EA027532B1 - Производные гидантоина, полезные в качестве ингибиторов kv3-каналов - Google Patents

Производные гидантоина, полезные в качестве ингибиторов kv3-каналов Download PDF

Info

Publication number
EA027532B1
EA027532B1 EA201490922A EA201490922A EA027532B1 EA 027532 B1 EA027532 B1 EA 027532B1 EA 201490922 A EA201490922 A EA 201490922A EA 201490922 A EA201490922 A EA 201490922A EA 027532 B1 EA027532 B1 EA 027532B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
benzofuran
mmol
disorder
oxy
compounds
Prior art date
Application number
EA201490922A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490922A1 (ru
Inventor
Джузеппе Альваро
Агостино Мараско
Original Assignee
Отифони Терапеутикс Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1020607.6A external-priority patent/GB201020607D0/en
Priority claimed from GBGB1109508.0A external-priority patent/GB201109508D0/en
Priority claimed from GBGB1113757.7A external-priority patent/GB201113757D0/en
Application filed by Отифони Терапеутикс Лимитед filed Critical Отифони Терапеутикс Лимитед
Priority claimed from PCT/GB2012/053045 external-priority patent/WO2013083994A1/en
Publication of EA201490922A1 publication Critical patent/EA201490922A1/ru
Publication of EA027532B1 publication Critical patent/EA027532B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении предложены соединения формулы (I)которые являются модуляторами Kv3-каналов и находят применение в профилактике или лечении связанных с ними расстройств.

