CN103980205B - N-3-取代磺酰胺乙基-5-环丙烷螺环乙内酰脲衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

N-3-取代磺酰胺乙基-5-环丙烷螺环乙内酰脲衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新型含磺酰胺取代基的环丙烷螺环乙内酰脲衍生物，其结构式为：式中R1为苯基、取代的苯基及杂环芳烃基。其制法为：将1-羧基-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯与氯甲酸乙酯反应后，在NaN3作用下生成1-酰基叠氮-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯；1-酰基叠氮-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯经Curtius重排生成对应的异氰酸酯<b>，</b>异氰酸酯与乙二胺反应得到N-3-(2-氨基)乙基-5-环丙烷螺环乙内酰脲，然后在碱性条件下与相应磺酰氯反应生成目标环丙烷螺环乙内酰脲衍生物。本发明化合物有相当好的抗惊厥活性，而且制备方法简单、产率较高。

Description

N-3-取代磺酰胺乙基-5-环丙烷螺环乙内酰脲衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种乙内酰脲衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
乙内酰脲（hydantoin）又称海因，自1861年被发现以来，一直吸引了人们的广泛关注。有些乙内酰脲衍生物具有独特的药理活性，在医药方面有广泛的应用。其中，一种具有代表性的是苯妥英钠，化学名5－乙基－5－苯基乙内酰脲，它是治疗癫痫的常见药物。但是，临床发现长期服用苯妥英钠可引起牙龈增生，副作用大。
20世纪80年代以来，随着对癫痫发病机制的深入研究，同时阐明了抗癫痫药的作用机制，在此基础上设计了一些新抗癫痫药。目前国外已批准临床上应用的新抗癫痫药物有：唑尼沙胺、奥卡西平、拉莫三嗪、非氨酯、氨己烯酸、加巴喷丁、噻加宾、托吡酯8种，而在国内上市的仅两种，即托吡酯（妥泰Topamax）和拉莫三嗪（Lamotrigine）。新抗癫痫药虽然部分改善了一些抗癫痫药的缺点，但大多数新药仍可伴发某些特殊的不良反应，比如认知功能障碍、急性眼部症状、严重的过敏反应等等。以上种种弊端使得我们必须着眼于新型抗癫痫药物的研究。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供一种乙内酰脲衍生物及其制备方法和应用。
本发明提供的乙内酰脲衍生物是N-3-取代磺酰胺乙基-5-环丙烷螺环乙内酰脲衍生物，其结构式为：
其中R为对甲苯基、对氟苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、甲基、丁基、二甲胺基、2,4,6-三异丙基苯基、2-噻吩基、2-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-二甲氨基苯基、2-呋喃基、4-吡啶基或3-吡啶基等。
上述乙内酰脲衍生物采用的反应路线如下：
本发明还提供了上述乙内酰脲衍生物的制备方法：将1-羧基-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯（化合物1）与氯甲酸乙酯（ClCOOEt）在－20～0℃反应20～30分钟后，在叠氮化钠（NaN3）作用下生成1-酰基叠氮-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯（化合物2）；1-酰基叠氮-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯在35～110℃下经Curtius重排生成对应的异氰酸酯，异氰酸酯与乙二胺5~50℃下反应得到N-3-乙胺-5-环丙烷螺环乙内酰脲（化合物3），然后在－20～0℃和碱性条件下与化合物Ⅰ反应生成N-3-取代磺酰胺乙基-5-环丙烷螺环乙内酰脲（化合物4a-t）。其中化合物Ⅰ的结构式如下：
R为对甲苯基、对氟苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、甲基、丁基、二甲胺基、2,4,6-三异丙基苯基、2-噻吩基、2-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-二甲氨基苯基、2-呋喃基、4-吡啶基或3-吡啶基等。
上述1-羧基-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯与氯甲酸乙酯的用量摩尔比为1：1～3。
上述NaN3的用量为1-羧基-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯摩尔量的1～4倍。
上述乙二胺的用量为异氰酸酯摩尔量的1～10倍。
本发明还公开了N-3-取代磺酰胺乙基-5-环丙烷螺环乙内酰脲衍生物在制备治疗惊厥发作药物中的应用。
