JP2010524970A5 - - Google Patents

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JP2010524970A5
JP2010524970A5 JP2010504274A JP2010504274A JP2010524970A5 JP 2010524970 A5 JP2010524970 A5 JP 2010524970A5 JP 2010504274 A JP2010504274 A JP 2010504274A JP 2010504274 A JP2010504274 A JP 2010504274A JP 2010524970 A5 JP2010524970 A5 JP 2010524970A5
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Van Etten,Trends Cell Biol.(1999)9:179 Plukら、Cell(2002)108:247 Nagarら、Cell(2003)112:859 P.C.Nowellら、Science(1960)132:1497 J.D.Rowley,Nature(1973)243:290 G.Q.Daleyら、Science(1990)247:824 M.L.Gishizkyら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1993)90:3755 S.Liら、J.Exp.Med.(1999)189:1399 B.Nagarら、Cell(2003)112:859 Pereiraら、J.Carcin.(2005),4:19 Morstyn Gら、Oncology(1994)51(2):205 Yarden Yら、Embo J(1987)6(11):3341 Sakuma、Y.ら、Cancer Sci(2004)95:9,716 Cortes J.ら、Cancer(2003)97(11):2760 Fletcher CD.ら、Hum Pathol(2002)33(5):459 Lefevre G.ら、J Biol Chem(2004)279(30):31769 de Suva CM,Reid R:Pathol Oncol Res(2003)9(1):13−19 Ma P.C.ら、Cancer Metastasis(2003)22:309 Schmidt Lら、Nat.Genet.(1997)16:68 Schmidt Lら、Oncogene(1999)18:2343 Ma P.C.ら、Cancer Res(2003)63:6272 Nakopoulouら、Histopath(2000)36(4):313 Park M.ら、Cell(1986)45:895 Yu J.ら、Cancer(2000)88:1801 Zhen Z.ら、oncogene(1994)9:1691 Aklilu F.ら、Am J Physiol(1996)271:E277 Ponzetto C.ら、Mol Cell Biol(1993)13:4600 Lo wingerら、Current Pharmaceutical Design(2002)8:2269 Dumas,J.ら、Current Opinion in Drug Discovery&Development(2004)7:600 Wan,P.T.C.ら、Cell(2004)116:85 Huse,M.及びKuriyan,J.Cell,2002,(109)275
一般方法Bを使用して、実施例B7のプロパ−1−エン−2−イルカルバメート(60mg、0.24ミリモル)と実施例A1の化合物(68mg、0.24ミリモル)とを、N−メチルピロリジン(触媒量)の存在下で化合させ、得られた生成物をCHClと共に磨砕することにより精製し、濾過して、1−(3−(1−メチルシクロペンチルイソオキサゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(71mg、収率62%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d):δ10.3(s,1H)、8.77(brs,1H)、8.37(d,J=6.0Hz,1H)、8.26(s,1H)、8.11(t,J=8.8Hz,1H)、7.96(s,1H)、7.28(dd,J=2.4、及び11.6Hz,1H)、7.24(d,J=2.4Hz,1H)、7.03(m,1H)、6.68(dd,J=2.4、及び5.6Hz,1H)、6.02(s,1H)、3.85(s,3H)、1.95(m,2H)、1.62(m,6H)、1.26(s,3H);MS(ESI)m/z:477.0(M+H)。
一般方法Bを使用して、実施例B10のプロパ−1−エン−2−イルカルバメート(60mg、0.25ミリモル)と実施例A1の化合物(72mg、0.25ミリモル)とを、N−メチルピロリジン(触媒量)の存在下で化合させ、得られた生成物をCHClと共に磨砕することにより精製し、濾過して、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(シクロペンチル)イソオキサゾール−5−イル)尿素(68mg、収率58%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d):δ10.3(s,1H)、8.78(brs,1H)、8.37(d,J=5.6Hz,1H)、8.26(s,1H)、8.11(t,J=9.2Hz,1H)、7.96(s,1H)、7.28(dd,J=2.8、及び12.0Hz,1H)、7.24(d,J=2.4Hz,1H)、7.03(m,1H)、6.68(dd,J=2.8、及び6.0Hz,1H)、5.98(s,1H)、3.85(s,3H)、3.02(m,1H)、1.95(m,2H)、1.62(m,6H);MS(ESI)m/z:463.0(M+H)。
一般方法Cを使用して、実施例B26の化合物(70mg、0.19ミリモル)と実施例A1の化合物(55mg、0.19ミリモル)とを、DPPA(55μL、0.21ミリモル)及び(30μL、0.21ミリモル)の存在下で化合させ、得られた生成物をカラムクロマトグラフィ(メタノール/塩化メチレン)で精製して、4−(2−tert−ブチル−5−(3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)ウレイド)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得た。MS(ESI)m/z:646.3(M+H)。次いで、これをHCl(4.0M、ジオキサン溶液)で処理して、(2−tert−ブチル−4−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素(67mg、収率56%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d):δ9.51(brs,1H)、9.31(brs,2H)、8.68(brs,1H)、8.51(m,2H)、8.36(brs,1H)、8.20(t,J=9.2Hz,1H)、7.65(brs,1H)、7.41(brd,J=11.6Hz,1H)、7.12(brd,J=9.6Hz,1H)、7.06(brs,1H)、3.95(m,4H)、3.90(s,3H)、3.26(m,4H)、1.35(s,9H);MS(ESI)m/z:646.3(M+H)。
Figure 2010524970


