CN103304483A

CN103304483A - N-3-芳胺-5-环丙烷螺环乙内酰脲及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN103304483A
Application number: CN2013101928395A
Authority: CN
Inventors: 贺贤然; 钟敏
Original assignee: Jianghan University
Current assignee: Jianghan University
Priority date: 2013-05-23
Filing date: 2013-05-23
Publication date: 2013-09-18

Abstract

本发明公开了一种N-3-芳胺-5-环丙烷螺环乙内酰脲及其制备方法和应用，N-3-芳胺取代-5-环丙烷螺环乙内酰脲，其结构通式为：

，式中R₁为苯基、取代的苯基及杂环芳烃。其制法：将1-羧基-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯与氯甲酸乙酯反应后，在NaN₃作用下生成1-酰基叠氮-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯；1-酰基叠氮-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯经Curtius重排生成对应的异氰酸酯，异氰酸酯与肼反应得到N’-芳胺取代脲基环丙烷，N’-芳胺取代脲基环丙烷生成N-3-芳胺取代-5-环丙烷螺环乙内酰脲。本发明制备方法简单、产率较高，而且能容易地制备N-3-芳胺取代-5-环丙烷螺环乙内酰脲。

Description

N-3-芳胺-5-环丙烷螺环乙内酰脲及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及被5-取代的乙内酰脲，具体是指一种N-3-芳胺-5-环丙烷螺环乙内酰脲及其制备方法和应用。

背景技术

乙内酰脲（hydantoin）又称海因，自1861年被发现以来，一直吸引了人们的广泛关注。有些乙内酰脲衍生物具有独特的药理活性，在医药方面有广泛的应用。其中，一种具有代表性的是苯妥英钠，化学名5-乙基-5-苯基乙内酰脲，它是治疗癫痫的常见药物。但是，临床发现长期服用苯妥英钠可引起牙龈增生，副作用大。

20世纪80年代以来，随着对癫痫发病机制的深入研究，同时阐明了抗癫痫药的作用机制，在此基础上设计了一些新抗癫痫药。目前国外已批准临床上应用的新抗癫痫药物有：唑尼沙胺、奥卡西平、拉莫三嗪、非氨酯、氨己烯酸、加巴喷丁、噻加宾、托吡酯8种，而在国内上市的仅两种，即托吡酯（妥泰Topamax）和拉莫三嗪（Lamotrigine）。新抗癫痫药虽然部分改善了一些抗癫痫药的缺点，但大多数新药仍可伴发某些特殊的不良反应，比如认知功能障碍、急性眼部症状、严重的过敏反应等等。以上种种弊端使得我们必须着眼于新型抗癫痫药物的研究。

发明内容

本发明所要解决的问题是提供N-3-芳胺-5-环丙烷螺环乙内酰脲衍生物及其制备方法和应用，并且包括制备过程得到中间体——N’-芳胺基取代脲基环丙烷，所述制备方法不仅简单、产率较高，制得的N-3-芳胺取代-5-环丙烷螺环乙内酰脲衍生物可用于治疗抗惊厥发作。

为解决上述技术问题，本发明提供的一种N-3-芳胺-5-环丙烷螺环乙内酰脲，其结构通式为：

其中，R₁表示为苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-溴苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、2,4-二硝基苯基、2-呋喃或2-噻吩。

优选地，R₁表示为苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3,5-二氯苯基、4-甲基苯基、2,4-二硝基苯基、2-呋喃或2-噻吩。

最优选地，R₁表示为苯基或2-呋喃。分别代表苯环芳胺和非苯环芳胺。

本发明还提供了一种所述N-3-芳胺-5-环丙烷螺环乙内酰脲的制备方法，包括以下步骤：

1）将1-羧基-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯溶解于无水四氢呋喃中，冷却至-20~0℃；

2）然后向步骤1）的溶液依次加入氯甲酸乙酯和N-甲基吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮作为催化剂，在-20~0℃条件下搅拌20~30min，得到反应液；

3）向步骤2）的反应液中加入叠氮化钠，反应生成1-酰基叠氮-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯；

4）在35~100℃条件下，1-酰基叠氮-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯经Curtius重排生成对应的异氰酸酯；