本发明具有制备方法简单、产率较高。采用最大电惊厥(MEStest)和戊四唑诱发惊厥(scPTZtest)两种经典的试验模型对合成的新化合物进行小鼠抗惊厥活性研究，结果表明部分N-3-取代磺酰胺乙基-5-环丙烷螺环乙内酰脲衍生物显示对MES的保护作用。总之，本发明具有有益的技术效果。
具体实施方式
以下结合具体的实施例对本发明作进一步说明：
实施例1：1-异氰酸酯-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯（化合物2）的合成
将1-羧基-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯（10mmol）溶解于无水四氢呋喃（30mL）中，冰盐浴冷却至－15℃左右，然后依次加入氯甲酸乙酯(10mmol)和N-甲基吡咯烷酮（NMM），立即产生白色沉淀。在该温度下，混合物继续搅拌20分钟后，将NaN3(10mmol)加至反应液中，继续搅拌2小时。反应完毕后，加入少量水溶解不溶物，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水（2×10mL）洗，无水Na2SO4干燥过夜。过滤，减压蒸去溶剂，得到浅黄色液体。将其溶于甲苯（30mL）中，安装球形冷凝管，油封，搅拌下加热，直至无气体产生，减压蒸去溶剂，得无色稠状液化合物（1-异氰酸酯-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯）。此化合物未经进一步纯化，立即用于下一步反应。
实施例2：6-（2-氨基乙基）-1,1-二甲基-4,6-二氮杂螺[2.4]庚烷-5,7-二酮（化合物3）的合成
在5℃下，将实施例1中所得无色稠状液化合物溶于无水四氢呋喃中，将所得溶液滴加至100mml乙二胺的50mlTHF溶液中至反应完全（TLC监测反应终点），减压蒸馏除去溶剂，用二氯甲烷/甲醇为淋洗液，立即柱层析，得化合物3即6-（2-氨基乙基）-1,1-二甲基-4,6-二氮杂螺[2.4]庚烷-5,7-二酮。
实施例3：N-（2-（1,1-二甲基-5,7-二氧代-4,6-二氮杂螺[2.4]庚-6-基）乙基）甲磺酰胺（化合物4a）的合成
将6-（2-氨基乙基）-1,1-二甲基-4,6-二氮杂螺[2.4]庚烷-5,7-二酮（10mmol）溶解于无水二氯甲烷（30mL）中，冰盐浴冷却至－5℃左右，然后加入三乙胺(30mmol)，在该温度下，滴加溶有甲磺酰氯的二氯甲烷溶液。继续搅拌至反应完成（TLC检测）。反应完毕后，加入少量水溶解不溶物，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水（2×10mL）洗，无水Na2SO4干燥过夜。过滤，减压蒸去溶剂，得到浅黄色液体。将此粗产品转移至硅胶柱上，用石油醚/乙酸乙酯为淋洗液，收集Rf=0.3处组分，减压蒸去溶剂得白色固体。
实施例4-22中，按照实施例3所示方式，使用不同的的磺酰氯和溶剂。
上述实施例所使用的磺酰氯和产物及分离收率如下表所示：
上述实施例所得到的产品都通过表征数据得到了印证，部分如下:
(4a)白色固体,mp:138-140℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.85(s,1H,NH),5.61(s,1H,NH),3.74(d,J=5.1Hz,2H,-CH2CH2-),3.41(d,J=5.1Hz,2H,-CH2CH2-),2.95(s,3H,-CH3),1.50(d,J=5.5Hz,1H,Cpr-CH),1.37(s,3H,-CH3),1.27(s,3H,-CH3),1.21(d,J=5.5Hz,1H,Cpr-CH).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ:173.79,158.16,48.60,41.65,40.66,38.73,27.79,27.33,22.26,18.32.ESI-MS:276([M+H]+).
(4b)白色固体,mp:127-129℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.72(s,1H,NH),5.38(s,1H,NH),3.80–3.64(m,2H,,-CH2CH2-),3.39(m,2H,-CH2CH2-),3.04–2.93(m,2H,-CH2CH2CH2CH3),1.82–1.70(m,2H,-CH2CH2CH2CH3),1.50(d,J=5.7Hz,1H,Cpr-CH),1.44(dd,J=14.9,7.5Hz,2H,-CH2CH2CH2CH3),1.37(s,3H,-CH3),1.27(s,3H,-CH3),1.20(d,J=5.7Hz,1H,Cpr-CH),0.94(t,J=7.3Hz,3H,-CH2CH2CH2CH3).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ:173.72,158.14,38.89,27.77,27.28,25.57,22.26,21.52,18.32,13.60.ESI-MS:318([M+H]+).