Description

В изобретении предложены соединения формулы (I) НзС^^О^ (I), которые являются модуляторами Κν3-каналов и находят применение в профилактике или лечении связанных с ними расстройств.
Область техники
Данное изобретение относится к новым соединениям, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в терапии, в частности в профилактике или лечении нарушений слуха, включая потерю слуха и шум в ушах, а также шизофрении, биполярного расстройства, эпилепсий и расстройств сна.
Предшествующий уровень техники
Семейство потенциалзависимых калиевых каналов Κν3 включает четыре члена: Κν3.1, Κν3.2, Κν3.3 и Κν3.4. Гены каждого из этих подтипов могут образовывать множественные изоформы путем альтернативного сплайсинга, продуцируя варианты с различными С-концевыми доменами. На данное время было идентифицировано тринадцать изоформ у животных, однако токи, экспрессируемые этими вариантами, по-видимому, являются идентичными (Кибу апб МсВащ 2001, Тгепбк ш №игокс1епсек 24, 517-526). Κν3каналы активируются деполяризацией плазматической мембраны до значений разности потенциалов выше чем -20 мВ; кроме того, эти каналы быстро деактивируются при реполяризации мембраны. Эти биофизические свойства обеспечивают открытие каналов около пика фазы деполяризации нейронального потенциала действия, инициируя реполяризацию. Быстрое окончание потенциала действия, опосредованного 1<у3-каналами. дает нейронам возможность быстрее восстановиться для достижения подпороговых значений мембранных потенциалов, от которых могут запускаться следующие потенциалы действия. В результате присутствие Κν3-κаналов в некоторых нейронах вносит вклад в их способность к возбуждению с высокой частотой (Кибу апб МсВаш, 2001, Тгепбк ΐη Ыеиго5С1. 24, 517-526). Подтипы Κν3.1-3 преобладают в ЦНС, в то время как 1<у3.4-канальт как обнаружено, преобладают в скелетных мышцах и симпатических нейронах (ХУсНсг с1 а1., 1994, Е№игокск 14, 949-972). Подтипы Κν3.1-3-κаналов дифференцированно экспрессируются подклассами промежуточных нейронов в коре головного мозга и гиппокампе (например, Скоп с1 а1., 1999, БЫеигоксР 19, 9332-9345; Магбпа с1 а1., 1998, Е№игокс1. 18, 81118125; МсНопа1б апб Максадт, 2006, №игокс1. 138, 537-547, СЬапд с1 а1., 2007, I. Сотр. Ыеиго1. 502, 953972), в таламусе (например, Κπκΐεη εΐ а1., 2007, !РЬукю1. 584, 565-582), мозжечке (например, 8ассо с1 а1., 2006, Мо1. Се11. ΝεϋϊΌδΰ. 33, 170-179) и ядрах слухового нерва в стволе головного мозга (Нт с1 а1., 2001, I. Сотр. №иго1. 437, 196-218).
Исследование мышей, у которых были удалены один или более ^3-подтипов, показало, что отсутствие Κν3.1 приводит к повышению двигательной активности, изменению электроэнцефалографической активности и фрагментированной структуре сна ЦоЬо с1 а1., 1999, 1№игоркукю1. 82, 1855-1864). Удаление Κν3.2 приводит к снижению судорожного порога и изменению электроэнцефалографической активности коры головного мозга (Ьаи с1 а1., 2000, 1№игокст 20, 9071-9085). Удаление Κν3.3 ассоциировано с умеренным нарушением координации движений и двигательными дефектами (МсМаЪоп с1 а1., 2004, Еиг. Е№игокс1. 19, 3317-3327). Кроме того, снижение функции мутаций 1<у3.3-каналов у людей было ассоциировано со спинально-церебеллярной атаксией, типом 13 (\Уа1сгк с1 а1., 2006, ΝαΙ. Сспс1. 38, 447-451). Двойное удаление Κν3.1 и Κν3.3 приводит к тяжелому фенотипу, характеризующемуся спонтанными судорожными припадками, нарушением координации движений и повышенной чувствительностью к воздействию этанола (Екршока с1 а1., 2001, 1№игокс1. 21, 6657-6665; Екршока с1 а1., 2008, 1№игокс1. 28, 5570-5581).
Известная фармакология Κν3-κаналов ограничена. Было показано, что тетраэтиламмоний ингибирует каналы в низких миллимолярных концентрациях (Кибу апб МсВаш, 2001, Тгепбк ΐη №игокск 24, 517-526), и было показано, что токсины ΒΌ8 (вещества, угнетающие кроветворение) из актинии Апетота кп1са1а (Нюс1ю1 с1 а1., 1998, ί. Вю1. СЬет. 273, 6744-6749) избирательно ингибируют Ку3-каналы с высокой аффинностью (Уеипд с1 а1., 2005, 1№игокст 25, 8735-8745). Было показано, что помимо соединений, прямо действующих на ^3-каналы, агонисты рецепторов, которые активируют протеинкиназу А (РКА) и протеинкиназу С (ΡΚΟ), модулируют 1<у3-опосредованные токи в специфических областях головного мозга, приводя к снижению способности нейронов к возбуждению с высокой частотой (Λΐ/оп с1 а1., 2000, ΝαΙ. №игокс1. 3, 791-798; 8опд с1 а1., 2005, На! №игокс1. 8, 1335-1342); эти исследования подтверждают, что ΡΚΑ и ΡΚС могут специфически фосфорилировать 1<у3-каналы специфическим для нейронов образом, вызывая снижение 1<у3-опосредованных токов.
Биполярное расстройство, шизофрения, тревога и эпилепсия являются тяжелыми расстройствами центральной нервной системы, которые ассоциированы с пониженной функцией ингибиторных промежуточных нейронов и передачи сигнала гамма-аминомасляной кислоты (САВА) (Кеупо1бк с1 а1., 2004, №иго!ох. Кек. 6, 57-61; Вепек с1 а1., 2008, ΡΝΑ8, 105, 20935-20940; ВгашЪШа с1 а1., 2003, Мо1. РкусЫаЪу. 8, 721-37, 715; Аготабои-Апбег)акка с1 а1., 2007, Атто Ашбк 32, 305-315; Веп-Ατΐ, 2006, СгЪ. Κεν. №игоЪго1. 18, 135-144). Парвальбумин-положительные миоэпителиоциты, которые экспрессируют 1<у3-каналы в коре головного мозга и гиппокампусе, играют ключевую роль в генерировании ингибирования по типу обратной связи в пределах локальных цепей (Магкгат с1 а1., 2004, №1.К.су.№игокск 5, 793-807). Принимая во внимание относительное преобладание возбуждающего синаптического входа над тормозящим входом для глутаматергических пирамидальных нейронов в этих цепях, быстрое возбуждение промежуточных нейронов, обеспечивающих тормозящий вход, является существенным для обеспечения сбалансированного торможения. Кроме того, точное определение времени тормозящего входа необходимо для
- 1 027532 поддержания синхронизации сети, например при генерировании колебаний потенциала поля с частотой в гамма-диапазоне, которые ассоциированы с когнитивной функцией (КзаЬп с1 а1., 2005, 1РШкю1 562, 6572; Епде1 с1 а1., 2001, ΝηΙ.Ρογ.ΝουΓΟδεί. 2, 704-716). Примечательно, что уменьшение гамма-колебаний наблюдалось у пациентов с шизофренией (Бреисег с1 а1., 2004, ΡΝΑδ 101, 17288-17293). Следовательно, можно ожидать, что положительные модуляторы КуЗ-каналов усиливают возбуждающие способности конкретных групп быстровозбуждающих нейронов в головном мозге. Эти эффекты могут быть благоприятными при расстройствах, ассоциированных с аномальной активностью этих нейрональных групп.
Кроме того, было показано, что Ку3.2-каналы экспрессируются нейронами супрахиазматического ядра (8ΟΝ) главного циркадианного пейсмейкера в ЦНС (5>с1ш1/ апб Шсипсг. 2009, ΟΝδ Эгидк 23 §ирр1 2, 3-13).
Потеря слуха представляет собой распространенное заболевание, которое поражает приблизительно 16% населения в Европе и США (Оо1бшаи апб Но1ше, 2010, Эгид Ойсоусп' Το63γ 15, 253-255), причем уровень распространения оценивают как 250 миллионов человек по всему миру (В.§Ые1б, 2006, Еуа1иайои οί 80С1а1 апб есопошю сокТк οί йеаггпд 1шра1гшеп1. Керой !ог Неаг-Ιΐ А1§ВЬ: те^^.йеагй.огд/ши1бшеб1а/Неаг И Керой ОсЮЬсг 2О06.рбО. Поскольку средняя продолжительность жизни продолжает расти, также растет число людей, страдающих расстройствами слуха. Кроме того, полагают, что современный образ жизни может усугублять тяжесть этого состояния в равной степени у более молодого поколения. Нарушения слуха, в том числе шум в ушах, чрезвычайно сильно влияют на качество жизни, вызывая социальную изоляцию, депрессию, трудности в работе и взаимоотношениях, низкую самооценку и предрассудки. Потенциалзависимые ионные каналы семейства Κν3 экспрессируются в высоких уровнях в слуховых ядрах ствола головного мозга (Πϊ с1 а1., 2001, ί. Сотр. №иго1. 437, 196-218), где они обеспечивают быстрое возбуждение нейронов, которые передают слуховую информацию от улитковой области в высшие отделы головного мозга. Утрата экспрессии Ку3.1-канала в центральных слуховых нейронах наблюдается у мышей с нарушениями слуха (уои Нейи с1 а1., 2004, ί. Ыеигокск 24, 1936-1940), кроме того, снижение Ку3.1-экспрессии может быть ассоциировано с потерей слуха у старых мышей (1иид с1 а1. 2005 №иго1. Кек. 27, 436-440), 440), а за утратой функции Ку3-канала также может следовать вызванная шумом-травмой потеря слуха (Рбай с1 а1., Неаг Кек. 2012 1аи 283(1-2):98-106). Кроме того, патологическая пластичность слуховых сетей ствола головного мозга, вероятно, вносит вклад в симптомы, которые испытывают многие люди, страдающие потерей слуха различного рода. Последние исследования показали, что регуляция функции и экспрессии Ку3.1-канала играет главную роль в контролировании возбудимости слуховых нейронов (Кас/тагск с1 а1., 2005, Неаппд Кек. 206, 133-145), подтверждая, что этот механизм может отвечать за некоторые пластические изменения, которые приводят к шуму в ушах. Эти сведения подтверждают гипотезу, что положительная модуляция Ку3-каналов в слуховых ядрах ствола головного мозга может оказывать терапевтическую пользу у пациентов, страдающих потерей слуха. Наконец, синдром ломкой Х-хромосомы и аутизм часто ассоциированы с гиперчувствительностью к сенсорному входу, в том числе слуховому стимулу.
Последние обнаружения подтверждают, что белок, кодируемый геном РМК-1, мутация или отсутствие которого приводит к синдрому ломкой Х-хромосомы, может непосредственно регулировать экспрессию Ку3.1-каналов в слуховых ядрах ствола головного мозга (8йитЪок с1 а1., 2010, ЕХеигокаепсе, в печати), подтверждая, что ошибочная регуляция Ку3.1-каналов может привести к гиперакузии у пациентов, страдающих синдромом ломкой Х-хромосомы или аутизмом. Следовательно, авторы изобретения предположили, что низкомолекулярные модуляторы Ку3-каналов в слуховых ядрах ствола головного мозга могут оказывать благоприятный эффект при лечении расстройств слуха, включая шум в ушах и повышенную остроту слуха, ассоциированных с синдромом ломкой Х-хромосомы и аутизмом.
Спинально-церебеллярная атаксия, тип 13 (8СА13), представляет собой аутосомно-доминантное заболевание человека, вызываемое мутациями гена ΚСΝС3, который кодирует канал Ку3.3. Эти мутации, как было показано, вызывают снижение функционирования каналов (\Уа1сгк с1 а1., 2006, ΝαΙ. Ссис1. 38, 447-451; Мшакыаи с1 а1., 2012, ί Р^кю1. 590.7, 1599-1614). Коэкспрессия Ку3.1 и Ку3.3 во многих областях мозга, включая мозжечок, предполагает некоторую избыточность или способность одного подтипа компенсировать отсутствие другого; действительно фенотип Ку3.1/Ку3.3 дважды нокаутных мышей является намного более серьезным, чем любой из двух одиночных нокаутов (например, Екршока с1 а1., 2008, Е№игокск 28, 5570-5581). Более того, возможно, что в некоторых нейронах белки Ку3.1 и Ку3.3 компонуются с образованием гетеромерных каналов. Способность Ку3.1 компенсировать потерю функции Ку3.3 может объяснить, почему некоторые мутации в последнем случае ассоциируются только с началом спинально-церебеллярной атаксии позднее во взрослой жизни, чем после рождения (М1иакк1аи с1 а1., 2012, ί Р^кю1. 590.7, 1599-1614). Следовательно, низкомолекулярные модуляторы, или Ку3.3, или Ку3.1 могут быть полезны в лечении спинально-церебеллярной атаксии, в частности 8СА13.
В патентных заявках \УО 2011/069951 и \УО 2012/076877 раскрыты соединения, являющиеся модуляторами Ку3.1 и Ку3.2. Более того, ценность таких соединений демонстрируется на животных моделях припадка, гиперактивности, расстройств сна, психоза, расстройства познавательной способности, биполярного расстройства и нарушений слуха.
Остается необходимость в выявлении альтернативных модуляторов Ку3.1 и Ку3.2, в частности мо- 2 027532 дуляторов Κν3.1 и Κν3.2, которые могут продемонстрировать увеличенную эффективность ΐη νίνο, определенные профили селективности в отношении каналов или желательные фармакокинетические параметры, которые уменьшают дозу, требующуюся для терапевтического эффекта ΐη νίνο. Для некоторых терапевтических показаний также существует необходимость выявления соединений с другим модулирующим эффектом на Κν3 каналы, например соединений, которые вносят изменения в кинетику воротного механизма каналов или инактивации каналов и которые ΐη νίνο могут вести себя в качестве отрицательных модуляторов каналов.
Краткое изложение сущности изобретения В настоящем изобретении предложено соединение формулы (I)
где А представляет собой СКаКъ или О;
когда А представляет собой СКаКъ, тогда Ζ представляет собой СН2;
когда А представляет собой О, тогда Ζ представляет собой СТ2;
Ка и Къ представляют собой СН3 или, взятые вместе, образуют С3пироциклоалкил;
где, когда А представляет собой СКаКЬ, Ζ представляет собой СН2, и Ка и Къ представляют собой
|| Ί θ г*сн3 сг %
СН3, тогда кольцо А представляет собой Νχ^ν, и кольцо В представляет собой / или / , или о
I ΝΗ кольцо А представляет собой и кольцо В представляет собой / , где, когда А представляет собой СКаКь, Ζ представляет собой СН2, и Ка и Кь, взятые вместе, образуют С3спироциклоалкил, тогда кольцо А представляет собой или и кольцо В предТ*сн3
I ΝΗ ставляет собой СНз . / или / , и где, когда А представляет собой О, и Ζ представляет собой СТ2, тогда кольцо А представляет собой А, л
I N1
м^Дд и кольцо В представляет собой / .
Соединение формулы (I) может быть предложено в виде его фармацевтически приемлемых соли и/или сольвата. В одном воплощении изобретения соединение формулы (I) предложено в виде фармацевтически приемлемой соли.
Соединения формулы (I) могут быть использованы в качестве лекарственных средств, в частности, для профилактики или лечения нарушений слуха, включая потерю слуха и шум в ушах, а также шизофрении, биполярного расстройства, эпилепсий или расстройств сна. Соединения формулы (I) также могут быть использованы в качестве лекарственных средств для профилактики или лечения нарушения познавательной способности или атаксии.
Кроме того, предложен способ профилактики или лечения нарушений слуха, включая потерю слуха и шум в ушах, а также шизофрении, биполярного расстройства, эпилепсий и расстройств сна, включающий введение субъекту соединения формулы (I). Также предложен способ профилактики или лечения нарушения познавательной способности или атаксии, включающий введение субъекту соединения формулы (I).
Соединения формулы (I) могут быть использованы в изготовлении лекарственного средства для профилактики или лечения нарушений слуха, включая потерю слуха и шум в ушах, а также шизофрении, биполярного расстройства, эпилепсий и расстройств сна. Соединения формулы (I) также могут быть использованы в изготовлении лекарственного средства для профилактики или лечения нарушения познавательной способности или атаксии.
Также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении предложены соединения формулы (I)
- 3 027532
где представляет собой СКаКь или О;
когда представляет собой СНаНь, тогда Ζ представляет собой СН2;
когда представляет собой О, тогда Ζ представляет собой СР2;
Ка и Кь представляют собой СН3 или, взятые вместе, образуют С3спироциклоалкил;
где, когда представляет собой СКаКь, Ζ представляет собой СН2, и Ка и Нв представляют собой
Л е и
Υχ .
СН3, тогда кольцо А представляет собой 'Ххтг, и кольцо В представляет собой / или / , или
XX кольцо А представляет собой X, и кольцо В представляет собой где, когда представляет собой СНаНь, Ζ представляет собой СН2, и Ка и Кь, взятые вместе, образуют С3спироциклоалкил, тогда кольцо А представляет собой или X, и кольцо В предX/
ставляет собой 3 - ' или / , и где, когда представляет собой О, и Ζ представляет собой СР2, тогда кольцо А представляет соЛД
I ΝΗ СГ^СНз бой XX и кольцо В представляет собой / , или их фармацевтически приемлемые соль и/или сольват.
Соединения формулы (I) могут возможно быть предложены в виде фармацевтически приемлемых соли и/или сольвата. В одном воплощении изобретения соединение формулы (I) предложено в виде фармацевтически приемлемой соли. Во втором воплощении изобретения соединение формулы (I) предложено в виде фармацевтически приемлемого сольвата. В третьем воплощении изобретения соединение формулы (I) не находится в виде соли или сольвата.
В другом воплощении изобретения соединение выбрано из группы, состоящей из (5К)-5-этил-5-метил-3-[2-(7-метилспиро[2Н-бензофуран-3,1'-циклопропан]-4-ил)оксипиримидин-5ил]имидазолидин-2,4-диона;
(5К)-5-этил-5-метил-3-{2-[(3,3,7-триметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)окси]-5-пиримидинил}2,4-имидазолидиндиона;
(5К)-3 -{2- [(2,2-дифтор-7 -метил- 1,3-бензодиоксол-4-ил)окси] -5 -пиримидинил}-5 -этил-5 -метил-2,4имидазолидиндиона;
5,5 -диметил-3 -[2-(7 -метилспиро [2Н-бензофуран-3,1 '-циклопропан] -4-ил)оксипиримидин-5 ил]имидазолидин-2,4-диона;
(5К)-5 -этил-3 - [2-(7 -метилспиро [2Н-бензофуран-3,1 '-циклопропан] -4-ил)оксипиримидин-5 ил]имидазолидин-2,4-диона;
(5К)-5 -этил-3 - [6-(7 -метилспиро [2Н-бензофуран-3,1 '-циклопропан] -4-ил)окси-3 -пиридил]имидазолидин-2,4-диона;
(5К)-5 -этил-3 - {6-[(3,3,7-триметил-2,3-дигидро-1 -бензофуран-4-ил)окси] -3 -пиридинил}-2,4имидазолидиндиона;
(5К)-5-этил-3-{2-[(3,3,7-триметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)окси]-5-пиримидинил}-2,4имидазолидиндиона;
(5К)-5-этил-5-метил-3-[6-(7-метилспиро[2Н-бензофуран-3,1'-циклопропан]-4-ил)окси-3-пиридил]имидазолидин-2,4-диона;
5,5-диметил-3-[6-(7-метилспиро[2Н-бензофуран-3,1'-циклопропан]-4-ил)окси-3-пиридил]имидазолидин-2,4-диона;
или их фармацевтически приемлемых солей.
Во избежание сомнений воплощения любого аспекта соединений по изобретению можно объединять с любым воплощением другого аспекта соединений по изобретению для создания дополнительного
- 4 027532 воплощения.
Следует понимать, что для применения в медицине соли соединений формулы (I) должны быть фармацевтически приемлемыми. Подходящие фармацевтически приемлемые соли очевидны специалистам в данной области техники. Фармацевтически приемлемые соли включают те, которые описаны Вегде, В1дЕ1еу апб МопкЕоизе ЕРЕагт.8ст (1977) 66, рр.1-19. Такие фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами, например соляной, бромисто-водородной, серной, азотной или фосфорной кислотой, и органическими кислотами, например янтарной, малеиновой, уксусной, фумаровой, лимонной, винной, бензойной, паратолуолсульфоновой, метансульфоновой или нафталинсульфоновой кислотой. Другие соли, например оксалаты или формиаты, могут быть использованы, например, при выделении соединений формулы (I), и включены в объем данного изобретения.
Некоторые соединения формулы (I) могут образовывать соли присоединения кислоты с одним или более чем одним эквивалентом кислоты. Настоящее изобретение включает в своем объеме все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы.
Соединения формулы (I) могут быть получены в кристаллической или некристаллической форме и, в случае кристаллической формы, могут быть возможно сольватированы, например, в виде гидрата. Данное изобретение включает в своем объеме стехиометрические сольваты (например, гидраты), а также соединения, содержащие вариабельные количества растворителя (например, воды).
Также могут быть получены фармацевтически приемлемые производные соединений формулы (I).
Фармацевтически приемлемое производное, как используют здесь, включает любые фармацевтически приемлемые сложный эфир или соль такого сложного эфира соединения формулы (I), которые после введения реципиенту способны давать (прямо или опосредованно) соединение формулы (I) или его активные метаболит или остаток.
Соответственно фармацевтически приемлемое пролекарство образуют путем функционализации вторичного азота гидантоина, например, группой Ь, как показано ниже (где К представляет собой диметил, метил и этил, или этил - см. формулу (I))
В одном воплощении изобретения соединение формулы (I) функционализируют через функционализацию вторичного азота гидантоина группой Ь, где Ь выбрана из
а) -ΡΟ(ΟΗ)Ο-·Μ+, где М+ представляет собой фармацевтически приемлемый моновалентный противоион,
б) -ΡΟ(Ο-)2·2Μ+,
в) -ΡΟ(Ο-)2·Ό2+, где Ό2+ представляет собой фармацевтически приемлемый бивалентный противоион,
г) -СН(КХ)-РО(ОН)О--М+, где Кх представляет собой водород или С1-Залкил,
д) -СН(Кх)-РО(О-)2-2М+,
е) -СН(Кх)-РО(О-)2-В2+,
ж) -8Оз--М+,
з) -СН(КХ)-8Оз--М+ и
и) -СО-СН2СН2-СО2-М+.
Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все изомеры формулы (I), включая все геометрические, таутомерные и оптические формы и их смеси (например рацемические смеси). Когда в соединениях формулы (I) присутствуют дополнительные хиральные центры, настоящее изобретение включает в своем объеме все возможные диастереоизомеры, в том числе их смеси. Разные изомерные формы могут быть выделены или отделены друг от друга общепринятыми способами, или любой данный изомер может быть получен общепринятыми способами синтеза либо стереоспецифическим или асимметрическим синтезом.
Изобретение также включает меченные изотопами соединения, которые идентичны описанным в формуле (I), но фактически один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, наиболее часто обнаруживаемых в природе. Специалисту в данной области техники понятно, что во многих случаях доля атома, имеющего атомную массу или массовое число, реже обнаруживаемые в природе, также может быть увеличена (это называется изотопным обогащением). Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора, йода и хлора, такие как 3Н, ПС, 14С, 18Р, 1231 или 1251. Еще одним изотопом, представляющим интерес, является 13С. Еще одним изотопом, представляющим интерес, является 2Н (дейтерий).
Соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые соли указанных соедине- 5 027532 ний, которые содержат указанные выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем настоящего изобретения. Меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, например в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н или 14С, полезны в анализах распределения лекарственного средства и/или вещества в тканях. Тритированные, т.е. 3Н, и углерод-14, т.е. 14С, изотопы являются особенно предпочтительными благодаря легкости их получения и обнаружения. Изотопы 11С и 18Р особенно полезны в РЕТ (позитронно-эмиссионной томографии).
Поскольку соединения формулы (I) предназначены для применения в фармацевтических композициях, следует понимать, что каждое из них предложено, по существу, в чистой форме, например со степенью чистоты по меньшей мере 60%, более подходящим образом по меньшей мере 75% и предпочтительно по меньшей мере 85%, особенно по меньшей мере 98% (% даны по массе). Неочищенные препараты соединений могут быть использованы для получения более чистых форм, использованных в фармацевтических композициях.
В общем, соединения формулы (I) могут быть получены согласно методикам органического синтеза, хорошо известным специалистам в данной области техники, а также репрезентативными способами, изложенными ниже в примерах и их модификациях.
Соединения формулы (I) и его соли и сольваты могут быть получены общими способами, изложенными в \\'О 2012/076877.
В настоящем изобретении предложены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли для применения в терапии.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для лечения или профилактики заболевания или расстройства, при котором требуется модулятор Κν3.1, или Κν3.2, или Κν3.1, и Κν3.2 каналов. Модулятор Κν3.1, или Κν3.2, или Κν3.1, и Κν3.2 каналов, как используют здесь, представляет собой соединение, которое изменяет свойства этих каналов, либо положительно, либо отрицательно.
Соединения по изобретению могут быть тестированы в анализе биологического примера 1 для определения их модулирующих свойств.
При некоторых расстройствах может быть полезным использование модулятора Κν3.1 или Κν3.2, демонстрирующего особенный профиль селективности в отношении двух каналов. Например, соединение может быть селективным для модулирования Κν3.1 каналов по сравнению с модулированием Κν3.2 каналов, демонстрируя, например, по меньшей мере 2-кратную, 5-кратную или 10-кратную активность в отношении Κν3.1 каналов по сравнению с Κν3.2 каналами. Альтернативно, соединение может быть селективным для модулирования Κν3.2 каналов по сравнению с модулированием Κν3.1 каналов, демонстрируя, например, по меньшей мере 2-кратную, 5-кратную или 10-кратную активность в отношении Κν3.2 каналов по сравнению с Κν3.1 каналами. В других случаях соединение может демонстрировать сопоставимую активность между модулированием Κν3.1 и Κν3.2 каналов, например активность в отношении каждого канала менее чем 2-кратную по сравнению с другим каналом, такую как менее чем 1,5-кратная или менее чем 1,2-кратная. Активность соединения подходящим образом количественно определяют по его эффективности, на что указывает значение ЕС50.
Заболевания или состояния, которые могут быть опосредованы модуляцией Κν3.1 и/или Κν3.2 каналов, могут быть выбраны из перечня, приведенного ниже. Номера в скобках после перечисленных заболеваний ниже указывают классификационный код согласно 4-му изданию Руководства по диагностике и статистике психических расстройств (П1адпо8Йс аиб §1аЙ8Йса1 Маииа1 о£ Меи1а1 Э^огбсц, (ΌδΜ-ΐν)), опубликованного Американской психиатрической ассоциацией, и/или 10-му изданию Международной классификации болезней (МКБ-10).
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для лечения или профилактики депрессии и расстройств настроения, включая эпизод глубокой депрессии, маниакальный эпизод, смешанный эпизод и гипоманиакальный эпизод; депрессивных расстройств, включая большое депрессивное расстройство, дистимическое расстройство (300.4), депрессивное расстройство неуточненное (311); биполярных расстройств, включая биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа (рекуррентные эпизоды глубокой депрессии с гипоманиакальными эпизодами) (296.89), циклотимическое расстройство (301.13) и биполярное расстройство неуточненное (296.80); других расстройств настроения, включая расстройство настроения, обусловленное соматическим заболеванием (293.83), которое включает подтипы с депрессивными симптомами, с эпизодами подобно глубокой депрессии, с маниакальными симптомами и со смешанными симптомами), вызванное приемом веществ расстройство настроения (включая подтипы с депрессивными симптомами, с маниакальными симптомами и со смешанными симптомами) и расстройство настроения неуточненное (296.90); сезонного аффективного расстройства.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для лечения или профилактики шизофрении, включая подтипы, такие как параноидальный тип (295.30), дезорганизованный тип (295.10), кататонический тип (295.20), недифференцированный тип (295.90) и остаточный тип (295.60); шизофреноформного расстройства (295.40); шизоаффективного расстройства (295.70), включая подтипы, такие как биполярный тип и депрессивный тип; бредового расстройства
- 6 027532 (297.1), включая подтипы, такие как эротоманический тип, тип с манией величия, ревностный тип, персекуторный тип, соматический тип, смешанный тип и неуточненный тип; кратковременного психотического расстройства (298.8); индуцированного психотического расстройства (297.3); психотического расстройства, обусловленного соматическим заболеванием, включая подтипы с бредом и с галлюцинациями; вызванного приемом веществ психотического расстройства, включая подтипы с бредом (293.81) и с галлюцинациями (293.82); и психотического расстройства неуточненного (298.9).