5）异氰酸酯与芳肼在5~25℃下反应得到N’-芳胺基取代脲基环丙烷；

6）在5~25℃和碱性条件下，N’-芳胺基取代脲基环丙烷关环生成N-3-芳胺-5-环丙烷螺环乙内酰脲。

反应路线如下：

作为优选方案：所述步骤2）中，1-羧基-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯与氯甲酸乙酯的用量摩尔比为1︰1~2。

作为优选方案：所述步骤3）中，叠氮化钠的用量为1-羧基-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯摩尔量的1~3倍。

各种芳胺均能快速与异氰酸酯2作用得到对应的脲3。对于带强拉电子基（如：硝基，2,4-二硝基）的芳肼，为了使反应快速进行，最好加催化量的对甲基苯磺酸催化反应。

本发明上述制备方法中，涉及到一种中间体为：N’-芳胺基取代脲基环丙烷，其结构通式为：

其中R₁为苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-溴苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、2,4-二硝基苯基、2-呋喃、2-噻吩。

优选地，R₁表示为苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3,5-二氯苯基、4-甲基苯基、2,4-二硝基苯基、2-呋喃或2-噻吩。最优选地，R₁表示为苯基或2-呋喃。

即N’-芳胺基取代脲基环丙烷为：

2,2-二甲基-1-苯肼甲酰胺环丙烷羧酸乙酯、2,2-二甲基-1-(4-氯苯肼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯、2,2-二甲基-1-(4-溴苯肼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯、2,2-二甲基-1-(4-氟苯肼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯、2,2-二甲基-1-(3-氯苯肼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯、2,2-二甲基-1-(2-氯苯肼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯、2,2-二甲基-1-(3-溴苯肼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯、2,2-二甲基-1-(3,5-二氯苯肼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯、2,2-二甲基-1-(3-氯-4-氟苯肼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯、2,2-二甲基-1-(4-甲基苯肼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯、2,2-二甲基-1-(4-硝基苯肼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯、2,2-二甲基-1-(2,4-二硝基苯肼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯、2,2-二甲基-1-(2-呋喃肼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯、2,2-二甲基-1-(2-噻吩肼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯。

本发明还公开了N-3-芳胺-5-环丙烷螺环乙内酰脲在制备治疗惊厥发作药物中的应用。

本发明优点：

本发明具有制备方法简单、产率较高45%以上，一般可以到达60~75%，，而且能容易地制备N-3-芳胺-5-环丙烷螺环乙内酰脲，而且产率较高。在制备过程中得到N’-芳胺基取代脲基环丙烷中间体，具有潜在的抗惊厥活性。采用最大电惊厥(MEStest)和戊四唑诱发惊厥(scPTZtest)两种经典的试验模型对合成的新化合物进行小鼠抗惊厥活性研究，结果表明N-3-芳胺-5-环丙烷螺环乙内酰脲均显示对MES的保护作用。总之，本发明具有有益的技术效果。

具体实施方式

为了更好地解释本发明，以下结合具体实施例进一步阐明本发明的主要内容，但本发明的内容不仅仅局限于以下实施例。

实施例1：1-异氰酸酯-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯的合成

将1-羧基-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯（10mmol）溶解于无水四氢呋喃（30mL）中，冰盐浴冷却至-10℃左右，然后依次加入氯甲酸乙酯(10mmol)和N-甲基吡咯烷酮（NMM），立即产生白色沉淀。在该温度下，混合物继续搅拌20min后，将溶有NaN₃(10mmol)的5mL水溶液加至反应液中，继续搅拌1h。反应完毕后，加入少量水溶解不溶物，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水（3×10mL）洗，无水Na₂SO₄干燥过夜。过滤，减压蒸去溶剂，得到浅黄色液体（注意：含叠氮的化合物易爆炸，不能将其蒸干）。将此粗产品转移至硅胶柱上，用石油醚/乙酸乙酯为淋洗液，收集R_f=0.7处组分，减压蒸去溶剂得无色液体。将其溶于甲苯（30mL）中，安装球形冷凝管，油封，搅拌下加热，直至无气体产生，减压蒸去溶剂，得无色稠状液化合物。此化合物未经进一步纯化，立即用于下一步反应。