Figure 2010524970

Claims (22)

  1. 式Ia
    Figure 2010524970


    (式中、ピリジン環は、場合により1個又はそれ以上のR20部分で置換されていてもよく、
    それぞれのDは、個々に、得られる環がピラゾールであるようにC、CH、C−R20、N−Z3、及びNからなる群から選ばれ、
    式中、Eは、フェニル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から選択され、
    Eは、場合により1個又は2個のR16部分で置換されていてもよく、
    式中、Aは、フェニル、ナフチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、G1、G2、及びG3からなる群から選択される環系であり、
    G1は、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリジニル、及びピリミジニルからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、
    G2は、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾロニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾロノピリジニル、チアゾロピリジニル、チアゾロノピリジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロノピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロノピリミジニル、チアゾロピリミジニル、チアゾロノピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾロノピリミジニル、イソオキサゾロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロプリノニル、ピロロピリミジニル、プリニル、ピラゾロピリミジニル、フタルイミジル、フタルイミジニル、ピラジニルピリジニル、ピリジノピリミジニル、ピリミジノピリミジニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ベンゾジオキシル、ベンゾイソチアゾリン−1,1,3−トリオニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾオキサピニル、及びベンゾオキサアゼピニルからなる群から選ばれる縮合二環式ヘテロアリールであり、
    G3は、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イミダゾロニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS−オキシド、チオモルホリニルS−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、ピロリヂノニル、及びホモトロパニルからなる群から選ばれるヘテロシクリルであり、
    環Aは、場合により1個又は2個のR2部分で置換されていてもよく、
    Xは、−O−、−S(CH−、−N(R3)(CH−、−(CH−からなる群から選択され、この場合、Xの−(CH−、と−(CH−の炭素原子は、オキソあるいは1個又はそれ以上のC1−C6アルキル部分でさらに置換されていてもよく、
    A、G1、G2又はG3が、1個又はそれ以上の置換可能なsp2−混成炭素原子を有する場合には、それぞれのsp2混成炭素原子は、場合によりZ1置換基で置換されていてもよく、
    A、G1、G2又はG3が、1個又はそれ以上の置換可能なsp3−混成炭素原子を有する場合には、それぞれのsp3混成炭素原子は、場合によりZ2置換基で置換されていてもよく、
    A、G1、G2又はG3が、1個又はそれ以上の置換可能な窒素原子を有する場合には、それぞれの窒素原子は、場合によりZ4置換基で置換されていてもよく、
    それぞれのZ1は、独立して及び個々に、C1−6アルキル、分岐C3−C7アルキル、C3−C8シクロアルキル、ハロゲン、フルオロC1−C6アルキル(この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる)、シアノ、C1−C6アルコキシ、フルオロC1−C6アルコキシ(この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる)、−(CHOH、オキソ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、(R4)N(CH−、(R3)N(CH−、(R4)N(CHN(R4)(CH−、(R4)N(CHO(CH−、(R3)NC(O)−、(R4)NC(O)−、(R4)NC(O)C1−C6アルキル−、(R4)NC(O)R8、C1−C6アルコキシカルボニル−、−カルボキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル−、(R3)NSO−、−SOR3、(R4)NSO−、−N(R4)SOR8、−O(CHOC1−C6アルキル、−SOR3、−SOR4、−C(O)R8、−C(O)R6、−C(=NOH)R6、−C(=NOR3)R6、−(CHN(R4)C(O)R8、−N(R3)(CHO−アルキル、−N(R3)(CHN(R4)、ニトロ、CH(OH)CH(OH)R4、−C(=NH)N(R4)、−C(=NOR3)N(R4)、−NHC(=NH)R8、R17置換G3、R17置換ピラゾリル及びR17置換イミダゾリルからなる群から選択され、