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для лечения или профилактики тревожных расстройств, включая паническую атаку; паническое расстройство, включая паническое расстройство без агорафобии (300.01) и паническое расстройство с агорафобией (300.21); агорафобию; агорафобию без панического расстройства в анамнезе (300.22), специфическую фобию (300.29, ранее простая фобия, в том числе подтипы, такие как фобия животных, фобия естественных явлений окружающего мира, фобия вида крови, инъекции и травмы, фобия определенной ситуации и другие типы), социальную фобию (социальное тревожное расстройство, 300.23), обсессивнокомпульсивное расстройство (300.3), посттравматическое стрессовое расстройство (309.81), острое стрессовое расстройство (308.3), генерализованное тревожное расстройство (300.02), тревожное расстройство, обусловленное соматическим заболеванием (293.84), вызванное приемом веществ тревожное расстройство, вызванное разлукой тревожное расстройство (309.21), нарушения адаптации с тревогой (309.24) и тревожное расстройство неуточненное (300.00).
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для лечения или профилактики связанных с приемом психоактивных веществ расстройств, включая вызванные приемом веществ расстройства, такие как зависимость от вещества, пристрастие к веществу и злоупотребление веществом; вызванные приемом веществ расстройства, такие как интоксикация веществом, синдром отмены вещества, вызванный приемом веществ делирий, вызванная приемом веществ персистирующая деменция, вызванное приемом веществ персистирующее амнестическое расстройство, вызванное приемом веществ психотическое расстройство, вызванное приемом веществ расстройство настроения, вызванное приемом веществ тревожное расстройство, вызванную приемом веществ сексуальную дисфункцию, вызванное приемом веществ расстройство сна и галлюциногенное персистирующее расстройство восприятия (вспышки прошлого); связанные с приемом алкоголя расстройства, такие как алкогольная зависимость (303.90), злоупотребление алкоголем (305.00), алкогольная интоксикация (303.00), алкогольная абстиненция (291.81), интоксикация алкоголем с делирием, алкогольная абстиненция с делирием, вызванная приемом алкоголя персистирующая деменция, вызванное приемом алкоголя персистирующее амнестическое расстройство, вызванное приемом алкоголя психотическое расстройство, вызванное приемом алкоголя расстройство настроения, вызванное приемом алкоголя тревожное расстройство, вызванная приемом алкоголя сексуальная дисфункция, вызванное приемом алкоголя расстройство сна и связанное с приемом алкоголя расстройство неуточненное (291.9); связанные с приемом амфетамина (или амфетаминподобных веществ) расстройства, такие как зависимость от амфетамина (304.40), злоупотребление амфетамином (305.70), интоксикация амфетамином (292.89), синдром отмены амфетамина (292.0), интоксикация амфетамином с делирием, вызванное приемом амфетамина психотическое расстройство, вызванное приемом амфетамина расстройство настроения, вызванное приемом амфетамина тревожное расстройство, вызванная приемом амфетамина сексуальная дисфункция, вызванное приемом амфетамина расстройство сна и связанное с амфетамином расстройство неуточненное (292.9); связанные с кофеином расстройства, такие как интоксикация кофеином (305.90), вызванное приемом кофеина тревожное расстройство, вызванное приемом кофеина расстройство сна и связанное с кофеином расстройство неуточненное (292.9); связанные с приемом каннабиноидов расстройства, такие как зависимость от каннабиноидов (304.30), злоупотребление каннабиноидами (305.20), интоксикация каннабиноидов (292.89), интоксикация каннабиноидами с делирием, вызванное приемом каннабиноидов психотическое расстройство, вызванное приемом каннабиноидов тревожное расстройство и связанное с каннабиноидами расстройство неуточненное (292.9); связанные с кокаином расстройства, такие как зависимость от кокаина (304.20), злоупотребление кокаином (305.60), интоксикация кокаином (292.89), синдром отмены кокаина (292.0), интоксикация кокаином с делирием, вызванное приемом кокаина психотическое расстройство, вызванное приемом кокаина расстройство настроения, вызванное приемом кокаина тревожное расстройство, вызванная приемом кокаина сексуальная дисфункция, вызванное приемом кокаина расстройство сна и связанное с кокаином расстройство неуточненное (292.9); связанные с галлюциногенами расстройства, такие как зависимость от галлюциногенов (304.50), злоупотребление галлюциногенами (305.30), интоксикация галлюциногенами (292.89), галлюциногенное персистирующее расстройство восприятия (вспышки прошлого) (292.89), интоксикация галлюциногенами с делирием, вызванное приемом галлюциногенов психотическое расстройство, вызванное приемом галлюциногенов расстройство настроения, вызванное приемом галлюциногенов тревожное расстройство и связанное с галлюциногенами расстройство неуточненное (292.9); связанные с ингалянтами расстройства, такие как зависимость от ингалянтов (304.60), злоупотребление ингалянтами (305.90), интоксикация ингалянтами (292.89), интоксикация ингалянтами с делирием, вызванная вдыханием ингалянтов персистирующая деменция, вызванное вдыханием ингалянтов психотическое расстройство, вызванное вдыханием ингалян- 7 027532 тов расстройство настроения, вызванное вдыханием ингалянтов тревожное расстройство и связанное с вдыханием ингалянтов расстройство неуточненное (292.9); связанные с никотином расстройства, такие как никотиновая зависимость (305.1), синдром отмены никотина (292.0) и связанное с никотином расстройство неуточненное (292.9); связанные с опиоидами расстройства, такие как опиоидная зависимость (304.00), злоупотребление опиоидами (305.50), интоксикация опиоидами (292.89), синдром отмены опиоидов (292.0), интоксикация опиоидами с делирием, вызванное приемом опиоидов психотическое расстройство, вызванное приемом опиоидов расстройство настроения, вызванная приемом опиоидов сексуальная дисфункция, вызванное приемом опиоидов расстройство сна и связанное с опиоидами расстройство неуточненное (292.9); связанные с фенциклидином (или фенциклидинподобными веществами) расстройства, такие как зависимость от фенциклидина (304.60), злоупотребление фенциклидином (305.90), интоксикация фенциклидином (292.89), интоксикация фенциклидином с делирием, вызванное приемом фенциклидина психотическое расстройство, вызванное приемом фенциклидина расстройство настроения, вызванное приемом фенциклидина тревожное расстройство и связанное с фенциклидином расстройство неуточненное (292.9); связанные с седативными, снотворными или анксиолитическими средствами расстройства, такие как зависимость от седативных, снотворных или анксиолитических средств (304.10), злоупотребление седативными, снотворными или анксиолитическими средствами (305.40), интоксикация седативными, снотворными или анксиолитическими средствами (292.89), синдром отмены седативных, снотворных или анксиолитических средств (292.0), интоксикация седативными, снотворными или анксиолитическими средствами с делирием, синдром отмены седативных, снотворных или анксиолитических средств с делирием, вызванная приемом седативных, снотворных или анксиолитических средств персистирующая деменция, вызванное приемом седативных, снотворных или анксиолитических средств персистирующее амнестическое расстройство, вызванное приемом седативных, снотворных или анксиолитических средств психотическое расстройство, вызванное приемом седативных, снотворных или анксиолитических средств расстройство настроения, вызванное приемом седативных, снотворных или анксиолитических средств тревожное расстройство, вызванная приемом седативных, снотворных или анксиолитических средств сексуальная дисфункция, вызванное приемом седативных, снотворных или анксиолитических средств расстройство сна и связанное с седативными, снотворными или анксиолитическими средствами расстройство неуточненное (292.9); связанное с несколькими веществами расстройство, такое как зависимость от нескольких веществ (304.80); и связанные с приемом других (или неизвестных) веществ расстройства, таких как анаболические стероиды, летучие нитраты и закись азота.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для улучшения познавательной способности, включая лечение нарушения познавательной способности при других заболеваниях, таких как шизофрения, биполярное расстройство, депрессия, другие психиатрические расстройства и психотические состояния, ассоциированные с нарушением познавательной способности, например болезнь Альцгеймера. Альтернативно, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты могут найти применение для профилактики нарушения познавательной способности, такого как нарушение, которое может быть ассоциировано с такими заболеваниями, как шизофрения, биполярное расстройство, депрессия, другие психиатрические расстройства и психотические состояния, ассоциированные с нарушением познавательной способности, например болезнь Альцгеймера.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для лечения или профилактики расстройств сна, включая диссомнии, такие как первичная бессонница (307.42), первичная гиперсомния (307.44), нарколепсия (347), связанные с дыханием расстройства сна (780.59), связанное с нарушением циркадных ритмов расстройство (307.45) и диссомния неуточненная (307.47); первичные расстройства сна, такие как парасомнии, такие как расстройство в виде кошмарных сновидений (307.47), расстройство в виде ночных ужасов (307.46), снохождение (307.46) и парасомния неуточненная (307.47); расстройства сна, связанные с другим психическим заболеванием, такие как бессонница, связанная с другим психическим заболеванием (307.42), и гиперсомния, связанная с другим психическим заболеванием (307.44); расстройство сна, обусловленное соматическим заболеванием, в частности нарушения сна, ассоциированные с такими заболеваниями, как неврологические расстройства, невропатическая боль, синдром беспокойных ног, заболевания сердца и легких; и вызванное приемом веществ расстройство сна, включая подтипы, такие как типа бессонницы, типа гиперсомнии, типа парасомнии и смешанного типа; апноэ во сне и расстройство суточных биоритмов из-за смены часовых поясов.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для лечения или профилактики расстройств приема пищи, таких как нервная анорексия (307.1), включая подтипы, такие как ограничительный тип и тип с приступами переедания и искусственным опрожнением кишечника; нервная булимия (307.51), включая подтипы, такие как тип с искусственным выведением пищи и тип без искусственного выведения пищи; ожирение; компульсивное расстройство приема пищи; приступы переедания; и расстройство приема пищи неуточненное (307.50).
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для
- 8 027532 лечения или профилактики расстройств аутического спектра, включая аутизм (299.00), синдром Аспергера (299.80), синдром Ретта (299.80), дезинтегративное расстройство детского возраста (299.10) и общее расстройство развития неуточненное (299.80, в том числе атипичный аутизм).
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для лечения или профилактики синдрома дефицита внимания и гиперактивности, включая подтипы, такие как синдром дефицита внимания и гиперактивности по комбинированному типу (314.01), синдром дефицита внимания и гиперактивности с преобладанием дефицита внимания (314.00), синдром дефицита внимания и гиперактивности по гиперактивно-импульсивному типу (314.01) и синдром дефицита внимания и гиперактивности неуточненный (314.9); гиперкинетического расстройства; расстройств социального поведения, таких как расстройство поведения, включая подтипы, такие как начинающийся в детском возрасте тип (321.81), начинающийся в подростковом возрасте тип (312.82) и без уточнения момента появления (312.89), вызывающее оппозиционное расстройство (313.81) и расстройство социального поведения неуточненное; и тики, такие как синдром де ла Туретта (307.23).
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для лечения или профилактики расстройств личности, включая подтипы, такие как параноидное расстройство личности (301.0), шизоидное расстройство личности (301.20), шизотипическое расстройство личности (301,22), антисоциальное расстройство личности (301.7), пограничное расстройство личности (301,83), истерическое расстройство личности (301.50), нарциссическое расстройство личности (301,81), уклоняющееся расстройство личности (301.82), расстройство типа зависимой личности (301.6), обсессивно-компульсивное расстройство личности (301.4) и расстройство личности неуточненное (301.9).
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для лечения или профилактики сексуальных дисфункций, включая расстройства сексуального влечения, такие как гипоактивное расстройство сексуального влечения (302.71) и аверсивное сексуальное расстройство (302.79); расстройства полового возбуждения, такие как расстройства полового возбуждения у женщин (302.72) и расстройство эрекции у мужчин (302.72); оргазмические расстройства, такие как женское оргазмическое расстройство (302.73), мужское оргазмическое расстройство (302.74) и преждевременная эякуляция (302.75); расстройство в виде боли при половом контакте, такое как диспареуния (302.76) и вагинизм (306.51); сексуальная дисфункция неуточненная (302.70); половые извращения, такие как эксгибиционизм (302.4), фетишизм (302.81), фроттеризм (302.89), педофилия (302.2), сексуальный мазохизм (302.83), сексуальный садизм (302.84), трансвестический фетишизм (302.3), вуайеризм (302.82) и половое извращение неуточненное (302.9); расстройства половой идентификации, такие как расстройство половой идентификации в детском возрасте (302.6) и расстройство половой идентификации в юношеском возрасте или у взрослых (302.85); и сексуальное расстройство неуточненное (302.9).
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для лечения или профилактики расстройства привычек и влечений, включая интермиттирующие эксплозивное расстройство (312.34), клептоманию (312.32), патологическое влечение к азартным играм (312.31), пироманию (312.33), трихотилломанию (312.39), расстройство привычек и влечений неуточненное (312.3), компульсивное переедание, непреодолимое влечение к покупкам, сексуальное поведение навязчивого характера и патологическое накопительство.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для лечения или профилактики нарушений слуха, включая невропатию слухового нерва, расстройство слуховой обработки информации, потерю слуха, которая включает внезапную потерю слуха, вызванную шумом потерю слуха, вызванную приемом веществ потерю слуха и потерю слуха у взрослых старше 60 лет (старческая тугоухость), и шум в ушах.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для лечения или профилактики болезни Меньера, нарушений равновесия и заболеваний внутреннего уха.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для лечения или профилактики гиперакузии и нарушений восприятий громкости, включая синдром ломкой Х-хромосомы и аутизм.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут найти применение для лечения или профилактики эпилепсий (включая, без ограничения, локализационно-обусловленные формы эпилепсий, генерализованные формы эпилепсий, эпилепсий как с генерализованными припадками, так и с локальными припадками, и подобные им), припадков, ассоциированных с синдромом ЛенноксаГасто, припадков как осложнений заболевания или состояния (таких как припадки, ассоциированные с энцефалопатией, фенилкетонурией, ювенильной формой болезни Гоше, прогрессирующей миоклонической эпилепсией Лундборга, инсультом, травмой головы, стрессом, гормональными изменениями, использованием лекарств или синдромом отмены, употреблением алкоголя или синдромом его отмены, лишением сна, лихорадкой, инфекцией и тому подобное), эссенциального тремора, синдрома беспокойных ног, парциальных и генерализованных припадков (включая тонические, клонические, тоническиеклонические, атонические, миоклонические, малые эпилептические припадки), вторичных генерализованных припадков, височной эпилепсий, малых эпилептических форм эпилепсий (включая детскую, ювенильную, миоклоническую, фотоиндуцированную и индуцированную зрительными картинами), тя- 9 027532 желых эпилептических энцефалопатий (включая связанные с гипоксией и синдром Расмуссена), фебрильных судорог, эпилепсий парциальной непрерывной, прогрессирующих миоклонических эпилепсий (включая болезнь Унферрихта-Лундборга и болезнь Лафора), посттравматических припадков/эпилепсий, включая связанные с повреждением головы, простых рефлекторных эпилепсий (включая фотосенситивную, соматосенсорную и проприоцептивную, аудиогенную и вестибулярную), метаболических расстройств, часто ассоциированных с эпилепсией, таких как пиридоксинзависимая эпилепсия, синдром курчавых волос при болезни Менкеса, болезнь Краббе, эпилепсий вследствие злоупотребления алкоголем и наркотиками (например кокаином), кортикальных мальформаций, ассоциированных с эпилепсией (например синдром двойной коры или субкортикальной линейной гетеротопии), хромосомных аномалий, ассоциированных с припадками или эпилепсией, например частичная моносомия (15Ц)/синдром Ангельмана).
В одном воплощении изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для лечения или профилактики депрессии и расстройств настроения, нарушений слуха, шизофрении, связанных со злоупотреблением веществ расстройств, расстройств сна или эпилепсий.
В одном воплощении изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для лечения или профилактики биполярного расстройства или мании.
В одном воплощении изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват для лечения или профилактики атаксии, такой как спинальноцеребелларная атаксия.
В одном воплощении изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват для лечения или профилактики нарушения познавательной способности.
Термин лечение или лечить, как он использован здесь, включает контроль, облегчение, ослабление или модуляцию болезненного состояния или его симптомов.
Термин профилактика использован здесь для обозначения предупреждения симптомов заболевания или расстройства у субъекта или предупреждения возвращения симптомов заболевания или расстройства у пораженного субъекта и не ограничен полным предупреждением поражения.
В изобретении также предложен способ лечения или предупреждения заболевания или расстройства, при которых требуется модулятор Κν3, например тех заболеваний и расстройств, которые упомянуты выше, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В изобретении также предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении или профилактике заболевания или расстройства, при которых требуется модулятор Κν3, например тех заболеваний и расстройств, которые упомянуты выше.
В изобретении также предложено применение соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или расстройства, при которых требуется модулятор Κν3, например тех заболеваний и расстройств, которые упомянуты выше.
В изобретении также предложен способ лечения депрессии и расстройств настроения, шизофрении, связанных со злоупотреблением веществ расстройств, расстройств сна или эпилепсий, например тех показаний, которые упомянуты выше, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества модулятора Κν3 или его фармацевтически приемлемой соли.
Для применения в терапии соединения по изобретению обычно вводят в виде фармацевтической композиции. В изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены любым традиционным способом, таким как пероральное, парентеральное, трансбуккальное, сублингвальное, интраназальное, ректальное или трансдермальное введение, и фармацевтические композиции адаптированы соответственно. Другие возможные пути введения включают интратимпанальное и интракохлеарное введение.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, которые являются активными при пероральном введении, могут быть изготовлены в виде жидкостей или твердых форм, например сиропов, суспензий, эмульсий, таблеток, капсул или лепешек.
Жидкая композиция, как правило, состоит из суспензии или раствора активного ингредиента в подходящем(их) жидком(их) носителе(ях), например водном растворителе, таком как вода, этанол или глицерин, или неводном растворителе, таком как полиэтиленгликоль или масло. Композиция также может содержать суспендирующий агент, консервант, корригент и/или краситель.
Композиция в форме таблетки может быть изготовлена с использованием любого(ых) подходящего(их) фармацевтического(их) носителя(ей), обычно используемых для изготовления твердых препаратов, например стеарата магния, крахмала, лактозы, сахарозы и целлюлозы.
Композиция в форме капсулы может быть изготовлена с использованием традиционных методик инкапсулирования, например, пилюли, содержащие активный ингредиент, могут быть получены с использованием стандартных носителей и затем заполнены в твердую желатиновую капсулу; альтернатив- 10 027532 но, дисперсия или суспензия может быть получена с использованием любого(ых) подходящего(их) фармацевтического(их) носителя(ей), например водные полимеры, целлюлозы, силикаты или масла, и этой дисперсией или суспензией затем наполняют мягкую желатиновую капсулу.
Типичные парентеральные композиции состоят из раствора или суспензии активного ингредиента в стерильном водном носителе или парентерально приемлемом масле, например полиэтиленгликоле, поливинилпирролидоне, лецитине, арахисовом масле или кунжутном масле. Альтернативно, раствор может быть лиофилизирован и затем восстановлен подходящим растворителем непосредственно перед введением.
Композиции для интраназального введения могут удобным образом быть изготовлены в виде аэрозолей, капель, гелей и порошков. Аэрозольные препараты обычно содержат раствор или тонкую суспензию активного ингредиента в фармацевтически приемлемом водном или неводном растворителе и обычно представлены в однодозовых или многодозовых количествах в стерильной форме в герметизированном контейнере, который может принимать форму картриджа или дозаполнен для применения с распыляющим устройством. Альтернативно, герметизированный контейнер может представлять собой одноразовое распределяющее устройство, такое как однодозовый назальный ингалятор или аэрозольный диспенсер, снабженный отмеривающим клапаном. Когда дозированная форма представляет аэрозольный диспенсер, он содержит пропеллент, который может представлять собой сжатый газ, например воздух, или органический пропеллент, такой как фторхлоруглеводород или гидрофторуглерод. Аэрозольные лекарственные формы также могут принимать форму помповых распылителей.
Композиции, подходящие для трансбуккального или сублингвального введения, включают таблетки, лепешки и пастилки, в которых активный ингредиент изготовлен вместе с носителем, таким как сахар и аравийская камедь, трагакант или желатин и глицерин.
Композиции для ректального введения обычно представлены в форме суппозиториев, содержащих традиционную основу суппозиториев, такую как масло какао.
Композиции, подходящие для трансдермального введения, включают мази, гели и пластыри.
В одном воплощении композиция находится в стандартной лекарственной форме, такой как таблетка, капсула или ампула.
Композиция может содержать от 0,1 до 100% мас./мас., например от 10 до 60% мас./мас., активного вещества в зависимости от способа введения. Композиция может содержать от 0% до 99% мас./мас., например от 40 до 90% мас./мас., носителя в зависимости от способа введения. Композиция может содержать от 0,05 до 1000 мг, например от 1,0 до 500 мг, активного вещества в зависимости от способа введения. Композиция может содержать от 50 до 1000 мг, например от 100 до 400 мг, носителя в зависимости от способа введения. Доза соединения, используемого в лечении вышеупомянутых расстройств, будет варьировать, как правило, в зависимости от тяжести расстройства, массы тела пациента и других подобных факторов. Однако в качестве общего руководства подходящие стандартные дозы могут составлять от 0,05 до 1000 мг, более подходящим образом от 1,0 до 500 мг, и такие стандартные дозы могут быть введены более одного раза в сутки, например дважды или трижды в сутки. Такая терапия может продолжаться несколько недель или месяцев.
В дополнительном аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное вместе с дополнительным терапевтическим агентом или агентами.
В изобретении предложено соединение формулы (I) для применения в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом или агентами.
Когда соединения используют в комбинации с другими терапевтическими агентами, соединения могут быть введены либо раздельно, либо одновременно любым стандартным путем.
Упомянутые выше комбинации могут быть традиционным образом представлены для применения в форме фармацевтической композиции, и таким образом, фармацевтические композиции, содержащие комбинацию, как она определена выше, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом образуют дополнительный аспект изобретения. Индивидуальные компоненты таких комбинаций могут быть введены либо раздельно, либо одновременно в раздельных или объединенных фармацевтических композициях. Индивидуальные компоненты комбинаций также могут быть введены раздельно тем же самым или другим путем.
Когда соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное используют в комбинации со вторым терапевтическим агентом, активным против того же самого болезненного состояния, доза каждого соединения может отличаться от той дозы, в которой это соединение используют в отдельности. Соответствующие дозы легко могут быть определены специалистами в данной области техники.
Фармацевтическая композиция по изобретению, которая может быть получена путем смешивания подходящим образом при температуре окружающей среды и атмосферном давлении, обычно адаптирована для перорального, парентерального или ректального введения и, как таковая, может быть представлена в форме таблеток, капсул, пероральных жидких препаратов, порошков, гранул, лепешек, растворимых порошков, инъецируемых или инфузируемых растворов или суспензий или суппозиториев. Перо- 11 027532 рально вводимые композиции обычно являются предпочтительными.
Кроме того, изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), к новым промежуточным соединениям, используемым в получении соединений формулы (I), и к получению таких промежуточных соединений.
Конкретные промежуточные соединения, представляющие интерес, включают 7-метилспиро[2Н-бензофуран-3,1'-циклопропан]-4-ол (промежуточное соединение 13)
и
2,2-дифтор-7-метил-1,3-бензодиоксол-4-ол (промежуточное соединение 37)
Другими промежуточными соединениями, представляющие интерес, являются анилиды 6-(7-метилспиро[2Н-бензофуран-3,1'-циклопропан]-4-ил)оксипиридин-3-амин (промежуточное соединение 15)
и
2-(7-метилспиро [2Н-бензофуран-3, 1 '-циклопропан] -4-ил)оксипиримидин-5-амин (промежуточное соединение 19)
и
6-[(3,3,7-триметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)окси]-3-пиридинамин (промежуточное соединение 29)
и
2-[(3,3,7-триметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)окси]-5-пиримидинамин (промежуточное соединение 33)
Все цитированные в данном описании публикации, включая патенты и патентные заявки, без ограничения, включены путем ссылки, как если бы каждая индивидуальная публикация была конкретно и отдельно указана ссылкой как полностью изложенная здесь.
- 12 027532
Краткое описание графических материалов
Настоящее изобретение проиллюстрировано только в качестве примера со ссылкой на следующие графические материалы, на которых на фиг. 1а показаны токи ΗΚν3.2, регистрируемые при использовании анализа, описанного в биологическом примере 1. Показанные данные представляют собой индивидуальные токи в течение периода деполяризации потенциала до -15 мВ, регистрируемые от 4 различных клеток при двух концентрациях соединения из референсного примера КЕ1. Данные описаны с помощью единой экспоненциальной кривой (сплошные линии) при использовании метода подбора эмпирической кривой в программе Рп8Щ версия 5 (СгарЬрай 5>оП\уагс 1пс);
на фиг. 1Ь показаны токи ΗΚν3.2, регистрируемые при использовании анализа, описанного в биологическом примере 1.