2,2-二甲基-1-苯肼甲酰胺环丙烷羧酸乙酯的合成

在5℃下，将无色稠状液化合物溶于无水四氢呋喃中，滴加苯肼至反应完全（TLC监测反应终点），加压蒸馏除去溶剂，用石油醚/乙酸乙酯为淋洗液，立即柱层析，得化合物2,2-二甲基-1-苯肼甲酰胺环丙烷羧酸乙酯。

实施例2：1-异氰酸酯-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯的合成

将1-羧基-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯（10mmol）溶解于无水四氢呋喃（30mL）中，冰盐浴冷却至-5℃左右，然后依次加入氯甲酸乙酯(30mmol)和N-甲基吡咯烷酮（NMM），立即产生白色沉淀。在该温度下，混合物继续搅拌30min后，将溶有NaN₃(40mmol)的5mL水溶液加至反应液中，继续搅拌1h。反应完毕后，加入少量水溶解不溶物，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水（3×10mL）洗，无水Na₂SO₄干燥过夜。过滤，减压蒸去溶剂，得到浅黄色液体（注意：含叠氮的化合物易爆炸，不能将其蒸干）。将此粗产品转移至硅胶柱上，用石油醚/乙酸乙酯为淋洗液，收集R_f=0.7处组分，减压蒸去溶剂得无色液体。将其溶于甲苯（30mL）中，安装球形冷凝管，油封，搅拌下加热，直至无气体产生，减压蒸去溶剂，得无色稠状液化合物。此化合物未经进一步纯化，立即用于下一步反应。

2,2-二甲基-1-(4-氯苯肼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯的合成

在50℃下，将无色稠状液化合物溶于无水四氢呋喃中，滴加4-氯苯肼至反应完全（TLC监测反应终点），加压蒸馏除去溶剂，用石油醚/乙酸乙酯为淋洗液，立即柱层析，得化合物2,2-二甲基-1-(4-氯苯肼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯。

实施例3-14中，1-异氰酸酯-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯的合成过程同实施例1，只是式3所示化合物的合成过程中，使用的芳肼和溶剂以及反应时间不同。

上述实施例所使用的芳肼和产物及分离收率如下表所示：

上述实施例所得到的产品都通过表征数据得到了印证，部分如下：

2,2-二甲基-1-苯肼甲酰胺环丙烷羧酸乙酯：白色固体；产率：85%；熔点：101~102°C；IR(KBr,cm^-1)：3359(N-H)，1703(C=O)，1668(C=O)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：0.79(d,1H,J=4.80Hz，Cpr-CH)，1.14(s,6H,2CH₃)，1.18(t,3H,J=7.04Hz,CH₃)，1.52(d,1H,J=4.80Hz,Cpr-H)，4.05(q,2H,J=7.04Hz,CH₂)，7.22(brs,1H,NH)，7.44-7.54(m,2H,C_2,6-ArH)，7.56-7.58(m,1H,C₄-ArH)，7.89-8.00(m,2H,C_3,5-ArH)，8.86(brs,1H,NH)，9.89(brs,1H,NH)。ESI-MS：292.2([M+H]⁺)。Anal.calc.for C₁₅H₂₁N₃O₃：

C：61.84，H：7.27，N：14.42；found：C：61.91，H：7.37，N：14.35。

2,2-二甲基-1-(4-氯苯肼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯：白色固体，产率：88%，熔点：87~89°C；IR(KBr,cm^-1)：3346(N-H)，1692(C=O)，1652(C=O)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：0.79(d,1H,J=4.12Hz,Cpr-CH)，1.14(s,6H,2CH₃)，1.19(t,3H,J=7.12Hz,CH₃)，.54(d,1H,J=4.12Hz,Cpr-H)，4.04(q,2H,J=7.12Hz,CH₂)，.13(brs,1H,NH)，.55(d,2H,J=8.48Hz,C_3,5-ArH)，7.87(d,2H,J=8.48Hz,C_2,6-ArH)，8.45(brs,1H,NH)，9.56(brs,1H,NH)。ESI-MS：325.2([M+H]⁺)。Anal.calc.for C₁₅H₂₀ClN₃O₃：C：55.30、H：6.19、N：12.90，found：C：55.41、H：6.37、N：12.83。