(4c)白色固体，mp:141-143℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.89(s,1H,NH),5.27(t,J=5.7Hz,1H,NH),3.78–3.65(m,2H,-CH2CH2-),3.33(dd,J=11.1,5.7Hz,2H,-CH2CH2-),2.78(s,6H,-CH3),1.50(d,J=5.7Hz,1H,Cpr-CH),1.37(s,3H,-CH3),1.28(s,3H,-CH3),1.20(d,J=5.7Hz,1H,Cpr-CH).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ:173.76,158.25,48.60,42.35,38.50,38.01,27.77,27.29,22.26,18.31.ESI-MS:305([M+H]+).
(4d)白色固体,mp:160-162℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(m,2H,C4,5-ArH),7.08(dd,J=4.8,3.9Hz,1H,C3-ArH),6.79(s,1H,NH),5.87(t,J=5.3Hz,1H,NH),3.82–3.60(m,2H,-CH2CH2-),3.31(dd,J=10.7,5.4Hz,2H,-CH2CH2-),1.49(d,J=5.7Hz,1H,Cpr-CH),1.36(s,3H,-CH3),1.29(s,3H,-CH3),1.20(d,J=5.7Hz,1H,Cpr-CH).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ:173.62,158.19,140.93,132.14,131.82,127.44,48.63,42.37,38.11,27.92,27.39,22.30,18.30.ESI-MS:344([M+H]+).
(4e)白色固体,mp:162-163℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J=8.2Hz,2H,C2,6-ArH),7.29(d,J=8.1Hz,2H,2H,C3,5-ArH),6.83(s,1H,NH),5.72(t,J=5.6Hz,1H,NH),3.79–3.58(m,2H,-CH2CH2-),3.20(q,2H,-CH2CH2-),2.41(s,3H,-CH3),1.46(d,J=5.7Hz,1H,Cpr-CH),1.35(s,3H,-CH3),1.27(s,3H,-CH3),1.18(d,J=5.7Hz,1H,Cpr-CH).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ:173.64,158.21,143.35,136.97,129.74,127.05,48.58,41.99,38.28,27.82,27.31,22.27,21.53,18.28.ESI-MS:352([M+H]+).
(4f)白色固体,mp:130-132℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J=8.8,5.1Hz,2H,C2,6-ArH),7.17(t,J=8.6Hz,2HC3,5-ArH),6.83(s,1H,NH),5.91(s,1H,NH),3.73–3.59(m,2H,-CH2CH2-),3.23(m,2H,-CH2CH2-),1.47(d,J=5.7Hz,1H,Cpr-CH),1.36(s,3H,-CH3),1.27(s,3H,-CH3),1.19(d,J=5.7Hz,1H,Cpr-CH).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ:173.53,158.20,129.77,129.68,116.46,116.24,48.59,41.90,38.24,27.88,27.37,22.25,18.27.ESI-MS:356([M+H]+).
(4g)白色固体,mp:197-199℃,1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.67(d,J=8.7Hz,2H,C3,5-ArH),7.32(d,J=8.7Hz,2H,C2,6-ArH),2.85(t,J=5.3Hz,2H,-CH2CH2-),2.44(t,J=5.3Hz,2H,-CH2CH2-),0.62(d,J=5.2Hz,1H,Cpr-CH),0.61(s,3H,-CH3),0.51(s,3H,-CH3),0.41(d,J=5.2Hz,1H,Cpr-CH).13CNMR(101MHz,CD3OD)δ:175.44,159.07,129.34,125.49,41.65,39.47,28.06,27.49,22.16,18.80.ESI-MS:383([M+H]+).
(4h)白色固体,mp:151-153℃;1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.05(s,1H,C2-ArH),7.70(d,J=8.1Hz,1H,C4-ArH),7.43(d,J=7.7Hz,1H,C6-ArH),7.06(t,J=8.0Hz,1H,C5-ArH),2.86–2.72(m,2H,-CH2CH2-),2.39(t,J=5.8Hz,2H,-CH2CH2-),0.58(d,J=5.5Hz,1H,Cpr-CH),0.57(s,3H,-CH3),0.47(s,3H,-CH3),0.38(d,J=5.5Hz,1H,Cpr-CH).13CNMR(101MHz,CD3OD)δ:175.47,159.07,149.81,144.24,133.60,132.05,128.04,122.89,41.60,39.48,28.08,27.53,22.19,18.82.ESI-MS:383([M+H]+).
