto de fórmula II: II en donde: R2 es H, alquilo ( C1-7) , cicloalquilo (C3- 12 ) , arilo, Het o un grupo que incluye uno o más átomos básicos; R3 es H, o alquilo ( C1-7) ; cada R4 es independientemente ORa, trifluorometoxi , trifluoromet'ilo, halo, N02, NRaRb, ciano, CONRaRb, C02Ra, SOmRa, S(0)mNRaRb, P(=0) (ORa) (Ra) , alquilo ( C1-7) , alcanoilo (C2-7) , alcanoiloxi (C2-7) r cicloalquilo (C3-12 ) ; R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno independientemente H, ORa, trifluorometoxi , trifluorometilo, halo, N02, NRaRb, ciano, CONRaRb, C02Ra, SOmRa, S(0)mNRaRb, P (=0) (ORa) (Ra) , alquilo ( C1-7) , alcanoilo (C2-7 ) , alcanoiloxi (C2-7) , o cicloalquilo ( C3- 12 ) ; Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquilo ( C1-7) , cicloalquilo (C3- 12 ) , alcanoilo (C2-7) , alcanoiloxi (C2-7) , o arilo, o Ra y Rb junto con un nitrógeno al cual están unidos forman un Het; 71 en donde cualquier arilo o Het ' de R1 es opcionalmente substituido con 1 a 4 substituyentes seleccionados independientemente de 0Ra, trifluorometoxi, trifluorometilo, halo, N02, NRaRb, ciano, CONRaRb, C02Ra, SOmRa/ S(0)mNRaRb, P (=0) (ORa) (Ra) , alquilo ( Ci -7 ) , alcanoilo (C2-- ) , alcanoiloxi (C2-7) , o cicloalquilo (C3-12) ; y m es O, 1, ó 2; y n es O, 1, 2, 3 o 4; o una. sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 37. Compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque R2 es H, alquilo (Ci-- ) , cicloalquilo (C3-12) , 0Ra, SRa, NRcRd, arilo o Het; Rc y Rd son cada uno independientemente H, alquilo (C1-7 ) , cicloalquilo (Caía) , alcanoilo (C2-7 ) , alcanoiloxi (C2-i ) o arilo; y n es 0 o 1. 38. Compuesto de conformidad con la reivindicación 36 o 37, caracterizado porque R2 es H. 39. Compuesto de conformidad con la reivindicación 36 o 37, caracterizado porque R2 es NRaRb. 40. Compuesto de conformidad con la reivindicación 36 o 37, caracterizado porque R2 es ORa . 41. Compuesto de conformidad con la reivindicación 36 o 37, caracterizado porque R2 es SRa . 42. Compuesto de conformidad con la reivindicación 36 o 37, caracterizado' porque R2 es alquilo (C1-7) o cicloalquilo (C3-12) · RX-(CH2 CH2S)P; en donde Rx es piperazino, pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino; y p es 1-7. 49. Compuesto de conformidad con la reivindicación 36- o -37, caracterizado porque R2 es Rx-alquilo (Ci-7 ) / R>:-cicloalquilo (C3-12) , Rx-alcoxi (C2-7 ) , RK-(CH2 CH20)p, o RK-(CH2 CH2S)P; en donde Rx es un grupo que incluye uno o más átomos básicos, y p es 1-7. 50. Compuesto de conformidad con la reivindicación 36 o 37, caracterizado porque R2 es Rx-alquilo (C1-7) , Rx-cicloalquilo (C3-i2) , Rx-alcoxi (C2-7) , RX-(CH2 CH20)p, o RX-(CH2 CH2S)P; en donde Rx es ORa, SRa, .NRcRd, piperazino, pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino; y p es 1-7. 51. Compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque R2 es Rx-alquilo (C1-7 ) , Rx-cicloalquilo (C3-12) Rx-alcoxi (C2-7 ) , Rx- (CH2 CH20)p, o RX-(CH2 CH2S)P; en donde Rx es NRcRd, y p es 1-7. 52. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 36, caracterizado porque R2 es Rx-alquilo (C1--7 ) o NRcRd en donde Rx es NRcRd; y R3 es H. 53. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-51, caracterizado porque R3 es H. 54. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-51, caracterizado porque R3 es alquilo (C1-7) . 55. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-51, caracterizado porque R3 es metilo. 56. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-51, caracterizado porque R3 es etilo. 5 57. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-51, caracterizado porque R3 es tere- butilo . 58. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-56, caracterizado porque n es 0. 10 59. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-56, caracterizado porque n es 1. 60. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-59, caracterizado porque R5, R6, R7, Rs o R9 es alquilo (C1-7 ) o cicloalquilo (C3-12) · ' 15 61. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-59, caracterizado porque Rs, Re, R7, e o R9 es alcoxi (C1-7 ) . 62. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-59, caracterizado porque R5, R6, R7, · Re o 63. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-59, caracterizado porque R5, Re, R7, Ra o R9 es tere-butilo. 64. Compuesto de conformidad con cualquiera de las 25 reivindicaciones 36-59, caracterizado porque R5 es tere-butilo. 65. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-59, caracterizado porque ¾ es tere-butilo. 66. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-59, caracterizado porque R7 es tere-butilo. 67. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-59, caracterizado porque Rs, Re, R7, e o R9 es OH. 68. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-59, caracterizado porque R5, R6, R7, y R9 son H. 69. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-59, caracterizado porque R5, Re, R7, e o R9 es halo. 70. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-59, caracterizado porque R5, Re/ R?, Rs o R9 es N02, H2, alcanoiloxi (C2-7 ) o cicloalquilo (C3-12) · 71. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-59, caracterizado porque R5 es OCH3 y R8 o Re es tere-butilo. • 72. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-59, caracterizado porque R5 es OH y R8 o R9 es tere-butilo. 73. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-59, caracterizado porque R5 o R6 es OCH3, y R7, Re o R9 es tere-butilo. 74. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-59, caracterizado porque R5 o Re es OH y R7/ Re o R9 es tere-butilo. 75. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-{3-[4-(terc-butil)fenil]-(l,2,4-triazol-4-il) }-3-metoxibenceno; l-{3- [4- (terc-butil) fenil]- (1, 2, -triazol-4-il) }-3-fenol; • 1- { 3- [ 5- (terc-butil ) -2-metoxifenil] (1,2,4-triazol-4-il) }-3-metoxibenceno; l-{3- [5- (terc-butil) -2-hidroxifenil] - (1,2, 4-triazol-4-il ) }-3-fenol; l-{3- [3- (terc-butil) fenil]- (1, 2, 4-triazol-4-il) }-3-metoxibenceno; l-{3- [3- (terc-butil) fenil]- (1,2, 4-triazol-4-il ) }-3-fenol; o l-{3- [5- (terc-butil) -2-metoxifenil] (1,2, -triazol-4-il) }-3-fenol; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 76. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-{3- [4- (terc-butil) fenil] -5-N, -dimetilamino- (1, 2, 4-triazol-4-il ) } -3-metoxibenceno; 1-{ 3- [4-terc-butil) fenil] -5-N, N-dimetil- (1,2, 4-triazol-4-il) }-3- fenol; o 1 - { 3- [4-terc-butil ) fenil ] - 5-N, -dimetilaminoetil- (1, 2, 4-triazol-4-il) } -3-metoxibenceno ; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 77. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-{3- [3- (terc-butil) fenil] - (1, 2, 4-triazol-4-il) }-3-fenol; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 78. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-77 en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 79. Método para inhibir un receptor opioide, caracterizado porque comprende poner en contacto el receptor in vitro o in vivo con una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-77. 80. Método para modular la actividad de un receptor opioide, caracterizado porque comprende poner en contacto el receptor in vitro o in vivo con una cantidad modulatoria efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-77. 