2,2-二甲基-1-(4-溴苯肼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯：白色固体；产率：85%；熔点：92~93°C；IR(KBr,cm^-1)：3359(N-H)，1703(C=O)，1668(C=O)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：0.78(d,1H,J=4.42Hz,Cpr-CH)，1.12(s,6H,2CH₃)，1.18(t,3H,J=7.14Hz,CH₃)，1.52(d,1H,J=4.42Hz,Cpr-H)，4.06(q,2H,J=7.16Hz,CH₂)，7.22(brs,1H,NH)，7.65(d,2H,J=8.44Hz,C_3,5-ArH)，7.85(d,2H,J=8.44Hz,C_2,6-ArH)，8.45(brs,1H,NH)，9.88(brs,1H,NH)。ESI-MS：370.1([M+H]⁺)。Anal.calc.for C₁₅H₂₀BrN₃O₃：C：48.66，H：5.44，N：11.35；found：C：48.82，H：5.39，N：11.43。

2,2-二甲基-1-(4-氟苯肼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯：白色固体；产率80%；熔点：132~133°C；IR(KBr,cm^-1)：3377(N-H)，1743(C=O)，1672(C=O)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：0.78(d,3H,J=4.86Hz,Cpr-CH)，1.12(s,6H,2CH₃)，1.19(t,3H,J=7.04Hz,CH₃)，1.51(d,1H,J=4.86Hz,Cpr-CH)，4.06(q,2H,J=7.04Hz,CH₂)，7.04(brs,1H,NH)，7.27-7.33(m,2H,C_3,5-ArH)，7.92-7.96(m,2H,C_2,6-ArH)，8.88(brs,1H,NH)，9.56(brs,1H,NH)。ESI-MS：310.2([M+H]⁺)。Anal.calc.forC₁₅H₂₀FN₃O₃：C：58.24，H：6.52，N：13.58；

found：C：58.31，H：6.67，N：13.43。

2,2-二甲基-1-(2-氯苯甲酰肼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯：白色固体；产率：82%；熔点：101~102°C；IR(KBr,cm^-1)：3374(N-H)，1712(C=O)，1677(C=O)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：0.80(d,1H,J=4.92Hz,Cpr-CH)，1.15(s,3H,2CH₃)，1.17(t,3H,J=7.04Hz,CH₃)，1.52(d,1H,J=4.92Hz,Cpr-CH)，4.06(q,2H,J=7.04Hz)，6.99(brs,1H,NH)，7.41-7.52(m,5H,ArH)，8.56(brs,1H,NH)，9.27(brs,1H,NH).ESI-MS：325.2([M+H]⁺)。Anal.calc.for C₁₅H₂₀ClN₃O₃：C：55.30，H：6.19，

N：12.90；found：C：55.44，H：6.38，N：12.88。

2,2-二甲基-1-(4-甲基苯肼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯：白色固体；产率：88%；熔点：122~123°C；3374(N-H)，1743(C=O)，1688(C=O)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：0.80(d,1H,J=4.88Hz,Cpr-CH)，1.15(s,6H,2CH₃)，1.21(t,3H,J=7.14Hz,CH₃)，1.52(d,1H,J=4.88Hz,Cpr-CH)，2.89(s,3H,Ar-CH₃)，4.08(q,2H,J=7.14Hz,CH₂)，7.41(brs,1H,NH)，7.29(d,2H,J=8.00Hz,C_3,5-ArH)，7.82(d,2H,J=8.00Hz,C_2,6-ArH)，8.47(brs,1H,NH)，9.72(brs,1H,NH).ESI-MS：306.2([M+H]⁺)。Anal.calc.for C₁₆H₂₃N₃O₃：C：62.93，H：7.59，N：13.76；

found：C：62.87，H：7.61，N：13.83。

实施例15：1,1-二甲基-6-苯胺-4,6-二氮螺[2.4]庚烷-5,7-二酮的合成

将实施例1得到的2,2-二甲基-1-苯肼甲酰胺环丙烷羧酸乙酯（1mmol）溶解于无水乙醇（10mL）中，然后加入金属Na，5℃反应，TLC监测，反应完毕后，减压蒸去乙醇，残余物加入少量水，乙酸乙酯萃取（3×20mL），收集有机层，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥过夜。过滤，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离，得化合物1,1-二甲基-6-苯胺-4,6-二氮螺[2.4]庚烷-5,7-二酮。