Показанные данные представляют собой индивидуальные токи в течение периода деполяризации потенциала до -15 мВ, регистрируемые от 2 различных клеток при двух концентрациях соединения из референсного примера КЕ3. Данные описаны с помощью единой экспоненциальной кривой (сплошные линии) при использовании метода подбора эмпирической кривой в программе РЙ8ш, версия 5 (СгарЬрай 5>оП\уагс 1пс);
на фиг. 2 показаны регистрационные записи, полученные от идентифицированных быстро возбуждающих интернейронов в соматосенсорной коре головного мозга мыши.
Экспериментальная часть
Изобретение проиллюстрировано описанными ниже соединениями. В следующих примерах описан лабораторный синтез конкретных соединений по изобретению, которые не предназначены ограничить объем изобретения каким-либо образом в отношении соединений или способов. Следует понимать, что хотя используют конкретные реагенты, растворители, температуры и периоды времени, имеется много возможных эквивалентных альтернатив, которые могут быть использованы для получения аналогичных результатов. Подразумевается, что данное изобретение включает такие эквиваленты.
Аналитическое оборудование.
Исходные материалы, реагенты и растворители получали от коммерческих поставщиков и использовали без дополнительной очистки, если не указано иное. Если не указано иное, все соединения с хиральными центрами являются рацемическими. Когда реакции описаны как осуществляемые способом, аналогичным ранее описанному, с более подробно описанными реакциями, используемые общие реакционные условия являлись, по существу, такими же. Используемые условия обработки являлись стандартными для уровня техники, но могли быть адаптированы от одной реакции к другой. Исходный материал не обязательно мог быть получен из партии, на которую ссылаются. Синтезированные соединения могут иметь разные степени чистоты в интервале, например, от 85 до 98%. Расчеты количества молей и выход в некоторых случаях приведены к этим значениям.
Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (!Н, 13С и 19Р) записывали либо на оборудовании Уайаи при 300, 400, 500 или 600 МГц, либо на оборудовании Вгикег при 400 МГц. Химические сдвиги записаны в миллионных долях (м.д.) (δ) с использованием линии остаточного растворителя как внутреннего стандарта. Картины расщепления выражены в виде 8 (синглет), Ьг.8 (уширенный синглет), ά (дублет), 1 (триплет), с| (квартет), άά (дублет дублетов), άΐ (дублет триплетов) и т (мультиплет). Спектры ЯМР регистрировали при температурах, изменяющихся в пределах от 25 до 30°С.
Масс-спектры (МС) при прямом вводе пробы записывали на масс-спектрометре, работающем в ЭР (+) и ЭР (-) режиме ионизации, соединенном с ВЭЖХ-оборудованием АдПсШ 1100 §ейе8 [ЖХ/МСИЭР(+) анализы осуществляли на 8ире1со8Й АВ2+Р1и8 (33x4,6 мм, 3 мкм) (подвижная фаза: от 10%[СН3СЫ+0,05%ТРА] до 90%[СН3СЫ+0,05%ТРА] и 10% [вода] за 2,2 мин, при этих условиях за 2,8 мин. Т равна 45°С, скорость потока равна 0,9 мл/мин)]. Использование этой методологии обозначено как МС_2 (ИЭР) при аналитической характеристике желаемых соединений.
Контроль качества.
ЖХ/МС-ЭР+в кислых условиях осуществляли на колонке 2огЬах 8В С18 (1,8 мкм, 3x50 мм). Подвижная фаза: А: (НЮ+0,05 об.% ТРА)/В: (СН3СЫ+0,05 об.% ТРА). Градиент: 1=0 мин 0% (В), от 0 до 95% (В) за 2,5 мин, 95% (В) за 0,2 мин, от 95 до 100% (В) за 0,2 мин, 100% (В) за 0,4 мин, от 100 до 0% (В) за 0,1 мин. Время окончания 4 мин. Т колонки равна 60°С. Скорость потока: 1,5 мл/мин. Интервал масс ЭР+: (100-1000 а.е.м., Р=60). Длины волн УФ-детектирования: ΌΑΏ 1А=220,8, ΌΑΌ 1В=254,8. Использование этой методологии обозначено как ЖХ/МС: 0ί'.'_3_ΜΙΝ при аналитической характеристике желаемых соединений.
Ультраэффективная жидкостная хроматография с кислотным градиентом.
Суммарный ионный ток (Т1С) и ΌΑΏ (диодно-матричный детектор)-УФ хроматографические следы вместе с МС- и УФ-спектрами, соответствующими пикам, получали на УЭЖХ/МС системе Асцийу™, оснащенной РЭА (фотодиодным матричным) детектором 2996 и соединенной с масс-спектрометром \Уа1сг8 Мюгоша88 Ζ0™, работающим в режиме положительной или отрицательной ионизации электрораспылением [ЖХ/МС-ЭР (+ или -): анализы проводили с использованием колонки С18 Асдийу™ ИРЬС
- 13 027532
ВЕН (50х 2,1 мм, размер частиц 1,7 мкм). Общая методика: подвижная фаза А: (вода+0,1% НСО2Н)/В: (СН3СЫ+0,06% НСО2Н). Градиент: 1=0 мин 3% (В), 1=0,05 мин 6% (В), 1=0,57 мин 70% (В), 1=1,06 мин 99% (В), продолжая в течение 0,389 мин, 1=1,45 мин 3% (В), время окончания 1,5 мин. Т колонки равна 40°С. Скорость потока равна 1,0 мл/мин. Интервал масс: ЭР(+): 100-1000 а.е.м. ЭР(-): 100-800 а.е.м. Интервал УФ-детектирования: 210-350 нм. Использование этой методологии обозначено как УЭЖХ при аналитической характеристике желаемых соединений.
Ультраэффективная жидкостная хроматография с основным градиентом.
Суммарный ионный ток (Т1С) и ИАИ УФ-хроматографические следы вместе с МС- и УФспектрами, соответствующими пикам, получали на УЭЖХ/МС системе Асцибу™, оснащенной РИА детектором и соединенной с масс-спектрометром Аа1етв §0И, работающим в режиме положительной или отрицательной ионизации электрораспылением [ЖХ/МС-ЭР+/-: анализы проводили с использованием колонки С18 Асцибу™ ИРЬС ВЕН (50x2,1 мм, размер частиц 1,7 мкм). Подвижная фаза А: (10 мМ водный раствор ИН4НСО3 (значение рН доведено до 10 аммиаком))/В: СНзСЫ. Градиент: 1=0 мин 3% (В), 1=1,06 мин 99% (В), продолжая в течение 0,39 мин, 1=1,46 мин 3% (В), время окончания 1,5 мин. Т колонки равна 40°С. Скорость потока равна 1,0 мл/мин. Интервал масс: ЭР(+): 100-1000 а.е.м. ЭР(-): 1001000 а.е.м. Интервал УФ-детектирования: 220-350 нм. Использование этой методологии обозначено как УЭЖХ_В при аналитической характеристике желаемых соединений.
В ряде получений очистку осуществляли с использованием автоматизированной флэшхроматографии (§Р1 и §Р4) Вю1аде или систем Р1евб Мав1ет Ретвоиа1.
Флэш-хроматографию осуществляли на силикагеле 230-400 меш (поставляемом Мегск АО Иатш51аб1, Оетшаиу) или на силикагеле 300-400 меш (поставляемом §шорбатт Сбетюа1 Кеадеи! Со., Ыб.), предварительно упакованных картриджах Уапап Меда Ве-δί, предварительно упакованных картриджах диоксида кремния Вю1аде (например, картридже Вю1аде δNΑР).
Сокращения.
ΑΕΝ - азобисизобутиронитрил.
ВиЬ1 - бутиллитий.
СИС13 - дейтерированный хлороформ.
СС14 - тетрахлорид углерода.
И2О - дейтерированная вода.
ИСМ - дихлорметан.
И1АИ - диизопропилазодикарбоксилат.
И1РЕА - Ν,Ν-диизопропилэтиламин.
ИМАР - 4-диметиламинопиридин.
ИМР - Ν,Ν-диметилформамид.
^МδО - диметилсульфоксид.
^МδО-б6 - дейтерированный диметилсульфоксид.
Е12О - диэтиловый эфир.
ЕТОАс - этилацетат.
ЕЮН - этанол. б - часы.
Н2О2 - пероксид водорода.
НАТИ - гексафторфосфат (О-7-азабензотриазол-1-ил)-П,^№,№-тетраметилурония.
НСО2Н - муравьиная кислота.
НС1 - хлористый водород.
К2СО3 - карбонат калия.
КН^Мδ - гексаметилдисилазид калия.
КОН - гидроксид калия.
Ь1А1Н4 - алюмогидрид лития.
МеСΝ/СН3СΝ - ацетонитрил.
МеОН - метанол.
МИАР - масс-направленная автопрепаративная очистка.
МОМ - метоксиметил.
МОМ-С1 - хлорметилметиловый эфир.
НаН - гидрид натрия.
№^О.-| - сульфат натрия.
ΝΕδ - Ν-бромсукцинимид.
№-ьСО3 - карбонат натрия.
№ЮН - гидроксид натрия.
№ЮМс - метоксид натрия.
НН4ОН - гидроксид аммония.
КН.-ПСОМ - бикарбонат аммония.
- 14 027532
ЯМР - ядерный магнитный резонанс.
Рб/С - палладий на углероде.
РЕ - петролейный эфир.
к.т. - комнатная температура.
втор-ВиЬ1 - втор-бутиллитий.
8СКС - химический реагент §шорЬатш Со., Ыб.
ТЗР - пропилфосфоновый ангидрид.
ΤΒΛΕ - фторид тетрабутиламмония.
ТВМЕ - метил-трет-бутиловый эфир.
ТЕА - триэтиламин.
ТРА - трифторуксусная кислота.
ТНР - тетрагидрофуран.
Промежуточное соединение 1. 1-(Метилокси)-З-{[(метилокси)метил]окси)бензол
К раствору 3-(метилокси)фенола (10,38 г, 84 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл, 8СКС) порциями при охлаждении на льду добавляли ЫаН (60 мас.%, 1,824 г, 76 ммоль, ΑΙΠτίοΠ). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем добавляли бромметилметиловый эфир (9,5 г, 76 ммоль, §СКС). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и добавляли воду (50 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2 раза по 50 мл, 8СКС), и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕТОАс:РЕ; 1:100) с получением указанного в заголовке соединения (10,2 г) в виде бесцветной жидкости.
Промежуточное соединение 2. 2-Йод-1-(метилокси)-3-{[(метилокси)метил]окси)бензол
К раствору 1-(метилокси)-3-{[(метилокси)метил]окси}бензола (промежуточное соединение 1, 10 г, 59,5 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл, 8СКС), предварительно охлажденному до -78°С, добавляли по каплям ВиЬ1 (2,5М в ТНР, 28,5 мл, 71,3 ммоль, §СКС), поддерживая внутреннюю температуру ниже -70°С. После завершения добавления смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч и добавляли по каплям раствор йода (15,09 г, 59,5 ммоль, §СКС) в ТНР (50 мл, 8СКС). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 раза по 300 мл, 8СКС), и объединенные органические слои сушили, упаривали и очищали хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюентов ЕТОАс:РЕ (1/100) с получением указанного в заголовке соединения (16,2 г) в виде желтой жидкости.
Промежуточное соединение 3. 2-Йод-3-(метилокси)фенол
он
В раствор 2-йод-1-(метилокси)-3-{[(метилокси)метил]окси}бензола (промежуточное соединение 2, 16,2 г, 55,1 ммоль) в дихлорметане (100 мл, 8СКС) барботировали НС1 (г) в течение 30 мин. ТЬС показала, что реакция завершена. Реакционную смесь вливали в водный насыщенный раствор ЫаНСО3 (200 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x200 мл, 8СКС). Объединенные органические слои сушили, упаривали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕТОАс:РЕ, 1:50) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой жидкости (10,3 г).
Промежуточное соединение 4. 2-Йод-1-(метилокси)-3-[(2-метил-2-пропен-1-ил)окси]бензол
К раствору 2-йод-3-(метилокси)фенола (промежуточное соединение 3, 10,3 г) в ΌΜΡ (100 мл, 8СКС) порциями добавляли ЫаН (60 мас.%, 1,977 г, 49,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли 3-хлор-2-метил-1-пропен (3,73 г, 41,2 ммоль, А1бпсН). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и добавляли воду (50 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3 раза по 200 мл, 8СКС), и объединенные органические слои сушили, упаривали и очищали хроматографией на силикагеле с использованием в качестве
- 15 027532 элюентов ЕЮАе/РЕ (1/30) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой жидкости (11,6 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д.: 7.25 (ΙΗ, ΐ), 6.52-6.47 (2Н, т), 5.21 (1Н, 8), 5.01 (1Н, 8), 4.49 (2Н, з), 3.89 (ЗН, з), 1.87 (ЗН, з).
Промежуточное соединение 5. 3,3-Диметил-4-(метилокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран
К раствору 2-йод-1-(метилокси)-3-[(2-метил-2-пропен-1-ил)окси]бензола (промежуточное соединение 4, 6,08 г) в толуоле (50 мл, 8СКС) добавляли ΑΙΒΝ (3,61 г, 21,99 ммоль, 8СКС) и трибутилстаннан (11,60 г, 40,0 ммоль, ΑΙάήοΗ). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (100 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (3 раза по 200 мл, 8СКС). Объединенные органические слои сушили, упаривали и очищали хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюентов ЕЮАе/РЕ (1/50) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой жидкости (2,7 г).
Ί 1-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д.: 7.05 (1Н, ΐ), 6.50 (1Н, ά), 6.39 (1Н, ά), 4.14 (2Н, з), 3.77 (3Η, з), 1.34 (6Н, з).
Промежуточное соединение 6. 3,3-Диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ол
К раствору 3,3-диметил-4-(метилокси)-2,3-дигидро-1-бензофурана (промежуточное соединение 5, 4,0 г) в дихлорметане (100 мл, 8СКС) по каплям при охлаждении на льду добавляли ВВг3 (6,37 мл, 67,3 ммоль, 8СКС). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем добавляли воду (20 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3 раза по 100 мл, 8СКС), и объединенные органические слои сушили, упаривали и очищали хроматографией на силикагеле с использованием ЕЮАе/РЕ в качестве элюентов (1/20) с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г).
Ί 1-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д.: 6.98-6.94 (1Н, ΐ), 6.41-6.39 (1Н, άά), 6.25-6.23 (1Н, άά), 4.21 (2Н, з), 1.45 (6Н, з); МС_2: 163 [М-Н]-.
Промежуточное соединение 7. 2,4-Бис-(метоксиметокси)-1-метилбензол
0'
К раствору 4-метилбензол-1,3-диола (4 г, 32,26 ммоль) в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (60%-ную дисперсию в минеральном масле) (3,87 г, 96,78 ммоль), и при этой же температуре в течение 15 мин перемешивали реакционную смесь. Быстро добавляли МОМ-С1 (7,35 мл, 96,78 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, позволяя температуре достичь значения комнатной температуры. Реакционную смесь гасили рассолом (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x80 мл). Органический слой промывали ледяным рассолом (2x50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией (система Βιοίίΐ/Ι на силикагеле, используя колонку 8ΝΑΡ 100§ и циклогексан до циклогексан/этилацетат 8:2 в качестве элюентов с получением указанного в заголовке соединения (6,1 г) в виде бесцветного масла.
ЖХ/МС: ОС 3 ΜΙΝ: Κΐ=1,811 мин; 213 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 8. Этил-2-[2,6-бис-(метоксиметокси)-3-метилфенил]-2-оксоацетат
К раствору 2,4-бис-(метоксиметокси)-1-метил-бензола (промежуточное соединение 7, 5,5 г, 25,94 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) при комнатной температуре добавляли 1,6М ВиЕ1 в гексане (19,45 мл, 31,13 ммоль), и при этой же температуре в течение 30 мин перемешивали реакционную смесь. Смесь охлаждали до -78°С и добавляли (путем канюлирования) к раствору этилхлороксоацетата (4,35 мл,
- 16 027532
38,9 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (30 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили водой (20 мл), разбавляли рассолом (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией (система Бю1аде) на силикагеле, используя колонку 8ΝΆΡ 100д и циклогексан до циклогексан/этилацетат 8:2 в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (4,65 г) в виде светло-желтого масла.
ЖХ/МС: ОС 3 ΜΙΝ: Κΐ=1,865 мин.
Промежуточное соединение 9. Этил-2-[2,6-бис-(метоксиметокси)-3-метилфенил]проп-2-еноат
К суспензии бромида метилтрифенилфосфония (8,78 г, 24,6 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) при 0°С медленно добавляли 0,5М раствор ΚΗΜΌ8 в толуоле (44,22 мл, 22,11 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С и в течение 45 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли к раствору этил-2-[2,6-бис-(метоксиметокси)3-метилфенил]-2-оксоацетата (промежуточное соединение 8, 4,6 г, 14,74 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (25 мл) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С. Реакционную смесь гасили водой (50 мл), разбавляли рассолом (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали флэшхроматографией (система Бю1аде) на силикагеле, используя колонку 8ΝΆΡ 100д и циклогексан до циклогексан/этилацетат 8:2 в качестве элюентов, с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г) в виде бесцветного масла.
ЖХ/МС: ОС 3 ΜΙΝ: Κΐ=1,930 мин.
Промежуточное соединение 10. Этил-1-[2,6-бис-(метоксиметокси)-3-метилфенил]циклопропанкарбоксилат
К раствору йодида триметилсульфоксония (4,4 г, 20 ммоль) в сухом диметилсульфоксиде (30 мл) добавляли гидрид натрия (60%-ную дисперсию в минеральном масле) (0,720 г, 18 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Медленно добавляли раствор этил2-[2,6-бис-(метоксиметокси)-3-метилфенил]проп-2-еноата (промежуточное соединение 9, 3,5 г, 11,29 ммоль) в сухом диметилсульфоксиде (15 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водным насыщенным раствором хлорида аммония (10 мл), разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Органический слой промывали водой (2x50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали флэшхроматографией (система Бю1аде) на силикагеле, используя колонку 8ΝΑΡ 100д и циклогексан до циклогексан/этилацетат 8:2 в качестве элюентов, с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г) в виде бесцветного масла.
ЖХ/МС: ОС 3 ΜΙΝ: Κΐ=2,028 мин.
Промежуточное соединение 11. 2-[1-(Гидроксиметил)циклопропил]-3-(метоксиметокси)-6метилфенол
К раствору этил-1-[2,6-бис-(метоксиметокси)-3-метилфенил]циклопропанкарбоксилата (промежуточное соединение 10, 300 мг, 0,93 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли 6н. НС1 в воде (0,4 мл, 2,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Объединенные растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток суспендировали в сухом толуоле (10 мл), и растворитель выпаривали. Полученный остаток растворяли в сухом тетрагидрофуране (10 мл), смесь охлаждали до 0°С и добавляли ΝαΗ (60%-ную дисперсию в минеральном масле) (80 мг, 2 ммоль), и при этой же температуре в течение
- 17 027532 мин перемешивали реакционную смесь. Затем добавляли МОМ-С1 (0,083 мл, 1,1 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Добавляли ЫЛ1Н4 (1М в ТНР, 1,2 мл, 1,2 ммоль), а затем при этой же температуре в течение 1 ч перемешивали реакционную смесь. Реакционную смесь гасили водным насыщенным раствором хлорида аммония (10 мл), разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией (система ВюОщс) на силикагеле, используя колонку 8ΝΑΡ 25§ и циклогексан до циклогексан/этилацетат 7:3 в качестве элюентов, с получением указанного в заголовке соединения (70 мг) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: ОС 3 ΜΙΝ: Κΐ=1,690 мин; 239 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 12. 4-(Метоксиметокси)-7-метилспиро[2Н-бензофуран-3,1'циклопропан]
К раствору 2-[1-(гидроксиметил)циклопропил]-3-(метоксиметокси)-6-метилфенола (промежуточное соединение 11, 65 мг, 0,27 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) добавляли трифенилфосфин (84 мг, 0,32 ммоль), и реакционную смесь перемешивали до его полного растворения. Затем по каплям добавляли ΌΙΛΌ (0,056 мл, 0,285 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали флэшхроматографией (система Вю1а§е) на силикагеле, используя колонку 8ΝΑΡ 10§ и циклогексан до циклогексан/этилацетат 8:2 в качестве элюентов, с получением указанного в заголовке соединения (40 мг) в виде светло-желтого масла.
ЖХ/МС: 0С_3_М1Ы: Κΐ=2,024 мин; 221 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 13. 7-Метилспиро[2Н-бензофуран-3,1'-циклопропан]-4-ол
К раствору 4-(метоксиметокси)-7-метилспиро[2Н-бензофуран-3,1'-циклопропана] (промежуточное соединение 12, 38 мг, 0,17 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли 6н. НС1 в воде (0,1 мл, 0,6 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 4 суток при комнатной температуре. Объединенные растворители удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией (система ВюОщс) на силикагеле, используя колонку 8ΝΑΡ 10§ и циклогексан до циклогексан/этилацетат 7:3 в качестве элюентов, с получением указанного в заголовке соединения (24 мг) в виде светло-оранжевого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6) δ м.д.: 9.02 (1Н, 5), 6.65 (1Н, б), 6.06 (1Н, б), 4.36 (2Н, 5), 2.02 (3Н, 5), 1.40-1.44 (2Н, т), 0.77-0.82 (2Н, т). ΚΌΕ8Υ (400 МГц, ЭМ8О-б6): ΝΟΕ (ядерный эффект Оверхаузера)корреляция между протоном при 6,65 м.д. и протонами (СН3) при 2,02 м.д., ΝΟΕ-корреляция между протоном при 9,02 м.д. и протоном при 6,06 м.д. ЖХ/МС: ОС_3_МГ№ К1=1,647 мин; 177[М+Н]+.
Промежуточное соединение 14. 2-(7-Метилспиро[2Н-бензофуран-3,1'-циклопропан]-4-ил)окси-5нитропиридин
К раствору 7-метилспиро[2Н-бензофуран-3,1'-циклопропан]-4-ола (промежуточное соединение 13, 176 мг, 1 ммоль) в сухом ОМЕ (4 мл) добавляли карбонат калия (207 мг, 1,5 ммоль), а затем 2-хлор-5нитропиридин (158 мг, 1 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 80°С. После охлаждения реакционную смесь гасили водой (2 мл), разбавляли рассолом (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая указанное в заголовке соединение (270 мг) в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии в виде неочищенного вещества без дополнительной очистки.
ЖХ/МС: 0С_3_М1№ Κΐ=2,138 мин; 299 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 15. 6-(7-Метилспиро[2Н-бензофуран-3,1'-циклопропан]-4ил)оксипиридин-3 -амин
- 18 027532
К раствору 2-(7-метилспиро[2Н-бензофуран-3,1'-циклопропан]-4-ил)окси-5-нитропиридина (промежуточное соединение 14,265 мг) в тетрагидрофуране (5 мл)/воде (2,5 мл) добавляли железо (245 мг, 4,45 ммоль), а затем хлорид аммония (238 мг, 4,45 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывали, и остаток разбавляли водным насыщенным раствором КаНСО3 (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией (система Βΐο1а§е) на силикагеле, используя колонку 8ΝΑΡ 10§ и циклогексан/этилацетат 8:2 до циклогексан/этилацетат 1:1 в качестве элюентов, с получением указанного в заголовке соединения (203 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХ/МС: ОС 3 ΜΙΝ: Щ=1,740 мин; 269 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 16. трет-бутил-Л-[(1К)-1-[[6-(7-метилспиро[2Н-бензофуран-3,Гциклопропан]-4-ил)окси-3-пиридил]карбамоил]пропил]карбамат
К раствору (2К)-2-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)бутановой кислоты (36 мг, 0,18 ммоль) в сухом ΌΜΡ (1 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (52 мкл, 0,3 ммоль), а затем НАТи (65 мг, 0,17 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при к.т. Затем добавляли 6-(7-метилспиро[2Нбензофуран-3,1'-циклопропан]-4-ил)оксипиридин-3-амин (промежуточное соединение 15, 40 мг, 0,15 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой (2 мл), разбавляли рассолом (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Органический слой сушили (Να28Ο4), фильтровали и упаривали, и остаток очищали флэш-хроматографией (система Вю1а§е) на силикагеле, используя колонку 8ΝΑΡ 10§ и циклогексан/этилацетат 90:10 до циклогексан/этилацетат 60:40 в качестве элюентов, с получением указанного в заголовке соединения (57 мг) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: ОС 3 ΜΙΝ: К1=2,190 мин; 454 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 17. (2К)-2-Амино-П-[6-(7-метилспиро[2Н-бензофуран-3,Гциклопропан]-4-ил)окси-3-пиридил]бутанамид
К раствору трет-бутил-П-[(1К)-1-[[6-(7-метилспиро[2Н-бензофуран-3,1'-циклопропан]-4-ил)окси-3пиридил]карбамоил]пропил]карбамата (промежуточное соединение 16, 55 мг) в сухом ЭСМ (3 мл) при 0°С медленно добавляли ТРА (1 мл), и при этой же температуре в течение 3 ч перемешивали реакционную смесь. Растворитель и избыток ТРА удаляли при пониженном давлении, и остаток разбавляли ЭСМ (10 мл) и добавляли водный насыщенный раствор №НСО3 позволяя рН достичь значения примерно 8. Две фазы разделяли, и органический слой сушили (Να28Ο4), фильтровали и упаривали, получая указанное в заголовке соединение (41 мг) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: ОС 3 ΜΙΝ: К1=1,792 мин; 354 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 18. 2-(7-Метилспиро[2Н-бензофуран-3,1'-циклопропан]-4-ил)окси-5нитропиримидин
- 19 027532 о
К раствору 7-метилспиро[2Н-бензофуран-3,1'-циклопропан]-4-ола (промежуточное соединение 13, 176 мг, 1 ммоль) в сухом ацетонитриле (4 мл) добавляли карбонат калия (207 мг, 1,5 ммоль), а затем 2хлор-5-нитропиримидин (159 мг, 1 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при 80°С. После охлаждения реакционную смесь гасили водой (2 мл), разбавляли рассолом (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая указанное в заголовке соединение (258 мг) в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии в виде неочищенного вещества без дополнительной очистки.
ЖХ/МС: ΡΟ_3_ΜΙΝ: Κί=2,007 мин; 300 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 19. 2-(7-Метилспиро[2Н-бензофуран-3,1'-циклопропан]-4ил)оксипиримидин-5-амин
К раствору 2-(7-метилспиро [2Н-бензофуран-3,1 '-циклопропан] -4-ил)окси-5-нитропиримидина (промежуточное соединение 18, 255 мг) в тетрагидрофуране (5 мл)/воде (2,5 мл) добавляли железо (234 мг, 4,25 ммоль), а затем хлорид аммония (227 мг, 4,25 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывали и остаток разбавляли водным насыщенным раствором ΝαΗ0Ο3 (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией (система Вю1а§е) на силикагеле, используя колонку 3ΝΆΡ 10§ и циклогексан/этилацетат 8:2 до циклогексан/этилацетат 4:6 в качестве элюентов, с получением указанного в заголовке соединения (52 мг) в виде светло-оранжевого твердого вещества.
ЖХ/МС: ΡΟ_3_ΜΙΝ: Κί=1,746 мин; 270 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 20. трет-бутил-Ы-[(1К)-1-[[2-(7-метилспиро[2Н-бензофуран-3,1'циклопропан]-4-ил)оксипиримидин-5-ил]карбамоил]пропил]карбамат
ΗΝ
К раствору (2К)-2-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)бутановой кислоты (45 мг, 0,222 ммоль) в сухом ΌΜΡ (1 мл) добавляли ОГРЕЛ (87 мкл, 0,5 ммоль), а затем НАТИ (80 мг, 0,21 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при к.т. Затем добавляли 2-(7-метилспиро[2Нбензофуран-3,1'-циклопропан]-4-ил)оксипиримидин-5-амин (промежуточное соединение 19, 50 мг, 0,185 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой (2 мл), разбавляли рассолом (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Органический слой сушили Ща2ЗО4), фильтровали и упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией (система Вю1а§е) на силикагеле, используя колонку 3ΝΑΡ 10ц и циклогексан/этилацетат 90:10 до циклогексан/этилацетат 60:40 в качестве элюентов, с получением указанного в заголовке соединения (45 мг) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: РС_3_М!№ Κί=2,109 мин; 455 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 21. (2К)-2-Амино-Щ2-(7-метилспиро[2Н-бензофуран-3,1'циклопропан]-4-ил)оксипиримидин-5-ил]бутанамид
- 20 027532
К раствору трет-бутил-К-[( 1 К)-1 - [[2-(7-метилспиро [2Н-бензофуран-3,1'-циклопропан] -4-ил)оксипиримидин-5-ил]карбамоил]пропил]карбамата (промежуточное соединение 20, 42 мг) в сухом ОСМ (3 мл) при 0°С медленно добавляли ТРА (1 мл), и при этой же температуре в течение 3 ч перемешивали реакционную смесь. Растворитель и избыток ТРА удаляли при пониженном давлении, остаток разбавляли ОСМ (10 мл) и добавляли водный насыщенный раствор ΝαΙ 1СО3. позволяя рН достичь значения примерно 8. Две фазы разделяли, и органический слой сушили (Να28Ο4), фильтровали и упаривали, получая указанное в заголовке соединение (25 мг) в виде светло-желтой смолы.
ЖХ/МС: С)С 3 ΜΙΝ: К=1,688 мин; 355 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 22. (5К)-3-(2-Хлорпиримидин-5-ил)-5-этил-5-метил-имидазолидин-2,4дион
К раствору трифосгена (1,38 г, 4,65 ммоль) в этилацетате (20 мл) при 0°С медленно (20 мин) добавляли раствор 2-хлор-5-аминопиримидина (1 г, 7,75 ммоль)/Б1РЕА (8 мл, 4,65 ммоль) в этилацетате (40 мл), и при этой же температуре в течение 15 мин перемешивали реакционную смесь. Для удаления избытка фосгена использовали вакуум (10 мин), поддерживая температуру реакционной смеси 0°С. Добавляли раствор ΌΜΑΡ (0,945 г, 7,75 ммоль) в этилацетате/дихлорметане (1:1, 8 мл), и при этой же температуре в течение 5 мин перемешивали реакционную смесь. Медленно (15 мин) при 0°С добавляли раствор гидрохлорида метил-(К)-2-амино-2-метил-бутирата (2,59 г, 15,5 ммоль) в этилацетате (30 мл), и при этой же температуре в течение 30 мин перемешивали реакционную смесь. Реакционную смесь гасили водным буфером (рН3), позволяя рН достичь значения примерно 5-6, и две фазы разделяли. Органический слой промывали водным буфером (рН3) (2x20 мл), а затем рассолом (20 мл), сушили (Να28Ο4), фильтровали и упаривали, получая мочевину в качестве промежуточного соединения в виде оранжевой пены.