81. Método para tratar dolor en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de. cualquiera de las reivindicaciones 1-77 al mamífero. 82. Compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-77, caracterizado porque se usa en terapia médica. 83. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-77 para la manufactura de un medicamento usado para el tratamiento de dolor. 84. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-77 para la manufactura de un medicamento usado para modular la actividad de un receptor opioide. 85. Compuesto de fórmula III: caracterizado porque: Ri es arilo, Het, alquilo (Ci- ) , o cicloalquilo (C3-12) / en el cual alquilo (C1-7) o cicloalquilo (C3-12) son cada uno, independientemente opcionalmente substituidos con 1 a 5 arilo, Het, 0Ra, halo, N02 , NRaRb, ciano, CONRaRb, C02Ra, SOmRa, S(0)mNRaRb, o P ( =0) (0Ra) (Ra) ; R2 es H, alquilo (C1-7) , cicloalquilo (C3-12) , arilo, Het o un grupo que incluye uno o más átomos básicos; R3 es H, o alquilo (C1-7) ; cada R4 es independientemente 0Ra, trifluorometoxi , trifluorometilo , halo, N02, NRaRb, ciano, CONRaRb; C02Ra, SOmRa, S(0)mNRaRb, P ( =0) (0Ra) (Ra) , alquilo (Ci- 7), alcanoilo (C2-7) alcanoiloxi (C2-7) o cicloalquilo (C3-12) ; Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquilo (C1-7) , cicloalquilo (C3-12) , alcanoilo (C2-7) , alcanoiloxi (C2-7) , o arilo, o Ra y Rb junto con un nitrógeno al cual están unidos forman un Het; en donde cualquier arilo o Het de . R2 es opcionalmente substituido con 1 a 4 substituyentes independientemente seleccionados de 0Ra, trifluorometoxi , trifluorometilo, halo, N02/ NRaRb, ciano, C0NRaR , C02Raj S0mRa, S(0)mNRaRb, P (=0) (0Ra) (Ra) , alquilo (d-7) , alcanoilo (C2-7) , alcanoiloxi (C2-7) , o cicloalquilo (C3-12) ,· m es 0, 1 o 2; y n es 0, 1, 2, 3 o 4; 86. Compuesto de fórmula IV: caracterizado porque: R2 es H, alquilo (C1-7) , cicloalquilo (C3 Het o un grupo que incluye uno o más átomos básicos; R3 es H, o alquilo (Ci-7) ; cada R4 es independientemente ORa, trifluorometoxi, trifluorometilo, halo, N02, NRaRb, ciano, C0NRaRb, C02Ra, SOmRa/ S(0)mNRaRb, P (=0) (ORa) (Ra) , alquilo (Ci-i ) , alcanoilo (C2-i ) , alcanoiloxi ( C2-7) / o cicloalquilo (C3-12) ; R5, R6, Ri, Re y 9 son cada uno independientemente H, 0Ra, trifluorometoxi, trifluorometilo, halo, N02, NRaRb, ciano, C0NRaRb, C02Ra, SOmRa, S(0)mNRaRb, P (=0) (0Ra) (Ra) , alquilo ( C1-7 ) / alcanoilo ( C2-7) alcanoiloxi ( C2-7) / o cicloalquilo (C3-12 ) ; Ra y R son cada uno independientemente H, alquilo ( C1-7) , cicloalquilo (C3- 12 ) , alcanoilo (C2-7) , alcanoiloxi (C2-7) , o arilo, o Ra y R junto con un nitrógeno al cual están unidos forman un Het; Rc y Rd son cada uno independientemente H, alquilo ( C 1-7 ) , cicloalquilo (C3-12 ) , alcanoilo (C2-7 ) , alcanoiloxi ( C2-7) , o arilo; en donde cualquier arilo o Het de R2 es opcionalmente substituido con 1- a ' 4 substituyentes seleccionados independientemente de 0Ra/ trifluorometoxi, trifluorometilo, halo, N02, NRaR , ciano, C0NRaRb, C02Ra, SOraRa, S(0)r„NRaRb/ P (=0) (ORa) (Ra) , alquilo (Ci-7 ) , alcanoilo (C2-7) , alcanoiloxi ( C2 ~ 7 ) , o cicloalquilo (C3- 12 ) ; y m es 0, l, ó 2; y n es O, 1, 2, 3 o 4; 87. Compuesto de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque R2 es H, alquilo (C1-7 ) , cicloalquilo (C3-12) ORa, SRa/ NRcRd, arilo o Het; Rc y Ra son cada uno independientemente H, alquilo (Ci--? ) , cicloalquilo (C3-12) alcanoilo (C2-7) / alcanoiloxi (C2-7 ) o arilo; y n es 0 ó 1.