实施例16：1,1-二甲基-6-(4-氯苯胺)-4,6-二氮螺[2.4]庚烷-5,7-二酮的合成

将实施例2得到的2,2-二甲基-1-(4-氯苯肼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯（1mmol）溶解于无水乙醇（10mL）中，然后加入金属Na，50℃反应，TLC监测，反应完毕后，减压蒸去乙醇，残余物加入少量水，乙酸乙酯萃取（3×20mL），收集有机层，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥过夜。过滤，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离，得化合物1,1-二甲基-6-(4-氯苯胺)-4,6-二氮螺[2.4]庚烷-5,7-二酮。

将实施例3-14中得到的化合物，按实施例15相同的方法，在任意的碱性条件下（碱性条件可以加入碱金属、碱金属盐、氢氧化钠、CH₃ONa、CH₃CH₂ONa等）关环形成4式所示的化合物螺环乙内酰脲。将实施例15所得1,1-二甲基-6-苯胺-4,6-二氮螺[2.4]庚烷-5,7-二酮和实施例16所得2,2-二甲基-1-(4-氯苯肼)甲酰胺环丙烷羧酸乙酯以及这些螺环乙内酰脲依次记为4a,4b,4c,4d…4n。这些化合物都通过表征数据得到了印证，部分如下：

1,1-二甲基-6-苯胺-4,6-二氮螺[2.4]庚烷-5,7-二酮(4a)：白色针状晶体；产率：88%。熔点：115~116°C。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：1.18(d,1H,J=3.44Hz,Cpr-CH)，1.25(s,3H,CH₃)，1.28(s,3H,CH₃)，1.42(d,1H,J=3.44Hz,Cpr-CH)，7.28-7.35(m,2H,C_2,6-ArH)，7.45-7.48(m,1H,C₄-ArH)，7.55(brs,1H,NH)，7.79-7.83(m,2H,C_3,5-ArH)，9.88(brs,1H,NH).¹ESI-MS：246.3([M+H]⁺)。Anal.calc.for C₁₃H₁₅N₃O₂：C：63.66，H：6.16，N：17.13；found：C：63.88，H：6.32，N：17.33。

1,1-二甲基-6-(4-氯苯胺)-4,6-二氮螺[2.4]庚烷-5,7-二酮(4b)：白色针状晶体；产率：80%.熔点：152~153°C。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：1.18(d,1H,J=4.92Hz,Cpr-CH)，1.27(s,3H,CH₃)，1.30(s,3H,CH₃)，1.33(d,1H,J=4.92Hz,Cpr-CH)，7.62(d,2H,J=8.54Hz,C_3,5-ArH)，7.66(brs,1H,NH)，7.91(d,2H,J=8.52Hz,C_2,6=ArH)，10.08(brs,1H,NH)。ESI-MS：280.7([M+H]⁺)。Anal.calc.for C₁₃H₁₄ClN₃O₂：C：55.82，

H：5.04，N12.67；found：C：55.78，H：5.22，N：12.82。

1,1-二甲基-6-(4-溴苯胺)-4,6-二氮螺[2.4]庚烷-5,7-二酮(4c)：白色针状晶体；产率：80%。熔点：158~159°C。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：1.08(d,1H,J=4.96Hz,Cpr-CH)，1.17(s,3H,CH₃)，1.26(s,3H,CH₃)，1.38(d,1H,J=4.96Hz,Cpr-CH)，7.65(d,2H,J=8.52Hz,C_3,5-ArH)，7.73(brs,1H,NH)，7.88(d,2H,J=8.52Hz,C_2,6-ArH)，10.12(brs,1H,NH).ESI-MS：325.2([M+H]⁺)。Anal.calc.for C₁₃H₁₄BrN₃O₂：C：48.17，H：4.35，N：12.96；