(4i)白色固体,mp:180-182℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(s,2H,C3,5-ArH),6.95(s,1H,NH),5.53(t,J=5.5Hz,1H,NH),4.13(dt,J=13.5,6.7Hz,2H,-CH(CH3)2),3.73(dd,J=11.0,5.7Hz,2H,-CH2CH2-),3.27–3.14(m,2H,-CH2CH2-),2.97–2.74(m,1H,-CH(CH3)2),1.49(d,J=5.7Hz,1H,Cpr-CH),1.36(s,3H,-CH3),1.27(s,3H,-CH3),1.25(d,J=6.7Hz,18H,-CH(CH3)2),1.20(d,J=5.7Hz,1H,Cpr-CH).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ:173.73,158.39,152.54,150.42,132.38,123.66,48.65,41.93,38.34,34.14,29.57,27.88,27.37,24.92,23.59,22.30,18.29.ESI-MS:464([M+H]+).
体内药理学
用两种经典的抗惊厥小鼠试验模型，即最大电休克惊厥发作试验（MES）和戊四唑诱发惊厥发作实验(scPTZtest)测试本发明化合物在小鼠口服后的体内抗惊厥活性。
最大电休克惊厥发作试验（MES）：通过用YSD-4G型药理生理实验多用仪装置施加电流（电流为25mA，电压100V，刺激时间0.25s．单次刺激），在体重为18－22g的雄性昆明小鼠中诱发最大电休克癫痫发作。小鼠随机分组，每组10只，口服给本发明化合物不同剂量（300mg/kg，100mg/kg，30mg/kg），1h后，在小鼠两个耳朵上轻轻地固定涂有生理盐水的耳膜电极，然后放开小鼠使其自由运动。施加电流并对动物观察长达30秒的时间，以观察后肢强直性伸展反应的发生。将后肢伸展超过身体平面90度定义为强直性癫痫发作。以量的方式处理结果。
戊四氮诱发惊厥发作试验（scPTZ）：小鼠随机分组，每组10只，口服给本发明化合物不同剂量（80mg/kg，40mg/kg，20mg/kg），1h后，皮下注射致惊剂戊四唑(70mg/kg)，观察30min，以能否防止小鼠阵发性抽搐维持至少5s以上或者是后肢强直性惊厥为实验最终观察指标。
按照以上方法测定本发明化合物4阻断最大电休克惊厥发作（MES）能力，本发明化合物4均显示对MES的保护作用（见下表）。其中化合物4e和4f抗惊厥作用最强。在给药剂量为30mg/kg时抗惊厥作用与苯妥英钠相当。

Claims (6)

1.N-3-取代磺酰胺乙基-5-环丙烷螺环乙内酰脲衍生物，其结构式为：
其中R为对甲苯基、对氟苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、甲基、丁基、二甲胺基、2,4,6-三异丙基苯基、2-噻吩基、2-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-二甲氨基苯基、2-呋喃基、4-吡啶基或3-吡啶基。
2.权利要求1所述N-3-取代磺酰胺乙基-5-环丙烷螺环乙内酰脲衍生物的制备方法，其特征是：将1-羧基-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯与氯甲酸乙酯在－20～0℃反应20～30分钟后，在叠氮化钠作用下生成1-酰基叠氮-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯；1-酰基叠氮-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯在35～110℃下经Curtius重排生成对应的异氰酸酯，得到的异氰酸酯与乙二胺在5～50℃下反应得到N-3-乙胺-5-环丙烷螺环乙内酰脲，然后在－20～0℃和碱性条件下与化合物Ⅰ反应生成N-3-取代磺酰胺乙基-5-环丙烷螺环乙内酰脲；其中化合物Ⅰ的结构式如下：
其中R为对甲苯基、对氟苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、甲基、丁基、二甲胺基、2,4,6-三异丙基苯基、2-噻吩基、2-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-二甲氨基苯基、2-呋喃基、4-吡啶基或3-吡啶基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是：乙二胺的用量为异氰酸酯摩尔量的1～10倍。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是：1-羧基-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯与氯甲酸乙酯的用量摩尔比为1：1～3。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是：NaN3的用量为1-羧基-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯摩尔量的1～4倍。
6.权利要求1所述的N-3-取代磺酰胺乙基-5-环丙烷螺环乙内酰脲衍生物在制备治疗惊厥发作药物中的应用。
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