Мочевину растворяли в МеОН (20 мл), добавляли ΝαΟΜε (0,41 г, 7,75 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при к.т. Смесь гасили водным насыщенным раствором хлорида аммония (25 мл) и разбавляли этилацетатом (50 мл). Две фазы разделяли, и органический слой промывали рассолом (2x20 мл), сушили (Να28Ο4), фильтровали и упаривали. Остаток растирали с Εί2Ο (10 мл) и собирали твердое вещество, получая указанное в заголовке соединение (1,22 г) в виде бежевого твердого вещества.
ЖХ/МС: С)С 3 ΜΙΝ: К=1,341 мин; 255 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 23. 3-(2-Хлорпиримидин-5-ил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион
К раствору трифосгена (1,38 г, 4,65 ммоль) в этилацетате (20 мл) при 0°С медленно (20 мин) добавляли раствор 2-хлор-5-аминопиримидина (1 г, 7,75 ммоль)/Б1РЕА (8 мл, 4,65 ммоль) в этилацетате (40 мл), и при этой же температуре в течение 15 мин перемешивали реакционную смесь. Для удаления избытка фосгена использовали вакуум (10 мин), поддерживая температуру реакционной смеси 0°С. Добавляли раствор ОМАР (0,945 г, 7,75 ммоль) в этилацетате/дихлорметане (1:1, 8 мл), и при этой же температуре в течение 5 мин перемешивали реакционную смесь. Медленно (15 мин) при 0°С добавляли гидрохлорид метилового эфира 2,2-диметилглицина (2,37 г, 15,5 ммоль) в этилацетате (30 мл), и при этой же температуре в течение 30 мин перемешивали реакционную смесь. Реакционную смесь гасили водным буфером (рН3), позволяя рН достичь значения примерно 5-6, и две фазы разделяли. Органический слой промывали водным буфером (рН3) (2x20 мл), а затем рассолом (20 мл), сушили (Να28Ο4), фильтровали и упаривали, получая мочевину в качестве промежуточного соединения в виде оранжевой пены.
Мочевину растворяли в МеОН (20 мл), добавляли ΝαΟΜε (0,41 г, 7,75 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при к.т. Смесь гасили водным насыщенным раствором хлорида аммония (25 мл) и разбавляли этилацетатом (50 мл). Две фазы разделяли и органический слой промывали рассолом (2x20 мл), сушили (Να28Ο4), фильтровали и упаривали. Остаток растирали с Εί2Ο (10 мл) и собирали твердое вещество, получая указанное в заголовке соединение (1,08 г) в виде оранжевого твер- 21 027532 дого вещества.
ЖХ/МС: ОС 3 ΜΙΝ: Κί=1,062 мин; 241 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 24. [(3,3-Диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)окси][трис(1метилэтил)] силан
3,3-Диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ол (промежуточное соединение 6, 3,6 г, 21,91 ммоль) растворяли в безводном ТНР (20,0 мл), и бесцветный раствор при перемешивании под азотом охлаждали до 0°С. По каплям добавляли 2М раствор н-ВиЬ1 в циклогексане (13,2 мл, 26,4 ммоль), и полученный желтый раствор перемешивали при 0°С в течение 10 мин. По каплям добавляли триизопропилсилилтрифлат (7,7 мл, 28,5 ммоль): раствор почти полностью обесцветился. Его оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду (1,0 мл), и летучие вещества выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали рассолом три раза. Органический слой сушили над безводным №28О4 и упаривали досуха с получением желтого масла, которое перерастворяли в ТВМЕ и дважды промывали водой. Органический раствор сушили над №-ь8О4 и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (7,4 г) в виде желтого масла.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ м.д. 6.94 (ΙΗ, ί), 6.31-6.36 (1Н, т), 6.29 (1Н, б), 4.14 (2Н, 5), 1.28-1.40 (9Н, т), 1.09 (18 Н, б).
Промежуточное соединение 25. [(7-Бром-3,3-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)окси][трис(1метилэтил)] силан
[(3,3-Диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)окси][трис(1 -метилэтил)]силан (промежуточное соединение 24, 7,4 г, 23,19 ммоль) растворяли в ТНР (70,0 мл). Добавляли Ν-бромсукцинимид (4,2 г, 23,88 ммоль), растворяющийся за несколько минут. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли дополнительное количество ΝΒδ (0,64 г, 3,48 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительного часа. К реакционной смеси добавляли СС14 (50 мл), и раствор упаривали досуха. Остаток ресуспендировали в СС14 и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Белое твердое вещество удаляли фильтрованием, и влажный осадок на фильтре промывали дополнительным количеством СС14. СС14 заменяли этилацетатом, и органический раствор промывали три раза 2,5% мас./мас. водным ΝаНСΟз и окончательно водой. Органический раствор сушили над безводным №2δΟ4 и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (8,6 г) в виде коричневого масла.
'II ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-66) δ м.д. 7.14 (1Н, б), 6.29 (1Н, б), 4.24 (2Н, 5), 1.27-1.41 (9Н, т), 1.08 (18Н, б).
Промежуточное соединение 26. Трис-(1-метилэтил)[(3,3,7-триметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4ил)окси]силан
[(7 -Бром-3,3-диметил-2,3-дигидро-1 -бензофуран-4-ил)окси] [трис-( 1 -метилэтил)]силан (промежуточное соединение 25, 7,1 г, 17,72 ммоль) растворяли в безводном ТНР (72 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли тетраметилэтилендиамин (8,0 мл, 53,16 ммоль), и желтый раствор перемешивали при 0°С в течение 10 мин. По каплям в течение 10 мин добавляли 1,6М раствор бутиллития в гексане (22,5 мл, 35,4 ммоль) и затем перемешивали при 0°С в течение 15 мин. По каплям в течение 6 мин добавляли метилйодид (11 мл, 177,2 ммоль). Белое твердое вещество удаляли фильтрованием, и влажный осадок на фильтре промывали ТНР. Объединенные органические слои упаривали досуха. Остаток растворяли в этилацетате и промывали дважды водным ΝаНСΟз и один раз водой. Органический раствор сушили над безводным №·ι2δθ.·ι и упаривали досуха с получением коричневого масла. Остаток очищали флэш-хроматографией
- 22 027532 на силикагеле, используя циклогексан до циклогексан/этилацетат 1:1 в качестве элюентов, с получением указанного в заголовке соединения (3,6 г) в виде коричневого масла.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 6.76 (ΙΗ, ά), 6.20 (ΙΗ, ά), 4.14 (2Н, δ), 2.02 (3Н, δ), 1.28-1.39 (9Н, т), 1.09 (18Н, ά).
Промежуточное соединение 27. 3,3,7-Триметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ол
Трис-(1-метилэтил)[(3,3,7-триметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)окси]силан (промежуточное соединение 26, 3,6 г, 10,84 ммоль) растворяли в ТНР (36 мл) с получением темно-желтого раствора. Добавляли ΤΒΆΡ (8,5 г, 32,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водным НС1, затем водным КаНСО3 и окончательно рассолом. Органический раствор сушили над Να28Ο4 и упаривали досуха и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя циклогексан до циклогексан/этилацетат 95:5 в качестве элюентов, с получением указанного в заголовке соединения (1,69 г) в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 9.06 (1Н, δ), 6.65-6.69 (1Н, т), 6.19 (1Н, ά), 4.11 (2Н, δ), 1.99 (3Н, δ), 1.33 (6Н, δ).
Промежуточное соединение 28. 5-Нитро-2-[(3,3,7-триметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4ил)окси]пиридин
3,3,7-Триметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ол (промежуточное соединение 27, 0,9 г, 5,0 ммоль) растворяли в ΟΠ^Ν (5 мл) в присутствии 2-хлор-5-нитропиридина (790 мг, 5,0 ммоль) и К2СО3 (1,72 г, 12,5 ммоль), и полученную суспензию нагревали до 60°С в течение 1,5 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и этилацетатом. Две фазы разделяли, и органический слой промывали рассолом, затем сушили над Να28Ο4 и упаривали досуха. Остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле, используя циклогексан до циклогексан/этилацетат 90:10 в качестве элюентов, с получением указанного в заголовке соединения (0,92 г) в виде желтоватого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ м.д. 9.04 (1Н, ά), 8.61 (1Н, άά), 7.24 (1Н, ά), 7.02 (1Н, ά), 6.54 (1Н, ά), 4.21 (2Н, δ), 2.14 (3Н, δ), 1.21 (6Н, δ). 13С-ЯМР (200 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ м.д. 166.6, 158.7, 147.2, 144.8, 140.4, 135.8, 130.2, 126.1, 116.7, 114.5, 111.0, 83.6, 42.2, 26.0, 14.4.
Промежуточное соединение 29. 6-[(3,3,7-Триметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)окси]-3пиридинамин
5-Нитро-2-[(3,3,7-триметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)окси]пиридин (промежуточное соединение 28, 920 мг, 3,0 ммоль) растворяли в ЕЮН (13,5 мл) и перемешивали в атмосфере водорода (2 бар) в присутствии Ρά/С 10% мас./мас. (46 мг, 5% мас./мас.) при комнатной температуре в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывали, промывали ТНР, и полученный раствор упаривали досуха с получением оранжевого твердого вещества. Неочищенный продукт подвергали кристаллизации из МеОН до указанного в заголовке соединения (565 мг) в виде бежевого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ м.д. 7.51 (1Н, ά), 7.05 (1Н, άά), 6.85 (1Н, ά), 6.69 (1Н, ά), 6.21 (1Н, ά), 5.04 (2Н, Ьг.8), 4.19 (2Н, δ), 2.08 (3Н, δ), 1.30 (6Н, δ). 13С-ЯМР (200 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ м.д. 158.3, 154.2, 150.7, 141.5, 132.2, 129.6, 125.3, 124.7, 113.9, 112.2, 111.8, 83.7, 42.2, 26.0, 14.4.
Промежуточное соединение 30. 1,1-Диметилэтил-{(1К)-1-[({6-[(3,3,7-триметил-2,3-дигидро-1бензофуран-4-ил)окси]-3-пиридинил)амино)карбонил]пропил}карбамат
6-{[3,3,7-Триметил-6-(трифторметокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил]окси}пиридин-3-амин
- 23 027532 (промежуточное соединение 29, 405 мг, 1,27 ммоль) суспендировали в этилацетате (4 мл). Добавляли триэтиламин (0,44 мл, 3,175 ммоль), а затем (2К)-2-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)бутановую кислоту (258 мг, 1,27 ммоль). Полученную суспензию охлаждали до 0°С и по каплям добавляли 50% (мас./мас.) раствор ТЗР в этилацетате (1,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительного часа. Добавляли водный насыщенный раствор \а2СО3, и смесь перемешивали в течение 10 мин. Две фазы разделяли, и органический слой промывали водой и рассолом, сушили над Ха28О4 и упаривали досуха. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя циклогексан/этилацетат 80:20 до циклогексан/этилацетат 70:30 в качестве элюентов, с получением указанного в заголовке соединения (0,50 г) в виде белой пены.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά6): δ м.д. 10.08 и 10.03 (1Н,Ьг.з), 8.30 (ΙΗ, ά), 8.03 (ΙΗ, άά), 7.00 (ΙΗ, ά), 6.95-6.90 (2Н, т), 6.36 (ΐΗ, ά), 4.17 (2Н, з), 3.98-3.92 (1Н, т), 2.10 (3Н, з), 1.73-1.52 (2Н, т), 1.36 и 1.29 (9Н, Ьг.з), 1.23 (6Н, з), 0.88 (3Н, 1). 13С-ЯМР (200 МГц, ΏΜ8Ο-ά6): δ м.д. 171.4, 159.0, 158.5, 155.5, 148.9, 138.1, 131.4, 129.8, 125.8, 115.1, 113.9, 110.7, 83.6, 78.0, 56.3, 42.2, 28.9, 26.0, 25.0, 20.7, 14.4, 14.1, 10.5.
Промежуточное соединение 31. (2К)-2-Амино-Ы-{6-[(3,3,7-триметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4ил)окси] -3 -пиридинил } бутанамид
1,1-Диметилэтил-{(1К)-1-[({6-[(3,3,7-триметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)окси]-3-пиридинил}амино)карбонил]пропил}карбамат (промежуточное соединение 30, 480 мг, 1,05 ммоль) растворяли в изопропилацетате (5 мл) и добавляли 5-6н. НС1 в изопропиловом спирте (1 мл, 5,25 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем нагревали до примерно 50-55°С до полного превращения. Смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали водным насыщенным раствором ХаНСО3. Две фазы разделяли, и органический слой промывали рассолом, сушили над Ха28О4 и упаривали досуха. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан/метанол 95:5 в качестве элюентов, с получением указанного в заголовке соединения (0,31 г) в виде желтоватой пены.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά6): δ м.д. 8.36 (1Н, ά), 8.11 (1Н, άά), 6.96-6.92 (2Н, т), 6.38 (1Н, ά), 4.19 (2Н, з), 3.23 (1Н, άά), 2.11 (3Н, з), 1.72-1.61 (1Н, т), 1.53-1.43 (1Н, т), 1.25 (6Н, з), 0.90 (3Н, 1). 13С-ЯМР (2ОО МГц, ΏΜ8Ο-ά6): δ м.д. 174.5, 159.0, 158.5, 148.9, 138.2, 131.5, 131.4, 129.8, 125.7, 115.1, 113.9, 110.6, 83.6, 56.7, 42.2, 28.0, 26.0, 14.4, 10.2.
Промежуточное соединение 32. 5-Нитро-2-[(3,3,7-триметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4ил)окси] пиримидин
3,3,7-Триметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ол (промежуточное соединение 27, 178 мг, 1,0 ммоль) и 2-хлор-5-нитропиримидин (191,5 мг, 1,2 ммоль) растворяли в С113С\ (3,0 мл) и добавляли К2СО3 (345,5 мг, 2,5 ммоль). Полученную суспензию нагревали до 40°С и перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Органическую фазу собирали, промывали рассолом (50 мл) и сушили над Ха28О4. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя циклогексан/ этилацетат 97:3 в качестве элюентов, с получением указанного в заголовке соединения (243 мг).
Промежуточное соединение 33. 2-[(3,3,7-Триметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)окси]-5пиримидинамин
5-Нитро-2-[(3,3,7-триметил-2,3-дигидро-1 -бензофуран-4-ил)окси]пиримидин (промежуточное соединение 32, 243 мг, 0,81 ммоль) растворяли в ТНР (4 мл) и добавляли палладий на угле (5% (моль), 85 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (3 бар) в течение 1 ч при комнатной температуре. Катализатор фильтровали через набивку целита, промывали ТНР, и полученный раствор концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли этилацетатом и водой, органическую фазу собирали, сушили над Ха28О4 и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (220 мг) в виде бес- 24 027532 цветного масла. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС_2 (ИЭР): 272 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 34. 1,1-Диметилэтил-{(1К)-1-[({2-[(3,3,7-триметил-2,3-дигидро-1бензофуран-4-ил)окси]-5-пиримидинил}амино)карбонил]пропил}карбамат
2-[(3,3,7-Триметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)окси]-5-пиримидинамин (промежуточное соединение 33, 220 мг, 0,81 ммоль) растворяли в этилацетате (10 мл) и добавляли (2К)-2-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}амино)бутановую кислоту (181,1 мг, 0,89 ммоль), а затем Εί3Ν (0,35 мл, 2,02 ммоль). Полученный раствор охлаждали до 5°С и по каплям в течение 15 мин добавляли 50% (мас./мас.) раствор Т3Р в этилацетате (0,53 мл, 0,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 5°С. Реакционную смесь гасили водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл), две фазы разделяли и органический слой сушили над Ыа25О4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле, используя циклогексан/этилацетат 60:40 в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (213 мг).
МС_2 (ИЭР): 457 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 35. (2,2-Дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)бороновая кислота
2,2-Дифтор-1,3-бензодиоксол (960 мг, 6,1 ммоль) растворяли в ТНР (8 мл) и циклогексане (4 мл), и полученный раствор охлаждали -78°С. По каплям добавляли 1,4М раствор втор-ВиР1 в циклогексане (4,3 мл, 6,1 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при -78°С. Добавляли триметилборат (694 мг, 6,75 ммоль), и смесь оставляли медленно нагреваться до -30°С. Реакционную смесь гасили 2н. раствором НС1 и разбавляли этилацетатом. Две фазы разделяли, органический слой промывали дважды рассолом, сушили над Ыа25О4 и упаривали досуха, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ5ОШ6+П2О): δ м.д. 7.39 (1Н, άά), 7.34 (1Н, άά), 7.14 (1, 1Н, 1=7,90 Гц). 19РЯМР (376 МГц, ПМ5ОШ6+П2О): δ м.д. -48.92. 13С-ЯМР (200 МГц, ОМ5ОШ6+П2О): δ м.д. 147.3, 142.8, 131.6 (1, 1=250,7 Гц), 130.1, 124.3, 112.0.
Промежуточное соединение 36. (2,2-Дифтор-7-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил)бороновая кислота
(2,2-Дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)бороновую кислоту (промежуточное соединение 35, неочищенное вещество) растворяли в ТНР (20 мл), и полученный раствор охлаждали до -78°С. По каплям добавляли 1,4М раствор втор-ВиП в циклогексане (17,4 мл, 24,36 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при -78°С. Затем добавляли метилйодид (4,6 мл, 73 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, позволяя температуре достичь значения комнатной температуры. Реакционную смесь гасили путем добавления водного 2н. раствора НС1 и разбавляли этилацетатом. Органический слой собирали и затем промывали дважды рассолом, сушили над Ыа25О4 и упаривали досуха. В результате кристаллизации из н-гептана получали указанное в заголовке соединение (150 мг) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ПМ5ОШ6+П2О): δ м.д. 7.30 (1Н, ά), 6.68 (1Н, ά), 2.25 (к, 3Н). 19Р-ЯМР (376 МГц, ПМ5ОШ6+П2О): δ м.д. -48.55. 13С-ЯМР (200 МГц, ОМ5ОШ6+П2О): δ м.д. 152.5, 147.1, 141.5, 131.6 (1, 1=250,0 Гц), 129.9, 125.8, 122.7, 110.1, 14.6.
Промежуточное соединение 37. 2,2-Дифтор-7-метил-1,3-бензодиоксол-4-ол
(2,2-Дифтор-7-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил)бороновую кислоту (промежуточное соединение 36,
- 25 027532
150 мг, 1,28 ммоль) растворяли в ТНР (1,5 мл) и добавляли 30% (мас./мас.) водный раствор Н2О2 (2,56 ммоль) и ΝαΟΗ (51 мг, 1,28 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 суток при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили 2н. водным раствором НС1 и разбавляли этилацетатом. Две фазы разделяли, и органический слой промывали дважды рассолом, сушили над Να28Ο4 и упаривали досуха, получая указанное в заголовке соединение (140 мг) в виде желтого масла.
’Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ м.д. 10.31 (1Н, к), 6.83 (1Н, б), 6.63 (1Н, б), 2.17 (3Н, к). 19Р-ЯМР (376 МГц, ОМ8О-б6): δ м.д.-48.68. 13С-ЯМР (200 МГц, НМ8О-б6): δ м.д. 142.3, 139.1, 131.4 (ΐ, Д=251,9 Гц), 129.9, 125.6, 112.8, 110.0, 13.2.
Промежуточное соединение 38. 2-Бром-3-гидроксифенилацетат
К раствору 2-бром-1,3-бензолдиола (3,028 г, 16,02 ммоль) в дихлорметане (70 мл) при перемешивании добавляли ТЕА (3,35 мл, 24,03 ммоль) и уксусный ангидрид (1,512 мл, 16,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 раза по 70 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии (3,028 г).
УЭЖХ_В: 0,41 мин, 229 [М-Н]-
Промежуточное соединение 39. 2-Бром-3-[(2-метил-2-пропен-1-ил)окси]фенилацетат
К раствору 2-бром-3-гидроксифенилацетата (промежуточное соединение 38, 3028 мг) в ацетонитриле (60 мл) добавляли карбонат калия (3623 мг, 26,2 ммоль) и 3-бром-2-метил-1-пропен (2123 мг, 15,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь промывали водой (3 раза по 60 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя колонку 8ΝΛΡ 100д и циклогексан/этилацетат от 100/0 до 80/20 в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (2,324 г).
'Н ЯМР (400 МГц, СНС13): δ м.д. 7.27 (1Н, ΐ), 6.68 (1Н, бб), 5.19 (1Н, к), 5.04 (1Н, к), 4.53 (2Н, к), 2.38 (3Н, к), 1.88 (3Н, к); УЭЖХ: 0,81 мин, 285 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 40. 3,3-Диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил-ацетат
V
К раствору 2-бром-3-[(2-метил-2-пропен-1-ил)окси]фенилацетата (промежуточное соединение 39, 2,324 г) в толуоле (20 мл) добавляли А1ВН (1,606 г, 9,78 ммоль) и трибутилстаннан (4,73 г, 16,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и нагревали при 100°С в течение 2 ч, затем оставляли при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили водой (60 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 раза по 50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя колонку 8НАР 100д и циклогексан/этилацетат от 100/0 до 70/30 в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,290 г).
'Н ЯМР (400 МГц, СНС13): δ м.д. 7.13 (1Н, ΐ), 6.68 (1Н, б), 6.59 (1Н, б), 4.22 (2Н, к), 2.33 (3Н, к), 1.39 (6Н, к). УЭЖХ: 0,72 мин, 207 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 6. 3,3-Диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ол
Описан путь синтеза, который является альтернативным описанному выше для промежуточного соединения 6.
К раствору 3,3-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил-ацетата (промежуточное соединение 40,
- 26 027532
1,290 г) в метаноле (50 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (0,375 г, 9,38 ммоль) в воде (25,00 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем смесь подкисляли 5% НС1 до рН 5 и экстрагировали этилацетатом (3 раза по 50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя колонку δΝΑР 25д и циклогексан/этилацетат от 100/0 до 80/20 в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (855 мг).
УЭЖХ: 0,65 мин, 165 [М+Н]+.
Пример 1. (5К)-5-Этил-5 -метил-3 - [2-(7-метилспиро [2Н-бензофуран-3,1 '-циклопропан] -4ил)оксипиримидин-5-ил] имидазолидин-2,4-дион
К раствору 7-метилспиро[2Н-бензофуран-3,1'-циклопропан]-4-ола (промежуточное соединение 13, 18 мг, 0,1 ммоль) в сухом 1)МР (1 мл) добавляли карбонат калия (27,6 мг, 0,2 ммоль), а затем (5К)-3-(2хлорпиримидин-5-ил)-5-этил-5-метилимидазолидин-2,4-дион (промежуточное соединение 22, 20 мг, 0,08 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 80°С. После охлаждения реакционную смесь гасили водой (1 мл), разбавляли рассолом (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали и остаток очищали посредством флэш-хроматографии (система ВюТаде) на силикагеле, используя колонку δΝΑР 10д и градиент от циклогексан/этилацетат 7:3 до циклогексан/этилацетат 3:7 в качестве элюентов, получая указанное в заголовке соединение (21 мг) в виде белого твердого вещества.
'Н-ЯМР (400 МГц, П1^О-а6) δ м.д.: 8.69-8.74 (3Н, т), 6.94 (1Н, ά), 6.52 (1Н, ά), 4.44 (2Н, δ), 2.15 (3Н, δ), 1.73-1.83 (1Н, т), 1.63-1.73 (1Н, т), 1.40 (3Н, δ), 1.02-1.06 (2Н, т), 0.85-0.92 (5Н, т). ЖХ/МС: 0С_3_М1№ К1=2,007 мин; 395 [М+Н]+.
Следующие соединения получали, используя вышеописанную методологию, заменяя 7метилспиро[2Н-бензофуран-3,1'-циклопропан]-4-ол (промежуточное соединение 13) соответствующим фенолом. Конечные продукты очищали посредством флэш-хроматографии (картридж с диоксидом кремния; смесь циклогексан/ЕТОАс или другая подходящая система растворителей).
При- мер Структура Название Фенол 1Н-ЯМР ЖХ-МС
2 . /=\ Кмн °%М 7 (5К)-5-этил-5- метил-3-{2- Г(3,3,7- триметил-2,3- дигидро-1- бензофуран-4- ил)окси1-5- пиримидинилЪ 2,4-имидазо- лидиндион 3,3,7-три- метил-2,3- дигидро-1- бензо- фуран-4-ол (Проме- жуточное соединение 27) 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-φ) δ м.д.: 8.70 (1Н, Ьг.з), 8.69 (2Н, 5), 6.98 (1Н, ф, 6.55 (1Н, ф, 4.19 (2Н, 5), 2.12 (ЗН, 5), 1.90-1.50 (1Н, т), 1.38 (ЗН, 5), 1.21 (6Н, 5), 0.86 (ЗН, ΐ). УЭЖХ: 1,06 мин, 397 [М+Н]+
3 ΝΗ ггЗ фх (5К)-3-{2-Г(2,2- дифтор-7- метил-1,3- бензодиоксол- 4-ил)окси1-5- пиримидинил}- 2,2-дифтор-7метил-1,3бензодиоксол-4ол (Промежуточное соединение 37) 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-φ): δ м.д. 8.78 (2Н, 5), 8.74 (1Н, Ьг.з), 7.187.13 (2Н, т), 2.33 (ЗН, 5), 1.84-1.75 (1Н, т), 1.71-1.62 (1Н, т), 1.40 (ЗН, 5), 0.88 (ЗН, ΐ. УЭЖХ: 1,11 мин, 407 [М+Н]+
5-этил-5-метил-
2,4-имидазо- лидиндион
Пример 4. 5,5-Диметил-3-[2-(7-метилспиро[2Н-бензофуран-3,1'-циклопропан]-4-ил)оксипиримидин-5 -ил]имидазолидин-2,4-дион
К раствору 7-метилспиро[2Н-бензофуран-3,1'-циклопропан]-4-ола (промежуточное соединение 13, 18 мг, 0,1 ммоль) в сухом 1)МР (1 мл) добавляли карбонат калия (27,6 мг, 0,2 ммоль) и затем 3-(2- 27 027532 хлорпиримидин-5-ил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (промежуточное соединение 23, 20 мг, 0,083 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 80°С. После охлаждения реакционную смесь гасили водой (1 мл), разбавляли рассолом (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, и остаток очищали посредством флэш-хроматографии (система ВюТа§е) на силикагеле, используя колонку ^ΝΛΡ 10§ и градиент от циклогексан/этилацетат 7:3 до циклогексан/этилацетат 3:7 в качестве элюентов, получая указанное в заголовке соединение (18 мг) в виде светло-бежевого твердого вещества.
‘Н-ЯМР (400 МГц, ГЗМБО-О,,) δ м.д.: 8.74 (1Н, 8), 8.70 (2Н, 8), 6.94 (1Н, 4), 6.52 (1Н, 4), 4.44 (2Н, 8), 2.14 (3Н, 8), 1.42 (6Н, 8), 1.01-1.06 (2Н, т), 0.87-0.92 (2Н, т). ЖХ/МС: ОС 3 ΜΙΝ Е(=1,946 мин; 380 [М+Н]+.
Пример 5. (5К)-5-Этил-3-[2-(7-метилспиро[2Н-бензофуран-3,1'-циклопропан-4-ил)оксипиримидин5 -ил] имидазолидин-2,4-дион
К раствору (2К)-2-амино^-[2-(7-метилспиро[2Н-бензофуран-3,1'-циклопропан]-4-ил)оксипиримидин-5-ил]бутанамида (промежуточное соединение 21, 24 мг, 0,068 ммоль) в сухом ЭСМ (3 мл) добавляли ТЕА (0,028 мл, 0,2 ммоль), и реакционную смесь охлаждали до 0°С. Медленно добавляли раствор трифосгена (15 мг, 0,05 ммоль) в сухом 1)СМ (1,5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при той же температуре. Реакционную смесь гасили водой (10 мл), и две фазы разделяли. Органический слой сушили (№28О4), фильтровали и упаривали, и остаток очищали посредством флэшхроматографии (система ВюТа§е) на силикагеле, используя колонку ^ΝΛΡ 10§ и градиент от циклогексан/этилацетат 75:25 до циклогексан/этилацетат 25:75 в качестве элюентов, получая указанное в заголовке соединение (11 мг) в виде белого твердого вещества.
‘Н-ЯМР (400 МГц, ГЗМБО-О,,) δ м.д.: 8.75 (1Н, 8), 8.68 (2Н, 8), 6.94 (1Н, 4), 6.52 (1Н, 4), 4.44 (2Н, 8), 4.20-4.25 (1Н, м), 2.15 (3Н, 8), 1.77-1.88 (1Н, т), 1.66-1.76 (1Н, т), 1.02-1.06 (2Н, т), 0.96 (3Н, I), 0.87-0.92 (2Н, м). ЖХ/МС: <?С_3__ΜΙΝ: Е(=1,955 мин; 381 [М+Н]+.
Пример 6. (5К)-5-Этил-3-[6-(7-метилспиро[2Н-бензофуран-3,1'-циклопропан]-4-ил)окси-3пиридил]имидазолидин-2,4-дион
К раствору (2К)-2-амино^-[6-(7-метилспиро[2Н-бензофуран-3,1'-циклопропан]-4-ил)окси-3пиридил]бутанамида (промежуточное соединение 17, 40 мг, 0,11 ммоль) в сухом 1)СМ (5 мл) добавляли ТЕА (0,042 мл, 0,3 ммоль), и реакционную смесь охлаждали до 0°С. Медленно добавляли раствор трифосгена (23,7 мг, 0,08 ммоль) в сухом ЭСМ (3 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при той же температуре. Реакционную смесь гасили водой (10 мл), и две фазы разделяли. Органический слой сушили (№28О4), фильтровали и упаривали, и остаток очищали посредством флэш-хроматографии (система ВюТа§е) на силикагеле, используя колонку ^ΝΛΡ 10§ и градиент от циклогексан/этилацетат 75:25 до циклогексан/этилацетат 25:75 в качестве элюентов, получая указанное в заголовке соединение (22 мг) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, ПМЗО-а6) δ м.д.: 8.63 (1Н, 8), 8.13 (1Н, ά), 7.84 (1Н, άά), 7.07 (1Н, ά), 6.94 (1Н, ά), 6.44 (1Н, ά), 4.46 (2Н, 8), 4.19-4.24 (1Н, м), 2.15 (3Н, 8), 1.77-1.88 (1Н, м), 1.65-1.75 (1Н, м), 1.10-1.14 (2Н, м), 0.96 (3Н, Т), 0.87-0.92 (2Н, м). ЖХ/МС: НС 3 Υ1ΙΝ: Κΐ=2,025 мин; 380 [М+Н]+.
Пример 7. (5К)-5-Этил-3 - { 6-[(3,3,7-триметил-2,3-дигидро-1 -бензофуран-4-ил)окси] -3 -пиридинил)2,4-имидазолидиндион
(2К)-2-Амино^-{6-[(3,3,7-триметил-2,3-дигидро-1 -бензофуран-4-ил)окси] -3 -пиридинил}бутанамид (промежуточное соединение 31, 300 мг, 0,84 ммоль) растворяли в этилацетате (6 мл). Добавляли триэти- 28 027532 ламин (0,47 мл, 3,36 ммоль), и реакционную смесь охлаждали до 0°С. Медленно добавляли раствор трифосгена (100 мг, 0,34 ммоль) в этилацетате (6 мл). В конце добавления смесь обрабатывали водным насыщенным раствором ЫаНСО3, и две фазы разделяли. Οрганический слой промывали рассолом, сушили над Ыа25О4 и упаривали досуха с получением воскообразного твердого вещества. Οстаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, используя градиент от циклогексан/этилацетат 70:30 до циклогексан/этилацетат 50:50 в качестве элюентов, получая указанное в заголовке соединение (166 мг) в виде белой пены.
Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМБО-бе): δ м.д.8.61 (1Н, Ьг.8), 8.12 (1Н, б), 7.82 (1Н, бб), 7.10 (1Н, б), 6.98 (1Н, б), 6.47 (1Н, б), 4.21 (2Н, 8), 4.18 (1Н, Ьг.8), 2.13 (3Н, 8), 1.86-176 (1Н, м), 1.75-1.64 (1Н, м), 1.25 (6Н, 8), 0.95 (3Н, ί). 13С-ЯМР (200 МГц, ОМ5О-б6): δ м.д. 173.2, 162.5, 158.6, 155.4, 148.2, 145.2, 138.5, 130.0, 126.1, 124.3, 115.7, 114.4, 110.6, 83.6, 57.5, 42.2, 26.0, 24.4, 14.4, 8.8.
Пример 8. (5К)-5-Этил-3-{2-[(3,3,7-триметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)окси]-5пиримидинил } -2,4-имидазолидиндион
1,1-Диметилэтил-{(1К)-1-[({2-[(3,3,7-триметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)окси]-5-пиримидинил}амино)карбонил]пропил}карбамат (промежуточное соединение 34, 213 мг, 0,47 ммоль) растворяли в НС1 5-6н. в изопропаноле (1 мл), и полученный раствор нагревали до 35°С в течение 30 мин. Реакционную смесь затем концентрировали под вакуумом, остаток разбавляли этилацетатом (50 мл) и водным 5%-ным раствором К2СО3 (30 мл). Две фазы разделяли, и органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида аммония (30 мл), сушили над Ыа25О4 и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт растворяли в этилацетате (10 мл) и добавляли триэтиламин (0,23 мл, 1,64 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0-5°С и по каплям в течение 10 мин добавляли раствор трифосгена (55 мг, 0,185 ммоль) в этилацетате (5 мл). Реакционную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Οрганический слой промывали рассолом, сушили над Ыа25О4 и концентрировали под вакуумом. Οстаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, используя смесь циклогексан/этилацетат 50:50 в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (161 мг) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6): δ м.д. 8.72 (1Н, 8), 8.66 (2Н, 8), 7.03-6.93 (1Н, м), 6.55 (1Н, б), 4.18 (2Н, 8), 2.12 (3Н, 8), 1.87-1.61 (2Н, м), 1.2 (6Н, 8), 1.15 (1Н, ί), 0.94 (3Н, ί). МС_2 (ИЭР): 383 [М+Н].
Пример 9. (5К)-5-Этил-5-метил-3-[6-(7-метилспиро[2Н-бензофуран-3,1'-циклопропан]-4-ил)окси-3пиридил]имидазолидин-2,4-дион
К раствору трифосгена (30 мг, 0,1 ммоль) в сухом Г)СМ (1 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли Э1РЕА (0,175 мл, 1,0 ммоль) с последующим добавлением (добавляли медленно) раствора 6-(7метилспиро[2Н-бензофуран-3,1'-циклопропан]-4-ил)оксипиридин-3-амина (промежуточное соединение 15, 27 мг, 0,1 ммоль) в сухом ЭСМ (2 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при той же температуре. После этого добавляли раствор гидрохлорида метил-(К)-2-амино-2-метил-бутирата (33 мг, 0,2 ммоль) в сухом Г)СМ (2 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Реакционную смесь гасили 1М водным раствором НС1 (5 мл), разбавляли ЭСМ (10 мл), и две фазы разделяли. Οрганический слой промывали рассолом (10 мл), сушили (Ыа25О4), фильтровали и упаривали, получая мочевинное промежуточное соединение в виде желтой пены.
Мочевину растворяли в ΜеΟΗ (5 мл), добавляли ЫаОМе (10 мг), и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водным насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл) и разбавляли этилацетатом (40 мл). Две фазы разделяли, и органический слой сушили (Ыа25О4), фильтровали и упаривали и остаток очищали посредством флэшхроматографии (система Вю1аде) на силикагеле, используя колонку 8ЫАР 10д и градиент от циклогексан/этилацетат 75:25 до циклогексан/этилацетат 25:75 в качестве элюентов, получая указанное в заголовке соединение (29 мг) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д.: 8.60 (1Н, 8), 8.15 (1Н, б), 7.85 (1Н, бб), 7.06 (1Н, б), 6.94 (1Н, б), 6.44 (1Н, б), 4.46 (2Н, 8), 2.15 (3Н, 8), 1.73-1.83 (1Н, м), 1.62-1.72 (1Н, м), 1.40 (3Н, 8), 1.10-1.14 (2Н, м),
- 29 027532
0.84-0.92 (5Н, м). ЖХ/МС: ΩΥ3_ΜΙΝ: Κί=2,076 мин; 394 [М+Н]+.
Пример 10. 5-Диметил-3-[6-(7-метилспиро[2Н-бензофуран-3,1'-циклопропан]-4-ил)окси-3пиридил]имидазолидин-2,4-дион
К раствору трифосгена (30 мг, 0,1 ммоль) в сухом ЭСЫ (1 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли ΏΙΡΕΑ (0,175 мл, 1,0 ммоль) с последующим добавлением (добавляли медленно) раствора 6-(7метилспиро[2Н-бензофуран-3,1'-циклопропан]-4-ил)оксипиридин-3-амина (промежуточное соединение 15, 27 мг, 0,1 ммоль) в сухом ЭСЫ (2 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при той же температуре. После этого добавляли раствор гидрохлорида метил-2-амино-2-метилпропаноата (30 мг, 0,2 ммоль) в сухом ЭСЫ (2 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Реакционную смесь гасили 1М водным раствором НС1 (5 мл), разбавляли ЭСЫ (10 мл), и две фазы разделяли. Органический слой промывали рассолом (10 мл), сушили (Να28Ο4), фильтровали и упаривали, получая мочевинное промежуточное соединение в виде желтой пены.
Мочевину растворяли в МеОН (5 мл), добавляли ΝαΟΜε (10 мг, 0,19 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водным насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл) и разбавляли этилацетатом (40 мл). Две фазы разделяли и органический слой сушили (Να28Ο4), фильтровали и упаривали, и остаток очищали посредством флэшхроматографии (система БюТа^е) на силикагеле, используя колонку 8ΝΑΡ 10§ и градиент от циклогексан/этилацетат 75:25 до циклогексан/этилацетат 25:75 в качестве элюентов, получая указанное в заголовке соединение (23 мг) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ м.д.: 8.62 (1Н, δ), 8.14 (1Н, ά), 7.86 (1Н, άά), 7.05 (1Н, ά), 6.92 (1Н, ά), 6.43 (1Н, ά), 4.44 (2Н, δ), 2.14 (3Н, δ), 1.40 (6Н, δ), 1.08-1.13 (2Н, μ), 0.96 (3Н, ί), 0.85-0.90 (2Н, μ). ЖХ/МС: 9Υ3_ΜΙΝ: Κί=2,016 мин; 380 [М+Н]+.
Следующие референсные примеры получали, как описано в ^О 2012/076877:
Референсный пример ΚΈ1. (5К)-5-Этил-3-(6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3-пиридинил)2,4-имидазолидиндион
Референсный пример ΚΈ2. (5К)-5-Этил-5-метил-3-(6-{[4-метил-3-(метилокси)фенил]окси}-3пиридинил)-2,4-имидазолидиндион
Референсный пример ΚΈ3. 3-(1,1-Диметилэтил)-4-({5-[(4К)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]2-пиридинил}окси)бензонитрил
Референсный пример ΚΈ4. 4-({5-[(4К)-4-Этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)-2(1 -метилэтил)бензонитрил
Референсный пример ΚΈ5. 3-Циклопропил-4-({5-[(4К)-4-этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2пиридинил}окси)бензонитрил
- 30 027532
Референсный пример КЕ6. 4-({5-[(4К)-4-Этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил)окси)-2(1 -метилэтил)бензонитрил
Референсный пример КЕ7. 4-({5-[(4К)-4-Этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)-2[(трифторметил)окси]бензонитрил
Р
Референсный пример КЕ8. 4-({5-[(4К)-4-Этил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-пиридинил}окси)-2[(1-метилэтил)окси]бензонитрил
Референсный пример ΚΈ9. (5К)-5-Этил-3-[6-(спиро[1-бензофуран-3,1'-циклопропан]-4-илокси)-3пиридинил]-2,4-имидазолидиндион
Референсный пример ΚΈ10. 5,5-Диметил-3-[6-(спиро[1-бензофуран-3,1'-циклопропан]-4-илокси)-3пиридинил]-2,4-имидазолидиндион
Биологический пример 1.
Способность соединений по изобретению модулировать подтипы Κν3.2 или Κν3.1 потенциалзависимых калиевых каналов может быть определена при использовании следующего ниже анализа. Аналогичные методы могут быть использованы для исследования способности соединений по изобретению модулировать другие подтипы каналов, включая Κν3.3 и Κν3.4.
Биология клетки.
Чтобы оценить влияние соединений на человеческие каналы Κν3.2 (ΗΚν3.2), создавали стабильную клеточную линию, экспрессирующую ΗΚν3.2, посредством трансфекции клеток яичника китайского хомячка (СНО)-£1 вектором рС1Н5-НЮу3.2. Клетки культивировали в среде ЭМЕМ (среда Игла, модифицированная по способу Дульбекко)/Р12 с добавлением 10%-ной эмбриональной бычьей сыворотки, 1х заменимых аминокислот (ΙηνΐίΓθ§εη) и 500 мкг/мл гигромицина Б (ΙηνΐίΓθ§εη). Клетки выращивали и поддерживали при 37°С во влажной среде, содержащей 5% СО2 в воздухе.
Чтобы оценить влияние соединений на человеческие каналы Κν3.1 (ΗΚν3.1), СНО/Оат/Е1Аклон22, иначе называемые клетки СОЕ22, трансдуцировали при использовании реагента ΗΚν3.1 ВасМат. Эту клеточную линию конструировали для усовершенствования клеток-хозяев на основе СНОΚΙ для усиления экспрессии рекомбинантного белка по сравнению с СНО-ΚΙ дикого типа. Клеточную линию генерировали после трансдукции СНО-ΚΙ клеток ВасМат вирусом, экспрессирующим белок
- 31 027532 аденовируса Сат1, и селекции с помощью генетицина 0418 для генерирования стабильной клеточной линии СНО/Оат-А3. Клетки СНО/Оат-А3 трансфицировали рСПМЛ3-Е1Л-Ну§го с последующей селекцией гигромицином Б и РАС8 сортировкой (флуоресцентная сортировка клеток) с получением одноклеточных клонов. Затем вирусы ВасМат-Ьис1£ега5е (люцифераза) и ВасМат-ОРР (зеленый флуоресцентный белок) использовали в исследованиях временной трансдукции для селекции клона на основании самой высокой трансдукции ВасМат и экспрессии рекомбинантного белка. Клетки СОЕ22 культивировали на той же среде, которую использовали для стабильной клеточной линии ΗΚν3.2 СНО-ΚΙ, с добавлением 300 мкг/мл гигромицина Б и 300 мкг/мл 0418. Все другие условия были идентичны условиям для клеток ΗΚν3.2 СНО-ΚΙ. За сутки до эксперимента 10 миллионов клеток СОЕ22 засевали в колбы для культур Т175 и добавляли реагент ΗΚν3.1 ВасМат (рРВМ/человеческие Κν3.1) (МО1 (множественность заражения) 50). Трансдуцированные клетки использовали через 24 ч.
Приготовление клеток для экспериментов 1опАогк5 Оиайго™.
В день эксперимента клетки извлекали из инкубатора и культуральную среду удаляли. Клетки промывали 5 мл забуференного фосфатом физиологического раствора Дульбекко (ЭРВ8). не содержащего кальций и магний, и отделяли посредством добавления 3 мл Уегееие (ΙηνίΐΓθ§εη, Йа1у) с последующим коротким инкубированием при 37°С в течение 5 мин. Колбу встряхивали для разделения клеток и добавляли 10 мл ЭРВ8, содержащего кальций и магний, для приготовления суспензии клеток. Суспензию клеток затем помещали в центрифужную пробирку на 15 мл и центрифугировали в течение 2 мин при 1200 об/мин. После центрифугирования супернатант удаляли и клеточный осадок ресуспендировали в 4 мл ЭРВ8, содержащего кальций и магний, при использовании пипетки на 5 мл для разведения осадка. Затем объем суспензии клеток корректировали с получением клеточной концентрации для анализа приблизительно 3 миллиона клеток на мл.
Все растворы, добавляемые к клеткам, предварительно нагревали до 37°С.
Электрофизиология.
Эксперименты проводили при комнатной температуре при использовании электрофизиологической технологии на плоской матрице 1опАогк5 Оиайго™ (Мо1еси1аг Эсу1сс5 Согр.) с помощью РаГсЬР1аГе™ РРС. Протоколы стимуляции и сбор данных проводили при использовании микрокомпьютера (Эей Репйит 4). Межэлектродное сопротивление плоских электродов (Кр) определяли посредством подачи скачков разности потенциалов 10 мВ через каждую ячейку. Эти измерения проводили перед добавлением клеток. После добавления клеток и создания изоляции проверку изоляции проводили посредством приложения скачка разности потенциалов от -80 до -70 мВ в течение 160 мс. После этого добавляли раствор амфотерицина В к стороне электрода внутри клетки для получения доступа к внутреннему содержимому клетки. Клетки выдерживали при -70 мВ. Вычитание утечки проводили во всех экспериментах посредством применения 50 мс гиперполяризующих (10 мВ) опережающих импульсов, чтобы вызвать токи утечки, с последующим 20 мс периодом при потенциале покоя перед контрольными импульсами. От потенциала покоя -70 мВ первый контрольный импульс до -15 мВ применяли в течение 100 мс и затем еще 100 мс при -70 мВ, второй импульс до 40 мВ применяли в течение 50 мс. Клетки затем выдерживали в течение еще 100 мс при -100 мВ и затем применяли линейное изменение разности потенциалов от -100 до 40 мВ в течение 200 мс. Протокол тестовых импульсов может быть осуществлен в отсутствие (до считывания) и в присутствии (после считывания) исследуемого соединения. Считывания до и после могут быть разделены посредством добавления соединения с последующим 3-минутным инкубированием.
Растворы и лекарственные средства.
Внутриклеточный раствор содержал следующее (в мМ): глюконат Κ 100; 1<С1 54; М§С12 3,2; НЕРЕ8 (Ы-2-гидроксиэтилпиперазин-М-2-этансульфоновую кислоту) 5; при значении рН, доведенном до 7,3 с помощью ΚΟН. Раствор амфотерицина В готовили в виде исходного раствора 50 мг/мл в ЭМ8О и разбавляли до конечной рабочей концентрации 0,1 мг/мл во внутриклеточном растворе. Внешний раствор представлял собой забуференный фосфатом физиологический раствор Дульбекко (ЭРВ8) и содержал следующее (в мМ): СаС12 0,90; ΚΟ1 2,67; ЫНРОд 1,47; М§С1-6Н2О 0,493; ЫаС1 136,9; Ыа3РО4 8,06; со значением рН 7,4.
Соединения по изобретению (или референсные соединения, такие как Ы-циклогексил-М-[(7,8диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)метил]-№-фенилмочевина) растворяли в диметилсульфоксиде (ЭМ8О) в исходной концентрации 10 мМ. Эти растворы дополнительно разбавляли ЭМ8О при использовании Вютек РХ (Весктап СоиЙег) в планшете на 384 соединения. Каждое разведение (1 мкл) переносили в другой планшет для соединений и добавляли внешний раствор, содержащий 0,05% плюроновой кислоты (66 мкл). Добавляли 3,5 мкл из каждого планшета, содержащего соединение по изобретению, и инкубировали с клетками в течение 1опАогк5 Оиайго™ эксперимента. Конечное анализируемое разведение составило 200, и конечные концентрации соединений находились в пределах от 50 мкМ до 50 нМ.
Анализ данных.
Показания приборов анализировали и отбирали, используя как сопротивление изоляции (более 20 МОм), так и максимальную амплитуду тока (более 500 пА при скачке разности потенциалов 40 мВ) при отсутствии соединения, чтобы исключить неподходящие клетки из дальнейшего анализа. Парные срав- 32 027532 нения значений перед добавлением лекарственного средства и после добавления лекарственного средства, измеренные для потенциала -15 мВ, использовали для определения эффекта положительной модуляции для каждого соединения. Опосредованные Κν3 каналами внешние токи определяли, измеряя среднюю амплитуду тока в течение заключительных 10 мс импульса напряжения -15 мВ минус средний базовый ток при -70 мВ в течение периода 10 мс сразу перед стадией -15 мВ. Эти токи Κν3 каналов после добавления тестируемого соединения затем сравнивали с токами, зарегистрированными до добавления соединения. Данные нормализовали по максимальному эффекту референсного соединения (50 мкМ Νциклогексил-Ы-[(7,8-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)метил]-№-фенилмочевины) и по эффекту носителя-контроля (0,5% ΌΜδΟ). Нормализованные данные анализировали при использовании программного обеспечения АсТМТуВаке. Концентрацию соединения, требуемую для того, чтобы увеличить токи на 50% от максимального увеличения, обеспечиваемого референсным соединением (ЕС50), определяли посредством подбора данных концентрация-ответ при использовании четырехпараметрической логистической функции с помощью программного обеспечения АсТййуВаке или ХЬ-ίΐΐ.
^циклогексил-Х-[(7,8-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)метил]-№-фенилмочевину получали от ΑδΣΝΕΧ (регистрационный номер: 552311-06-5).
Все соединения из примеров исследовали в вышеприведенном анализе, измеряя потенциацию Κν3.1, или Κν3.2, или Κν3.1 и Κν 3.2 (здесь Κν3.1 и/или Κν3.2) Κν3.1 и/или Κν3.2 положительные модуляторы вызывают в вышеприведенном анализе увеличение цельноклеточных токов в среднем по меньшей мере на 20% от наблюдаемой с 50 мкМ ^циклогексил-Ы-[(7,8-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3хинолинил)метил]-№-фенилмочевины. Таким образом, в анализах рекомбинантных клеток из Биологического примера 1 все соединения из примеров действуют как положительные модуляторы Κν3.1 и Κν3.2 каналов. Использованный здесь термин положительный модулятор Κν3.1 и/или Κν3.2 представляет собой соединение, которое, как было показано, вызывает по меньшей мере 20%-ную потенциацию цельноклеточных токов, опосредованных человеческими Κν3.1 и/или человеческими Κν3.2 каналами, рекомбинантно экспрессированными в клетках млекопитающих, как определено при использовании анализов, описанных в биологическом примере 1 (биологические анализы).
Вторичный анализ данных тестов, описанных в биологическом примере 1, может быть использован для исследования влияния соединений на скорость нарастания тока от начала деполяризующих импульсов напряжения. Величина влияния соединения может быть определена из постоянной времени (Тауакт), полученной из нелинейного подбора, при использовании уравнения, приведенного ниже, нарастания токов Κν3.1 или Κν3.2 после начала деполяризующего импульса напряжения -15 мВ.
Υ=(Υ0-Υ макс^ехр^^Х^У макс, где Υ0 представляет собой значение тока в начале деполяризующего импульса напряжения;
Υ макс представляет собой ток при достижении плато;
Κ представляет собой постоянную скорости, и Тауакт представляет собой постоянную времени активации, которая является величиной, обратной Κ.
Также аналогично может быть исследовано влияние соединений на время затухания токов Κν3.1 и Κν3.2 при закрытии каналов в конце деполяризующих импульсов напряжения -15 мВ. В этом последнем случае величина влияния соединения на закрытие каналов может быть определена из постоянной времени (Таудеакт) нелинейного подбора затухания тока (следовой ток) непосредственно по окончании деполяризующего импульса напряжения.
Постоянная времени активации (ТауасТ) была определена для всех соединений из примеров. На фиг. 1 показаны данные для двух соединений. В табл. 1 представлены данные ТауасТ для всех соединений из примеров, проанализированных таким образом.
На фиг. 1а показаны токи ΗΚν3.2, регистрируемые при использовании анализа, описанного в биологическом примере 1. Показанные данные представляют собой индивидуальные токи за период деполяризующего скачка потенциала до -15 мВ, регистрируемые от 4 различных клеток при двух концентрациях соединения (соединение из референсного примера ЙЕ1). Данные описаны с помощью единой экспоненциальной кривой (сплошные линии) при использовании метода подбора эмпирической кривой в программе Ргйт, версия 5 (СгарВраб 8ойтаге Шс).
На фиг. 1В показаны токи ΗΚν3.2, регистрируемые при использовании анализа, описанного в биологическом примере 1. Показанные данные представляют собой индивидуальные токи за период деполяризующего скачка потенциала до -15 мВ, регистрируемые от 2 различных клеток при двух концентрациях соединения из референсного примера ЙЕ3. Данные описаны с помощью единой экспоненциальной кривой (сплошные линии) при использовании метода подбора эмпирической кривой в программе Ргйт, версия 5 (СгарВраб 8ойтаге Шс).
Сводные данные ΗΚν3.2 по анализу времени активации (ТауасТ).
Чтобы сделать возможным сравнение между соединениями, выбранная концентрация соединений была такой, которая вызывала сходный ток (примерно 0,3 нА) по окончании импульса напряжения, за исключением носителя, где максимальные токи составляли менее 0,1 нА.
- 33 027532
Таблица 1
Пример Концентрация (мкМ) ТауаС( среднее (мс) Стандартное отклонение Число экспериментов
Носитель - 7,1 1,7 6 (клетки)
КЕ1 6,25 9,9 2,2 5
ПЕ2 12,5 7,3 1,8 4
ПЕЗ 0,2 23,0 6,2 4
ПЕ4 0,8 9,2 2,3 2
ПЕ5 3,1 13,0 2,3 2
ПЕ6 3,1 8,2 2,0 2
ПЕ7 3,1 10,4 2,8 2
ПЕ8 3,1 9,7 1,0 2
ПЕ9 0,2 50,1 7,5 5
НЕЮ 0,4 19,3 1,0 4
Пример 9 0,8 24,0 3,6 2
Пример 6 0,4 34,8 4,9 2
Пример 5 0,8 31,5 4,0 2
Пример 1 1,6 21,3 0,1 2
Пример 2 1,6 14,8 1,9 2
Пример 7 0,4 28,0 0,4 2
Пример 8 1,6 25,0 2,1 2
Пример 4 1,6 13,1 0,7 4
Пример 3 25,0 8,9 1,0 2
Пример 10 1,6 17,3 0,7 2
Как можно видеть из табл. 1, в отсутствие соединения и в присутствии носителя Тауаст составляло 7,1 ±1,7 мс. Диапазон значений Тауаст (7,3-50,1 мс) наблюдали в присутствии тестируемых соединений, когда каждое из них тестировали в концентрации, которая увеличивала Κν3.2 ток до аналогичного уровня (приблизительно 0,3 нА).
Каналы Κν3.1 и Κν3.2 должны активироваться и дезактивироваться очень быстро, чтобы дать возможность нейронам возбуждать потенциалы действия с высокой частотой (Кийу и МсВаш, 2001, Тгепйз ΐη №иго5С1епсе5 24, 517-526). Замедление активации будет, по-видимому, задерживать наступление реполяризации потенциала действия; замедление дезактивации может привести к гиперполяризующим токам, что снижает возбудимость нейрона и задерживает время до того, как нейрон может возбуждать дальнейший потенциал действия. Вместе эти два замедляющих эффекта в отношении активации и дезактивации каналов скорее всего приведут к снижению, а не к содействию способности нейронов возбуждаться при высоких частотах. Таким образом, соединения, которые обладают этим эффектом замедления на каналы Κν3.1 и/или Κν3.2, могут замедлять нейрональное возбуждение. Это замедление нейронального возбуждения соединением, таким как соединение из референсного примера 9, которое заметно увеличивает Тауаст до 50,1±7,5 мс (табл. 1), можно наблюдать на записях, снятых с быстровозбуждающих интернейронов в коре головного мозга крыс, используя электрофизиологические методики, ΐη νΐίΓΟ. Как можно видеть на фиг. 2, добавление соединения из референсного примера 9 снижает способность нейронов возбуждаться в ответ на серии деполяризующих импульсов с частотой 300 Гц.
На фиг. 2 показаны регистрационные записи, полученные от идентифицированных быстровозбуждающих интернейронов в соматосенсорной коре головного мозга мыши. Нейроны приводят в возбуждение при высоких частотах посредством серии импульсов деполяризующего тока высокой частоты при 100, 200 и 300 Гц. Определяют способность нейрона возбуждать потенциал действия на каждый импульс. Вероятность пика, равная 1, по оси Υ на графике показывает, что потенциал действия генерируется нейроном на каждый из импульсов деполяризующего тока. В отсутствии лекарственного средства (заштрихованные кружки, η равно 9) нейроны сохраняли вероятность пика, равную 1, вплоть до 300 Гц. Однако, в присутствии соединения из референсного примера 9 (1 мкМ; незаштрихованные кружки, η равно 6) нейроны не были способны поддерживать серии при самой высокой частоте. * р менее 0,05, ΑΝΟνΑ (дисперсионный анализ) для повторных измерений.
Поэтому, хотя все установленные здесь соединения из примеров действуют как положительные модуляторы в анализе рекомбинантных клеток согласно биологическому примеру 1, те соединения, которые заметно увеличивают значение Тауаст, могут уменьшать способность нейронов в нативных тканях возбуждаться при высокой частоте.
Биологический пример 2. 1 иперактивность у мышеи, индуцированная психостимуляторами.
Подготовка эксперимента.
Самцов мышей линии СЭ-1 (25-35 г) получали от СНаг1е8 КАег, ГТа1у. Животных содержали группами со свободным доступом к корму (стандартный корм для грызунов) и воде при 12-часовом цикле
- 34 027532 свет/темнота (включение света в 6 ч утра). Во всех случаях был предоставлен период по меньшей мере 5 суток между поступлением в исследовательский центр и исследованием.
Протокол эксперимента.
Животным вводили исследуемое соединение в соответствующей дозе, соответствующим путем и в соответствующее время до обработки и затем возвращали в клетку для содержания. Тестирование проходило в комнате, отделенной от комнаты, используемой для содержания. Мышам вводили исследуемое соединение и помещали по отдельности в бокс из плексигласа Ре^рех (длина 20,5 см, ширина 20,5 см, высота 34 см), покрытый перфорированной крышкой. Инфракрасные контролирующие сенсоры располагали по периметру вдоль стен (горизонтальные сенсоры). Два дополнительных сенсора располагали на 2,5 см выше уровня пола на противоположных сторонах (вертикальные сенсоры). Собирали данные и анализировали их при помощи системы νβΓδΑΜΑχ (Ассшсап ТпзТгитепТз 1пе., СокипЬш, ОН), которая, в свою очередь, переносила информацию на компьютер. После 30 мин привыкания к площадке для тестирования мышам вводили амфетамин (2 мг/кг) интраперитонеально (ι.ρ.) при 10 мл/кг, и последующую локомоторную активность на площадке для тестирования оценивали в течение дальнейших 60 мин. Локомоторную активность в горизонтальной плоскости определяли исходя из количества выключений горизонтальных датчиков каждой мышью на площадке для тестирования в течение периода тестирования 60 мин.
Лекарственные средства и вещества.
Все дозы высчитывали как основу. Клозапин растворяли в дистиллированной воде и вводили в дозе 3 мг/кг интраперитонеально (ι.ρ.) при 10 мл/кг. Соединение из примера 4 (3, 10 или 30 мг/кг) или носитель (каптисол 20%+Т^ееп 80 0,1% и НРМС (гидроксипропилметилцеллюлоза) 0,5% в стерильной воде) вводили ι.ρ. при 10 мл/кг. И клозапин, и соединение из примера 4 вводили непосредственно перед помещением животного на площадку для тестирования (за 30 мин до введения амфетамина).
Анализ уровней соединения из примера 4 в крови.
Образцы крови собирали для подмножества тестируемых мышей (п=3) в конце измерения состояния поведения (90 мин после дозирования тестируемого лекарственного средства) и анализировали, используя способ, основанный на осаждении белка ацетонитрилом с последующим ВЭЖХ-МС/МС анализом, осуществляемым оптимизированным аналитическим методом. Так как стабильность аналита в крови и мозге была неизвестна, калибровочные стандарты (С8) и образцы для контроля качества (РС) приготавливали в день дозирования и хранили вместе с исследуемыми образцами. Исследуемые образцы, С8, РС и контрольные пробы вводили путем инъекции с ролипрамом в качестве внутреннего стандарта (18). Исследуемые образцы анализировали дискретными партиями вместе с С8, РС и контрольными образцами.
Результаты.
Взятый отдельно амфетамин вызывал большое и значимое увеличение общей локомоторной активности. Доза 10 мг/кг ι.ρ. соединения из примера 4 значительно снижала увеличение общей локомоторной активности, вызванное амфетамином. Более высокая доза 30 мг/кг ι.ρ. соединения из примера 4 дополнительно снижала увеличение локомоторной активности, вызванное амфетамином, аналогично положительному контролю, клозапину (3 мг/кг ι.ρ.). Данные суммированы в табл. 2.
Влияние соединения из примера 4 на индуцированную амфетамином гиперлокомоцию у мыши.
Соединение из примера 4 вводили ι.ρ. за 30 мин до амфетамина (2 мг/кг ι.ρ.). Клозапин вводили ι.ρ. за 30 мин до амфетамина (2 мг/кг ι.ρ.). Локомоторную активность оценивали в течение 60 мин, начиная непосредственно после введения амфетамина. Данные выражали в виде среднего значения±8ЕΜ. Данные подвергали однофакторному дисперсионному анализу (ΑΝΟνΑ) с последующим критерием Дуннетта (***- р менее 0,001, * - р менее 0,05 по сравнению с введением только амфетамина). Концентрации в крови определяли для подмножества из 3 мышей в конце эксперимента, 90 мин после введения тестируемого лекарственного средства. Приведенные данные представляют собой средние концентрации в крови и диапазон (н.о. означает не определено).
Таблица 2
Вводимые соединения Локомоторная активность (пересечения луча) Концентрация тестируемого лекарственного средства в крови (нг/мл)
Носитель 5116 ± 1040*** η.ά.
2,0 мг/кг амфетамина (АМРН) 16190 ±2394 η.ά.
2 мг/кг АМРН плюс 3 мг/кг соединения из Примера 4 10263 ±2443 98 [34-168]
2 мг/кг АМРН плюс 10 мг/кг соединения из Примера 4 9015±1413* 244 [215-300]
2 мг/кг АМРН плюс 30 мг/кг соединения из Примера 4 4555 ± 922*** 2140 [1790-2380]
2 мг/кг АМРН плюс мг/кг кпозапина 1546 ±420*** н.о.
- 35 027532
Выводы.
Эти результаты показывают, что соединение из примера 4 способно предупреждать гиперактивность, индуцированную психостимулятором амфетамином. Таким образом, соединение из примера 4 и другие соединения, которые положительно модулируют каналы Κν3.1 и/или Κν3.2 при отсутствии влияния на кинетику воротного механизма каналов, как это можно видеть из анализа, описанного в биологической примере 1, могут быть полезны в лечении расстройств, связанных с гиперактивностью, таких как биполярная мания или нарушение функций допаминовой системы, такое, которое может встречаться при лекарственной зависимости, синдроме дефицита внимания с гиперактивностью (ΑΌΗΌ) или шизофрении.
Дополнительные доказательства потенциальной полезности соединений по настоящему изобретению предложены, например, в заявке ШО 2012/076877, которая ассоциируется с применением модуляторов каналов Κν3.1 и/или Κν3.2 в ряде расстройств.