    Z1がアルキル又はアルキレン部分を含有する場合には、このような部分は、1個又はそれ以上のC1−C6アルキルでさらに置換されていてもよく、
    それぞれのZ2は、独立して及び個々に、アリール、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、分岐C3−C7アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−C6アルキル−、シアノ、(R3)N−、(R4)N−、(R4)NC1−C6アルキル−、(R4)NC2−C6アルキルN(R4)(CH−、(R4)NC2−C6アルキルO(CH−、(R3)NC(O)−、(R4)NC(O)−、(R4)NC(O)−C1−C6アルキル−、カルボキシル、−カルボキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニル−、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル−、(R3)NSO−、(R4)NSO−、−SOR8、−(CHN(R4)C(O)R8、−C(O)R8、=O、=NOH、及び=N(OR6)からなる群から選択され、
    Z2がアルキル又はアルキレン部分を含有する場合には、このような部分は、1個又はそれ以上のC1−C6アルキルでさらに置換されていてもよく、
    それぞれのZ3は、独立して及び個々に、H、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、C3−C8シクロアルキル、フルオロC1−C6アルキル(この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる)、ヒドロキシC2−C6アルキル−、C1−C6アルコキシカルボニル−、−C(O)R8、R5C(O)(CH−、(R4)NC(O)−、(R4)NC(O)C1−C6アルキル−、R8C(O)N(R)(CH−、(R3)NSO−、(R4)NSO−、−(CHN(R3)、及び−(CHN(R4)からなる群から選択され、
    それぞれのZ4は、独立して及び個々に、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、ヒドロキシC2−C6アルキル−、C1−C6アルコキシC2−C6アルキル−、(R4)N−C2−C6アルキル−、(R4)N−C2−C6アルキルN(R4)−C2−C6アルキル−、(R4)N−C2−C6アルキル−O−C2−C6アルキル−、(R4)NC(O)C1−C6アルキル−、カルボキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル−、−C2−C6アルキルN(R4)C(O)R8、R8−C(=NR3)−、−SOR8、及び−COR8からなる群から選択され、
    Z4がアルキル又はアルキレン部分を含有する場合には、このような部分は、1個又はそれ以上のC1−C6アルキルでさらに置換されていてもよく、
    それぞれのR2は、独立して及び個々に、H、C1−C6アルキル、分岐C3−C8アルキル、R19置換C3−C8シクロアルキル−、フルオロC1−C6アルキル−(この場合、アルキルは、部分的に又は完全にフッ素化される)、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルコキシ−、及びフルオロC1−C6アルコキシ−(この場合、アルキル基は、部分的に又は完全にフッ素化される)、ヒドロキシル置換C1−C6アルキル−、ヒドロキシル置換分岐C3−C8アルキル−、シアノ置換C1−C6アルキル−、シアノ置換分岐C3−C8アルキル−、(R3)NC(O)C1−C6アルキル−、及び(R3)NC(O)C3−C8分岐アルキル−からなる群から選択され、
    式中、それぞれのR3は、独立して及び個々に、H、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、及びC3−C8シクロアルキルからなる群から選択され、
    それぞれのR4は、独立して及び個々に、H、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル−、ジヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル−、分岐C3−C7アルキル、分岐ヒドロキシC1−C6アルキル−、分岐C1−C6アルコキシC1−C6アルキル−、分岐ジヒドロキシC1−C6アルキル−、−(CHN(R7)、−(CHC(O)N(R7)、−(CHC(O)OR3、及びR19置換C3−C8シクロアルキル−からなる群から選択され、
    それぞれのR5は、独立して及び個々に、
    Figure 2010524970