found：C：48.33，H；4.44，N：12.99。

1,1-二甲基-6-(3-氯苯胺)-4,6-二氮螺[2.4]庚烷-5,7-二酮(4e)：白色针状晶体；产率：80%。熔点：142~143°C。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：1.12(d,1H,J=4.46Hz,Cpr-CH)，1.16(s,3H,CH₃)，1.19(s,3H,CH₃)，1.39(d,1H,J=4.46Hz,Cpr-CH)，7.41-7.47(m,2H,ArH)，7.66-7.71(m,2H,ArH)，8.88(brs,1H,NH)，10.42(brs,1H,NH).280.7([M+H]⁺)。Anal.calc.for C₁₃H₁₄ClN₃O₂：C：55.82，H：5.04，N：12.67；found：C：55.80，H：5.12，

N：12.77。

1,1-二甲基-6-(3，5-二氯苯胺)-4,6-二氮螺[2.4]庚烷-5,7-二酮(4h)：白色针状晶体；产率：85%。熔点：129~130°C。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：1.13(d,1H,J=5.22Hz,Cpr-CH)，1.16(s,3H,CH₃)，1.30(s,3H,CH₃)，1.38(d,1H,J=5.22Hz,Cpr-CH),7.54(s,2H,C_2,6-ArH)，7.66(s,1H,C₄-ArH)，8.68(brs,1H,NH)，11.22(brs,1H,NH).ESI-MS：315.1([M+H]⁺)。Anal.calc.for C₁₃H₁₃Cl₂N₃O₂：C49.70，H：4.17，N；13.38；

found：C:49.77，H：4.24，N：13.48。

1,1-二甲基-6-(4-甲基苯胺)-4,6-二氮螺[2.4]庚烷-5,7-二酮(4j)：白色针状晶体；产率：90%。熔点：103~104°C。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：1.16(d,1H,J=4.00Hz,Cpr-CH)，1.24(s,3H,CH3)，1.30(s,3H,CH3)，1.37(d,1H,J=4.00Hz,Cpr-CH)，2.41(s,3H,Ar-CH3)，7.32(d,2H,J=8.80Hz,C3,5-ArH)，7.91(d,2H,J=8.80Hz,C2,6-ArH)，8.77(brs,1H,NH)，10.88(brs,1H,NH).ESI-MS：260.3([M+H]+)。Anal.calc.for C14H17N3O2：C：64.85，H：6.61，N：16.20；found：C：64.94，

H；6.77，N：16.32。

1,1-二甲基-6-(4-硝基苯胺)-4,6-二氮螺[2.4]庚烷-5,7-二酮(4k)：白色针状晶体；产率：80%。熔点：128~129°C。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：1.16(d,1H,J=4.12Hz,Cpr-CH)，1.25(s,3H,CH₃)，1.32(s,3H,CH₃)，1.37(d,1H,J=4.12Hz,Cpr-CH)，7.69(d,2H,J=8.88Hz,C_3,5-ArH)，8.02(d,2H,J=8.88Hz,C_2,6-ArH)，8.90(brs,1H,NH)，10.88(brs,1H,NH).ESI-MS：291.2([M+H]⁺)。Anal.calc.for C₁₃H₁₄N₄O₄：C：53.79，H：4.86，N：19.30；

found：C：53.87，H：4.92，N：19.44。

1,1-二甲基-6-(2-噻吩胺)-4,6-二氮螺[2.4]庚烷-5,7-二酮(4n)：白色针状晶体；产率：82%。熔点：109~110°C。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：1.15(d,1H,J=4.32Hz,Cpr-CH)，1.26(s,3H,CH₃)，1.32(s,3H,CH₃)，1.36(d,1H,J=4.32Hz,Cpr-CH)，7.12-7.14(m,1H,ArH)，7.89-7.91(m,1H,ArH)，8.01-8.03(m,1H,ArH)，8.33(brs,1H,NH)，11.54(brs,1H,NH)。ESI-MS：252.3([M+H]⁺)。Anal.calc.for C₁₁H₁₃N₃O₂S：

C：52.57，H：5.21，N：16.72；found：C：52.62，H：5.23，N：16.88。

体内药理学

用两种经典的抗惊厥小鼠试验模型，即最大电休克惊厥发作试验（MES）和戊四唑诱发惊厥发作实验(scPTZtest)测试本发明化合物在小鼠口服后的体内抗惊厥活性。

最大电休克惊厥发作试验（MES）：通过用YSD-4G型药理生理实验多用仪装置施加电流（电流为25mA，电压100V，刺激时间0.25s．单次刺激），在体重为18~22g的雄性昆明小鼠中诱发最大电休克癫痫发作。小鼠随机分组，每组10只，口服给本发明化合物不同剂量（300mg/kg，100mg/kg，30mg/kg），1h后，在小鼠两个耳朵上轻轻地固定涂有生理盐水的耳膜电极，然后放开小鼠使其自由运动。施加电流并对动物观察长达30秒的时间，以观察后肢强直性伸展反应的发生。将后肢伸展超过身体平面90度定义为强直性癫痫发作。以量的方式处理结果。

戊四氮诱发惊厥发作试验（scPTZ）：小鼠随机分组，每组10只，口服给本发明化合物不同剂量（80mg/kg，40mg/kg，20mg/kg），1h后，皮下注射致惊剂戊四唑(70mg/kg)，观察30min，以能否防止小鼠阵发性抽搐维持至少5s以上或者是后肢强直性惊厥为实验最终观察指标。

按照以上方法测定本发明化合物4阻断最大电休克惊厥发作（MES）能力，本发明化合物4均显示对MES的保护作用（见下表）。其中化合物4d和4i抗惊厥作用最强。在给药剂量为30mg/kg时抗惊厥作用与苯妥英钠相当。然后进一步测定本发明化合物4d和4i阻断戊四氮诱发惊厥发作（scPTZ）的能力，发现化合物4d与标准药物乙琥胺相比较，对scPTZ的保护作用减弱，而化合物4i与标准药物乙琥胺相比较，在剂量为100mg/kg时对scPTZ的保护作用相当。

表：对小鼠口服给药后的抗惊厥评估

Claims

1.一种N-3-芳胺-5-环丙烷螺环乙内酰脲，其结构通式为：

2.根据权利要求1所述的N-3-芳胺-5-环丙烷螺环乙内酰脲，其特征在于：其中，R₁表示为苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3,5-二氯苯基、4-甲基苯基、2,4-二硝基苯基、2-呋喃或2-噻吩。

3.根据权利要求2所述的N-3-芳胺-5-环丙烷螺环乙内酰脲，其特征在于：其中，R₁表示为苯基或2-呋喃。

4.一种根据权利要求1所述N-3-芳胺-5-环丙烷螺环乙内酰脲的制备方法，包括以下步骤：

2）然后向步骤1）的溶液依次加入氯甲酸乙酯和N-甲基吡咯烷酮，在-20~0℃条件下搅拌20~30min，得到反应液；

5.根据权利要求4所述N-3-芳胺-5-环丙烷螺环乙内酰脲的制备方法，其特征在于：所述步骤2）中，1-羧基-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯与氯甲酸乙酯的用量摩尔比为1︰1~2。

6.根据权利要求4或5所述N-3-芳胺-5-环丙烷螺环乙内酰脲的制备方法，其特征在于：所述步骤3）中，叠氮化钠的用量为1-羧基-2,2-二甲基环丙烷羧酸乙酯摩尔量的1~3倍。

7.根据权利要求4或5所述N-3-芳胺-5-环丙烷螺环乙内酰脲的制备方法，其特征在于：所述步骤5）中，N’-芳胺基取代脲基环丙烷的结构通式为：

8.一种N’-芳胺基取代脲基环丙烷，其结构通式为：

9.根据权利要求8所述的N’-芳胺基取代脲基环丙烷，其特征在于：其中，R₁表示为苯基或2-呋喃。

10.一种权利要求1所述的N-3-芳胺-5-环丙烷螺环乙内酰脲在制备在制备治疗惊厥发作药物中的应用。