Claims (23)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где Ш представляет собой СКаКь или О;
    когда Ш представляет собой СКаКь, тогда Ζ представляет собой СН2; когда Ш представляет собой О, тогда Ζ представляет собой СР2;
    Ка и Кь представляют собой СН3 или, взятые вместе, образуют С3спироциклоалкил; где, когда Ш представляет собой СКаКь, Ζ представляет собой СН2 и Ка и Кь представляют собой АД А..
    ϊ ,ΝΗ
    Ν ζλ <гДсН3
    СН3, тогда кольцо А представляет собой и кольцо В представляет собой / или / ; или
    УД ДА кольцо А представляет собой и кольцо В представляет собой / где, когда Ш представляет собой СКаКь, Ζ представляет собой СН2 и Ка и Кь, взятые вместе, обраXX XX зуют С3спироциклоалкил, тогда кольцо А представляет собой или и кольцо В предР о
    АХ
    I ΝΗ ставляет собой СНз , ζ или / ; и где, когда Ш представляет собой О и Ζ представляет собой СР2, тогда
    Г* сн3
    Υχ кольцо А представляет собой и кольцо В представляет собой ζ ;
    или его фармацевтически приемлемые соль и/или сольват.
  2. 2. Соединение по п.1, представляющее собой (5К)-5-этил-5-метил-3-[2-(7-метилспиро[2Нбензофуран-3,1'-циклопропан]-4-ил)оксипиримидин-5-ил]имидазолидин-2,4-дион
  3. 3. Соединение по п.1, представляющее собой (5К)-5-этил-5-метил-3-{2-[(3,3,7-триметил-2,3дигидро-1-бензофуран-4-ил)окси]-5-пиримидинил}-2,4-имидазолидиндион
    - 36 027532
  4. 4. Соединение по п.1, представляющее собой (5К)-3-{2-[(2,2-дифтор-7-метил-1,3-бензодиоксол-4ил)окси]-5-пиримидинил}-5-этил-5-метил-2,4-имидазолидиндион
  5. 5. Соединение по п.1, представляющее собой 5,5-диметил-3-[2-(7-метилспиро[2Н-бензофуран-3,1'циклопропан]-4-ил)оксипиримидин-5-ил]имидазолидин-2,4-дион
  6. 6. Соединение по п.1, представляющее собой (5К)-5-этил-3-[2-(7-метилспиро[2Н-бензофуран-3,1'циклопропан]-4-ил)оксипиримидин-5-ил]имидазолидин-2,4-дион
  7. 7. Соединение по п.1, представляющее собой (5К)-5-этил-3-[6-(7-метилспиро[2Н-бензофуран-3,1'циклопропан]-4-ил)окси-3-пиридил]имидазолидин-2,4-дион
  8. 8. Соединение по п.1, представляющее собой (5К)-5-этил-3-{6-[(3,3,7-триметил-2,3-дигидро-1бензофуран-4-ил)окси] -3-пиридинил} -2,4-имидазолидиндион
  9. 9. Соединение по п.1, представляющее собой (5К)-5-этил-3-{2-[(3,3,7-триметил-2,3-дигидро-1бензофуран-4-ил)окси]-5-пиримидинил} -2,4-имидазолидиндион
  10. 10. Соединение по п.1, представляющее собой (5К)-5-этил-5-метил-3-[6-(7-метилспиро[2Нбензофуран-3,1'-циклопропан]-4-ил)окси-3-пиридил]имидазолидин-2,4-дион
  11. 11. Соединение по п.1, представляющее собой 5,5-диметил-3-[6-(7-метилспиро[2Н-бензофуран-3,1'циклопропан]-4-ил)окси-3-пиридил]имидазолидин-2,4-дион
    - 37 027532
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-11 в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или расстройства, при которых требуется модулятор Κν3.
  13. 13. Способ профилактики или лечения нарушений слуха, шизофрении или синдрома ломкой Ххромосомы, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из пп. 1-11.
  14. 14. Способ по п.13 для профилактики или лечения нарушений слуха.
  15. 15. Способ по п.14, где нарушение слуха представляет собой потерю слуха у взрослых старше 60 лет (старческую тугоухость) или шум в ушах.
  16. 16. Способ по п.13 для профилактики или лечения шизофрении.
  17. 17. Способ по п.13 для профилактики или лечения синдрома ломкой Х-хромосомы.
  18. 18. Применение соединения по любому из пп.1-11 для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения нарушений слуха, шизофрении или синдрома ломкой Х-хромосомы.
  19. 19. Применение по п.12 или 18 для профилактики или лечения нарушений слуха.
  20. 20. Применение по п.19, где нарушение слуха представляет собой потерю слуха у взрослых старше 60 лет (старческую тугоухость) или шум в ушах.
  21. 21. Применение по п.12 или 18 для профилактики или лечения шизофрении.
  22. 22. Применение по п.12 или 18 для профилактики или лечения синдрома ломкой Х-хромосомы.
  23. 23. Соединение, представляющее собой 2,2-дифтор-7-метил-1,3-бензодиоксол-4-ол (промежуточное соединение 37)
EA201490922A 2010-12-06 2012-12-06 Производные гидантоина, полезные в качестве ингибиторов kv3-каналов EA027532B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1020607.6A GB201020607D0 (en) 2010-12-06 2010-12-06 Novel compounds
GBGB1109508.0A GB201109508D0 (en) 2011-06-07 2011-06-07 Novel compounds
GBGB1113757.7A GB201113757D0 (en) 2011-08-10 2011-08-10 Novel compounds
PCT/GB2011/052414 WO2012076877A1 (en) 2010-12-06 2011-12-06 Hydantoin derivatives useful as kv3 inhibitors
PCT/GB2012/053045 WO2013083994A1 (en) 2011-12-06 2012-12-06 Hydantoin derivatives useful as kv3 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490922A1 EA201490922A1 (ru) 2015-03-31
EA027532B1 true EA027532B1 (ru) 2017-08-31