    からなる群から選択され、この場合、記号(##)はZ3に対する結合の位置であり、
    それぞれのR6は、独立して及び個々に、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、及びR19置換C3−C8シクロアルキルからなる群から選択され、
    それぞれのR7は、独立して及び個々に、H、C1−C6アルキル、ヒドロキシC2−C6アルキル−、ジヒドロキシC2−C6アルキル−、C1−C6アルコキシC2−C6アルキル−、分岐C3−C7アルキル、分岐ヒドロキシC2−C6アルキル−、分岐C1−C6アルコキシC2−C6アルキル−、分岐ジヒドロキシC2−C6アルキル−、−(CHC(O)OR3、R19置換C3−C8シクロアルキル−及び−(CHR17からなる群から選択され、
    それぞれのR8は、独立して及び個々に、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、フルオロC1−C6アルキル−(この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化される)、R19置換C3−C8シクロアルキル−、−OH、C1−C6アルコキシ、−N(R3)、及び−N(R4)からなる群から選択され、
    それぞれのR10は、独立して及び個々に、−COH、−COC1−C6アルキル、−C(O)N(R4)、OH、C1−C6アルコキシ、及び−N(R4)からなる群から選択され、
    それぞれのR16は、独立して及び個々に、H、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、R19置換C3−C8シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロC1−C6アルキル−(この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる)、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、フルオロC1−C6アルコキシ−(この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる)、−N(R3)、−N(R4)、R3置換C2−C3アルキニル−及びニトロからなる群から選択され、
    それぞれのR17は、独立して及び個々に、H、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、R19置換C3−C8シクロアルキル、ハロゲン、フルオロC1−C6アルキル−(この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる)、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、フルオロC1−C6アルコキシ−(この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる)、−N(R3)、−N(R4)、及びニトロらなる群から選択され、
    それぞれのR19は、独立して及び個々に、H、OH及びC1−C6アルキルからなる群から選択され、
    それぞれのR20は、独立して及び個々に、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、R19置換C3−C8シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロC1−C6アルキル−(この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる)、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、フルオロC1−C6アルコキシ−(この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる)、−N(R3)、−N(R4)、−N(R3)C(O)R3、−C(O)N(R3)及びニトロからなる群から選択され、並びに式中の2つのR4部分は、独立して及び個々に、C1−C6アルキル、分岐C3−C6アルキル、ヒドロキシアルキル−、及びアルコキシアルキルからなる群から選択され且つ同じ窒素異種原子に結合されて環化してC3−C7ヘテロシクリル環を形成していてもよく、
    kは、0又は1であり、nは、0〜6であり、pは、1〜4であり、qは、2〜6であり、rは、0又は1であり、tは、1〜3であり、vは、1又は2であり、mは、0〜2である)
    の化合物及びこのような化合物の立体異性体、位置異性体及び互変異性体。
  2. 式Ib
    Figure 2010524970


    (式中、Aは、ピラゾールの任意の可能な異性体である)
    を有する、請求項1に記載の化合物。
  3. 式Ic
    Figure 2010524970


    を有する、請求項2に記載の化合物。
  4. 式II
    Figure 2010524970



    を有する、請求項1に記載の化合物。
  5. 式If
    Figure 2010524970



    を有する、請求項4に記載の化合物。
  6. 式Ig
    Figure 2010524970


    (式中、Aは、フェニル及びピリジンの任意の可能な異性体からなる群から選択される)
    を有する、請求項1に記載の化合物。
  7. 式Ih
    Figure 2010524970