MXPA04007719A 2002-02-07 2003-02-07 Compuestos 4-(3hidroxifenil) o 4-(3-alcoxifenil)-1,2,4-triazol activos del receptor opioide. MXPA04007719A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35499002P 2002-02-07 2002-02-07
PCT/US2003/003746 WO2003066050A1 (en) 2002-02-07 2003-02-07 Opioid receptor active 4-(3-hydroxyphenyl) or 4-(3-alkoxyphenyl)-1,2,4-triazole compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA04007719A true MXPA04007719A (es) 2005-09-08

Family

ID=27734448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA04007719A MXPA04007719A (es) 2002-02-07 2003-02-07 Compuestos 4-(3hidroxifenil) o 4-(3-alcoxifenil)-1,2,4-triazol activos del receptor opioide.

Country Status (10)

Country Link
US (3) US7045520B2 (es)
EP (1) EP1485088B1 (es)
JP (1) JP2005521676A (es)
AT (1) ATE403426T1 (es)
AU (1) AU2003210916B9 (es)
CA (1) CA2475767A1 (es)
DE (1) DE60322680D1 (es)
ES (1) ES2311711T3 (es)
MX (1) MXPA04007719A (es)
WO (1) WO2003066050A1 (es)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1485088B1 (en) * 2002-02-07 2008-08-06 The Curators Of The University Of Missouri Opioid receptor active 4-(3-hydroxyphenyl) or 4-(3-alkoxyphenyl)-1,2,4-triazole compounds
ME01498B (me) * 2004-11-18 2014-04-20 Synta Pharmaceuticals Corp Jedinjenja triazola koja modulišu aktivnost hsp90
US8188128B2 (en) * 2005-05-12 2012-05-29 The University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Opioid receptor subtype-selective agents
WO2008064310A2 (en) * 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Mixed opioid receptor active compounds
EA019970B8 (ru) 2009-12-11 2014-11-28 Отифони Терапеутикс Лимитед Производные имидазолидиндиона
EA023768B1 (ru) 2010-12-06 2016-07-29 Отифони Терапеутикс Лимитед ПРОИЗВОДНЫЕ ГИДАНТОИНА, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Kv3-КАНАЛОВ
US9592288B2 (en) 2011-02-18 2017-03-14 The Scripps Research Institute Directed differentiation of oligodendrocyte precursor cells to a myelinating cell fate
BR112013031402A2 (pt) 2011-06-07 2017-06-27 Autifony Therapeutics Ltd derivados de hidantoína como inibidores de kv3
US9345703B2 (en) 2011-09-15 2016-05-24 University Of Kansas Kappa opioid receptor effectors and uses thereof
EP2613277A1 (en) * 2012-01-06 2013-07-10 MathPharm GmbH Method and system for indentifying compounds that bind and preferably activate a target opioid receptor in a pH-dependent manner
EP2822931B1 (en) 2012-03-09 2017-05-03 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
JP2015517563A (ja) 2012-05-22 2015-06-22 アウトイフオンイ トヘラペウトイクス リミテッド Ｋｖ３阻害剤としてのヒダントイン誘導体
EP2852589B1 (en) 2012-05-22 2021-04-28 Autifony Therapeutics Limited Triazoles as kv3 inhibitors
MX2015007433A (es) 2012-12-20 2015-12-07 Inception 2 Inc Compuestos de triazolona y usos de los mismos.
NO2953942T3 (es) 2013-02-06 2018-03-24
PE20160880A1 (es) 2013-09-06 2016-09-22 Inception 2 Inc Compuestos de triazolona y usos de los mismos
TW201540705A (zh) 2014-01-03 2015-11-01 拜耳作物科學股份有限公司 做為殺蟲劑之新穎吡唑基雜芳基醯胺類
WO2016142394A1 (de) 2015-03-10 2016-09-15 Bayer Animal Health Gmbh Pyrazolyl-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
JP2018530749A (ja) * 2015-08-31 2018-10-18 リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミネソタ オピオイド受容体調節因子及びその使用
CN111574368B (zh) * 2020-05-15 2023-03-28 西安瑞联新材料股份有限公司 一种5-叔丁基-2-羟基苯甲酸甲酯的合成方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2269938A2 (en) 1974-05-08 1975-12-05 Delalande Sa 5-Hydroxymethyl-3,4-diphenyl-1,2,4-triazoles - with anticholinergic, bronchodilator, antidepressant, analgesic, vasodilator activity, etc.