Family

ID=45464001

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390609A EA023768B1 (ru) 2010-12-06 2011-12-06 ПРОИЗВОДНЫЕ ГИДАНТОИНА, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Kv3-КАНАЛОВ
EA201490922A EA027532B1 (ru) 2010-12-06 2012-12-06 Производные гидантоина, полезные в качестве ингибиторов kv3-каналов

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390609A EA023768B1 (ru) 2010-12-06 2011-12-06 ПРОИЗВОДНЫЕ ГИДАНТОИНА, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Kv3-КАНАЛОВ

Country Status (18)

Country Link
US (13) US9346790B2 (ru)
EP (1) EP2649066B1 (ru)
JP (2) JP5913357B2 (ru)
KR (1) KR101862375B1 (ru)
CN (1) CN103328467B (ru)
AU (1) AU2011340258C1 (ru)
BR (1) BR112013013914B1 (ru)
CA (1) CA2817205C (ru)
DK (1) DK2649066T3 (ru)
EA (2) EA023768B1 (ru)
ES (1) ES2560304T3 (ru)
HK (1) HK1190395A1 (ru)
IL (3) IL226256A0 (ru)
MX (1) MX338489B (ru)
PL (1) PL2649066T3 (ru)
SG (2) SG190203A1 (ru)
WO (1) WO2012076877A1 (ru)
ZA (1) ZA201403529B (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA019970B8 (ru) * 2009-12-11 2014-11-28 Отифони Терапеутикс Лимитед Производные имидазолидиндиона
BR112013013914B1 (pt) 2010-12-06 2021-10-26 Autifony Therapeutics Limited Compostos derivados de hidantoína úteis como inibidores de kv3, usos dos referidos compostos e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
GB201209986D0 (en) 2012-06-06 2012-07-18 Autifony Therapeutics Ltd Novel compounds
WO2012168710A1 (en) * 2011-06-07 2012-12-13 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivates as kv3 inhibitors
KR20140098850A (ko) * 2011-12-06 2014-08-08 오티포니 세라피틱스 리미티드 Kv3 억제제로서 유용한 하이단토인 유도체
EP2852589B1 (en) 2012-05-22 2021-04-28 Autifony Therapeutics Limited Triazoles as kv3 inhibitors
BR112014028718A2 (pt) * 2012-05-22 2017-06-27 Autifony Therapeutics Ltd derivados de hidantoína como inibidores de kv3
WO2013182851A1 (en) * 2012-06-06 2013-12-12 Autifony Therapeutics Limited Prophylaxis or treatment of diseases where a modulator of kv3.3 channels is required
MX2016008257A (es) * 2013-12-20 2016-10-14 Gilead Sciences Inc Compuestos heterociclicos fusionados como moduladores de canales ionicos.
ES2719410T3 (es) 2014-01-16 2019-07-10 Fmc Corp Derivados del pirimidiniloxi benceno como herbicidas
CA2942851C (en) * 2014-03-21 2022-10-04 Biotage Ab Method and apparatus for the equilibration of a packed chromatography column
CN103980205B (zh) * 2014-06-05 2016-01-20 武汉格罗宁根医药科技有限公司 N-3-取代磺酰胺乙基-5-环丙烷螺环乙内酰脲衍生物及其制备方法和应用
TWI828952B (zh) 2015-06-05 2024-01-11 美商艾佛艾姆希公司 作為除草劑之嘧啶氧基苯衍生物
GB201521751D0 (en) * 2015-12-10 2016-01-27 Autifony Therapeutics Ltd Novel uses
GB201522179D0 (en) * 2015-12-16 2016-01-27 Autifony Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201613163D0 (en) 2016-07-29 2016-09-14 Autifony Therapeutics Ltd Novel compounds
US20200039970A1 (en) 2016-12-16 2020-02-06 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin modulators of kv3 channels
AU2018262478B2 (en) * 2017-05-02 2022-03-03 Fmc Corporation Pyrimidinyloxy benzo-fused compounds as herbicides
WO2018220762A1 (ja) * 2017-05-31 2018-12-06 大塚製薬株式会社 ピリミジン化合物
CN107556262B (zh) * 2017-08-14 2020-05-22 四川大学 一种2-取代基芳并噁唑的制备方法
DE112018007799T5 (de) * 2018-07-03 2021-03-25 Cummins Emission Solutions Inc. Zersetzungsreaktor mit körpermischung
WO2021156584A1 (en) 2020-02-06 2021-08-12 Autifony Therapeutics Limited Kv3 modulators
BR112021006940A2 (pt) 2018-10-16 2021-07-13 Autifony Therapeutics Limited compostos
GB201821066D0 (en) * 2018-12-21 2019-02-06 Univ Oxford Innovation Ltd Sleep modulation
US20220112176A1 (en) * 2019-03-25 2022-04-14 Bionomics Limited Substituted-n-heteroaryl compounds and uses thereof
US11638606B2 (en) 2020-04-15 2023-05-02 Bard Peripheral Vascular, Inc. Bipolar electrosurgical pleura sealing device, system, and method of operating same
EP3901152A1 (en) 2020-04-23 2021-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Kv3 enhancers for the treatment of cognitive disorders
CN112213428A (zh) * 2020-10-13 2021-01-12 辽宁科技大学 一种超临界co2中进行非催化乙酰基化反应及其在线检测方法
CN117751119A (zh) 2021-08-10 2024-03-22 奥蒂福尼疗法有限公司 钾通道调节剂
WO2023101418A1 (ko) * 2021-12-03 2023-06-08 (주)인비보텍 난청 또는 이명의 예방 또는 치료용 조성물

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010072598A1 (en) * 2008-12-22 2010-07-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
WO2011069951A1 (en) * 2009-12-11 2011-06-16 Glaxo Group Limited Imidazolidinedione derivatives
WO2011073114A1 (en) * 2009-12-14 2011-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
WO2012076877A1 (en) * 2010-12-06 2012-06-14 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivatives useful as kv3 inhibitors

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3474170A (en) * 1964-01-23 1969-10-21 Fmc Corp Pesticidal carbamates of dihydrobenzofuranols
US4143055A (en) * 1978-03-27 1979-03-06 Gruppo Lepetit S.P.A. 2,4,6-trisubstituted-2,3-dihydro-benzofuran derivatives
DE3015090A1 (de) 1980-04-19 1981-10-22 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen ]-(trihalogenmethyl-sulfenyl)-4-aryl-1,2,4-triazolidin-5-one, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende fungizide und verfahren zur bekaempfung von pilzen mit diesen verbindungen
DE3133405A1 (de) 1981-08-24 1983-03-10 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 1-(trihalogenmethyl-sulfenyl)-4-aryl-1,2,4-triazolidin-5-one und diese enthaltende fungizide
US4675403A (en) 1985-10-16 1987-06-23 American Home Products Corporation 3-Aminoalkyl derivatives of 5,5-disubstituted hydantoins with psychotropic activity
JP2514945B2 (ja) * 1987-02-05 1996-07-10 三井石油化学工業株式会社 芳香族アミン誘導体
DE3810848A1 (de) 1988-03-30 1989-10-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue 2,3,4-substituierte imidazole und 3,4,5-substituierte 1,2,4-triazole, ihre herstellung und verwendung
DE3836175A1 (de) 1988-10-24 1990-05-03 Bayer Ag Fluor enthaltende phenole
CA2007830A1 (en) * 1989-01-18 1990-07-18 Shuji Ozawa 2,3-dihydro-3, 3-dimethyl-5-trifluoromethanesulfonyloxy-benzofurans, process for producing them and herbicides containing them
MX22406A (es) 1989-09-15 1994-01-31 Pfizer Nuevos derivados de n-aril y n-heteroarilamidas y urea como inhibidores de acil coenzima a: acil transferasa del colesterol (acat).
JPH03153606A (ja) * 1989-11-10 1991-07-01 Mitsui Petrochem Ind Ltd 除草剤組成物
US5362878A (en) 1991-03-21 1994-11-08 Pfizer Inc. Intermediates for making N-aryl and N-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme A: cholesterol acyl transferase (ACAT)
DK123493D0 (da) 1993-11-01 1993-11-01 Lundbeck & Co As H Compounds
KR19990014855A (ko) 1995-05-17 1999-02-25 미암리 디, 메코너헤이 살진균성 시클릭 아미드
WO1996036229A1 (en) 1995-05-17 1996-11-21 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal cyclic amides
WO1997000612A1 (en) 1995-06-20 1997-01-09 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal and fungicidal cyclic amides
EP0934283A2 (en) 1996-08-01 1999-08-11 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal and fungicidal cyclic amides
WO1998023155A1 (en) 1996-11-26 1998-06-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal and fungicidal cyclic amides
BR9713415A (pt) 1996-11-26 2000-04-18 Du Pont Método para controlar artrópodes, composto, composição fungicida, composição artropodicida e método para controlar doenças de plantas
WO1998033382A1 (en) 1997-01-30 1998-08-06 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal compositions
JP4171549B2 (ja) 1998-01-28 2008-10-22 大正製薬株式会社 含フッ素アミノ酸誘導体
JP2000072731A (ja) 1998-08-31 2000-03-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ４−置換−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物
JP4194715B2 (ja) 1998-08-31 2008-12-10 大正製薬株式会社 ６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体
AU763976B2 (en) 1999-07-23 2003-08-07 Shionogi & Co., Ltd. Th2 differentiation inhibitors
KR20030009416A (ko) 2000-04-04 2003-01-29 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 고지용성 약물을 함유하는 유성 조성물
WO2001076582A1 (fr) 2000-04-05 2001-10-18 Shionogi & Co., Ltd. Micro-emulsions huile dans eau contenant des composes tricycliques ou des preconcentres de ceux-ci
FR2812633A1 (fr) 2000-08-04 2002-02-08 Aventis Cropscience Sa Derives de phenyl(thio)urees et phenyl(thio)carbamates fongicides
JPWO2003048134A1 (ja) 2001-12-05 2005-04-14 日本たばこ産業株式会社 トリアゾール化合物及びその医薬用途
ES2311711T3 (es) 2002-02-07 2009-02-16 The Curators Of The University Of Missouri Compuestos de 4-(3-hidroxifenil) o 4-(3-alcoxifenil)-1,2,4-triazol activos como receptores de opioides.
FI20030030A0 (fi) * 2003-01-09 2003-01-09 Orion Corp Uusia yhdisteitä
ATE372324T1 (de) 2003-04-30 2007-09-15 Inst For Pharm Discovery Inc Substituierte heteroarylverbindungen als inhibitoren von proteintyrosinphosphatasen
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
GB0325175D0 (en) 2003-10-28 2003-12-03 Novartis Ag Organic compounds
US7256208B2 (en) 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
US20060211697A1 (en) 2004-12-08 2006-09-21 Liren Huang 2-(2 Or 4-substituted aryloxy)-phenol derivatives as antibacterial agents
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
KR101169832B1 (ko) 2005-05-13 2012-07-30 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 디아릴히단토인 화합물
EP3412290B1 (en) 2006-03-27 2021-03-03 The Regents of The University of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
CN101460467B (zh) 2006-03-29 2012-09-19 加利福尼亚大学董事会 二芳基硫代乙内酰脲化合物
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
AU2008242767A1 (en) 2007-04-20 2008-10-30 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
WO2009097998A1 (de) 2008-02-07 2009-08-13 Sanofi-Aventis Arylchalcogeno-arylalkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
CA2735842A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-11 Sanofi-Aventis Substituted aminoindanes and analogs thereof, and the pharmaceutical use thereof
WO2012168710A1 (en) 2011-06-07 2012-12-13 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivates as kv3 inhibitors
WO2017075565A1 (en) 2015-10-30 2017-05-04 The Johns Hopkins University Mucus penetrating particles with high molecular weight and dense coatings

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010072598A1 (en) * 2008-12-22 2010-07-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
WO2011069951A1 (en) * 2009-12-11 2011-06-16 Glaxo Group Limited Imidazolidinedione derivatives
WO2011073114A1 (en) * 2009-12-14 2011-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
WO2012076877A1 (en) * 2010-12-06 2012-06-14 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivatives useful as kv3 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US10098881B2 (en) 2018-10-16
JP5913357B2 (ja) 2016-04-27
US20190000849A1 (en) 2019-01-03
US9833452B2 (en) 2017-12-05
US9133175B2 (en) 2015-09-15
KR20130138815A (ko) 2013-12-19
EP2649066B1 (en) 2015-10-21
US20180036308A1 (en) 2018-02-08
IL253104A0 (en) 2017-08-31
US11583527B2 (en) 2023-02-21
US10265316B2 (en) 2019-04-23
IL253102A0 (en) 2017-08-31
CN103328467B (zh) 2016-08-10
ES2560304T3 (es) 2016-02-18
ZA201403529B (en) 2020-03-25
CA2817205A1 (en) 2012-06-14
US20170273981A1 (en) 2017-09-28
US10555945B2 (en) 2020-02-11
AU2011340258B2 (en) 2016-05-19
US10835534B2 (en) 2020-11-17
US20200179385A1 (en) 2020-06-11
KR101862375B1 (ko) 2018-05-29
JP2013544873A (ja) 2013-12-19
SG11201402529RA (en) 2014-06-27
AU2011340258C1 (en) 2016-10-20
CN103328467A (zh) 2013-09-25
US20140323508A1 (en) 2014-10-30
CA2817205C (en) 2020-04-07
US11197859B2 (en) 2021-12-14
EA201490922A1 (ru) 2015-03-31
US20160251340A1 (en) 2016-09-01
BR112013013914B1 (pt) 2021-10-26
US20210023084A1 (en) 2021-01-28
PL2649066T3 (pl) 2017-04-28
EA023768B1 (ru) 2016-07-29
US11541052B2 (en) 2023-01-03
JP6118927B2 (ja) 2017-04-19
MX2013006343A (es) 2013-09-13
EP2649066A1 (en) 2013-10-16
JP2016145215A (ja) 2016-08-12
IL253102B (en) 2018-04-30
US20150336936A1 (en) 2015-11-26
IL226256A0 (en) 2013-07-31
US20130267510A1 (en) 2013-10-10
HK1190395A1 (en) 2014-07-04
WO2012076877A1 (en) 2012-06-14
US9422272B2 (en) 2016-08-23
SG190203A1 (en) 2013-06-28
US20220054490A1 (en) 2022-02-24
EA201390609A1 (ru) 2014-01-30
BR112013013914A2 (pt) 2016-09-13
US9346790B2 (en) 2016-05-24
MX338489B (es) 2016-04-18
US20200360379A1 (en) 2020-11-19
US20160317537A1 (en) 2016-11-03
DK2649066T3 (en) 2016-01-11
AU2011340258A1 (en) 2013-05-30
US20190192516A1 (en) 2019-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027532B1 (ru) Производные гидантоина, полезные в качестве ингибиторов kv3-каналов
JP5985651B2 (ja) Ｋｖ３阻害剤として有用なヒダントイン誘導体
EA019970B1 (ru) Производные имидазолидиндиона
JP2019502696A (ja) Ｋｖ３チャネルのヒダントインモジュレーター
TWI827706B (zh) 新穎化合物
BR112014013400B1 (pt) Compostos derivados de hidantoína úteis como inibidores de kv3 e seus usos na profilaxia ou tratamento de distúrbios auditivos e esquizofrenia ou no tratamento de síndrome do x frágil

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG TJ TM