    を有する、請求項6に記載の化合物。
  8. 式Ij
    Figure 2010524970


    を有する、請求項1に記載の化合物。
  9. 式Ik
    Figure 2010524970


    を有する、請求項8に記載の化合物。
  10. 次の化合物群から選択される化合物、1−(3−tert−ブチルイソキサゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)尿素、1−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素、1−シクロヘキシル−3−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)尿素、1−(2−フルオロ−3−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−イソプロピルイソキサゾール−5−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−メチルピリジン−3−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)尿素、1−(1−tert−ブチル−5−オキソピロリジン−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−イル)尿素、1−(1−tert−ブチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(1−tert−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(5−tert−ブチル−1、3、4−チオジアゾール−2−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−(2−(diメチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(1−メチルシクロペンチル)イソオキサゾール−5−イル)尿素、1−(3−シクロペンチルイソオキサゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(1−シクロペンチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1Hピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素、1−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2−フルオロ−3−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−イソプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−イソプロピル−5−メチル−1Hピラゾール−4−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(1−シクロペンチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)−3−(2、3−diフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−tertブチルオキサゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1、2−ジヒドロピリジン−3−イル)尿素、1−(5−tertブチル−2−メチルフラン−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(6−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)尿素、1−(1−tert−ブチル−1H−ピロール−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tertブチル−4−メチルイソオキサゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(5−エチルピリジン−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(1−tertブチルピロリジン−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素、1−(1−tert−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−tert−ブチル−4−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−tert−ブチル−4−モルホリノピリミジン−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2、3−diフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−3−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2、5−diフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素、及びそれらの互変異生体と薬学的に許容される塩。
  11. 1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素とその互変異性体と薬学的に許容される塩と、からなる化合物。
  12. 1−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素とその互変異性体と薬学的に許容される塩と、からなる化合物。
  13. 1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)尿素とその互変異性体と薬学的に許容される塩と、からなる化合物。
  14. 1−(1−tert−ブチル−5−オキソピロリジン−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素とその互変異性体と薬学的に許容される塩と、からなる化合物。
  15. 哺乳動物に請求項1〜17のいずれかに記載の化合物を投与する工程からなる哺乳動物の疾患の治療に使用される化合物であって、疾患の病因又は進行がc−Ablキナーゼ、bcr−Ablキナーゼ、bcr−Abl融合タンパク質キナーゼp210、bcr−Abl融合タンパク質キナーゼp190、p210のAblキナーゼドメインにT315Iゲートキーパー変異体を有するbcr−Abl融合タンパク質キナーゼ、p190のAblキナーゼドメインにT315Iゲートキーパー変異体を有するbcr−Abl融合タンパク質キナーゼ、及び前記のキナーゼ類のいずれかのその他のbcr−Abl多形体、Flt−3キナーゼ、VEGFR−2キナーゼ変異体、c−Met、PDGFK−αキナーゼ、PDGFR−βキナーゼ、HER−1、HER−2、HER−3、HER−4、FGFR、c−Kit、これらの発癌遺伝子型、これらの異常融合タンパク質及びこれらのいずれかの多形体のキナーゼ活性によって少なくとも部分的に介在される哺乳動物の疾患の治療に使用される化合物。
  16. 請求項1〜17のいずれかに記載の化合物を、製薬学的に許容し得る担体と共に含有し、場合により補助剤、賦形剤、希釈剤、及び安定剤を含む群から選択される添加剤を含有していてもよい医薬組成物。
  17. 前記化合物が経口、非経口、吸入、吸入法、及び皮下からなる群から選択される方法で投与される、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
  18. 癌、過剰増殖性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、又は血管新生に特徴がある疾患、例えば固体腫瘍、黒色腫、グリア芽細胞腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、子宮頸癌、原発性腫瘍部位の転移、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、白血病、乳頭状甲状腺癌、非小細胞肺癌、中皮腫、好酸球増加症候群、消化管間質腫瘍、結腸癌、失明に至る過剰増殖に特徴がある眼疾患、例えば網膜症、糖尿病性網膜症、加齢関連黄斑変性症及び好酸球増加症候群、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肥満細胞症、肥満細胞白血病、又はc−Kitキナーゼ、その発癌遺伝子型、その異常融合タンパク質及びその多形体によって引き起こされる疾患を治療するために使用される薬剤の製造における請求項1〜17のいずれかに記載の化合物の使用。
  19. 式Id
    Figure 2010524970
    を有する、請求項2に記載の化合物。
  20. 式Ie
    Figure 2010524970
    を有する、請求項2に記載の化合物。
  21. 1−(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素とその互変異性体と薬学的に許容される塩と、からなる化合物。
  22. 1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素とその互変異性体と薬学的に許容される塩と、からなる化合物。
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