FR2488891A1 (fr) 1980-08-22 1982-02-26 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 4h-1,2,4-triazole, leur procede de preparation et leur application comme medicament
US4481360A (en) 1983-08-26 1984-11-06 The Upjohn Company 4H-1,2,4-Triazol-3-yl compounds
US5310724A (en) * 1990-02-09 1994-05-10 Fmc Corporation Herbicidal substituted phenyl-1,2,4-triazol-5(1H)-thiones
US5108486A (en) * 1990-02-09 1992-04-28 Kanagawa Chemical Laboratory, Ltd. Herbicidal substituted-phenyl-1,2,4-triazol-5(1H)-thiones and -ones
WO1999014204A1 (en) 1997-09-16 1999-03-25 G.D. Searle & Co. Substituted 1,2,4-triazoles useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
JP2000063363A (ja) 1998-08-12 2000-02-29 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なトリアゾール誘導体
HN1999000149A (es) * 1998-09-09 2000-01-12 Pfizer Prod Inc Derivados de 4,4-biarilpiperidina
EP1485088B1 (en) * 2002-02-07 2008-08-06 The Curators Of The University Of Missouri Opioid receptor active 4-(3-hydroxyphenyl) or 4-(3-alkoxyphenyl)-1,2,4-triazole compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US20030225072A1 (en) 2003-12-04
AU2003210916A1 (en) 2003-09-02
US20080070964A1 (en) 2008-03-20
CA2475767A1 (en) 2003-08-14
AU2003210916B9 (en) 2008-12-18
EP1485088A1 (en) 2004-12-15
ES2311711T3 (es) 2009-02-16
AU2003210916B2 (en) 2008-10-23
EP1485088B1 (en) 2008-08-06
US20060128776A1 (en) 2006-06-15
ATE403426T1 (de) 2008-08-15
US7294720B2 (en) 2007-11-13
US7045520B2 (en) 2006-05-16
DE60322680D1 (de) 2008-09-18
WO2003066050A1 (en) 2003-08-14
US7776898B2 (en) 2010-08-17
JP2005521676A (ja) 2005-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7294720B2 (en) Opioid receptor active compounds
EP0823896B1 (en) Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
KR101235962B1 (ko) 질환의 치료에 유용한 트라이아졸 유도체
US9914702B2 (en) Amine derivatives as potassium channel blockers
CN109526220B (zh) 用于治疗疼痛和疼痛相关的状况的四氢嘧啶并二氮杂䓬和四氢吡啶并二氮杂䓬化合物
EA009369B1 (ru) Производные гидроксизамещенного 1,3,8-триазинспиро[4,5]декан-4-она, полезные для лечения расстройств, опосредованных orl-рецептором
BG100487A (bg) 3-(5-тетразолил-бензил)амино-пиперидинови производни, методи за получаването им и фармацевтични състави с тях, използувани както при метод за лечение, така и за производство на лекарства с приложениепри лечение на състояния, в които са посредници тахикинините
JP2011529943A (ja) ＣＲＦ１アンタゴニストとしてのピラゾロ［５，１−ｂ］オキサゾール誘導体
JP3506714B2 (ja) １−アリール−２−アシルアミノ−エタン化合物およびニューロキニン特にニューロキニン１アンタゴニストとしてのそれらの用途
TWI798234B (zh) 苯并氮呯衍生物
US20060223826A1 (en) Indole derivatives as somatostatin agonists or antagonists
US10335402B2 (en) Sulfonyl piperidine derivatives and their use for treating prokineticin mediated gastrointestinal disorders
KR20100017659A (ko) 디(헤테로)아릴사이클로헥산 유도체, 이들의 제조방법, 이들의 용도 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물
CN110392571B (zh) 取代的3-二烷基氨基甲基-哌啶-4-基-苯甲酰胺及其制备和使用方法
EP1870396A1 (en) Benzyloxypropylamine derivative
IE903606A1 (en) Chemical compounds
FI96024C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-fenyyliglutarimidijohdannaisten valmistamiseksi
US10208016B2 (en) 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors
US20200270237A1 (en) New alkoxyamino compounds for treating pain and pain related conditions
CZ20014495A3 (cs) Nové bispidinové sloučeniny, vhodné k léčení srdeční arytmie

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration