JP7181967B2 - 一過性受容体電位ａ１イオンチャネルの阻害 - Google Patents

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Description

本発明は、疼痛、呼吸器状態の治療のための、ならびに一過性受容体電位Ａ１イオンチ
ャネル（ＴＲＰＡ１）を阻害するための、薬学的化合物、組成物、及び方法に関する。
一過性受容体電位Ａ１（本明細書では、「ＴＲＰＡ１」）は、ヒトにおける痛覚に関連
する非選択的カチオンチャネルである。ＴＲＰＡ１は、感覚ニューロンで見出され、有害
化学物質、組織損傷、及び炎症の検出を疼痛と結び付けるのに役立つ検出器としての役割
を果たす。ＴＲＰＡ１の活性化は、侵害受容ニューロンの発射を誘発し、脊髄中の中枢性
感作を引き起こすことによって疼痛を引き起こすと考えられている。ＴＲＰＡ１刺激はま
た、感覚ニューロンの発射を増大し、ＮＫ－Ａ、サブスタンスＰ及びＣＧＲＰ（血管拡張
を誘発し、免疫細胞を動員するのに役立つ）等の炎症促進性神経ペプチドの放出をもたら
し得る。炎症時に生成される様々な内因性反応性化合物が、ＴＲＰＡ１を活性化する（リ
ポソーム過酸化時に放出される４－ヒドロキシノネナール、ＣＯＸ酵素によって合成され
るシクロペンタンプロスタグランジン、酸化的ストレスによって生成される過酸化水素を
含む）。ＴＲＰＡ１の活性化はまた、低温に対してＴＲＰＡ１を感作する。さらに、ＴＲ
ＰＡ１における機能獲得の突然変異は、家族性エピソード性疼痛症候群を引き起こし、こ
の状態に苦しんでいる患者は、低温によって引き起こされ得るエピソード性疼痛を有する
。それ故に、ＴＲＰＡ１は、神経損傷、冷感異痛、及び炎症性疼痛に関連する疼痛におい
て役割を果たすと考えられている。
ＴＲＰＡ１イオンチャネルを阻害する化合物は、例えば、ＴＲＰＡ１イオンチャネルの
阻害によって改善、解消、または予防される状態を治療する際に有用であり得る。例えば
、ＴＲＰＡ１を阻害する薬学的組成物は、疼痛を治療するために使用され得る。ＴＲＰＡ
１の阻害（例えば、遺伝子破壊及び化学的拮抗作用による）は、マウス及びラットにおけ
る疼痛挙動の低減をもたらすことが示されている。機能的なＴＲＰＡ１を欠いているノッ
クアウトマウスは、ＴＲＰＡ１活性化因子（ＡＩＴＣ、ホルマリン、アクロレイン、４－
ヒドロキシノネナールを含む）に対する侵害刺激反応が減少し、さらに、炎症性メディエ
ーターブラジキニンに反応する熱的及び機械的過敏性が大幅に低減している（例えば、Ｋ
ｗａｎ，Ｋ．Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｎ ２００６，５０，２７７－２８９、Ｂａｕ
ｔｉｓｔａ，Ｄ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ ２００６，１２４，１２６９－１２８２）
。動物疼痛モデルにおいて、遺伝子特異的なアンチセンスによるＴＲＰＡ１発現の下方制
御は、炎症及び神経損傷によって誘発される低温痛覚過敏症を予防及び回復させた（例え
ば、Ｏｂａｔａ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖ
ｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ２００５，１１５，２３９３－２４０１、Ｊｏｒｄｔ，Ｓ．Ｅ．
ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２００４，４２７，２６０－２６５、Ｋａｔｓｕｒａ，Ｈ
．ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２００６，２００，１
１２－１２３を参照のこと）。ＴＲＰＡ１阻害剤化合物は、様々な齧歯類疼痛モデルにお
いて有効である。ＴＲＰＡ１阻害剤は、完全フロイントアジュバントによって誘発される
炎症後の機械的過敏性及び冷感異痛を低減し（ナイーブ動物における正常な冷覚を変える
ことなく）、また、ラットモノヨード酢酸変形性関節症モデルにおいて機能を改善するこ
とも示されている。Ｍａｔｅｒａｚｚｉ，Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２０１２，４６３（４）：５６１－９、Ｗｅｉ
Ｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ２０１２，１１７（１）：１３７
－４８、Ｋｏｉｖｉｓｔｏ，Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ．２０１２
，６５（１）：１４９－５８。ＴＲＰＡ１阻害剤化合物は、ＡＩＴＣ（からし油）、ホル
マリン、桂皮アルデヒド、アクロレイン、及び他のＴＲＰＡ１活性化因子を注射された齧
歯類における疼痛挙動の減少を実証している。ＴＲＰＡ１阻害剤化合物はまた、術後疼痛
（例えば，Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ２０１２，１１７（
１）：１３７－４８を参照のこと）、化学療法誘発性末梢神経障害（例えば，Ｔｒｅｖｉ
ｓａｎ，ｅｔ ａｌ．．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３ Ｍａｙ １５；７３（１０
）：３１２０－３１ Ｏｎｌｉｎｅ Ｍａｒｃｈ １１，２０１３を参照のこと）、及び
疼痛を伴う糖尿病性神経障害（例えば，Ｋｏｉｖｉｓｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ Ｒｅｓ（２０１１）を参照のこと）に対する齧歯類モデルにおける有効性も実証
している。
Ｋｗａｎ，Ｋ．Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｎ ２００６，５０，２７７－２８９ Ｂａｕｔｉｓｔａ，Ｄ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ ２００６，１２４，１２６９－１２８２ Ｏｂａｔａ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ２００５，１１５，２３９３－２４０１ Ｊｏｒｄｔ，Ｓ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２００４，４２７，２６０－２６５ Ｋａｔｓｕｒａ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２００６，２００，１１２－１２３ Ｍａｔｅｒａｚｚｉ，Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２０１２，４６３（４）：５６１－９ Ｗｅｉ Ｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ２０１２，１１７（１）：１３７－４８ Ｋｏｉｖｉｓｔｏ，Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ．２０１２，６５（１）：１４９－５８ Ｔｒｅｖｉｓａｎ，ｅｔ ａｌ．．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３ Ｍａｙ １５；７３（１０）：３１２０－３１ Ｏｎｌｉｎｅ Ｍａｒｃｈ １１，２０１３ Ｋｏｉｖｉｓｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ（２０１１）
本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 0007181967000001
 式中、上の変数のそれぞれは、例えば、以下の詳細な説明において、本明細書に記載され
る通りである。
本発明は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を含
む組成物をさらに提供する。
本明細書に記載される化合物及び組成物は、対象における様々な障害を治療するために
使用することができる。例えば、対象におけるＴＲＰＡ１媒介性障害を治療する方法等の
治療方法が本明細書に記載され、本方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的
に許容される塩を投与することを含む。有効量の、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に
許容される塩を投与することを含む、対象における疼痛を治療する方法もまた、本明細書
に記載される。例示的な種類の疼痛としては、神経因性疼痛、例えば、疼痛を伴う糖尿病
性神経障害、化学療法誘導性末梢神経障害、腰痛、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、坐骨
神経痛、及び複合性局所疼痛症候群；例えば、リウマチ性関節炎、骨関節炎、顎関節症（
ｔｅｍｐｅｒｏｍａｎｄｉｂｕｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）からの炎症性疼痛；ＰＤＮま
たはＣＩＰＮ；例えば、膵炎、炎症性腸疾患、大腸炎、クローン病、子宮内膜症、骨盤痛
、及びアンギナからの内臓痛；癌性疼痛、火傷性疼痛、口腔内疼痛、圧挫及び損傷によっ
て誘発された疼痛、切開疼痛、骨痛、鎌状赤血球病に伴う疼痛、線維筋痛、及び筋骨格系
疼痛のような群から選択される疼痛；または痛覚過敏症もしくは異痛症からの疼痛が挙げ
られる。
本発明は、式Ｉの化合物、
Figure 0007181967000002
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１が、Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ１
～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ０～Ｃ６アルキル、－Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アル
キル、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキル、－Ｃ０～Ｃ６アルキル－
Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、－Ｃ１
～Ｃ６アルキル－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、これらのそ
れぞれが、（Ｒ７）１～７で置換され、
Ｒ２が、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が、３～８員シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール
であり、これらのそれぞれが、（Ｒ４）１～２で置換され、
Ｒ４が独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロア
ルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ０～Ｃ６アルキル、－Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｏ－
Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｒ８）２、３～８員シクロアルキル、アリール、ヘテロシク
リル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、シアノ、もしくはハロであるか、また
は２つのＲ４が、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換された３～７員環を
形成してもよく、これらのそれぞれが、（Ｒ５）１～３で任意に置換され、
Ｒ５が独立して、Ｈ、Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３
アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ０～Ｃ６アルキル、－Ｃ０～Ｃ６アルキル－
Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－
Ｃ１～Ｃ３アルキル－Ｎ（Ｒ８）２、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、シアノ、またはケ
トであり、これらのそれぞれが、（Ｒ７）１～３で任意に置換され、
Ｒ６が、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
またはケトでありＲ７が独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、
Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル，アリールオキシ、ヘテ
ロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテラリールアル
キル、ハロアルキル、ケト、シアノ、もしくはハロであるか、または２つのＲ６が、それ
らが結合する原子と一緒になって、任意に置換された３～７員環を形成してもよく、
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。
第２の実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、
及びＲ８が、前述の実施形態に定義される意味を有し、Ｒ１が、Ｃ２～Ｃ５アルキル、Ｃ
２～Ｃ４アルキニル、－Ｃ１～Ｃ４アルキル－Ｏ－Ｃ０～Ｃ４アルキル、－Ｃ０～Ｃ４ア
ルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ５アルキ
ル－、－Ｃ１～Ｃ４アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ２アルキル－Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル－ＣＦ３，－Ｃ２～Ｃ４アルキル－ＣＮ
、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、これらのそれぞれが
、（Ｒ７）１～４と任意に置換される。
別の実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及
びＲ８が、前述の実施形態のうちのいずれかに定義される意味を有し、Ｒ１が、ヒドロキ
シプロピル、ヒドロキシエチル、ケトペンチル、ヒドロキシメチル、ピリジニルメチル、
オキサゾリルメチル、オキセタニルメチル、メチルイソオキサゾリルメチル、オキサジア
ゾリルメチル、メトキシエチル、ヒドロキシメトキシプロピル、メチルオキサジアゾリル
メチル、メトキシケトプロピル、ケトメチルブチル，ケトプロピル、ケトブチル、アセト
アミド、シアノメチル、メチルアセトアミド、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピ
ル、またはブチニルである。
別の実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及
びＲ８が、前述の実施形態のうちのいずれかに定義される意味を有し、Ｒ１が、
Figure 0007181967000003
Figure 0007181967000004
 である。
別の実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及
びＲ８が、前述の実施形態のうちのいずれかに定義される意味を有し、Ｒ２がメチルであ
る。
別の実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及
びＲ８が、前述の実施形態のうちのいずれかに定義される意味を有し、Ｒ２がＨである。
別の実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及
びＲ８が、前述の実施形態のうちのいずれかに定義される意味を有し、Ｒ３がアリールま
たはヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、（Ｒ４）１～２で置換される。
別の実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及
びＲ８が、前述の実施形態のうちのいずれかに定義される意味を有し、Ｒ３が、フェニル
、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、またはチアゾリルであり、これらのそれぞれが
、（Ｒ４）１～２で置換される。
別の実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及
びＲ８が、前述の実施形態のうちのいずれかに定義される意味を有し、Ｒ３が、
Figure 0007181967000005
Figure 0007181967000006
 である。
別の実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及
びＲ８が、前述の実施形態のうちのいずれかに定義される意味を有し、Ｒ４が独立して、
Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ８
）２、３～８員シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シアノ、
もしくはハロであるか、または２つのＲ４が、それらが結合する原子と一緒になって、任
意に置換された３～７員環を形成してもよく、これらのそれぞれが、（Ｒ５）１～３と任
意に置換される。
別の実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及
びＲ８が、前述の実施形態のうちのいずれかに定義される意味を有し、Ｒ４が独立して、
Ｈ、メチル、エチル、プロピル、－Ｎ（Ｒ８）２、フェニル、ハロ、シアノ、ハロアルキ
ル、メトキシ、ピリジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、ピペルジニル、アゼチジ
ニル、ピラジニル、アザビシクロヘキシル、ピペラジニル、またはピロリジニルであり、
これらのそれぞれが、（Ｒ５）１～２で置換される。
別の実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及
びＲ８が、前述の実施形態のうちのいずれかに定義される意味を有し、Ｒ４が独立して、
Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シアノ、メトキシ、塩素、フッ素、臭素、－ＣＦ３、－
ＣＦ２、
Figure 0007181967000007
Figure 0007181967000008
 である。
別の実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及
びＲ８が、前述の実施形態のうちのいずれかに定義される意味を有し、Ｒ５が独立して、
Ｈ、ピロリジニル、トリフルオロエチル、ハロ、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、
シアノ、プロピル、エチル、トリフルオロメチル、アザビシクロヘキシル、ジフルオロア
ザビシクロヘキシル、ケト、メトキシ、メトキシエチル、ジアルキルアミノ、またはエト
キシであり、これらのそれぞれが、（Ｒ６）１～３で置換される。
別の実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及
びＲ８が、前述の実施形態のうちのいずれかに定義される意味を有し、Ｒ５が独立して、
Ｈ、－ＣＦ３、シアノメチル、臭素、塩素、フッ素、メチル、エチル、イソプロピル、シ
アノ、ケト、
Figure 0007181967000009
 である。
別の実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、及
びＲ８が、前述の実施形態のうちのいずれかに定義される意味を有し、Ｒ６がＨである。
別の実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、及
びＲ８が、前述の実施形態のうちのいずれかに定義される意味を有し、Ｒ６がメチルであ
る。
別の実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及
びＲ７が、前述の実施形態のうちのいずれかに定義される意味を有し、Ｒ８が、Ｈ、メチ
ル、エチル、またはＣＦ３である。
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉの化合物を含み、式中、
Ｒ１が、
Figure 0007181967000010
Figure 0007181967000011
 であり、
Ｒ２が、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３が、
Figure 0007181967000012
 である。
Ｒ４が独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シアノ、メトキシ、塩素、フッ素、臭
素、－ＣＦ３、－ＣＦ２、
Figure 0007181967000013
Figure 0007181967000014
 であるである。
Ｒ５が独立して、Ｈ、－ＣＦ３、シアノメチル、臭素、塩素、フッ素、メチル、エチル、
イソプロピル、シアノ、ケト、
Figure 0007181967000015
Figure 0007181967000016
 であり、
Ｒ６が、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ８が、Ｈ、メチル、エチル、またはＣＦ３である。
一実施形態において、Ｒ４が独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、
Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ０～Ｃ６アルキル、－Ｃ０～Ｃ
６アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｒ８）２、３～８員シクロアルキル、アリ
ール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、シアノ、もしくはハ
ロであるか、または２つのＲ４が、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換さ
れた３～７員環を形成してもよく、これらのそれぞれが、（Ｒ５）１～３と任意に置換さ
れる。
一実施形態において、Ｒ５が独立して、Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ３アル
キル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ０～Ｃ６アルキル、－Ｃ０
～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ
６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ３アルキル－Ｎ（Ｒ８）２、ヘテロシクリルアルキル、ハロ
、またはシアノであり、これらのそれぞれが、（Ｒ７）１～３で任意に置換される。
一実施形態において、Ｒ７が独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニ
ル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシ、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール
オキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテラリールアルキル、ハロ
アルキル、ケト、シアノ、もしくはハロであるか、または２つのＲ６が、それらが結合す
る原子と一緒になって、任意に置換された３～７員環を形成してもよい。
一実施形態において、Ｒ８が、Ｈ、メチル、エチル、またはＣＦ３である。
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物、
Figure 0007181967000017
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１が、Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルキニル、－Ｃ１
～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ０～Ｃ６アルキル、－Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アル
キル、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ６アルキル、－Ｃ０～Ｃ６アルキル－
Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、－Ｃ１
～Ｃ６アルキル－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルであり、これらのそれぞれ
が、（Ｒ７）１～７で置換され、
Ｒ２が、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が、３～８員シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール
であり、これらのそれぞれが、（Ｒ４）１～２で置換され、
Ｒ４が独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロア
ルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ０～Ｃ６アルキル、－Ｃ０～Ｃ６アルキル－Ｏ－
Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｒ８）２、３～８員シクロアルキル、アリール、ヘテロシク
リル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、シアノ、ハロであるか、または２つの
Ｒ４が、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換された３～７員環を形成して
もよく、これらのそれぞれが、（Ｒ５）１～３で任意に置換され、
Ｒ５が独立して、Ｈ、Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３
アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ０～Ｃ６アルキル、－Ｃ０～Ｃ６アルキル－
Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、
－Ｃ１～Ｃ３アルキル－Ｎ（Ｒ８）２、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、シアノであり、
これらのそれぞれが、（Ｒ７）１～３で任意に置換され、
Ｒ６が、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７が独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルキニ
ル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコ
キシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテラリールアルキル、ハロアルキル、ケト、シアノ
、ハロであるか、または２つのＲ６が、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置
換された３～７員環を形成してもよく、
Ｒ８が、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである。
一実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が
、前述の実施形態に定義される意味を有し、Ｒ１が、Ｃ２～Ｃ５アルキル、Ｃ２～Ｃ４ア
ルキニル、－Ｃ１～Ｃ４アルキル－Ｏ－Ｃ０～Ｃ４アルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキル－Ｏ
－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ０～Ｃ４アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ５アルキル－、－Ｃ
１～Ｃ４アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ２アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ８）２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＦ３、－Ｃ２～Ｃ４アルキル－ＣＮ、ヘテロアリー
ルアルキル、ヘテロシクリルアルキルであり、これらのそれぞれが、（Ｒ７）１～４で任
意に置換される。
別の実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７
が、前述の実施形態のうちのいずれかに定義される意味を有し、Ｒ１が、ヒドロキシプロ
ピル、ケトペンチル、ヒドロキシメチル、ピリジニルメチル、オキサゾリルメチル、オキ
セタニルメチル、オキサジアゾリルメチル、メトキシエチル、ヒドロキシメトキシプロピ
ル、メトキシケトプロピル、ケトメチルブチル、ケトプロピル、ケトブチル、アセトアミ
ド、シアノメチル、メチルアセトアミド、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、
またはブチニルであるである。
別の実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７
が、前述の実施形態のうちのいずれかに定義される意味を有し、Ｒ１が、
Figure 0007181967000018
Figure 0007181967000019
 である。
別の実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７
が、前述の実施形態のうちのいずれかに定義される意味を有し、Ｒ２がメチルである。
別の実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７
が、前述の実施形態のうちのいずれかに定義される意味を有し、Ｒ２がＨである。
別の実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７
が、前述の実施形態のうちのいずれかに定義される意味を有し、Ｒ３が、アリールまたは
ヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、（Ｒ４）１～２で置換される。
別の実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７
が、前述の実施形態のうちのいずれかに定義される意味を有し、Ｒ３が、フェニル、ピリ
ジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはチアゾリルであり、これらのそ
れぞれが、（Ｒ４）１～２で置換される。
別の実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７
が、前述の実施形態のうちのいずれかに定義される意味を有し、Ｒ３が、
Figure 0007181967000020
 である。
別の実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７
が、前述の実施形態のうちのいずれかに定義される意味を有し、Ｒ４が独立して、Ｈ、メ
チル、エチル、プロピル、－Ｎ（Ｒ８）２、フェニル、ハロ、シアノ、ハロアルキル、メ
トキシ、ピリジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、ピペルジニル、アゼチジニル、
ピラジニル、アザビシクロヘキシル、ピペラジニル、またはピロリジニルであり、これら
のそれぞれが、（Ｒ５）１～２で置換される。
別の実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７
が、前述の実施形態のうちのいずれかに定義される意味を有し、Ｒ４が独立して、Ｈ、メ
チル、エチル、プロピル、シアノ、メトキシ、塩素、フッ素、臭素、－ＣＦ３、－Ｃ２Ｆ
、
Figure 0007181967000021
Figure 0007181967000022
 である。
別の実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７
が、前述の実施形態のうちのいずれかに定義される意味を有し、Ｒ５が独立して、Ｈ、ピ
ロリジニル、トリフルオロエチル、ハロ、ハロアルキル、メチル、イソプロピル、シアノ
、プロピル、エチル、トルフルオロメチル、アザビシクロヘキシル、ジフルオロアザビシ
クロヘキシル、ケトン、メタノール、メトキシ、またはメトキシエチル、ジアルキルアミ
ノ、エトキシであり、これらのそれぞれが、（Ｒ６）１～３で任意に置換される。
別の実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７
が、前述の実施形態のうちのいずれかに定義される意味を有し、Ｒ５が独立して、Ｈ、－
ＣＦ３、シアノメチル、臭素、塩素、フッ素、メチル、エチル、イソプロピル、シアノ、
ケトン、
Figure 0007181967000023
 である。
別の実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７
が、前述の実施形態のうちのいずれかに定義される意味を有し、Ｒ６がＨである。
別の実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７
が、前述の実施形態のうちのいずれかに定義される意味を有し、Ｒ６がメチルである。
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉの化合物を含み、
式中、Ｒ１が、
Figure 0007181967000024
Figure 0007181967000025
 であり、
Ｒ２が、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３が、
Figure 0007181967000026
 である。
Ｒ４が独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シアノ、メトキシ、塩素、フッ素、
臭素、－ＣＦ３、－Ｃ２Ｆ、
Figure 0007181967000027
Figure 0007181967000028
 でありであり、
Ｒ５が独立して、Ｈ、－ＣＦ３、シアノメチル、臭素、塩素、フッ素、メチル、エチル、
イソプロピル、シアノ、ケトン、
Figure 0007181967000029
Figure 0007181967000030
 であり、
Ｒ６が、Ｈまたはメチルである。
一実施形態において、Ｒ４が独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、
Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ０～Ｃ６アルキル、－Ｃ０～Ｃ
６アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｒ８）２、３～８員シクロアルキル、アリ
ール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、シアノ、ハロである
か、または２つのＲ４が、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換された３～
７員環を形成してもよく、これらのそれぞれが、（Ｒ５）１～３で任意に置換される。
一実施形態において、Ｒ５が独立して、Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ３アル
キル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ０～Ｃ６アルキル、－Ｃ０
～Ｃ６アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２、－Ｃ１～Ｃ
６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ３アルキル－Ｎ（Ｒ８）２、ヘテロシクリルアルキル、ハロ
、シアノであり、これらのそれぞれが、（Ｒ７）１～３で任意に置換される。
一実施形態において、Ｒ７が独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニ
ル、Ｃ１～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシ、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール
オキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテラリールアルキル、ハロ
アルキル、ケト、シアノ、ハロであるか、または２つのＲ６が、それらが結合する原子と
一緒になって、任意に置換された３～７員環を形成してもよい。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の例示的な化合物は、表１及び実施例において
記載される化合物を含む。
Figure 0007181967000031
Figure 0007181967000032
Figure 0007181967000033
Figure 0007181967000034
Figure 0007181967000035
Figure 0007181967000036
Figure 0007181967000037
Figure 0007181967000038
Figure 0007181967000039
Figure 0007181967000040
Figure 0007181967000041
Figure 0007181967000042
Figure 0007181967000043
Figure 0007181967000044
Figure 0007181967000045
Figure 0007181967000046
Figure 0007181967000047
Figure 0007181967000048
Figure 0007181967000049
Figure 0007181967000050
Figure 0007181967000051
Figure 0007181967000052
Figure 0007181967000053
Figure 0007181967000054
Figure 0007181967000055
Figure 0007181967000056
Figure 0007181967000057
本開示は、その適用において、本明細書に記載される方法及び組成物の詳細に限定され
ない。また、本明細書で使用される語法及び専門用語は、記述の目的のためであって、限
定と見なされるべきではない。
化学定義
本出願における様々な箇所で、本発明の化合物の置換基は、群内または範囲内で開示さ
れている。本発明は、かかる群及び範囲の成員のそれぞれ及びすべての個々の下位組み合
わせを含むものとして、特異的に意図されている。例えば、「Ｃ１～６アルキル」という
用語は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、及びペンチルを個々に開示するように特異
的に意図されている。
変数が２回以上現われる本発明の化合物については、各変数は、その変数を定義するマ
ルクーシュ群の中から選択された異なる部分であり得る。例えば、同じ化合物上に同時に
存在する２つのＲ基を有する構造が記述されている場合、２つのＲ基は、Ｒについて定義
されたマルクーシュ群から選択された異なる部分を表すことができる。
明確にするために、別々の実施形態の文脈において記述されている本発明のある特定の
特長を単一の実施形態における組み合わせにおいて提供することも可能であるということ
がさらに認識される。逆に、簡略さを期して単一の実施形態の文脈において記述されてい
る本発明の様々な特長は、別々にまたはいずれかの適切な下位組み合わせにおいても提供
することも可能である。
本発明の化合物を化学名形式及び式として示す場合において、いずれの矛盾の場合も式
が優先するものとする。
アスタリスクは、部分式において、定義するコア分子に接続する結合を示すのに使用す
ることができる。
本明細書で使用される、「アルキル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、
特に指示がない限り、直鎖または分岐鎖を意味し、任意に指定された多数の炭素原子を有
し得る（すなわち、Ｃ１～Ｃ６は、１～６個の炭素を意味する）。飽和炭化水素の例とし
ては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、例えば、ｎ－ヘプチル、ｎ－オク
チル等の同族体及び異性体等の基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される、「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含み、かつ、
２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～Ｃ６アルケニル）を有する、直鎖または分岐鎖の
炭化水素鎖であり得る。アルケニル基の例としては、エテニル（すなわち、ビニル）、プ
ロパ－１－エニル（すなわち、アリル）、ブタ－１－エニル、ペント－１－エニル、ペン
タ－１，４－ジエニル等の基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される、「アルコキシ」は、１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ
６アルコキシ）を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル
－Ｏ－）であり得る。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ
、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ、ペ
ンチルオキシ、またはヘキシルオキシ等の基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される、「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含み、かつ、
２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～Ｃ６アルキニル）を有する、直鎖または分岐鎖の
炭化水素鎖であり得る。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、
ペンチニル、ヘキシニル等の基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される、「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」は
、式－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－または－ＮＲａＣ（Ｏ）－（式中、ＲａがＨまたはＣ１～Ｃ６ア
ルキルである）を有する化学的部分を指す。
本明細書で使用される、「アミノ」または「アミン」は、－ＮＨ２ラジカル基を指す。
本明細書で使用される、「アリール」は、一緒に結合しているかまたは共有結合であり
、炭素原子６～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ６～Ｃ１２アリール）を有する、単環ま
たは多環（例えば、１～２環）であり得る。アリール基の非限定的な例には、フェニル、
１－ナフチル、２－ナフチル、及び４－ビフェニル等が含まれる。
本明細書で使用される、「アリールアルキル」は、アリール及びアルキル部分は本明細
書に開示されている通りである（アリール）アルキル－ラジカルを指す。
本明細書で使用される、「アリールオキシ」は、アリール部分が本明細書で定義される
通りである－Ｏ－（アリール）を指す。
本明細書で使用される、「アリールアルコキシ」は、アリールアルキル部分が本明細書
で定義される通りである－Ｏ－（アリールアルキル）を指す。
本明細書で使用される、「シアノ」は、－ＣＮラジカルを指す。
本明細書で使用される、「シクロアルキル」は、炭素及び水素のみを含み、飽和または
部分的に非飽和され得る単環式または多環式ラジカルを指す。シクロアルキル基には、３
～１０環原子（すなわち、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）を有する基が含まれる。シクロ
アルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペン
テニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロセプチル、シクロオクチル、シクロ
ノニル、シクロデシル、ノルボルニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される、「ハロ」または「ハロゲン」は、独立してまたは別の置換基の
一部として、特に明記されない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する
。「ハロゲン化物」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、フッ素、
塩素、臭素、またはヨウ素原子を指す。
本明細書で使用される、「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロ
基またはそれらの組み合わせで置換されているアルキル及びアルコキシ構造を含み得る。
例えば、「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」という用語は、それぞれ、ハ
ロがフッ素（例えば、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＦ３、～Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ２Ｆ）
である、ハロアルキル基及びハロアルコキシ基を含む。ハロアルキルの非限定的な例には
、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロメチル、フルオロメチル、
ジフルオロルメチル、及びフルロイソプロピルが含まれる。
本明細書で使用される、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される
１個以上の環ヘテロ原子を含み、単環式または二環式系であり得る、５～１４員芳香族ラ
ジカル（例えば、Ｃ２～Ｃ１３ヘテロアリール）を指す。多環式ヘテロアリール基は、結
合または非結合され得る。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子（複数を含む）は
、任意に酸化されている。１個以上の窒素原子は、存在する場合、任意に四級化されてい
る。ヘテロアリールは、環（複数を含む）の任意の原子を通して分子の残りに結合されて
いる。「ヘテロアリール」という用語は、すべての可能な異性体を含むよう意図されてい
る。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、トリアジニル、フリル（フラニル）、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾ
リル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾフリ
ル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル
、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾ
チエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル等が挙げられる
が、これらに限定されない。
本明細書で使用される、「ヘテロシクリル」は、２～１２個の炭素原子、窒素、酸素
、及び硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子を含む、安定した３～１８員非芳香族の
単環式、二環式、または三環式環ラジカルであり得る。ヘテロシクロアルキル基の例とし
ては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミ
ダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリ
ニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル
、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル
、ピペラジニル、４－ピペリドニル、アゼチジニル、アザビシクロヘキシル、ピロリジニ
ル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチア
ニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオ
モルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル等が挙げられるが、これらに限定さ
れない。
本明細書で使用される、「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール及びアルキル
部分は本明細書に開示されている通りである（ヘテロアリール）アルキル－ラジカルを指
すを指す。
本明細書で使用される、「ヘテロアリールオキシ（ｈｅｔｅｒａｒｙｌｏｘｙ）」は、
ヘテロアリール部分が本明細書で定義される通りである－Ｏ－（ヘテロアリール）を指す
。
本明細書で使用される、「ヘテロシクロアルキル」は、（ヘテロシクリル）アルキル部
分を指し、２～１２個の炭素原子、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～６個のヘテ
ロ原子を含む、安定した３～１８員非芳香族の環部分であり得る。ヘテロシクロアルキル
の例としては、本明細書で定義される通りである１つ以上のアルキル部分に共有結合して
いる、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミ
ダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリ
ニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル
、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル
、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、
チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモル
ホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオ
モルホリニル等の基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、－ＯＨを指す。
本明細書で使用される、「ニトロ」は、－ＮＯ２を指す。
本明細書で使用される、「ケト」は、－Ｃ＝Ｏを指す。
上で示されている用語の多くは、式または基の定義で、及び上で示した意味のうちの１
つを有する各事例で、互いに独立して、繰り返し使用され得る。
本明細書で使用される、「置換される」という用語は、有機化合物のすべての許容可能
な置換基を含むように企図されている。広義では、許容可能な置換基には、有機化合物の
非環式及び環式、分枝状及び非分岐、炭素環及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基（
例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
アリール、またはヘテロアリール、これらのうちのいずれかはそれ自体がさらに置換され
得る）、ならびにハロゲン、カルボニル（例えば、アルデヒド、ケトン、エステル、カル
ボキシル、またはホルミル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオカルボキシ
ラート、またはチオホルマート）、アミノ、－Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）が含まれ、式中、各々
のＲｂ及びＲｃが独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル、シアノ、ニトロ、－ＳＯ２Ｎ
（Ｒｂ）（Ｒｃ）、－ＳＯＲｄ、及びＳ（Ｏ）２Ｒｄであり、各々のＲｂ、Ｒｃ、及びＲ
ｄが独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである。例示的な置換基には、例えば、上述
で本明細書に記載されるものが含まれる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に対し
ては１つ以上で、同じ、または異なり得る。本発明の目的のために、窒素等のヘテロ原子
は、水素置換基、及び／または、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の任意の許
容可能な有機化合物の置換基を有し得る。本発明は、許容可能な有機化合物の置換基によ
っていかなる様式で限定されることを意図されていない。
「置換」または「で置換される」は、このような置換が、置換される原子と置換基の許
容価に従ったものであり、置換が、例えば、転位、環化、除去等により自発的変換を受け
ない安定した化合物を結果として生み出すという暗黙の但し書きを含むことが理解されよ
う。
略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、Ｍｓは、それぞれ、メチル、エチル、フェ
ニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ－トルエンス
ルホニル、及びメタンスルホニルを表す。有機化学の当業者により用いられている略語の
より包括的なリストは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの
各巻の創刊号に掲載されており、このリストは、典型的に、略語の標準リスト（Ｓｔａｎ
ｄａｒｄ Ｌｉｓｔ ｏｆ Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ）と題する表に提示されている
。当該リストに含まれる略語、及び有機化学の当業者により用いられているすべての略語
は、参照により本明細書に組み込まれる。
上述の化合物の企図される同等物は、さもなければ、それに対応し、その同じ一般的な
特性（例えば、ＴＲＰＡ１活性を阻害する能力）を有し、化合物の有効性に悪影響を及ぼ
さない１つ以上の単純な置換基の変化がなされる化合物を含む。一般的に、本発明の化合
物は、例えば、下記の一般的な反応スキームに示されている方法によって、またはその変
形例によって、容易に入手可能な出発物質、試薬及び従来の合成手順を用いて、調製する
ことができる。これらの反応においては、それら自体知られているが、ここに記載してい
ない変形例を使用することも可能である。
本発明の目的において、化学元素は、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第６７刷、１９８６～８７年の裏表紙に記載の元素
周期表に従って特定される。また、本発明の目的において、「炭化水素」という用語は、
少なくとも１個の水素及び１個の炭素原子を有するすべての許容可能な化合物を含むよう
に企図されている。広範な態様において、許容可能な炭化水素は、非環式及び環式、分枝
状及び非分岐、炭素環及び複素環式、芳香族及び非芳香族の有機化合物を含み、これは置
換または非置換され得る。
定義
本明細書で使用される、「ａ」及び「ａｎ」という冠詞は、その冠詞の文法上の目的語
のうちの１つまたは１つよりも多く（例えば、少なくとも１つ）を指す。
「約」及び「およそ」は、一般に、測定の性質または精度を想定して、測定された量に
対する誤差の許容可能な程度を意味するものである。典型的には、例示的な誤差の程度は
、所定の値または値の範囲の２０パーセント（％）以内、典型的には、１０％以内、より
典型的には、５％以内である。
本明細書で使用される、障害（例えば、本明細書に記載される障害）を治療するのに有
効な化合物または組み合わせの量、「治療有効量」、「有効量」、または「有効経過」は
、対象への単回または複数回投与（複数を含む）時、対象を治療する際に、または障害（
例えば、本明細書に記載される障害）を有する対象を治療、緩和、軽減、もしくは改善す
る際に、かかる治療の不在下で予想されるものを上回って有効な化合物または組み合わせ
の量を指す。
上述のように、本発明の化合物のある特定の実施形態は、アミノまたはアルキルアミノ
等の塩基性官能基を含有してもよく、したがって、薬学的に許容される酸により薬学的に
許容される塩を形成することができる。この点において「薬学的に許容される塩」という
用語は、本明細書に開示される化合物の比較的無毒の無機及び有機酸付加塩を指す。これ
らの塩は、本発明の化合物の最終単離及び精製時に原位置で調製することができるか、ま
たは本発明の精製化合物をその遊離塩基形態において個別に好適な有機酸または無機酸と
反応させ、こうして形成された塩を単離することによって調製することができる。代表的
な塩としては、臭酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、吉草酸
塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸
塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石
酸塩、ナフチレート、メシレート、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミ
ン酸塩、グルコヘプトネート、ラクトビオネート、及びラウリルスルホネート塩等が挙げ
られる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１－１９を参照のこと）。
別の場合では、本明細書で開示される化合物は、１つ以上の酸性官能基を含有してもよ
く、したがって、薬学的に許容される塩基により薬学的に許容される塩を形成することが
できる。これらの例における「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に開示さ
れる化合物の比較的無毒の無機及び有機塩基添加塩を指す。これらの塩は同様に、本発明
の化合物の最終単離及び精製時に原位置で調製することができるか、または本発明の精製
化合物をその遊離酸形態において個別に好適な塩基、例えば、薬学的許容される金属カチ
オンの水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩と、アンモニアと、または薬学的に許容され
る有機１級アミン、２級アミン、もしくは３級アミンとを反応させることによって原位置
で調製することができる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩としては、リチウム
、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム塩等が挙げられ
る。塩基添加塩の形成のために有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエ
チルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等
が挙げられる。
本明細書で使用される、「治療する」または「治療」という用語は、障害を治療、治癒
、緩和、軽減、変化、改善、改良、好転するか、またはそれに影響を及ぼすという目的で
、対象、例えば、障害（例えば、本明細書に記載される障害）、障害の症状、または障害
の素因がある対象に、単独でまたはさらなる薬剤と組み合わせて、化合物を適用または投
与することを指す。
本明細書で使用される、「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物を含むように意図
されている。例示的なヒト対象は、障害、例えば、本明細書に記載される障害を有するヒ
ト対象を含む。本発明の「非ヒト動物」という用語は、すべての脊椎動物、例えば、非哺
乳動物（ニワトリ、両生類、爬虫類等）及び哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、家畜化さ
れた及び／または農業的に有用な動物、例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ等が挙
げられる。
「アンタゴニスト」及び「阻害剤」という用語は、生物学的活性を低下させるまたは抑
制する薬剤、例えば、ＴＲＰＡ１等のイオンチャネルの活性を抑制するための薬剤を指す
ために同義的に使用される。ＴＲＰＡ１阻害剤には、本明細書において開示される構造及
び／または機能特性の任意の組み合わせを有する阻害剤が含まれる。
例えば、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの「有効量」は、阻害または治療の本方法に関して
、望ましい投与計画の一部として適用された場合に望ましい臨床または機能結果をもたら
す、調製物中のアンタゴニストの量を指す。理論によって拘束されるものではないが、本
発明の方法で使用する有効量のＴＲＰＡＩアンタゴニストには、ＴＲＰＡ１チャネルの１
つ以上のインビトロまたはインビボでの機能を低下させるために有効なＴＲＰＡＩアンタ
ゴニストの量が含まれる。例示的な機能としては、膜分極（例えば、アンタゴニストは細
胞の脱分極を防いでもよい）、イオン流束、細胞中のイオン濃度、外向き電流、及び内向
き電流が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＲＰＡ１機能に拮抗する化合物には、
ＴＲＰＡ１のインビトロまたはインビボでの機能活性に拮抗する化合物が含まれるが。特
定の機能活性がインビトロアッセイでのみ容易に観察可能である場合、そのインビトロア
ッセイにおいて化合物がＴＲＰＡ１機能を阻害する能力は、その化合物の活性の合理的な
代理物として役立つ。ある特定の実施形態において、有効量は、ＴＲＰＡ１に媒介される
電流を阻害するために十分な量及び／またはＴＲＰＡＩに媒介されるイオン流束を阻害す
るために十分な量である。
本明細書で使用される、「水和物」という用語は、水と親化合物との結合によって形成
された化合物を指す。
本明細書において「予防する」という用語は、当分野において認識されているものであ
り、局所再発等の状態（例えば、疼痛）、癌等の疾患、心不全等の複合性症状群（ｓｙｎ
ｄｒｏｍｅ ｃｏｍｐｌｅｘ）または任意のその他の医学的状態に関して使用される場合
は、当該技術分野で十分に理解されていて、それには、組成物を投与されない対象と比較
して、対象における医学的状態の症状の頻度を低下させるか、またはその発症を遅らせる
組成物の投与が含まれる。それ故に、癌の予防には、例えば、予防的処置を受けている患
者の集団において未処置対照集団と比較して検出可能な癌性増殖の数を低下させること、
及び／または未処置対照集団に対して処置集団において検出可能な癌性増殖の出現を、例
えば、統計上及び／または臨床上有意な量で遅延させることが含まれる。感染の予防には
、例えば、未処置対照集団に対して処置集団において感染の診断数を減少させること、及
び／または未処置対照集団に対して処置集団において感染の症状の発症を遅延させること
が含まれる。疼痛の予防には、例えば、未処置対照集団に対して処置集団において対象が
経験する疼痛感覚の大きさを低下させること、またあるいは疼痛感覚を遅延させることが
含まれる。
本明細書で使用される、「溶媒和物」という用語は、溶媒和によって形成される化合物
（例えば、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせによって形成される化合物
）を指す。
「ＴＲＰＡ１」、「ＴＲＰＡ１タンパク質」、及び「ＴＲＰＡ１チャネル」という用語
は、本出願を通して同義的に使用される。これらの用語は、第ＷＯ２００７／０７３５０
５号の配列番号１、配列番号３、または配列番号５に記載のアミノ酸配列、または同等の
ポリペプチド、またはその機能的生物活性断片を含む、イオンチャネル（例えば、ポリペ
プチド）を指す。ある特定の実施形態において、用語は、配列番号１、配列番号３、また
は配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む、それからなる、または本質的にそれからなる
、ポリペプチドを指す。ＴＲＰＡ１には、ＴＲＰＡ１の機能を保持し、（ｉ）配列番号１
、配列番号３、または配列番号５に記載のアミノ酸配列のすべてまたは一部、（ｉｉ）１
～約２、３、５、７、１０、１５、２０、３０、５０、７５、またはそれ以上の保守的ア
ミノ酸置換を有する、配列番号１、配列番号３、または配列番号５に記載のアミノ酸配列
、（ｉｉｉ）配列番号１、配列番号３、または配列番号５に対して少なくとも７０％、７
５％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性、及び
（ｉｖ）それらの機能的断片を含む、ポリペプチドが含まれる。本発明のポリペプチドは
また、配列番号１、配列番号３、または配列番号５のホモログ、例えば、オルソログ及び
パラログも含む。
いくつかの実施形態において、本方法は、対象における炎症性疾患を治療することを含
み、本方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するこ
とを含む。
いくつかの実施形態において、本方法は、対象における神経障害を治療することを含み
、本方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること
を含む。いくつかの実施形態において、神経障害は、糖尿病、化学的損傷、化学療法、及
びまたは外傷からのものである。
いくつかの実施形態において、本方法は、対象における皮膚科障害を治療することを含
み、本方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するこ
とを含む。例示的な皮膚科障害には、アトピー性皮膚炎、急性掻痒症、乾癬、蕁麻疹、湿
疹、発汗異常性湿疹、口腔内潰瘍、及びおむつかぶれが含まれる。
いくつかの実施形態において、本方法は、対象における呼吸器状態を治療することを含
み、本方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するこ
とを含む。例示的な呼吸器状態は、慢性閉塞性肺疾患等の閉塞性疾患を含む。さらなる例
示的な呼吸器状態は、喘息及び咳を含む。
本発明の別の態様は、ヒト患者への使用または家畜への使用に適している医薬品を特徴
とし、有効量の式（Ｉ）の化合物（もしくはその塩、または本化合物もしくはその塩の溶
媒和物、水和物、酸化代謝産物もしくはプロドラッグ）、及び１つ以上の薬学的に許容さ
れる賦形剤を投与することを含む。本発明は、本出願において提供される疾患または状態
のうちのいずれかの症状を治療または低減するための薬剤または医薬品の製造における式
（Ｉ）の化合物の使用をさらに企図する。特定の疾患または状態を治療する際に用いる式
（Ｉ）の化合物は、特定の疾患または状態に適切である経路を介して投与のために製剤化
され得る。
式（Ｉ）の化合物は、単独でまたは別の治療剤と組み合わせて投与され得る。例えば、
式（Ｉ）の化合物は、抗炎症剤、抗ニキビ剤、抗シワ剤、抗瘢痕剤、抗乾癬剤、抗増殖剤
、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗敗血症剤、抗片頭痛剤、角質溶解剤、または育毛阻害剤の
うちの１つ以上と組み合わせて投与され得る。
式（Ｉ）の化合物は、局所的に、経口、経皮、直腸、膣内、非経口、鼻腔内、肺内、眼
球内、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管
、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、胸骨内、舌下、または吸入によっ
て投与され得る。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、局所的に投与され得る。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、経口投与され得る。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、非経口投与され得る。
式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載される障害の治療、例えば、疼痛の治療をもたら
すまたは生じる経口または非経口（例えば、静脈内）投与に適している水溶解性を有する
分子を含む。いくつかの実施形態において、本化合物は、経口投与に適している組成物に
製剤化される。本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物のＴＲＰＡ１イオンチャネルを阻
害する際の有効性は、実施例１の方法を用いて測定された。表２は、（実施例１の方法に
よって測定される）例示的な化合物のインビトロ有効性のＴＲＰＡ１阻害を開示している
。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、約１００ｎＭ未満（好ましくは、約７５ｎＭ未満、より
好ましくは約２５ｎＭ未満）の実施例１の方法によって得られたＩＣ５０値を有するＴＲ
ＰＡ１イオンチャネルを阻害する化合物を含む。
式（Ｉ）の化合物は、ＴＲＰＡ１イオンチャネルを阻害し得る。いくつかの実施形態に
おいて、式（Ｉ）の化合物は、治療的に有効な様式で本明細書に記載される障害（例えば
、疼痛）を治療するための経口または非経口（例えば、静脈内）薬学的組成物の一部とし
て投与され得る。
本明細書で開示されるある特定の化合物は、特定の幾何学的または立体異性体の形態で
存在し得る。本発明は、シス及びトランス異性体、Ｒ及びＳ鏡像異性体、ジアステレオマ
ー、（ｄ）－異性体、（ｌ）－異性体、それらのラセミ体混合物、ならびにそれらの他の
混合物を含むすべてのそのような化合物を企図し、それらは本発明の範囲内にある。例え
ば、あるキメラ中心が分子中に存在する場合、本発明は、ラセミ混合物、鏡像異性的に濃
縮された混合物、及び実質的に鏡像異性的にまたはジアステレオ選択的に純粋な化合物を
含む。組成物は、例えば、単一鏡像異性体またはジアステレオマーを５０％超、６０％超
、７０％超、８０％超、９０％超、９５％超、または９９％超、含有し得る。追加の不斉
炭素原子が、置換基、例えばアルキル基中に存在してもよい。すべてのそのような異性体
及びそれらの混合物は、本発明中に含まれるように意図されている。
組成物の「鏡像体過剰率」または「鏡像体過剰率（％）」は、以下に示される方程式を
用いて計算することができる。以下に示される例において、組成物は、一方の鏡像体、例
えば、Ｓ鏡像体を９０％、及びもう一方の鏡像体、すなわち、Ｒ鏡像体を１０％含有する
。
ｅｅ＝（９０－１０）／１００＝８０％。
それ故に、一方の鏡像体を９０％及びもう一方を鏡像体の１０％含有する組成物は、８
０％の鏡像体過剰率を有するといわれる。
組成物の「ジアステレオマー過剰率」または「ジアステレオマー過剰率（％）」は、以
下に示される方程式を用いて計算することができる。以下に示される例において、組成物
は、一方のジアステレオマーを９０％、及びもう一方のジアステレオマーを１０％含有す
る。
ｅｅ＝（９０－１０）／１００＝８０％。
それ故に、一方のジアステレオマーを９０％及びもう一方のジアステレオマーを１０％
含有する組成物は、８０％のジアステレオマー過剰率を有するといわれる。
さらに、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）中に存在する原子の１つ以上の同位体を含むこ
とができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、Ｈ（または水素）が、１Ｈ、２Ｈ、またはＤ
（重水素）、及び３Ｈ（トリチウム）を含む任意の同位体形態で置き換えられるもの、Ｃ
が、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含む炭素の任意の同位体形態で置き換えられるもの、
Ｏが、１６Ｏ、１７Ｏ、及び１８Ｏを含む酸素の任意の同位体形態で置き換えられるもの
、Ｎが、１３Ｎ、１４Ｎ、及び１５Ｎを含む窒素の任意の同位体形態で置き換えられるも
の、Ｐが、３１Ｐ及び３２Ｐを含むリンの任意の同位体形態で置き換えられるもの、Ｓが
、３２Ｓ及び３５Ｓを含む硫黄の任意の同位体形態で置き換えられるもの、Ｆが、１９Ｆ
及び１８Ｆを含むフッ素の任意の同位体形態で置き換えられるもの等を含むことができる
。一実施形態において、式（Ｉ）によって表される化合物は、それらの天然の存在度にお
けるその中の原子の異性体を含む。
本明細書で開示されるある特定の化合物は、水和形態を含む、非溶媒和形態、ならびに
溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり
、本発明の範囲内に包含される。本明細書で開示されるある特定の化合物は、複数の結晶
形態または非晶質形態で存在してもよい。一般に、すべての物理的形態は、本発明によっ
て企図される用途で同等であり、本発明の範囲内であることを意図している。
薬学的組成物
本明細書に記載される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され
る塩を含有する薬学的組成物は、本明細書に記載される障害、例えば、対象（例えば、ヒ
ト及び動物）におけるＴＲＰＡ１イオンチャネルの阻害に反応する障害を治療または緩和
するために使用することができる。
薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の量及び濃度、ならびに対象に投与される薬学的組
成物の量は、対象の医学関連の特徴付け（例えば、年齢、体重、性別、他の医学的状態等
）、薬学的組成物中の化合物の溶解性、化合物の有効性及び活性、ならびに薬学的組成物
の投与様式のような、臨床的に意義のある因子に基づいて選択され得る。投与経路及び投
薬計画に関するさらなる情報については、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄ
ｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ
ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０の
５巻、２５．３章を参照されたい。
本明細書で開示される化合物が単独で投与されることは可能であるが、薬学的製剤とし
て化合物を投与することが好ましく、この化合物は、１つ以上の薬学的に許容される希釈
剤、賦形剤、または担体と組み合わせられる。本明細書で開示される化合物は、ヒトまた
は獣医学で用いるための任意の便利な方法で投与のために製剤化され得る。ある特定の実
施形態において、医薬品に含まれる化合物は、それ自体が活性であり得るか、または生理
学的設定において活性化合物に変換することができる、プロドラッグであり得る。
「薬学的に許容される」という語句は、正しい医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺
激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、または妥当な利益／リスク
比に相応する、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適している、化合物、材料
、組成物、及び／または剤形を指すように本明細書で用いられる。
薬学的に許容される担体の例には、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコース、及び
スクロース、（２）デンプン、例えば、コーンスターチ及びジャガイモデンプン、（３）
セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウ、エチルセ
ルロース、及び酢酸セルロース、（４）粉末状トラガント、（５）麦芽、（６）ゼラチン
、（７）タルク、（８）賦形剤、例えば、ココアバター及び坐剤用蝋、（９）油、例えば
、落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油、（１０）グ
リコール、例えば、プロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、
ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール、（１２）エステル、例えば
、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば、水
酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質無含
有の水、（１７）等張食塩水、（１８）リンガー液、（１９）エチルアルコール、（２０
）リン酸緩衝液、（２１）シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）
、ならびに（２２）薬学的製剤において用いられる他の非毒性の適合する物質が含まれる
。
薬学的に許容される抗酸化剤の例には、（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン
酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等
、（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニ
ソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピ
ル、アルファ－トコフェロール等、（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレン
ジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等が含まれる。
固体剤形（例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末剤、顆粒剤等）は、クエン
酸ナトリウムまたはリン酸ニカルシウム等の１つ以上の薬学的に許容される担体、ならび
に／または（１）充填材または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グ
ルコース、マンニトール、及び／もしくはケイ酸、（２）結合剤、例えば、カルボキシメ
チルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／
もしくはアカシア、（３）湿潤剤、例えば、グリセロール、（４）崩壊剤、例えば、寒天
、炭酸カルシウム、ジャガイモ、もしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸
塩、及び炭酸ナトリウム、（５）溶液遅延剤、例えば、パラフィン、（６）吸収加速剤、
例えば、第４級アンモニウム化合物、（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノ
ステアリン酸グリセロール、（８）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土、（
９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固
体ポリエチレングリコール、ラウリン硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物、ならびに（
１０）着色剤、のうちのいずれか、を含むことができる。
液体剤形は、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液
、シロップ剤、及びエリキシル剤を含むことができる。活性成分に加えて、液体剤形は、
当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可
溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、
酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－
ブチレングリコール、油（具体的には、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリ
ーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリ
エチレングリコール、及びソルビタン脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含んで
もよい。
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、
アルミニウムメタハイドロキサイド（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）
、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、ならびにこれらの混合物を含んでもよい。
軟膏、ペースト剤、クリーム剤、及びゲル剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば
、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロ
ース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及
び酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含んでもよい。
粉末剤及びスプレー剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク
、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、またはこれら
の物質の混合物を含むことができる。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素、ならびに
ブタン及びプロパン等の揮発性非置換炭化水素等の特定の通例の高圧ガスをさらに含むこ
とができる。
製剤は、好都合なことに単位剤形で提示され得、薬学技術分野でよく知られている任意
の方法で調製され得る。担体材料と組み合わせて、単位剤形を生成することができる活性
成分の量は、治療されている宿主、特定の投与モードに応じて異なるであろう。担体材料
と組み合わせて、単位剤形を生成することができる活性成分の量は、一般に、治療効果を
もたらす化合物のその量であろう。一般に、１００パーセントのうち、この量は、活性成
分の約１パーセント～約９９パーセント、好ましくは約５パーセント～約７０パーセント
、最も好ましくは約１０パーセント～約３０パーセントの範囲に及ぶであろう。
本明細書で開示される薬学的組成物の錠剤、ならびに他の固体剤形、例えば、糖衣錠、
カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤は、任意選択で、製薬技術分野で周知の腸溶性コーティン
グ及び他のコーティング等のコーティング及びシェルを用いて刻み目をつけるか、または
調製することができる。これらはまた、その中の活性成分をスローまたは制御放出するよ
うに、例えば、所望の放出プロファイルをもたらすための様々な比率のヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、及び／またはマイクロス
フェアを使用して製剤化され得る。これらは、例えば、細菌保持フィルターによる濾過に
よって、または使用直前に滅菌水もしくは何らかの他の無菌注射用媒体に溶解することが
できる無菌固体組成物の形で滅菌剤を組み込むことによって無菌化され得る。これらの組
成物はまた、任意選択で不透明化剤を含有してもよく、活性成分（複数を含む）のみをま
たはそれを優先的に、消化管のある部分で、任意選択で、遅延方式で放出する組成物から
のものであってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質及びワッ
クスが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合、上述の賦形剤のうちの１つ以上を有す
る、マイクロカプセルの形とすることもできる。
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形としては、粉末剤、スプレー剤、軟膏、
ペースト剤、クリーム剤、ローション、ゲル剤、溶液、貼付剤、及び吸入剤が挙げられる
。活性化合物は、薬学的に許容される担体、及び必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤、
または噴射剤と無菌条件下で混合してもよい。
本明細書で開示される製剤は、デバイスを介して送達することができる。例示的なデバ
イスとしては、カテーテル、ワイヤ、ステント、または他の管腔内デバイスが挙げられる
が、これらに限定されない。さらなる例示的な送達デバイスはまた、貼付剤、絆創膏、マ
ウスガード、または歯科用装置が挙げられる。経皮パッチは、体への本明細書で開示され
る化合物の制御送達を提供するという追加された利点を有する。そのような剤形は、適切
な培地中で化合物を溶解または分散させることによって調製することができる。吸収促進
剤は、皮膚を横切る化合物の流束を増大させるためにも使用することができる。このよう
な流束の割合は、流量制御膜を提供するか、または化合物をポリマーマトリックスまたは
ゲルに分散させることによって制御することができる。
眼科用製剤、眼軟膏、点眼剤、溶液等は、本発明の範囲内にあるように企図されている
。
ある場合には、薬物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射から薬物の放出
を遅らせることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶質または非結晶質材料の液状
懸濁液を使用することによって達成し得る。次いで、薬物の吸収の速度は、その溶解速度
によって異なり、同様に、結晶サイズ及び結晶形によって異なっていてもよい。あるいは
、非経口投与された剤型の遅延吸収は、この薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁するこ
とによって達成される。
注射可能なデポー剤は、ポリラクチド－ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中に対象
化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに
対する薬物の比率、及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御
することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルソエステル）及びポリ（無
水物）を含む。注射可能なデポー製剤はまた、生体組織に適合するリポソームまたはマイ
クロエマルション中に薬物を捕捉することによっても調製される。
本明細書で開示される化合物が、医薬としてヒト及び動物に投与される場合には、それ
らは、それ自体で提供することができるか、または例えば、薬学的に許容される担体と組
み合わせて０．１～９９．５％（より好ましくは、０．５～９０％）の活性成分を含有す
る薬学的組成物として提供することができる。
製剤は、局所的に、経口、経皮、直腸、膣内、非経口、鼻腔内、肺内、眼球内、静脈内
、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮
下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、胸骨内、または吸入によって投与され得る。
ある特定の実施形態は、ＴＲＰＡ１媒介電流を１マイクロモル以下のＩＣ５０で阻害す
る薬剤と、シロップ、エリキシル剤、懸濁液、スプレー、ロゼンジ、チュアブルロゼンジ
、粉末剤、及びチュアブル錠剤からなる群から選択される水性液体または口内で溶解する
固体の形態の経口に許容される薬学的担体とを含む経口投与用鎮咳組成物である。かかる
鎮咳組成物は、抗ヒスタミン剤、５－リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、
Ｈ３阻害剤、β－アドレナリン作用性受容体作動薬、キサンチン誘導体、α－アドレナリ
ン作用性受容体作動薬、マスト細胞安定剤、去痰剤、ならびにＮＫ１、ＮＫ２、及びＮＫ
３タキキニン受容体拮抗薬からなる群から選択される、咳、アレルギー、または喘息症状
を治療するための１種以上のさらなる薬剤を含むことができる。
さらに別の実施形態は、ＴＲＰＡ１媒介電流を１マイクロモル以下のＩＣ５０で阻害す
る薬剤を含む肺または経鼻送達用エアロゾル薬学的組成物を含有する定量エアロゾルディ
スペンサーである。例えば、それは、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、またはエアージェッ
ト噴霧器であり得る。
投薬量
本発明の薬学的組成物中の活性成分の実際の投薬量は、特定の患者、組成物、及び投与
の様式について所望の治療反応を達成させるのに有効である活性成分の量を、患者に毒性
がなく得るように変化させ得る。
選択される投薬量は、種々の因子、例えば、用いられる本明細書で開示される具体的な
化合物、またはそのエステル、塩、もしくはアミドの活性、投与の経路、投与の時間、用
いられる具体的な化合物の排出の速度、治療の期間、用いられる具体的な化合物と組み合
わせて使用されるその他の薬物、化合物、及び／または物質、治療される患者の年齢、性
別、体重、状態、一般的健康、及びこれまでの病歴、ならびに医薬技術で周知の因子等に
よって異なるであろう。
当該技術において通常に技術を有する医師または獣医は、必要な薬学的組成物の有効量
を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医は、薬学的組成物に用
いられる本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされる用量よ
りも少ない量で開始し、その投薬量を所望の効果を達成するまで徐々に増やすことができ
る。
一般に、本発明の化合物の適当な１日当たりの用量は、治療効果を生ずるのに有効な最
も低い用量である化合物の量であろう。このような有効量は、一般に、上記の因子に応じ
て異なるであろう。一般に、患者のための本発明の化合物の静脈内、脳室内、髄腔内、及
び皮下用量は、１日当たりの体重１Ｋｇ当たり約０．０００１～約１００ｍｇの範囲にあ
るであろう。例えば、この用量は、１～５０、１～２５、または５～１０ｍｇ／ｋｇであ
り得る。
所望ならば、活性化合物の有効１日量は、１日を通じて適当な間隔で、任意選択的に単
位剤形で、２回、３回、４回、５回、６回、またはそれ以上の下位用量として別々に投与
され得る。
治療の方法
本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される障害を治療または予防するため
に使用することができる。例えば、ＴＲＰＡ１阻害活性を有する化合物は、ＴＲＰＡ１と
関連する疾患または状態を予防、治療、またはその症状を緩和するために本明細書に提供
される。式（Ｉ）の化合物、または１つ以上の式（Ｉ）の化合物を含有する薬学的組成物
は、ＴＲＰＡ１の阻害によって治療可能なもののような、本明細書に記載される障害、状
態、または疾患を治療するために投与され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬
学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、例えば、軽度から中等度の急性術後疼痛の管
理における周術期の鎮痛剤として、そして、中等度から重度の急性疼痛の管理におけるオ
ピオイド鎮痛薬の補助剤として有用である。治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む薬学的
組成物は、臨床的に安全かつ有効な様式で疼痛の治療のために患者に投与することができ
、これには、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物の１つ以上の別々の投与が含まれる。
さらなる例示的な方法は、末梢性糖尿病性神経障害（ＰＤＮ）及び化学療法誘発性末梢性
神経障害（ＣＩＰＮ）を含む。例えば、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的
に許容される塩を含む薬学的組成物は、対象における疼痛を治療するために１日以上の治
療期間にわたって１日当たり複数回（例えば、１日２回）、それを必要とする対象に（例
えば、静脈内に）投与することができる。式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物はまた、
例えば、閉塞性疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（例えば、低温誘発
性喘息、運動誘発性喘息、アレルギー誘発性喘息、及び職業性喘息）、ならびに咳のよう
な呼吸器状態を治療または緩和するために使用することもできる。
ＴＲＰＡ１受容体の仲介に関係している疾患の治療の際に当業者は、以下に提示される
試験結果から治療有効量の式（Ｉ）の化合物を決定することができるであろう。一般に、
本発明の化合物の適当な１日当たりの用量は、治療効果を生ずることができる最も低い用
量である化合物の量であろう。このような有効量は、一般に、様々な因子に応じて異なる
であろう。一般に、患者のための本発明の化合物の経口、舌下、直腸の、静脈内、局所、
経皮、吸入、及び脳室内用量は、１日当たりの体重１Ｋｇ当たり約０．０００１～約１０
０ｍｇの範囲にあるであろう。例えば、この用量は、１～５０、１～２５、または５～１
０ｍｇ／ｋｇであり得る。例えば、治療有効量は、治療される患者の体重１Ｋｇ当たり約
０．００１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは治療される患者の体重１Ｋｇ
当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇであろうことが企図されている。１日を
通じて適当な間隔で、２回以上の下位用量の形で治療有効量を投与することが適切であり
得る。当該下位用量は、例えば、それぞれ、単位剤形当たり約０．１ｍｇ～約１０００ｍ
ｇ、より具体的には、約１～約５００ｍｇの活性成分を含有する、単位剤形として製剤化
され得る。
投与の正確な用量及び頻度は、当業者に周知であるように、使用される式（Ｉ）の具体
的な化合物、治療される特定の状態、治療される状態の重症度、特定の患者の年齢、体重
、及び一般的な健康状態、ならびに患者が摂取し得るその他の薬剤によって異なる。さら
に、当該「治療有効量」は、治療される患者の応答に応じて、及び／または本発明の化合
物を処方する医師の評価に応じて低下させても、増加させてもよい。したがって、上述の
有効な１日当たりの量は、ガイドラインのみである。当該技術において通常に技術を有す
る医師または獣医は、必要な薬学的組成物の有効量を容易に決定し、処方することができ
る。
本明細書に記載される化合物または組成物による治療に適している例示的な障害は、以
下に提供される。
疼痛
ＴＲＰＡ１の調節に有用である式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける疼痛
の治療及び／または予防に適している鎮痛剤の製剤化において使用することができる。Ｔ
ＲＰＡ１の内因性活性因子は、組織損傷、炎症、及び代謝的負荷を含む多くの病的状態時
に生成される。本発明の化合物及び薬学的組成物は、神経因性疼痛を含むＴＲＰＡ１の活
性化から生ずる疼痛を治療するために投与することができる。関連のある神経因性疼痛と
しては、疼痛を伴う糖尿病性神経障害、化学療法誘導性末梢神経障害、腰痛、三叉神経痛
、ヘルペス後神経痛、坐骨神経痛、及び複合性局所疼痛症候群が挙げられるが、これらに
限定されない。
本明細書に提供される組成物及び方法はまた、炎症及び炎症性疼痛の治療時の治療に関
連して使用され得る。かかる障害は、リウマチ性関節炎、骨関節炎、顎（ｔｅｍｐｅｒｏ
ｍａｎｄｉｂｕｌａｒ）障害を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に提供され
る組成物及び方法は、頭痛、例えば、偏頭痛を治療するために使用され得る。
開示される化合物はまた、内臓痛及び炎症の治療に有用であり得る。関連疾患は、膵炎
、炎症性腸疾患、大腸炎、クローン病、子宮内膜症、骨盤痛、及びアンギナを含む。
本明細書で開示される化合物を使用することができるさらなる例示的な疼痛兆候には、
顎障害、癌疼痛（基礎疾患または治療によって生ずる）、火傷疼痛、口内疼痛、癌治療に
よる口内疼痛、圧搾及び損傷誘発性疼痛、切開疼痛、骨疼痛、鎌状細胞疾患疼痛、線維筋
痛、及び筋骨格痛が含まれる。ＴＲＰＡ１は、癌関連疼痛（例えば、Ｔｒｅｖｉｓａｎ
ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｍａｒｃｈ １１，２０１３を参照のこと）、術
後疼痛（例えば、Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ，Ａｎａｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，Ｖ １１７，Ｎ
ｏ．１（２０１２）を参照のこと、病的疼痛（例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｐａｉｎ
（２０１１）を参照のこと）、及び化学的損傷に関連した疼痛（例えば、Ｍａｃｐｈｅｒ
ｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｏｃ
ｔｏｂｅｒ １７，２００７ ２７（４２）：１１４１２－１１４１５を参照のこと）に
おいて役割を果たすことを示している。
痛覚過敏症（例えば、機械的痛覚過敏症、低温痛覚過敏症）、または疼痛（例えば、急
性、慢性）に対する感受性の増加。多種化学物質過敏症は、呼吸器症状及び頭痛を含む多
臓器症状を有する化学的曝露に関連がある障害である。
異痛症（例えば、皮膚異痛症、例えば、頭部、頭部外）は、疼痛を通常引き起こさない
刺激、例えば、温度または物理的刺激による疼痛であり、一般に、通常、有痛性である刺
激への極端な過度の反応を指す、痛覚過敏症とは異なる。
偏頭痛
ＴＲＰＡ１の調節に有用である式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける偏頭
痛の治療及び／または予防に適している薬剤の製剤化において使用することができる。Ｔ
ＲＰＡ１活性因子への曝露は、感受性集団において偏頭痛を引き起こすことが示されてい
る。かかる活性因子としては、ウンベルロン、ニトログリセリン、タバコの煙、及びホル
ムアルデヒドが挙げられるが、これらに限定されない。したがって、本発明のＴＲＰＡ１
拮抗薬は、慢性及び急性偏頭痛の治療のためにかなり考え得る治療法を表す。
炎症性疾患及び障害
本明細書に提供される組成物及び方法はまた、炎症性疾患の治療に関連して使用され得
る。これらの疾患としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ性関節炎、骨関節炎、炎
症性腸疾患、糸球体腎炎、神経炎症性疾患、例えば多発性硬化症、及び免疫系の障害が挙
げられるが、これらに限定されない。ＴＲＰＡ１は、膵臓疼痛及び炎症において役割を果
たすことが示されている（例えば、Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎ
ｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０１１ Ａｐｒｉｌ；１４０（４）：１２８３－１２９１を参照の
こと）。
末梢性神経障害、例えば、糖尿病性神経障害は、神経細胞及び炎症性要素を含む特定の
状態である。機械論によって拘束されるものではないが、本発明のＴＲＰＡ１拮抗薬は、
糖尿病性神経障害が含まれるが、これに限定されない末梢性神経障害を治療するのに有用
であり得る。末梢性神経障害の治療（例えば、炎症の低減）の際のそれらの使用に加えて
、対象阻害剤はまた、末梢性神経障害に関連する疼痛を低減させる際に有用であり得る。
ＴＲＰＡ１は、神経障害及び神経障害疼痛において役割を果たすことが示されている（例
えば、Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ２００９；１１１：１４７
－５４及びＫｏｉｖｉｓｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ ２０１１を参照のこと）。
神経性炎症は、しばしば、神経過剰興奮性が炎症を引き起こすペプチドの放出をもたら
す場合に起こる。これらのペプチドは、物質Ｐ及びＣＧＲＰを含む。ＴＲＰＡ１の遮断は
、神経細胞活性を軽減し得、それ故に、神経性炎症を遮断し得る。例えば、気道中の神経
性炎症は、喘息及びアレルギー性鼻炎を引き起こし得、持続時間における神経性炎症はま
た、偏頭痛疼痛を介在し得る。
膵炎
膵炎は、膵臓の炎症である。膵臓は、胃の後ろ側にあり、十二指腸の近くにある大きな
腺である。通常、消化酵素は、食物を消化し始める場合に、小腸に到達するまで活性化し
ない。しかしながら、これらの酵素が膵臓内で活性化する場合、それらは膵臓それ自体を
「消化し」始める。ＴＲＰＡ１は、膵臓疼痛及び炎症において役割を果たすことが示され
ている（例えば、Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ
．２０１１ Ａｐｒｉｌ；１４０（４）：１２８３－１２９１を参照のこと）。
急性膵炎は、通常は、以下だけではないが、胆石またはアルコール乱用によって引き起
こされる。急性膵炎は、通常は、数日間存続し得る上腹部の疼痛から始まる。この疼痛は
、重篤であり得、絶えず続くようになる。疼痛は、腹部に隔絶されていてもよいし、また
は背中及びその他の範囲に至っていてもよい。時には及びある患者については、疼痛は突
然であり、強い。ある時には、または他の患者については、疼痛は食後に悪くなる軽度の
疼痛として始まる。急性膵炎を有するある人は、重症であるように見え、かつ重症である
と感じる場合が多い。その他の症状としては、膨張し、かつ柔らかい腹部、悪心、嘔吐、
発熱、及び頻脈を挙げ得る。急性膵炎の重症例は、脱水及び低血圧を引き起こし得、さら
には臓器不全、内出血、または死を招く場合さえあり得る。
急性膵炎に罹っている間は、アミラーゼ及びリパーゼの血中レベルは、少なくとも３倍
まで上昇する場合が多い。グルコース、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、カリウ
ム、及び重炭酸塩の血中レベルの変化も起こり得る。
現在の治療法は、発作の重症度によって異なる。治療は、一般的に、重要な身体機能を
サポートし、疼痛を管理し、合併症を防止するために策定される。急性膵炎は、典型的に
は数日で解消するが、発作中の疼痛管理が必要である場合が多い。本明細書で開示される
化合物は、急性膵炎に付随する疼痛を軽減するために使用することができる。
膵臓に対する損傷が続く場合には、慢性膵炎が発症し得る。慢性膵炎は、消化酵素が膵
臓及び近くの組織を攻撃し、破壊し、瘢痕化及び疼痛を引き起こす場合に生じる。慢性膵
炎は、アルコール依存症によって、あるいは閉塞し、損傷し、または狭窄した膵管によっ
て引き起こされ得る。さらに、遺伝因子がこの疾患に影響を及ぼすと思われ、ある症例で
は、特定できる原因が存在しない（いわゆる特発性膵炎）。
慢性膵炎を有する大部分の人は、腹痛を有する。この疼痛は、飲食する場合に悪化し、
背中まで広がるか、絶えず続き、何もできない状態になり得る。その他の症状としては、
悪心、嘔吐、体重減少、及び脂肪質大便が挙げられる。
疼痛の軽減は、慢性膵炎の治療における最初の段階である。一旦疼痛が管理されると、
高炭水化物及び低脂肪食事計画が導入される。膵臓の酵素は、損傷した膵臓から低下した
酵素産生を補うことを促進するために使用され得る。場合によっては、インスリンまたは
その他の薬物が血中グルコースを制御するために必要とされる。
疼痛は、典型的には薬物療法を使用して管理されるが、外科手術が疼痛を軽減するため
に必要となり得る。外科手術は、膨張した膵管を空にする、または重症を負った膵臓の一
部を２～１０箇所取り出すために必要であり得る。
疼痛は、頻繁に慢性膵炎を呈する。例えば、疼痛は、アルコール性慢性膵炎を有する患
者の約７５％、遅発性特発性慢性膵炎を有する患者の約５０％、及び早期発症型特発性慢
性膵炎を有する患者の１００％存在する（ＤｉＭａｇｎｏ，１９９９，Ｇａｓｔｒｏｅｎ
ｔｅｒｏｌｏｇｙ １１６（５）：１２５２－１２５７）。
疼痛を有する少数の患者は、外科手術または内視鏡で治療することが比較的容易である
容易に特定可能な病変を有する。その他の患者では、疼痛は、高められた膵臓内圧、虚血
、及び線維症を含む、種々の原因から生じると考えられる場合が多い。しかしながら、理
論によって拘束されるものではないが、これらの現象は、疼痛の根本にある原因である可
能性が低い。むしろ、疼痛は、神経周膜に対する損傷、その後の炎症のメディエーター及
び産物に対する神経の曝露によって誘発される神経細胞感作の背景に起因し得る。
慢性膵炎を有する患者における効果的な疼痛管理の重要性を考慮に入れると、痛みの症
状を治療するためのさらなる療法が重要であり、有用である。本明細書で開示される化合
物は、慢性膵炎に付随する疼痛を管理するのに使用することができ、それらは、単独でま
たは慢性膵炎を有する患者を管理する治療計画全体の一部として使用することができる。
例えば、化合物は、慢性膵炎を有する患者を管理するために策定される治療計画の一部と
して膵臓酵素及び／またはインスリンと共に投与することができる。
癌治療は、痛みを伴うだけでなく、健常組織に対しても毒性を持ち得る。いくつかの化
学療法剤は、痛みを伴う神経障害を引き起こし得る。したがって、本明細書で開示される
化合物は、神経障害を引き起こす癌治療に付随する疼痛及び／または炎症の治療のために
かなり考え得る治療法を表し得る。
プロスタグランジンの主要な機能は、胃粘膜を保護することにある。この機能には、細
胞増殖において重要な役割を果たすヒト胃細胞の細胞内カルシウムレベルの調節が含まれ
る。したがって、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）によるプロスタグランジンの阻
害は、胃細胞へのカルシウム流入を阻止することができる（Ｋｏｋｏｓｋａ ｅｔ ａｌ
．（１９９８）Ｓｕｒｇｅｒｙ（Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ）１２４（２）：４２９－４３７）。
炎症を最も効果的に軽減するＮＳＡＩＤもまた、最も重大な胃腸損傷を生じる（Ｃａｎａ
ｄｉａｎ Ｆａｍｉｌｙ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，５ Ｊａｎｕａｒｙ １９９８，ｐ．１
０１）。それ故に、特定の細胞型においてカルシウムチャネルを独立して調節する能力は
、抗炎症療法のこのような副作用を軽減するのに役立ち得る。さらにまたはあるいは、本
明細書で開示されるＴＲＰＡ１阻害性化合物の投与は、ＮＳＡＩＤと組み合わせてもよく
、したがって低減した投薬量のＮＳＡＩＤを使用して疼痛の軽減を促進し得る。
ＴＲＰＡ１は、慢性膵炎における進行中の痛覚を仲介し得、膵炎において急性炎症を慢
性炎症及び痛覚過敏症に形質転換することに関与し得る。ＴＲＰＡ１はまた、例えば、鼻
腔及び口腔粘膜内、ならびに呼吸器膜の刺激及び火照りを仲介し得る。
神経障害
ＴＲＰＡ１の過活性が毒性カルシウム過負荷をもたらし得るため、ＴＲＰＡ１拮抗薬は
また、糖尿病、化学傷害、化学療法、スタチン等の薬、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、ファブリ病、
ビタミン欠乏、Ｍａｒｉｅ－Ｃｈａｒｃｏｔ Ｔｏｏｔｈ病等の遺伝的多発性神経障害、
及び外傷に付随する神経障害を予防する際に有用性がある。筋萎縮性側索硬化症等の末梢
性神経変性病はまた、ＴＲＰＡ１拮抗薬による治療の可能性があり得る。
肺疾患及び咳
本明細書で開示される組成物及び方法はまた、喘息（運動誘発性喘息、アトピー性喘息
、アレルギー性喘息を含む）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ、肺気腫）、嚢胞性線維症、
気管支拡張症、細気管支炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、閉塞性細気管支炎
（ポップコーンワーカー肺）、ジアセチル、ホルムアルデヒド、及びその他の刺激薬への
曝露を含む化学曝露による疾患が挙げられるが、これらに限定されない、肺疾患の治療と
関連して使用され得る。これらの状態はまた、結核、石綿肺症、放射線性線維症、過敏性
肺炎、乳児呼吸窮迫症候群、特発性肺線維症、特発性間質性肺炎 サルコイドーシス、好
酸球性肺炎、リンパ脈管筋腫症、肺ランゲルハンス細胞組織球増加症、及び肺胞タンパク
症を含む拘束性肺疾患；上気道感染症（例えば、風邪、副鼻腔炎、扁桃腺炎、咽頭炎、及
び喉頭炎）ならびに下気道感染症（例えば、肺炎）を含む気道感染症；悪性（例えば、小
細胞肺癌、非小細胞肺癌、腺癌、扁平上皮細胞癌、大細胞未分化癌、カルチノイド、中皮
腫、肺の転移性癌、転移性生殖細胞癌、転移性腎細胞癌）または良性（例えば、肺過誤腫
、先天性形成異常、例えば、肺分画症及び先天性嚢胞性腺腫様奇形（ＣＣＡＭ））を含む
呼吸器腫瘍；胸膜腔病（例えば、膿胸及び中皮腫）；ならびに肺血管疾患、例えば、肺塞
栓症、例えば、血栓塞栓症、及び空気塞栓症（医原性）、肺動脈高血圧症、肺浮腫、肺出
血、肺胞への血液漏出をもたらす肺の毛細血管への炎症及び傷害を含む。治療され得るそ
の他の状態は、呼吸メカニズムに影響を及ぼす障害（例えば、閉塞性睡眠時無呼吸、中枢
性睡眠時無呼吸、ギランバレー症候群、及び重症筋無力症）を含む。
本発明の化合物はまた、咳（痰の産生を有するまたは有さない）、喘息に付随する咳、
インフルエンザに付随する咳、喀血（ｈａｅｍｏｐｔｙｓｉｓ）、未知の病因の咳、及び
化学曝露による咳を治療、軽減、または予防するのに有用であり得る。
皮膚障害
かゆみを引き起こす多くの薬剤は、直接的にまたはＴＲＰＡ１下流に結合する受容体の
活性化を介してＴＲＰＡ１を活性化する。本明細書に提供される組成物及び方法はまた、
かゆみの治療に関連して使用され得る。兆候としては、接触性皮膚炎、毒ツタ等の外来化
学物質への曝露によって引き起こされる状態、リンパ腫を含む癌によるかゆみ、クロロキ
ン等の薬剤によって引きこされるかゆみ、薬物代謝産物によるかゆみ、または乾燥皮膚に
よるかゆみが挙げられるが、これらに限定されない。
さらなる例示的な兆候には、アトピー性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、湿疹、発汗異常性湿疹
、口腔内潰瘍、おむつかぶれが含まれる。
かゆみ
かゆみ、または急性掻痒症は、例えば、環境において有害な薬剤に対して警告すること
によって重要な保護機能を役立てながら、例えば、多くの皮膚、全身性及び神経系疾患を
伴う消耗性状態であり得る。かゆみのいくつかの形態は、ヒスタミンシグナル伝達によっ
て仲介され、したがって、例えば、抗ヒスタミン剤による治療の影響を受けやすい。しか
しながら、最も病態生理的なかゆみの状態は、抗ヒスタミン剤治療に鈍感になる。本発明
の化合物及び薬学的組成物は、かゆみを治療するために投与することができる。
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、皮膚の慢性のかゆみ及び炎症障害である。重篤なＡＤを
有する患者は、アトピックマーチ（ａｔｏｐｉｃ ｍａｒｃｈ）としても知られている、
喘息及びアレルギー性鼻炎を発症し得る。皮疹及び掻痒症は、アトピー性疾患に付随し得
る。例えば、ＡＤ及び乾癬において慢性のかゆみには、例えば、ロバストな引っ掻き、例
えば、湿疹、腎不全、肝硬変、神経系傷害、いくつかの癌からの広範囲の表皮過形成のよ
うな病態生理学的特徴が含まれる。
アレルギー性接触性皮膚炎は、炎症及び持続性掻痒症に付随する一般的な皮膚病である
。
本明細書で開示される方法は、皮膚浮腫、ケラチン生成細胞過形成、神経の成長、白血
球浸潤、及び抗ヒスタミン剤耐性引っ掻き挙動を阻害し得る。本明細書で開示される方法
は、例えば、外因性刺激物、例えば、ハプテン、オキサゾロン、ウルシオール（例えば、
毒ツタからの）へのアレルギー反応を阻害し得る。
疾患及び損傷モデル
ＴＲＰＡ１機能を拮抗する化合物は、前述の損傷、疾患、障害、または状態のうちのい
ずれかの予防及び治療に有用であり得る。これらの化合物の活性のインビトロアッセイに
加えて、それらの効力は、１つまたはそれ以上の動物モデルで容易に試験することができ
る。疼痛を研究するための多くの動物モデルが存在する。様々なモデルは、損傷、疾患、
または他の状態をもたらす疼痛を模擬体験するために様々な薬剤または手段を用いる（Ｂ
ｌａｃｋｂｕｒｎ－Ｍｕｎｒｏ（２００４） Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２５：２９９－３０５（例えば、表１、３、または４
を参照のこと））。次いで、障害のある（ｃｈａｌｌｅｎｇｅｄ）動物の行動特性を観察
することができる。動物における疼痛を軽減し得る化合物または手段は、試験化合物（複
数を含む）または手段の存在対不在下で、障害のある動物の行動特性を観察することによ
って容易に試験することができる。
慢性疼痛を研究するために使用される例示的な行動試験としては、自発性疼痛、異痛症
、及び痛覚過敏症の試験が挙げられる。自発性疼痛、姿勢、歩行、侵害防御サイン（例え
ば、足舐め、過剰身づくろい、過剰探索行動、損傷した身体部分の防御、及び自咬）を観
察することができる。誘発された疼痛を測定するために、行動反応は、熱に曝露させた後
に調べることができる（例えば、熱傷モデル）。
疼痛の例示的な動物モデルとしては、Ｔｒｅｖｉｓａｎモデル、ならびにストレプトゾ
トシン誘発性の疼痛を伴う糖尿病性神経障害、ボルテゾミブ誘発性末梢性神経障害、及び
オキサリプラチン誘発性末梢性神経障害を含むＫｏｉｖｉｓｔｏ参照に記載されるモデル
；Ｃｈｕｎｇモデル、坐骨神経部分損傷モデル、カラゲニン誘発痛覚過敏モデル、完全フ
ロイントアジュバント誘発痛覚過敏モデル、熱傷モデル、ホルマリンモデル、及びＢｅｎ
ｎｅｔｔモデルが挙げられるが、これらに限定されない。
Ｔｒｅｖｉｓａｎ参照において、化学療法誘導性末梢性神経障害モデルは、ボルテゾミ
ブまたはオキサリプラチンによる治療によってマウスにおけるＣＩＰＮ表現型である場合
、誘導を含む（Ｔｒｅｖｉｓａｎ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ ７３
，３１２０－３１３１，２０１３）。ＴＲＰＡ１の阻害剤による動物の治療は、フォン・
フレイヘアー試験、ホットプレート試験、低温刺激、化学的痛覚過敏症、またはロタロッ
ド試験等の種々の侵害性試験のうちのいずれかを用いて評価することができる。
Ｋｏｉｖｉｓｔｏ参照における末梢性糖尿病性神経障害（ＰＤＮ）のモデルは、ストレ
プトゾトシンを用いたラットにおける真性糖尿病（ＤＭ）を誘発すること、及びＴＲＰＡ
１アゴニストの足底内によって誘発された軸索反射を評価することを含む。（Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１１） ＴＲＰＡ１を阻害する化合物に
よる治療は、皮膚軸索反射のＤＭ誘発性減衰の低下について評価することができる。
神経因性疼痛（炎症を伴わない）のＣｈｕｎｇモデルは、１つ以上の脊髄神経の結紮を
伴う（Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００４） Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ９９
：３５－４５、Ｋｉｍ ａｎｄ Ｃｈｕｎｇ（１９９２） Ｐａｉｎ ５０：３５５－３
６３）。脊髄神経の結紮は、熱痛覚過敏、冷感異痛、及び進行中の疼痛を含む、動物の種
々の行動変化をもたらす。ＴＲＰＡ１を拮抗する化合物を結紮動物に投与して、これらの
化合物がこれらの結紮誘発行動変化を化合物の不存下で観察される行動変化と比べて軽減
するか否かを評価することができる。
カラゲニン誘発痛覚過敏及び完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）誘発痛覚過敏は、
炎症性疼痛のモデルである（Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００３） Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ３０４：５６－６２、ＭｃＧａｒａｕ
ｇｈｔｙ ｅｔ ａｌ．（２００３） Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １４０：１３８
１－１３８８、Ｈｏｎｏｒｅ ｅｔ ａｌ．（２００５） Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅ
ｘｐ Ｔｈｅｒ）。ＴＲＰＡ１を拮抗する化合物は、カラゲニンまたはＣＦＡ投与動物に
投与して、これらの化合物が冷感、機械的、または熱痛覚過敏を化合物の不存在下で観察
される痛覚過敏と比べて軽減するか否かを評価することができる。さらに、ＴＲＰＡ１を
拮抗する化合物の冷感及び／または機械的痛覚過敏を軽減する能力も、これらのモデルで
評価することができる。典型的には、カラゲニン誘発痛覚過敏モデルは、急性炎症性疼痛
を模倣すると考えられ、ＣＦＡモデルは、慢性疼痛及び慢性炎症性疼痛を模倣すると考え
られる。
炎症性疼痛の例示的なモデルとしては、足底内ブラジキニン注射のラットモデルが挙げ
られる。簡潔に言えば、動物の基本温度感受性は、Ｈａｒｇｒｅａｖｅ装置を用いて評価
される。次いで、ＴＲＰＡ１遮断薬が全身投与される。ブラジキニンは、その後、足に注
射され、痛覚過敏が発症させられる。次いで、熱逃避潜時が、次の数時間にわたって多数
の時間点で測定される（Ｃｈｕａｎｇら、２００１、Ｖａｌｅら、２００４）。
炎症は、疼痛に対する重要な寄与因子である場合が多い。したがって、抗炎症剤として
働く化合物を同定することは有用である。神経活性を低下させる多数の化合物はまた、神
経性炎症も抑える。炎症を直接測定するために、ラットの足の体積を、プレチスモメータ
ーを使用して評価することができる。ベースライン測定を行った後に、カラゲニンを足に
注射することができ、ビヒクルまたは薬物を用いて処置した動物の足の体積を時間の経過
にわたって監視することができる。足の腫脹を低下させる薬物は、抗炎症性であると見な
される。
偏頭痛は、著しい疼痛に関連し、かつ正常な仕事を仕上げることができないことに関連
する。ラット神経原性炎症モデル（Ｂｕｚｚｉ ｅｔ ａｌ（１９９０） Ｂｒ Ｊ Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ；９９：２０２－２０６を参照のこと）及びＢｕｒｓｔｅｉｎモデル（
Ｓｔｒａｓｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９６） Ｎａｔｕｒｅ ３８４：５６０－５
６４を参照のこと）を含む、偏頭痛のいくつかのモデルが存在する。
Ｂｅｎｎｅｔｔモデルは、慢性疼痛を反映するために足の長期虚血を使用する（Ｘａｎ
ｔｈｏｓ ｅｔ ａｌ．（２００４） Ｊ Ｐａｉｎ ５：Ｓ１）。これは、術後疼痛、
複合性局所疼痛症候群、及び反射性交感神経性ジストロフィーを含む、慢性疼痛のための
動物モデルを提供する。長期虚血は、機械的刺激に対する痛覚過敏、寒冷に対する感受性
、疼痛行動（例えば、足を震わせる、舐める、及び／またはかばうこと）、及び痛覚異常
鋭敏を含む、動物の行動変化を誘発する。ＴＲＰＡ１を拮抗する化合物を、障害のある動
物に投与して、これらの化合物がこれらの行動のいずれかまたはすべてを化合物の不存在
下で観察される行動と比べて軽減するか否かを評価することができる。同様の実験を、術
後疼痛を模倣するのに使用することができる熱傷または紫外線熱傷モデルで行うことがで
きる。
神経因性疼痛のさらなるモデルとしては、脊髄損傷に基づく中心性疼痛モデルが挙げら
れる。慢性疼痛は、例えば、脊髄の外科的に曝露された部分の上に錘しを落とすことによ
って脊髄損傷を誘発させることによって生じさせる（例えば、落錘モデル）。脊髄損傷は
、さらに、脊髄を粉砕もしくは圧縮することによって、光化学物質を使用して神経毒を送
達させることによって、または脊髄を片側切断することによって誘発され得る。
神経因性疼痛のさらなるモデルとしては、末梢性神経損傷モデルが挙げられる。例示的
なモデルとしては、神経腫モデル、Ｂｅｎｎｅｔｔモデル、Ｓｅｌｔｚｅｒモデル、Ｃｈ
ｕｎｇモデル（Ｌ５またはＬ５／Ｌ６で結紮）、坐骨神経寒冷神経剥離モデル、下位尾幹
切除モデル、及び坐骨神経炎症性神経炎モデルが挙げられる。同文献。
特定の疾患に付随する神経因性疼痛の例示的なモデルも利用できる。糖尿病及び帯状疱
疹は、神経因性疼痛を伴う場合が多い２つの疾患である。急性帯状疱疹エピソードの後で
あっても、ある患者は、ヘルペス後神経痛を患い続け、長年の間持続する疼痛を経験する
。帯状疱疹及び／またはヘルペス後神経痛によって引き起こされる神経因性疼痛は、ヘル
ペス後神経痛モデル（ＰＨＮ）で研究することができる。糖尿病性神経障害は、糖尿病性
マウスモデル、及び糖尿病性神経障害の化学誘発モデルで研究することができる。
上記で概説したように、癌性疼痛は、多数の原因のうちのいずれかを有し得、多数の動
物モデルが、例えば、化学療法剤または腫瘍浸潤に関連した癌性疼痛を調べるために存在
する。毒素が関連した癌性疼痛の例示的なモデルとしては、ビンクリスチン誘発性末梢神
経障害モデル、タキソール誘発性末梢神経障害モデル、及びシスプラチン誘発性末梢神経
障害モデルが挙げられる。腫瘍浸潤によって引き起こされる癌性疼痛の例示的なモデルは
、癌浸潤疼痛モデル（ＣＩＰ）である。
原発性及び転移性骨癌は、猛烈な痛みを伴う。マウス大腿骨癌性疼痛モデル（ＦＢＣ）
、マウス踵骨癌性疼痛モデル（ＣＢＣ）、及びラット脛骨癌モデル（ＴＢＣ）を含む、骨
癌性疼痛のいくつかのモデルが存在する。同文献。
疼痛のさらなるモデルは、ホルマリンモデルである。カラゲニン及びＣＦＡモデルのよ
うに、ホルマリンモデルは、動物への刺激物質の皮内または腹腔内注射を伴う。ホルマリ
ン（ホルムアルデヒドの３７から４０％パーセント溶液）の注射は、足の皮内注射のため
に最も一般的に使用される薬剤である（ホルマリン試験）。０．５～１５パーセント溶液
のホルマリン（通常は、約３．５％）の前足または後足の背面または足底面への注射は、
注射後約６０分間、強さを増大させ、減少させるという二相性疼痛反応を生じる。典型的
な反応としては、足を持ち上げる、舐める、かじる、または震わせることが挙げられる。
これらの反応は、侵害受容性と見なされる。３～５分持続する反応の初期相（初期段階と
しても知られている）は、恐らくは侵害受容器の直接化学刺激に起因する。これは、１０
～１５分続き、その間に動物は、痛覚を思わせる行動をほとんど示さない。この反応の第
二相（後期段階としても知られている）は、ホルマリン注射から約１５～２０分後に開始
し、２０～４０分持続し、最初に侵害受容行動の数及び頻度の両方を増大し、ピークに達
し、次いで衰える。これらの侵害受容行動の強さは、使用されるホルマリンの濃度によっ
て異なる。第２相は、感作の期間を含み、その間に炎症現象が生じる。ホルマリン注射に
対する反応性の２つの相は、侵害受容性及び急性炎症疼痛を研究するための適切なモデル
とする。それはまた、いくつかの点で、神経因性疼痛のモデルであり得る。
慢性疼痛の前述のモデルのいずれかに加えて、ＴＲＰＡ１機能を拮抗する化合物は、急
性疼痛の１つまたはそれ以上のモデルで試験することができる。Ｖａｌｅｎｚａｎｏ ｅ
ｔ ａｌ．（２００５） Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４８：６５８－６７２
。化合物が慢性疼痛のモデル、急性疼痛のモデル、またはその両方で試験されるかどうか
にかかわらず、これらの研究は、典型的には（限定されないが）、例えばマウス、ラット
、またはモルモットで行われる。さらに、化合物は、疼痛のインビトロアッセイを提供す
る種々の細胞株で試験することができる。
疼痛の治療法を探している多くの個体が、内臓疼痛を患っている。内臓疼痛の動物モデ
ルとしては、炎症性子宮痛のラットモデル（Ｗｅｓｓｅｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，（１
９９７） Ｐａｉｎ ７３：３０９－３１７）、過敏性腸管症候群を模倣するために胃腸
管へのカラシ油の注射（Ｋｉｍｂａｌｌ ｅｔ ａｌ．，（２００５） Ａｍ Ｊ Ｐｈ
ｙｓｉｏｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２８８（６）：
Ｇ１２６６－７３）、過活動膀胱または膀胱炎を模倣するために膀胱へのカラシ油の注射
（Ｒｉａｚｉｍａｎｄ（２００４），ＢＪＵ ９４：１５８－１６３）が挙げられる。Ｔ
ＲＰＡ１化合物の有効性は、身もだえする胃腸炎症または膀胱興奮性の低下によって評価
することができる。
咳の治療のためのＴＲＰＡ１拮抗薬の有効性を試験するために、咳の覚醒モルモットモ
デルを使用する実験が、容易に行うことができる（Ｔａｎａｋａ ａｎｄ Ｍａｒｕｙａ
ｍａ（２００３） Ｊｏｕｒｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ ９３：４６５－４７
０、ＭｃＬｅｏｄ ｅｔ ａｌ．（２００１） Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １３２
：１１７５－１１７８）。簡潔に言えば、マウス及びラット等の他のげっ歯類と異なり、
モルモットは実際に咳をするため、モルモットは、咳についての有用な動物モデルとして
働く。さらに、モルモットの咳は、姿勢、行動、及び咳をする動物の外観の点から見てヒ
トの咳を模倣すると思われる。
咳を誘発させるために、覚醒モルモットは、誘発剤、例えば、クエン酸またはカプサイ
シンに曝露される。動物の反応は、咳の回数を計数することによって測定される。鎮咳薬
、例えば、ＴＲＰＡ１を阻害する化合物の有効性は、この薬剤を投与し、クエン酸、カプ
サイシン、またはその他の同様の咳誘発剤に曝露されることによって誘発された咳の回数
を減少させる薬剤の能力を評価することによって測定することができる。このようにして
、咳の治療に使用するＴＲＰＡ１阻害剤は、容易に評価し、同定することができる。
また、咳のさらなるモデルとしては、意識喪失モルモットモデルが挙げられる（Ｒｏｕ
ｇｅｔ ｅｔ ａｌ．（２００４） Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １４１：１０７７
－１０８３）。前述のモデルのいずれかを、咳をすることができるその他の動物を用いた
使用に適合させることができる。咳をすることができる例示的なさらなる動物としては、
ネコ及びイヌが挙げられる。
本発明の化合物は、喘息の複数のモデルにおいて試験され得る。一例は、喘息のマウス
オボアルブミンモデルである（Ｃａｃｅｒｅｓ ＡＩ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔ
ｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２００９ Ｊｕｎ ２；１０６（２２）：９０９９
－１０４； Ｅｐｕｂ ２００９ Ｍａｙ １９）。このモデルでは、オボアルブミンは
、２週間にわたって数回腹腔内腔に注射される。３週目のあるとき、動物に鼻腔内オボア
ルブミンをチャレンジして、気道過敏反応、炎症、及び炎症性サイトカイン産生を測定し
てもよい。化合物は、モデルのチャレンジ段階中投与される。ＴＲＰＡ１ノックアウトマ
ウスは、Ｃａｃｅｒｅｓらによって報告されるような上記のモデルに置き換えてもよい。
喘息の大型動物モデルの一例として、Ａｂｒａｈａｍ，Ｗ．Ｍらにおいて記載される覚
醒アレルギーヒツジモデルを使用して、喘息の抗原誘発性後期段階反応における化合物の
効果を評価してもよい（Ａｂｒａｈａｍ ＷＭ．，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ
Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０００ Ａｕｇ；１６２（２ Ｐｔ １）：６０３－１１）。簡潔
に言えば、ベースライン気道反応性は、喘息を誘発するために豚回虫抽出物の噴霧投与の
前に、覚醒ヒツジにおいてプレチスモグラフによって測定される。ベースライン読み出し
を得た後に、動物を、豚回虫の噴霧投与によりチャレンジした。抗原感受性は、ベースラ
インからの肺血流量の抵抗の減少によって決定される。一旦動物が抗原感受性を示すと、
気道反応性の変化を評価するために、試験化合物が投与され、さらなる肺血流量の抵抗を
得てもよい。また、ウマ及びビーグル犬のモデルを使用する場合がある。
さらなるモデルは、Ｒａｅｍｄｏｎｃｋらに記載されるような喘息のＢｒｏｗｎ Ｎｏ
ｒｗａｙラットモデル及びＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスモデルを含んでもよい（Ｒａｅｍｄｏ
ｎｃｋ Ｋ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｏｒａｘ．２０１２ Ｊａｎ；６７（１）：１９－２５
； Ｅｐｕｂ ２０１１ Ａｕｇ １３）。簡潔に言えば、Ｂｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙラ
ット及びＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスは、感作され、エアロゾルで送達されたオボアルブミン
でチャレンジされてもよい。一旦感受性が全身プレチスモグラフ読み出しによって測定さ
れるように、肺機能の低下によって確認されると、本発明の化合物が投与されてもよい。
喘鳴を含む呼吸困難の可視的及び可聴的兆候もまた、提示され得る。
皮膚炎
皮膚病の複数のマウスモデルが現在存在する。例えば、Ｌｉｕらは、複数のオキサゾロ
ン及びウルシオール誘発性接触性皮膚炎モデルを説明している（Ｌｉｕ Ｂ ｅｔ ａｌ
．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．２０１３ Ｓｅｐ；２７（９）：３５４９－６３；Ｅｐｕｂ ２０
１３ Ｍａｙ ３０）。簡潔に言えば、Ｔｒｐａ１ノックアウトマウスは、皮膚炎及びか
ゆみ反応を誘発するためにオキサゾロンまたはウルシオールの局所投与を受容する。表皮
厚さはまた、耳パンチを行い、未処置の耳と比較してチャレンジした領域の測定によって
測定され得る。インビボ治療化合物は、オキサゾロンまたはウルシオールでの治療前また
は治療後に、動物に化合物を投与することによって決定され得る。引っ掻き行動は、観察
チャンバの上に設置されたビデオカメラによって記録される。観察者は、３０分間にわた
って動物が引っ掻きに要した時間を記録する治療群に盲検である。
かゆみを引き起こす乾燥皮膚の代替のマウスモデルは、Ｗｉｌｓｏｎらによって報告さ
れるよな、マウスへのアセトン、エーテル、及び水の投与を含む（Ｗｉｌｓｏｎ ＳＲ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１３ Ｍａｙ ２９；３３（２２）：９２８
３－９４）。このモデルにおいて、治療される領域は、剃毛され、マウスは、観察された
領域、例えば、頬または尾背面に１日２回アセトン及びエーテルの局所投与を受容する。
治療化合物のインビボ有効性は、アセトン及びエーテル投与前または投与後に、動物に化
合物を投与することによって決定され得る。引っ掻き行動は、２０分間カメラによって記
録され、治療群が分からない観察者によって定量化される。
さらに、掻痒症は、かゆみを引き起こす薬剤の直接注射によって誘発され得る。これら
の薬剤の例は、Ａｋａｙｉｍｏ ａｎｄ Ｃａｒｓｔｅｎｓ，２０１３に見い出され得る
。いくつかの例は、クロロキン（Ｗｉｌｓｏｎら、２０１１）、胆汁酸、ＴＳＬＰ（Ｗｉ
ｌｓｏｎら、２０１３）、及びＩＬ－３１（Ｃｅｖｉｋｂａｓら、２０１４）である。典
型的には、規定された期間の引っ掻き発作は、治療群が分からない観察者によって記録さ
れる。
失禁の多くのマウスモデルが存在する。これらのモデルとしては、神経損傷、尿道イン
ピンジメント、及び炎症によって誘発される失禁のモデルが挙げられる。尿道インピンジ
メントのモデルとしては、ラット膀胱流出路閉塞モデルが挙げられる。（Ｐａｎｄｉｔａ
，ＲＫ，ａｎｄ Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ ＫＥ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｎｔｒａｖｅｓ
ｉｃａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｋ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐ
ｅｎｅｒ，Ｚ．Ｄ６１６９，ｉｎ ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ ｒａｔｓ ｗｉｔｈ ａｎｄ
ｗｉｔｈｏｕｔ ｂｌａｄｄｅｒ ｏｕｔｆｌｏｗ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ．Ｊ Ｕｒ
ｏｌ １６２：９４３－９４８，１９９９）。炎症モデルは、膀胱へのカラシ油の注射を
含む。
失禁の治療におけるＴＲＰＡ１阻害剤化合物の有効性を試験するために、種々の濃度の
化合物（例えば、低濃度、中間濃度、及び高濃度）が、外科的部分膀胱出口閉塞（ＢＯＯ
）後のラットに投与することができる。種々の用量のＴＲＰＡ１阻害性化合物の有効性は
、賦形剤を単独で投与された対照（偽対照）と比較することができる。有効性は、さらに
、アトロピン等の陽性対照を投与されたラットと比較することができる。アトロピンは、
ＢＯＯモデルにおいて部分膀胱出口閉塞後の膀胱過活動活性を低下させることが期待され
る。化合物をＢＯＯモデルにおいて試験する場合には、化合物は、膀胱または尿道に（例
えば、カテーテルによって）直接に投与できるか、または化合物は全身的に（例えば、経
口、静脈内に、腹腔内等）投与することができることに留意されたい。
膵臓疼痛のいくつかのラットモデルが、最近、説明されている（Ｌｕ，２００３，Ａｎ
ｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ９８（３）：７３４－７４０、Ｗｉｎｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ
．，２００３，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｉｎ ４（６）：３２９－３３７）。Ｌｕら
は、ラットにおいてジブチリンジクロリドの全身送達によって膵炎を誘発させた。ラット
は、腹部のフォン・フレイ（ｖｏｎ Ｆｒｅｙ）フィラメント刺激後の逃避事象の増加を
示し、７日間の熱刺激の後の逃避潜時を低下させた。これらの動物において誘発された疼
痛状態はまた、脊髄のサブスタンスＰの上昇したレベルによっても特徴付けられた（Ｌｕ
ら、２００３）。このモデルにおけるＴＲＰＡ１阻害剤の効力を試験するために、ＴＲＰ
Ａ１阻害剤は、ジブチリンジクロリドの送達の後に投与するか、または同時に投与するこ
とができる。対照動物には、担体または公知の疼痛軽減剤を投与することができる。疼痛
の兆候は、測定することができる。ＴＲＰＡ１阻害剤の効力は、ＴＲＰＡ１阻害剤を受け
ている動物で観察された疼痛の兆候を、ＴＲＰＡ１阻害剤を受けなかった動物の疼痛の兆
候と比較することによって評価することができる。さらに、ＴＲＰＡ１阻害剤の効力は、
公知の疼痛薬の効力と比較することができる。
侵害受容性行動を測定するための手段として試験するフォン・フレイフィラメントの効
力はまた、全身Ｌ－アルギニン投与によって膵炎を誘発させることによっても示された（
Ｗｉｎｓｔｏｎら、２００３）。ＴＲＰＡ１阻害剤の効力は、全身Ｌ－アルギニン投与に
よって誘発された膵炎に続いて同様に試験することができる。
Ｌｕらはまた、覚醒し、かつ自由に移動するラットにおける内在管状カニューレによっ
て膵臓の急性有害刺激を使用する膵臓疼痛について直接行動アッセイも説明した。これら
のアッセイは、膵内ブラジキニン注入に反応したケージ横断、立ち上がり、及び後足伸張
を含んだ。Ｄ－ＡＰＶ（ＮＭＤＡ受容体拮抗薬）またはモルヒネの単独の鞘内投与は、こ
のモデルで内臓疼痛行動を部分的に減少させた。両者の組み合わせは、疼痛行動をベース
ラインまで減少させた。ＴＲＰＡ１阻害剤の効力は、この系で同様に試験することができ
る。
前述の動物モデルのいずれも、膵炎に付随する疼痛の治療におけるＴＲＰＡ１阻害剤の
効力を評価するのに使用し得る。効力は、未処置またはプラセボ対照と比較することがで
きる。さらにまたはあるいは、効力は、１つ以上の公知の疼痛軽減薬と比較して評価する
ことができる。
本発明の例示的な化合物のインビトロ特徴付け
実施例１ ＴＲＰＡ１イオンチャネルの阻害を測定するための方法
式（Ｉ）の化合物は、表２に示されるデータ表に提供され、ｄｅｌ Ｃａｍｉｎｏ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，３０（４５）
：１５１６５－１５１７４（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １０，２０１０）（参照により本明細書
に組み込まれる）に概説され、以下に要約される手順を用いて、ヒトＴＲＰＡ１のインビ
トロ阻害を測定することによって示されるように、ＴＲＰＡ１チャネルを阻害する。ＴＲ
ＰＡ１阻害に対するデータは、以下の表２中に含まれる関連データを有する、式（Ｉ）の
示された化合物のためのこの方法によって得られた。すべての電流は、ＥＰＣ－９及びＥ
ＰＣ－１０増幅器及びＰａｔｃｈｍａｓｔｅｒソフトウェア（ＨＥＫＡ）または同等物を
用いて全細胞構成において記録された。パッチピペットは、１．５～３Ｍ＿の抵抗を有し
、直列抵抗の最大７５％を補正した。標準的なピペット溶液は、１４０ｍＭ ＣｓＡｓｐ
、１０ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２．２７ｍＭ、２０ＭｇＣｌ２、１．９
１ｍＭ ＣａＣｌ２、及び最大０．３ｍＭ Ｎａ２ＧＴＰからなり、ＣｓＯＨを用いてｐ
Ｈを７．２に調整した。さらに、１４５ｍＭ ＣｓＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍ
Ｍ ＥＧＴＡ、及び最大０．３ｍＭ Ｎａ２ＧＴＰ、及び１ｍＭ ＭｇＣｌ２（ＣｓＯＨ
を用いてｐＨを７．２に調整）を含有する溶液を使用することができる。標準的な浴溶液
は、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ グルコース、４．５ｍＭ
ＫＣｌ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、３ｍＭ ＭｇＣｌ２を含有し、ＮａＯＨを用いてｐＨを７
．４に調整した。場合によっては、２ｍＭ ＣａＣｌ２をＥＧＴＡの代わりに添加し、Ｍ
ｇＣｌ２の濃度を１ｍＭまで低下させた。
データは、－６０ｍＶで連続記録によってまたは４秒毎に－４０ｍＶの保持電位から電
圧ランプを適用することによって回収された。連続記録は、４００Ｈｚで回収し、提示の
ために１０Ｈｚでオフラインをデジタル的に濾過された。電圧ランプは、４００ｍｓにわ
たって－１００ｍＶまたは－８０ｍＶから＋１００ｍＶまたは＋８０ｍＶまで適用し、デ
ータは、１０ｋＨｚで回収し、２．９ｋＨｚで濾過した。内向き及び外向き電流は、それ
ぞれ、－８０ｍＶ及び８０ｍＶでランプから分析された。液体接合部電位接続を使用しな
かった。
溶液を、重力送り連続的な灌流システムを用いて切り替えた。急激な温度変化を達成す
るために、２つの温度制御及び灌流システムは、同時に用いられた。２２℃以上の温度に
ついては、Ｗａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓバイポーラ温度調節器（ＴＣ－３４４
Ｂ）及びインライン加熱器（ＳＨＭ－８）を使用した。２２℃未満の温度については、Ｗ
ａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ温度調節器（ＣＬ－１００）及び熱冷却モジュール
（ＴＣＭ－１）を使用した。温度は、サーミスタ（Ｗａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
ｓ，ＴＡ－２９）を用いて確認し、記録された細胞での温度は、報告された温度の＋／－
２℃以内であると推定された。
表２は、上述のインビトロアッセイから得られたデータを示す。全細胞パッチ構成にお
けるヒトＴＲＰＡ１（「ｈＴＲＰＡ１」）に対する式（Ｉ）の化合物のアンタゴニスト作
用は、上述のインビトロアッセイを用いて評価された。試験した電流活性化は、１０μＭ
ＡＩＴＣであり、試験した濃度は、３２０ｐＭ～３．２μＭの範囲に及んだ。
Figure 0007181967000058
Figure 0007181967000059
Figure 0007181967000060
Figure 0007181967000061
本発明の例示的な化合物のインビボ有効性
実施例２ ホルマリンモデル
本発明の例示的な化合物は、Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ １９７７
Ｄｅｃ；４（２）：１６１－７４（参照により本明細書にその全体が組み込まれる）に
よって報告されたホルマリン誘導性疼痛試験において試験した。簡潔に言えば、希釈ホル
マリン（５０μＬの３％ ホルマリン）を、ラットの後足の足底面に注射した。動物を、
観察アリーナ（標準的なプレキシガラスラットケージ）に即時に戻し、この時点で、経験
のある観察者は動物が２つの異なる段階において疼痛挙動（尻込み、舌舐め、注射した足
／肢のかみつき）を示した時間を記録した。特定の研究において疼痛挙動の計数に関与す
る個体は、治療群に対して盲検された。
初期相（第Ｉ相：０～５分）が、ホルマリン及び機能的ＴＲＰＡ１（ＭｃＮａｍａｒａ
ｅｔ ａｌ．，２００７）によって求心性線維の直接的活性化に応じて異なる有意な要
素を有すると考えられる。
治験責任医師は、ラットのホルマリンモデルにおける疼痛挙動の表３中に示される用量
で本発明の化合物の経口投与を研究した。化合物は、表３中に示される、ジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール（１５）－ヒドロキシステアリン酸塩（Ｓ
ｏｌｕｔｏｌ（登録商標）、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、カプリロカプロイルマクロ
ゴール－８グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）
、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、
及びポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、ＢＡＳＦ Ｃｏ
ｒｐ．）を含む様々な溶媒及び賦形剤を用いた水中の溶液、またはメチルセルロース中の
懸濁液として製剤化された。動物に、足底内ホルマリンに、１時間前に、ビヒクル、また
は本発明の化合物で経口投与した。表３は、最初の２分間で観察された疼痛挙動の期間、
または全研究期間、５分間中の疼痛挙動の期間を示す。ビヒクルにおける減少は、陽性結
果を示す。Ｐ値は、示される場合に、有意な比較されたビヒクルを示す。ｐ値のない結果
は、統計的有意性を達成しなかった。
本発明の化合物の経口投与は、表３中に示されるデータから見られるように、ホルマリ
ンモデルの第１相における侵害刺激反応を減少した。
Figure 0007181967000062
Figure 0007181967000063
Figure 0007181967000064
Figure 0007181967000065
Figure 0007181967000066
Figure 0007181967000067
Figure 0007181967000068
実施例３ 低温過敏症における効果
本発明の実施形態は、炎症疼痛の治療に有効であり得る。本発明の化合物は、ＣＦＡ誘
導性疼痛試験方法によって試験した。化合物は、経口送達のために表３中に示されるよう
に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール（１５）－ヒドロキシ
ステアリン酸塩（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、カプリ
ロカプロイルマクロゴール－８グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｓｉｇｍａ
－Ａｌｄｒｉｃｈ）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、Ｓｉｇｍａ－
Ａｌｄｒｉｃｈ）、及びポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）Ｅ
Ｌ、ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．）を含む様々な溶媒及び賦形剤を用いた水中の溶液、またはメ
チルセルロース中の懸濁液として製剤化された。
簡潔に言えば、後足は、右後足に０．１ｍＬの完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ）
を投与することによって低温（アロディニア）に感作した。３日後、動物がＣＦＡを注射
した足を上げるまでにかかった時間を、注射していない正常な左後足と比較して記録した
。動物を低温プレート（１℃）の表面上に置き、技師は、動物が尻込みまたはプレートか
らその足を上げる（足引っ込め潜時、またはＰＷＬ）ことによって不快感を示した場合に
瞬時に試験を中止した。組織損傷を避けるために、最大カットオフ時間は、５分であった
。アロディニアであった動物（ＣＦＡを注射した後足における１５０秒未満の初めの３つ
の疼痛挙動に対して平均ＰＷＬ：正常な足とＣＦＡを注射した足との間の約５０％以上の
差異）を、研究に含まれ、その後、治療群にわたってランダム化された。翌日、動物に、
盲目条件下で経口投与した。１～２時間の前治療時間後、投与後のＰＷＬの読み出しを再
度取った。薬物治療の有効性を、ビヒクルを受容するこれらの動物への薬物治療動物にお
けるＰＷＬを比較することによって評価した。Ｐ値は、示される場合に、有意な比較され
たビヒクルを示す。ｐ値のない結果は、統計的有意性を達成しなかった。
本発明の化合物は、以下の表４中に示される用量で試験された。
Figure 0007181967000069
Figure 0007181967000070
Figure 0007181967000071
Figure 0007181967000072
Figure 0007181967000073
要約すれば、これらの研究は、本発明の化合物が経口投与後の炎症性疼痛の治療に有効
である可能性を有することを示唆している。
実施例４ 一般的実験手順
一般的実験手順
すべての反応を不活性雰囲気、一般に窒素下で行った。すべての非水性反応を溶媒を用
いて行った。すべての反応は、磁気撹拌棒またはオーバーヘッド機械的撹拌のいずれかで
撹拌した。すべての飽和抽出溶液は、水性（例えば、飽和ＮＨ４Ｃｌ）であると考えられ
る。乾燥剤を用いた有機溶液の乾燥は、乾燥剤が濾過によって有機溶液から除去されたこ
とを意味する。クロマトグラフィーは、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーを指す
。分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をプレートで行った。反応混合物の濃度は、減
圧下での濃度及び回転蒸発器の使用を意味する。最終生成物の乾燥は、高真空条件下の乾
燥を意味する。超音波処理は、超音波浴の使用を意味する。すべての１Ｈ－ＮＭＲデータ
を４００ＭＨｚで得た。質量スペクトルを、陽性イオンモードで得、プロトン化種ＭＨ＋
として報告される。ＬＣＭＳは、ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶ装置（Ｃｈ
ｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｄｅｅｄＲＯＰ、ＲＰ－１８ｅカラム。５０×４．６ｍｍ。移動相
：溶媒Ａ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ＝１０／９０／０．０５。溶媒Ｂ：ＣＨ３Ｃ
Ｎ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ＝９０／１０／０．０５。１０％Ｂで０．８分。２．７分の勾配
（１０～９５％ Ｂ）、次いで９５％ Ｂで０．８分。流量：３ｍＬ／分。温度：４０℃
）。分取ＨＰＬＣを、示された流量で移動相としてＨ２Ｏ（０．１％ ＨＣＯＯＨ）及び
ＭｅＯＨ（ＣＨ３ＣＮ）を用いて、ＬＣ溶液のＣｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアによ
って制御された紫外線検出を用いて、ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ－８Ａ装置（カラム：ＹＭ
Ｃ Ｐａｃｋ ＯＤＳ－Ａ（１５０＊３０ｍｍ １０ｕｍ））またはＬＣ－６ＡＤ（カラ
ム：Ｓｈｉｍ＝Ｐａｃｋ ＰＲＥＰ－ＯＤＳ－Ｈ（２５０＊２０ｍｍ、１０ｕｍ））のい
ずれかで行った。キラルＨＰＬＣは、３０℃でヘキサン／ＥｔＯＨ（６５／３５、０．８
ｍＬ／分、２５分の実行時間）からなる移動相を用いたＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢカラム
（１５０＊４．６ｍｍ、５ｕｍ）を用い、１５ｕＬのサンプル注射体積（ＭｅＯＨ中の１
ｍｇ／ｍＬ）及び２２０／２５４ｎｍで設定された紫外線検出器を用いて行った。
Figure 0007181967000074
Figure 0007181967000075
調製
調製１ （Ｓ）－メチル２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ
－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパノアート
Figure 0007181967000076
 ステップ１ （Ｒ）－メチル２－（メチルスルホニルオキシ）プロパノアート
Figure 0007181967000077
 ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）－メチル２－ヒドロキシプロパノアート（３０ｇ、０
．２８ｍｏｌ）及びＴＥＡ（８０ｍＬ、０．５６ｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、塩化
メタンスルホニル（３３．６ｍＬ、０．４２ｍｏｌ）を１時間にわたって０℃で滴加した
。混合物を１０～２０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で反応
停止した。有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濃縮して、赤レンガ色油として粗生成物（Ｒ）－メチル２－（メチルスルホニ
ルオキシ）プロパノアート（５０ｇ、９５．２％）を得、これを精製することなく使用し
た。
ステップ２ （Ｓ）－メチル２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－
１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパノアート
Figure 0007181967000078
 ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３－メチル－キサンチン（５．８５８ｇ、３５．３ｍｍｏｌ
）及び（Ｒ）－メチル２－（メチルスルホニルオキシ）プロパノアート（６．４１７ｇ、
３５．３ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（７．２９８ｇ、５３ｍｍｏｌ）を添加し
た。反応混合物を５０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、
ＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。ＬＣＭＳは、水相中で生成物を示したため、この水相
をｐＨ０まで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～３％で溶出）によって精
製して、白色固体として（Ｓ）－メチル２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－
ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパノアート（４．５８４３ｇ、収率５
２％）を得た。ＭＨ＋２５３。
調製２ （Ｓ）－２－（２－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリ
ミジン－５－イル）ピリミジン－４－アミン
Figure 0007181967000079
 ステップ１ （Ｓ）－５－ブロモ－２－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－
イル）ピリミジン
Figure 0007181967000080
 ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩（４
０ｇ、０．２３ｍｏｌ）、炭酸カリウム（９４．６ｇ、０．６８ｍｏｌ）、及び５－ブロ
モ－２－クロロピリミジン（４８ｇ、０．２５ｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２４時間
撹拌し、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（４ｍＬ）を添加し、反応物を
さらに２時間撹拌して、未反応の５－ブロモ－２－クロロピリミジンを消費した。反応物
を水（４００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相
を１０％ 水性ＬｉＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＰＥ：
ＥＡ（５０：１）で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として（Ｓ
）－５－ブロモ－２－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン
（５０ｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５４（ｓ，２Ｈ），
４．９０－４．９４（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．５８（ｍ，２Ｈ），２．０２－２．１
６（ｍ，４Ｈ）。ＭＨ＋２９６。
ステップ２ （Ｓ）－２－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミ
ジン－５－イルボロン酸
Figure 0007181967000081
 ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の（Ｓ）－５－ブロモ－２－（２－（トリフルオロメチル）ピ
ロリジン－１－イル）ピリミジン（５０ｇ、０．１７ｍｏｌ）及びトリイソプロピルホウ
酸塩（４４．４ｇ、０．２３ｍｏｌ）の溶液を－７８℃まで冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（１０
５ｍＬ、ヘキサン中２．４Ｍ）を滴加した。反応物を－７８℃で２時間撹拌した。反応物
を水（１５０ｍＬ）で反応停止し、室温まで加温した。反応物を濃縮し、水相の状態にし
た。水相をエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出して、不純物（水層中の生成物）を除去した
。６Ｎ ＨＣｌを用いて、ｐＨを５に調整し、次いで、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、オフホワイト色固体として（
Ｓ）－２－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル
ボロン酸（４５ｇ、定量的収率）を得た。ＭＨ＋２６２。
ステップ３ （Ｓ）－２－（２－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）
ピリミジン－５－イル）ピリミジン－４－アミン
Figure 0007181967000082
 ジオキサン（１０５ｍＬ）及び水（３５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（２－（トリフルオロ
メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－イルボロン酸（９．５ｇ、３６．４ｍ
ｍｏｌ）、２－クロロピリミジン－４－アミン（４．３ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）、及びＮ
ａ２ＣＯ３（７．０ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．８ｍ
ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で脱気し、次いで、１１０℃で３時間
撹拌した。反応物を冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を、ＥＡ（３００ｍＬ）と
水（１５０ｍＬ）とに分割した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：１～８０：１～７０：１
）で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として（Ｓ）－２－（２－
（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ピリミジ
ン－４－アミン（８ｇ、７８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１６（ｓ，
２Ｈ），８．１３－８．１４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），６．
３４－６．３５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９－５．１３（ｍ，１Ｈ），３．６７
－３．７２（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．２１（ｍ，４Ｈ）。ＭＨ＋３１１。
調製３ （Ｒ）－２－（２－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリ
ミジン－５－イル）ピリミジン－４－アミン
Figure 0007181967000083
 表題化合物を調製２の方法を用いて調製した。ＭＨ＋３１１
調製４ ３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0007181967000084
 ステップ１ ３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，４－ジオン
Figure 0007181967000085
 ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中の３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，４－ジオ
ン（２．３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（１５０ｍｇ）及びベンジルア
ミン（２．２ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で４０時間撹拌し
、次いで、それを室温まで冷却した。反応物を濃縮し、残渣をＥＡ中に溶解した。有機相
を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ：ＥＡ（８
：１～５：１）で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として３－ベ
ンジル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，４－ジオン（３．７ｇ、８９．
６％）を得た。ＭＨ＋２０２。
ステップ２ ３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0007181967000086
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２
，４－ジオン（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（１．５ｇ、４０．０ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流で４時間加熱し、次いで、それを０℃まで冷却し
た。冷却した反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで慎重に反応停止し、次いでそれを濾過した。
濾液を濃縮して、透明油として表題化合物（１．５ｇ、８６．７％）を得た。ＭＨ＋１７
４。
ステップ３ ３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
Figure 0007181967000087
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（
１．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１３０ｍｇ）、及び濃ＨＣｌ（０．６
３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を、水素（バルーン）下、室温で１８時間撹拌した。反応物を
セライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、白色固体として表題化合物（８５０ｍｇ、９
５％）を得た。ＭＨ＋８４
調製５ ２’－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－［２，５’－
ビピリミジン］－４－アミン
Figure 0007181967000088
 ステップ１ ３－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０
］ヘキサン
Figure 0007181967000089
 密閉管を、５－ブロモ－２－クロロピリミジン（６７１．７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、
３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（４１６．７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、
炭酸カリウム（９６７．５ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（４ｍＬ）で充填させた
。管を密閉し、１３０℃で２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、冷水（４ｍＬ）に
注ぎ入れた。形成された固体を回収し、乾燥させて、白色固体として３－（５－ブロモピ
リミジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４８０ｍｇ、５７．
４％）を得た。ＭＨ＋２４０。
ステップ２ （２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン
－５－イル）ボロン酸
Figure 0007181967000090
 ＴＨＦ（６ｍＬ）中の３－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－アザビシクロ［
３．１．０］ヘキサン（４８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びトリイソプロピルホウ酸塩（
０．７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１．１ｍＬ、ヘキサン中２．４
Ｍ、２．６ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加した。反応物を－７８℃で２時間撹拌し、次いで
、それを水で反応停止し、室温まで加温した。反応物を濃縮し、水性残渣をエーテル（２
×２０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを６に調整し、ＥＡ
（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、濃縮して、白色固体として表題生成物（２００ｍｇ、４８．５％）を得た。ＭＨ＋
２０６。
ステップ３ ２’－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－［２，５
’－ビピリミジン］－４－アミン
Figure 0007181967000091
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（２－（３－アザビシクロ［３．
１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（１５０．０ｍｇ、１．
２ｍｍｏｌ）、２－クロロピリミジン－４－アミン（２３７．９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）
、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８６．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（２
４５．９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気し、８０℃で一晩撹拌した。反応
物を室温まで冷却し、ＥＡに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をエーテル中に溶解した。不溶性残渣を濾過によ
って除去し、濾液を濃縮して、白色固体として２’－（３－アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサン－３－イル）－［２，５’－ビピリミジン］－４－アミン（１００ｍｇ、３３．
８％）を得た。ＭＨ＋２５５。
調製６ ３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ
－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン
Figure 0007181967000092
 ステップ１ ３－メチル－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ
－ プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン
Figure 0007181967000093
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３－メチル－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（
５ｇ、３０．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．２４ｇ、４５．１４ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に、（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（５．３３ｍＬ、３０．
１ｍｍｌ）を０℃で添加した。添加後、混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応混
合物をＤＣＭで希釈し、ｓ．水性ＬｉＣｌで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濃縮して、黄色固体として３－メチル－７－（（２－（トリメチルシリル）エ
トキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（３．７８ｇ、収率４
２．４％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．１６０分。ＭＨ＋２９７。
ステップ２ ３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）－
７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，
７Ｈ）－ジオン
Figure 0007181967000094
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３－メチル－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メ
チル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１．０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）
及び３－（クロロメチル）－５－メチルイソオキサゾール塩酸塩（６６５．８ｍｇ、５．
０６ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）及びＴＢＡ
Ｉ（６１．８４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した
。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和水性ＬｉＣｌで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）に
よって精製して、黄色固体として３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３
－イル）メチル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリ
ン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（７５０ｍｇ、収率５６．８％）を得た。保持時間（
ＬＣ－ＭＳ）：１．４７６分。ＭＨ＋３９２。
ステップ３ ３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）－
１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン
Figure 0007181967000095
 ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル
）メチル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２
，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（７５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃ＨＣｌ
（１ｍＬ）を添加した。添加後、混合物を２時間還流加熱し、室温まで冷却した。混合物
を乾燥するまで濃縮して、黄色固体として３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾ
ール－３－イル）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（４１５ｍｇ
、収率８２．９％）の粗生成物を得、これをさらなる精製することなく次のステップで使
用した。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．５４４分。ＭＨ＋２６２。
調製７ （Ｓ）－メチル２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（ピリジン－２－イ
ルメチル）－１，２，３，６－テトラ－ヒドロプリン－７－イル）プロパノアート
Figure 0007181967000096
 ステップ１ ３－メチル－１－（ピリジン－２－イルメチル）－７－（（２－（トリメチ
ルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン
Figure 0007181967000097
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－メチル－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メ
チル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ
）の溶液に、炭酸セシウム（１．１ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、２－（ブロモメチル）ピリ
ジン（５０９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（６２ｍ
ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を１００℃で２時間撹拌し、室温ま
で冷却した。混合物をＥＡで希釈し、飽和水性ＬｉＣｌで洗浄した。有機層を分離し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、白色固体
として３－メチル－１－（ピリジン－２－イルメチル）－７－（（２－（トリメチルシリ
ル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（３７０ｍｇ、
収率５６．４％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．３７３分。ＭＨ＋３８８
ステップ２ ３－メチル－１－（ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－プリン－２，６（
３Ｈ，７Ｈ）－ジオン
Figure 0007181967000098
 ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の３－メチル－１－（ピリジン－２－イルメチル）－７－（（２
－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジ
オン（３７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加した。
添加後、混合物を２時間還流加熱し、室温まで冷却した。溶媒を真空下で除去し、次いで
、水性Ｎａ２ＣＯ３を用いて、残渣をｐＨ７に調整し、濾過した。濾過ケーキを真空下で
乾燥させて、オフホワイト色固体として３－メチル－１－（ピリジン－２－イルメチル）
－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１７０ｍｇ、収率６９．１％）を得た
。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．４５２分。ＭＨ＋２５８
ステップ３ （Ｓ）－メチル２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（ピリジン－２
－イルメチル）－１，２，３，６－テトラ－ヒドロプリン－７－イル）プロパノアート
Figure 0007181967000099
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－メチル－１－（ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－プリン
－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（
５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）－メチル２－（メチルスルホニルオキ
シ）プロパノアート（１４２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を室
温で３時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、水（４ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で
濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１で溶出）によって精製
して、白色固体として（Ｓ）－メチル２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（ピリ
ジン－２－イルメチル）－１，２，３，６－テトラヒドロプリン－７－イル）プロパノア
ート（５０ｍｇ、収率３７．５％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．３４８分。Ｍ
Ｈ＋３４４
調製８ ６’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－アミン
Figure 0007181967000100
 ステップ１（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－
５－イル）ボロン酸
Figure 0007181967000101
 ＴＨＦ（６ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．６ｇ
、７．２ｍｍｏｌ）及び（ｉＰｒＯ）３Ｂ（２．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、
ｎ－ＢｕＬｉ（４．５ｍＬ、ヘキサン中２．４Ｍ、１０．８ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加
した。反応混合物を同じ温度で２時間撹拌し、水で反応停止した。溶媒を減圧下で除去し
、残渣をエーテル（２×６０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐ
Ｈを６に調整し、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色固体として表題生成物（１．３ｇ、収率９５
．７％）を得た。
ステップ２ ６’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－アミン
Figure 0007181967000102
 １，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の（６－（トリフルオロメチ
ル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（３８２．１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、６－クロロピ
リジン－２－アミン（３４３．９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（
１４０．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（４２４．０ｍｇ、４．０ｍｍｏ
ｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２下、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥＡに注
ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し
た。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで粉砕した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し
て、白色固体として表題化合物（１９０ｍｇ、収率３９．７％）を得た。保持時間（ＬＣ
－ＭＳ）：０．４２分。ＭＨ＋２５５。
調製９ ６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピラジン－２－アミ
ン
Figure 0007181967000103
 ステップ１ （２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸
Figure 0007181967000104
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（７００
．６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び（ｉＰｒＯ）３Ｂ（１．１ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）の溶
液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１．７ｍＬ、ヘキサン中２．４Ｍ、４．０ｍｍｏｌ）を－７８℃で
滴加した。混合物を同じ温度で２時間撹拌し、水で反応停止した。溶媒を減圧下で除去し
、残渣をエーテル（２×４０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、次いで１Ｎ ＨＣｌを用
いてｐＨを６に調整し、ＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色固体として表題生成物（４００ｍｇ、
収率６７．２％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．６６分。ＭＨ＋１９３
ステップ２ ６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピラジン－２－
アミン
Figure 0007181967000105
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（２－（トリフルオロメチル
）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（４２０．０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、６－クロロピ
ラジン－２－アミン（３７８．３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５２
．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（６０４．６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の
混合物を脱気し、Ｎ２下、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥＡに注ぎ入れ
た。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾
液を減圧下で濃縮し、残渣をエーテル中に溶解した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、
白色固体として表題生成物（２００ｍｇ、収率５２．６％）を得た。
調製１０ （Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）
－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパン酸
Figure 0007181967000106
 ステップ１ （Ｓ）－メチル２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプ
ロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパノアート
Figure 0007181967000107
 ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３－メチル－１－（２－オキソプロピル）－１Ｈ－プリン－２
，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（４．３ｇ、１９．３５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－メチル２－
（メチルスルホニルオキシ）プロパノアート（６．５ｇ、３８．７０ｍｍｏｌ）の混合物
に、炭酸カリウム（２．６７ｇ、１９．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で
３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残
渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１で溶出）によって精製して、黄色固体とし
て３－メチル－１－（２－オキソプロピル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジ
オン（８５０ｍｇ、収率１４．３％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．５５６分。
ＭＨ＋３０９。
ステップ２ （Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル
）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパン酸
Figure 0007181967000108
 ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－
（２－オキソプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパ
ノアート（８５０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１Ｍ、２．５ｍＬ）の混合物を
、１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２×５０
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下
で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して
、黄色油として（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピ
ル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパン酸（５４０ｍｇ、
収率６７．０％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．４２４分。ＭＨ＋２９５。
調製１１ （Ｓ）－２－（２－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピ
リミジン－５－イル）チアゾール－４－アミン
Figure 0007181967000109
 ステップ１ （Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（２－（２－（２－（トリフルオ
ロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－イル）アセ
トアミド
Figure 0007181967000110
 １，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（２－（トリ
フルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－イルボロン酸（５７３ｍｇ、
２．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－ブロモチアゾール－４－イル）－２，２，２－トリフル
オロアセトアミド（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０５ｍｇ
、０．０９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．８ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の混合物を脱
気し、Ｎ２下、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥＡに注ぎ入れた。有
機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減
圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）によって精製
して、黄色固体として（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（２－（２－（２－（ト
リフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－イ
ル）アセトアミド（２４７ｍｇ、収率３２．９％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１
．８２２分。ＭＨ＋４１２。
ステップ２ （Ｓ）－２－（２－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）
ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－アミン
Figure 0007181967000111
 ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（２－（２－（２－
（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４
－イル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５０％ ＮａＯ
Ｈ（２ｍＬ）を添加した。添加後、混合物を２時間還流加熱し、室温まで冷却し、減圧下
で濃縮した。残渣を水（４ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体として
（Ｓ）－２－（２－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－
５－イル）チアゾール－４－アミン（１１０ｍｇ、収率７１．９％）を得た。保持時間（
ＬＣ－ＭＳ）：０．７８５分。ＭＨ＋３１６。
調製１２ ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ
－プリン－１－イル）アセトニトリル
Figure 0007181967000112
 ステップ１ ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－７－（（２－（トリメチルシリル）
エトキシ）メチル）－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）アセト
ニトリル
Figure 0007181967000113
 ＤＭＦ（７ｍＬ）中の３－メチル－７－（２－トリメチルシラニル－エトキシメチル）
－３，７－ジヒドロ－プリン－２，６－ジオン（４５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液
に、炭酸カリウム（４２０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（５６ｍｇ、０．１５ｍ
ｍｏｌ）を添加し、続いて、２－ブロモアセトニトリル（０．１３ｍＬ、１．８２ｍｍｏ
ｌ）を滴加した。反応混合物を、Ｎ２下、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（３０
ｍＬ）で反応停止し、次いで、ＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水
性ＬｉＣｌ溶液（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過した。濾液を濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：
１で溶出）で精製して、茶色油として２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－７－（（２
－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プ
リン－１－イル）アセトニトリル（４９０ｍｇ、収率８０％）を得た。保持時間（ＬＣ－
ＭＳ）：１．４８６分。ＭＨ＋３３６。
ステップ２ ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラヒドロ－１
Ｈ－プリン－１－イル）アセトニトリル
Figure 0007181967000114
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－７－（（２－（トリメ
チルシリル）エトキシ）メチル）－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－
イル）アセトニトリル（４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（９３３ｍ
ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を７５℃で一晩撹拌した。混合物を室
温まで冷却し、濃縮した。残渣を水で希釈し、クロロホルム／イソプロパノール（３：１
）（３×５ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾
液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：１で溶出）で
精製して、茶色固体として２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テト
ラヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）アセトニトリル（２１０ｍｇ 収率８６％）を得た
。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．３７２分。ＭＨ＋２０６。
調製１３ ２－クロロ－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル
）ピリジン－２－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000115
 ステップ１ ６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－
アミン
Figure 0007181967000116
 ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１
ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テト
ラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン
（１．３５ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．３０ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）の混
合物を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６１．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に添加した。混
合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした後、この混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で２時
間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、６－ブロモピリジン－２－アミン（６３３．５ｍ
ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、水性Ｎａ２ＣＯ３溶液（５ｍＬ、２Ｍ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ
）Ｃｌ２（１６１．８ｍｇ ０．２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、上記の混合物に添加
した。混合物を、Ｎ２下、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２×１０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し
、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）で精製して、白色固体
として６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－アミン
（６７０ｍｇ、収率６４％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．０２９分。ＭＨ＋２
４１。
ステップ２ ２－クロロ－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イ
ル）ピリジン－２－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000117
 ピリジン（２ｍＬ）中の６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピ
リジン－２－アミン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、３－クロロ－ブタン
－２－オン（０．０６ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、混合物を室
温で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で反応停止し、次いで、ＥＡ（３×５
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＬｉＣｌ及びブラインによって洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐ
Ｅ：ＥＡ＝３：１で溶出）で精製して、白色固体として２－クロロ－Ｎ－（６－（２－（
トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパンアミド（８
０ｍｇ、収率５８％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．５６０分。ＭＨ＋３３１。
調製１４ （Ｓ）－メチル２－（１－（シアノメチル）－３－メチル－２，６－ジオキソ
－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパノアート
Figure 0007181967000118
 ＤＭＦ（７ｍＬ）中の２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラ
ヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）アセトニトリル（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の
溶液に、（Ｒ）－メチル２－（メチルスルホニルオキシ）プロパノアート（５３３ｍｇ、
２．９３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２０２ｍｇ １．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反
応混合物を、Ｎ２下、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）によって反応
停止し、次いで、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＬｉＣｌ
及びブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣
をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１で溶出）で精製して、茶色
油として（Ｓ）－メチル２－（１－（シアノメチル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパノアート（２５０ｍｇ、収
率５９％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．６２２分。ＭＨ＋２９２。
調製１５ ２’－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３
－イル）－［２，５’－ビピリミジン］－４－アミン
Figure 0007181967000119
 ステップ１ ３－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－６，６－ジフルオロ－３－アザ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0007181967000120
 密閉管を、５－ブロモ－２－クロロピリミジン（７４８．５ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、
６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（６０４．６ｍｇ
、３．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、及びＮＭＰ（３ｍＬ
）で充填させた。混合物を１３０℃で３時間撹拌した後、水（４ｍＬ）に注ぎ入れた。固
体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させ、白色固体として表題生成物（１．０ｇ、収
率９３．２％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．６５分。ＭＨ＋２７６。
ステップ２ （２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－
３－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸
Figure 0007181967000121
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－６，６－ジフルオ
ロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び（ｉ－
ＰｒＯ）３Ｂ（１．４ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（３．９ｍＬ、ヘ
キサン中１．６Ｍ、６．２ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加した。混合物を－７８℃で２時間
撹拌した後、水で反応停止した。溶媒を減圧下で除去し、水層をエーテル（２×５０ｍＬ
）で洗浄した。次いで、水層を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを６に調整し、ＥＡ（３×５
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃
縮して、白色固体として２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（７００ｍｇ、収率７２．６％）を
得た。
ステップ３ ２’－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－
３－イル）－［２，５’－ビピリミジン］－４－アミン
Figure 0007181967000122
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（２－（６，６－ジフルオロ
－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン
酸（２４１．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２－クロロピリミジン－４－アミン（１２９．
０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、
及び炭酸カリウム（２７６．４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パ
ージし、Ｎ２下、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥＡに注ぎ入れた。有
機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減
圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１で溶出）
で精製して、白色固体として２’－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．
０］ヘキサン－３－イル）－［２，５’－ビピリミジン］－４－アミン（２１０ｍｇ、収
率７２．３％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．３７分。ＭＨ＋２９１。
調製１６ ６－（２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピリミジン－５－イル）ピラジン－２－アミン
Figure 0007181967000123
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（２－（６，６－ジフルオロ
－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）ボロン
酸（１９２．９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、６－クロロピラジン－２－アミン（１０３．２
ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及
び炭酸カリウム（２２１．１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２下、９０℃
で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥＡで希釈した。有機相を分離し、水及びブラ
インで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１で溶出）で精製して、白色固体とし
て６－（２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イ
ル）ピリミジン－５－イル）ピラジン－２－アミン（１８０ｍｇ、収率７７．５％）を得
た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．３７分。ＭＨ＋２９１。
調製１７ （Ｓ）－メチル２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３
－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－
イル）プロパノアート
Figure 0007181967000124
 ３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－プリン
－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（６００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（
８３６．７８ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の溶液に。混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合
物をＥＡで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を
蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：
１～１：３）で精製して、白色固体として（Ｓ）－メチル２－（３－メチル－１－（（５
－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ
－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパノアート（６４０ｍｇ、収率８０．２％）を
得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．７３５分。ＭＨ＋３４７。
調製１８ ６－（２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 0007181967000125
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２－（６，６－ジフルオロ－
３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イルボロン酸（
２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、６－ブロモピリジン－２－アミン（１２８ｍｇ、１．
０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリ
ウム（２２９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２下、９０℃で３時間撹拌
した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥＡに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブライ
ンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラム
クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１で溶出）で精製して、白色固体として
６－（２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル
）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－アミン（１８０ｍｇ、収率７５．０％）を得た
。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．４９９分。ＭＨ＋２９０。
上述の手順を使用して、適切な出発材料を使用して以下の化合物を生成した。
Figure 0007181967000126
 保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．７２３分。ＭＨ＋２５４。
調製１９ （Ｒ）－２－（２－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピ
リミジン－５－イル）チアゾール－４－アミン
Figure 0007181967000127
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮ－（２－ブロモチアゾール
－４－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ
）、（Ｒ）－２－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５
－イルボロン酸（２２８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７．８ｍｇ
、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（７１０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の混合物を
脱気し、Ｎ２下、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥＡに注ぎ入れた。
有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を
減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出
）で精製して、白色固体として（Ｒ）－２－（２－（２－（トリフルオロメチル）ピロリ
ジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－アミン（５５ｍｇ、収率２４
．０％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．４１７分。ＭＨ＋３１６。
調製２０ Ｎ－（２’－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２，
５’－ビピリミジン－４－イル）－２－クロロプロパンアミド（３，ＺＹ－０００４６１
－１３３）
Figure 0007181967000128
 ピリジン（３ｍＬ）中の２’－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル
）－２，５’－ビピリミジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、
２－クロロプロパノイルクロリド（０．５６ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した
。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＥＡに注ぎ入れた。有機層を分離し、水及びブライ
ンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色固体として表題生成物（１２０ｍ
ｇ、収率８８．５％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．５７１分。ＭＨ＋３４５。
調製２１ ６－（２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 0007181967000129
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２－（６，６－ジフルオロ－
３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イルボロン酸（
２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、６－ブロモピリジン－２－アミン（１２８ｍｇ、１．
０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリ
ウム（２２９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２下、９０℃で３時間撹拌
した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥＡに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブライ
ンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラム
クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１で溶出）で精製して、白色固体として
６－（２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル
）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－アミン（１８０ｍｇ、収率７５．０％）を得た
。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．４９９分。ＭＨ＋２９０。
上述の手順を使用して、適切な出発材料を使用して以下の化合物を生成した。
Figure 0007181967000130
 保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．４４９分。ＭＨ＋２０５。
Figure 0007181967000131
 保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．７２３分。ＭＨ＋２５４。
調製２２ ６－（３，４－ジクロロフェニル）ピリジン－２－アミン。
Figure 0007181967000132
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の３，４－ジクロロフェニルボ
ロン酸（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、６－ブロモピリジン－２－アミン（２１８ｍ
ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム２９０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を添
加した。混合物をＮ２で３回脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７．８ｍｇ、０．０５
ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加し、混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却
し、ＥＡに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ
＝５０：１で溶出）によって精製して、白色固体として６－（３，４－ジクロロフェニル
）ピリジン－２－アミン（２００ｍｇ、収率７９．８％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ
）：保持１．５４６分。ＭＨ＋２４０。
調製２３ ２－（３，４－ジクロロフェニル）チアゾール－４－アミン
Figure 0007181967000133
 １，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の３，４－ジクロロフェニル
ボロン酸（６００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－ブロモチアゾール－４－イル）
－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（４１６ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の混合物に
、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１３ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２で３回脱気
した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Ｎ
２下、１００℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、ＥＡに注ぎ入れた。有機相を分離し、
水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した
。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１で溶出）に
よって精製して、黄色固体として２－（３，４－ジクロロフェニル）チアゾール－４－ア
ミン（２００ｍｇ、収率２６．８８％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．６５１分
。ＭＨ＋２４５。
調製２４ Ｎ－（２’－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２，
５’－ビピリミジン－４－イル）－２－クロロプロパンアミド
Figure 0007181967000134
 ピリジン（２ｍＬ）中の２’－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル
）－２，５’－ビピリミジン－４－アミン（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、２
－クロロプロパノイルクロリド（０．０４ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。
混合物を室温で２時間撹拌し、ＥＡに注ぎ入れた。有機層を分離し、水及びブラインで洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（
ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：１で溶出）によって精製して、白色固体としてＮ－（２’－（
３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２，５’－ビピリミジン－４－
イル）－２－クロロプロパンアミド（１３０ｍｇ、収率１２０％）を得た。保持時間（Ｌ
Ｃ－ＭＳ）：１．５２５分。ＭＨ＋３４５。
調製２５ ２－（２－（ジエチルアミノ）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－アミ
ン
Figure 0007181967000135
 ステップ１ ５－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジエチルピリミジン－２－アミン
Figure 0007181967000136
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロピリミジン（１．０ｇ、５．１７ｍｍｏ
ｌ）及びジエチルアミン（２．１３ｍＬ、２０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で３時
間撹拌した。混合物を冷却し、乾燥するまで濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグ
ラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１で溶出）によって精製して、黄色固体として５－ブロ
モ－Ｎ，Ｎ－ジエチルピリミジン－２－アミン（１．１４ｇ、収率９５．８％）を得た。
保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．８２７分。ＭＨ＋２３１。
ステップ２ ２－（ジエチルアミノ）ピリミジン－５－イルボロン酸
Figure 0007181967000137
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジエチルピリミジン－２－アミン（１．
１４ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）及びトリイソプロピルホウ酸塩（２．２９ｍＬ、９．９１ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（５．９５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、５．９５ｍｍｏｌ）を
－７８℃で滴加し、混合物をこの温度で３時間撹拌した。混合物を氷水（１５ｍＬ）に注
ぎ入れ、エーテル（５ｍＬ×２）で洗浄した。水層を、希釈した水性ＨＣｌを用いてｐＨ
を５に調整し、混合物をＥＡ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を分離し、水
及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、白
色固体として２－（ジエチルアミノ）ピリミジン－５－イルボロン酸（４５０ｍｇ、収率
６５．３％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．３９８分。ＭＨ＋１９６。
ステップ３ ２－（２－（ジエチルアミノ）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－ア
ミン
Figure 0007181967000138
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２－（ジエチルアミノ）ピリ
ミジン－５－イルボロン酸（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、６－ブロモピリジン－２
－アミン（１０６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（１４２ｍｇ、１
．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で３回脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５
７．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加し、混合物を１００℃で３時間撹拌し
た。反応混合物を冷却し、ＥＡに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィ
ー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１で溶出）によって精製して、白色固体として５－（６
－アミノピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジエチルピリミジン－２－アミン（１００ｍｇ
、収率８０．２％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：保持０．３９９分。ＭＨ＋２４４
。
調製２６ （Ｒ）－２－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピ
リジン－３－イル）チアゾール－４－アミン。
Figure 0007181967000139
 ステップ１ （Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（２－（２－（２－（トリフルオ
ロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－イル）アセ
トアミド
Figure 0007181967000140
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｒ）－５－（４，４，５，
５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（２－（トリフル
オロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン（２４６．５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、
Ｎ－（２－ブロモチアゾール－４－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（３
０９．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（８８０．２ｍｇ、２．７ｍ
ｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で３回脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５２．０ｍ
ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加し、混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応
混合物を冷却し、ＥＡに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ
：ＥＡ＝１０：１で溶出）によって精製して、白色固体として表題生成物（１４０ｍｇ、
収率３７．８％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：保持１．７６９分。ＭＨ＋４１１。
ステップ２（Ｒ）－２－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピ
リジン－３－イル）チアゾール－４－アミン
Figure 0007181967000141
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び５０％ ＮａＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｒ）－２，２，２－トリフ
ルオロ－Ｎ－（２－（２－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミ
ジン－５－イル）チアゾール－４－イル）アセトアミド（１４０．０ｍｇ、０．３４ｍｍ
ｏｌ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出）によって精製して、白色固体として表題生成物（７０
ｍｇ、収率６５．２％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．４２６分。ＭＨ＋３１６
。
調製２７ ２－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－
アミン
Figure 0007181967000142
ステップ１ Ｎ－（２－ブロモチアゾール－４－イル）アセトアミド（ＺＳＬ－０００４
６６－０８２）．
Figure 0007181967000143
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－ブロモチアゾール－４－アミン臭化水素（１ｇ、３．８７ｍ
ｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ（２．１ｍＬ、１５．４８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。添
加後、反応混合物を室温で１５分撹拌し、次いで、塩化アセチル（４５０ｍｇ、５．８１
ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）
で反応停止した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で中和させ、ＥＡで抽出した。合わ
せた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧
下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～３：１で溶出）によっ
て精製して、白色固体としてＮ－（２－ブロモチアゾール－４－イル）アセトアミド（２
５０ｍｇ、収率２９．４％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．９３０分。ＭＨ＋２
２１。
ステップ２ Ｎ－（２－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）チアゾー
ル－４－イル）
Figure 0007181967000144
 １，４－ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）中の２－（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン－５－イルボロン酸（１７３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－ブロ
モチアゾール－４－イル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、
Ｃｓ２ＣＯ３（８８０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２で３回脱気
した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、
Ｎ２下、１００℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、ＥＡに注ぎ入れた。有機相を分離し
、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し
た。残渣を、クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１で溶出）によって精製
して、白色固体としてＮ－（２－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）
チアゾール－４－イル）アセトアミド（９０ｍｇ、収率３４．６％）を得た。保持時間（
ＬＣ－ＭＳ）：１．６６３分。ＭＨ＋２８９。
ステップ３ ２－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４
－アミン
Figure 0007181967000145
 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ－（２－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イ
ル）チアゾール－４－イル）アセトアミド（３、９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に
、濃ＨＣｌ（０．４ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間還流加熱した。溶媒を減圧下
で除去して、さらに精製することなく、黄色固体として生成物２－（２－（トリフルオロ
メチル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－アミン（７７ｍｇ、収率９９．１％）
を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．７５８分。ＭＨ＋２４７。
調製２８ ２－（６－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン
－３－イル）チアゾール－４－アミン
Figure 0007181967000146
 ステップ１ ３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサン
Figure 0007181967000147
 ３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（８９２．９ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）
及び５－ブロモ－２－フルオロピリジン（１．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を含有するマイク
ロ波反応管中に、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）及び炭酸カリウム（２．１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）
を添加した。混合物をＢｉｏｔａｇｅ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒデバイ
ス中で、９０℃で４５分間加熱した。混合物をＥＡに注ぎ入れた。有機相を水及びブライ
ンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を
クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１で溶出）によって精製して、白色固体として３
－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５５
０ｍｇ、収率３０．８％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．２９５分。ＭＨ＋２３
９。
ステップ２ （６－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－
３－イル）ボロン酸
Figure 0007181967000148
 ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３
．１．０］ヘキサン（１１９．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び（ｉＰｒＯ）３Ｂ（０．１
７ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（０．４７ｍＬ、ヘキサン中１．６
Ｍ、０．７５ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加した。混合物を同じ温度で２時間撹拌した。反
応物を水で反応停止した。溶媒を減圧下で除去し、水層をエーテル（２×５ｍＬ）で抽出
した。次いで、水層を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを６に調整し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、
白色固体として表題生成物（８０ｍｇ、収率７８．４％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ
）：０．３８４分。ＭＨ＋２０５。
ステップ３ Ｎ－（２－（６－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）
ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド
Figure 0007181967000149
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（６－（３－アザビシクロ［
３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（８０．０ｍｇ、０．
４ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－ブロモチアゾール－４－イル）－２，２，２－トリフルオロア
セトアミド（１０７．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２６０．６
ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で３回脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）
４（２３．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、混合物を１００℃で４時間撹
拌した。反応混合物を冷却し、ＥＡに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラ
フィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１で溶出）によって精製して、白色固体として表題生成物（
５０ｍｇ、収率３６．０％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．９７８分。ＭＨ＋３
５５。
ステップ４ ２－（６－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジ
ン－３－イル）チアゾール－４－アミン
Figure 0007181967000150
 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び５０％ ＮａＯＨ（０．３ｍＬ）中のＮ－（２－（６－（３－
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４
－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）
の混合物を６０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（
ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出）によって精製して、白色固体として表題生成物（３０ｍｇ、
収率８２．０％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．６２９分。ＭＨ＋２５９。
調製２９ ６’－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２，３’－
ビピリジン－６－アミン
Figure 0007181967000151
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の６－（３－アザビシクロ［３
．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－３－イルボロン酸（３００ｍｇ、１．４７ｍ
ｍｏｌ）及び６－ブロモピリジン－２－アミン（３０５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の混合
物に、炭酸カリウム（６１０ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で３回
脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８０．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加
し、混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥＡに注ぎ入れた。有機
相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧
下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１で溶出）によって
精製して、白色固体として６’－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル
）－２，３’－ビピリジン－６－アミン（２００ｍｇ、収率５４．０％）を得た。保持時
間（ＬＣ－ＭＳ）：保持０．４４５分。ＭＨ＋２５３。
調製３０ ２－（２－（ジエチルアミノ）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－アミ
ン
Figure 0007181967000152
 １，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の２－（ジエチルアミノ）ピ
リミジン－５－イルボロン酸（６００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－ブロモチア
ゾール－４－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（８６４ｍｇ、３．０８ｍ
ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３
．０１ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２下、１１０℃で一晩撹拌した。反
応混合物を冷却し、ＥＡに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（Ｄ
ＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１で溶出）によって精製して、茶色固体として２－（２－（ジエ
チルアミノ）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－アミン（２４５ｍｇ、収率３１．
９４％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．３１０分。ＭＨ＋２５０。
調製３１ （Ｒ）－６－（２－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピ
リミジン－５－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 0007181967000153
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｒ）－５－（４，４，５，
５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（２－（トリフル
オロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン（１２９ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、
６－ブロモピリジン－２－アミン（６５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）
４（６ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１１９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ
）の混合物を脱気し、Ｎ２下、１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥＡに注
ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し
た。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１で
溶出）によって精製して、黄色固体として（Ｒ）－６－（２－（２－（トリフルオロメチ
ル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－アミン（７０ｍｇ、
収率６０．２４％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．５３６分。ＭＨ＋３１０。
調製３２ （Ｒ）－６－（２－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピ
リミジン－５－イル）ピラジン－２－アミン
Figure 0007181967000154
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｒ）－５－（４，４，５，
５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（２－（トリフル
オロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン（１３２ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、
６－クロロピラジン－２－アミン（５０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）
４（６ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１３２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）
の混合物を脱気し、Ｎ２下、１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥＡに注ぎ
入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した
。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１で溶
出）によって精製して、黄色固体として（Ｒ）－６－（２－（２－（トリフルオロメチル
）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ピラジン－２－アミン（７０ｍｇ、収
率６０％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．１９８分。ＭＨ＋３１１。
調製３３ ６－（６－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン
－３－イル）ピラジン－２－アミン
Figure 0007181967000155
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（６－（３－アザビシクロ［
３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（１６３．２ｍｇ、０
．８ｍｍｏｌ）、６－クロロピラジン－２－アミン（１０３．２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）
の混合物に、炭酸カリウム（２２１．１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ
２で３回脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２
下で添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥＡに注ぎ入れ
た。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾
液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出）によって
精製して、白色固体として表題生成物（１４０ｍｇ、収率６９．２％）を得た。保持時間
（ＬＣ－ＭＳ）：０．３５３分。ＭＨ＋２５４。
調製３４ （Ｓ）－６－（２－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピ
リミジン－５－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 0007181967000156
 １，４－ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．６ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（２－（ト
リフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－イルボロン酸（７３１ｍｇ
、２．７９ｍｍｏｌ）、６－ブロモピリジン－２－アミン（４００ｍｇ、２．３２ｍｍｏ
ｌ）の混合物に、炭酸カリウム（６４１ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を
Ｎ２で３回脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＮ２下
で添加し、混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥＡに注ぎ入れた
。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液
を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出）によって精
製して、白色固体として（Ｓ）－６－（２－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－
１－イル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－アミン（５５０ｍｇ、収率７６．６％
）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：保持１．５５６分。ＭＨ＋３１０。
調製３５ ２－（６－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン
－３－イル）ピリミジン－４－アミン
Figure 0007181967000157
 １，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の６－（３－アザビシクロ［
３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－３－イルボロン酸（４００ｍｇ、１．９６
ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５４２．００ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、及び２－クロロピ
リミジン（２５４．９０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２
２６．４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下、１００℃で２
時間撹拌した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、濾液をＥＡ（３×５０ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮
し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～＝１：１）で精製して、
黄色固体として２－（６－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリ
ジン－３－イル）ピリミジン－４－アミン（１５０ｍｇ、収率３０．２％）を得た。保持
時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．４４９分。ＭＨ＋２５４。
調製３６ （（Ｒ）－２’－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）－２
，５’－ビピリミジン－４－アミン
Figure 0007181967000158
 １，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．７５ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（２
－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－イルボロン酸（２０
０ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）、２－クロロピリミジン－４－アミン（８８ｍｇ、０．６
８９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１６２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した
。混合物をＮ２で３回脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ
）を、Ｎ２下で添加し、混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥＡ
に注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾
過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：アセトン＝４
：１で溶出）で精製して、白色固体として（Ｒ）－２’－（２－（トリフルオロメチル）
ピロリジン－１－イル）－２，５’－ビピリミジン－４－アミン（２００ｍｇ、収率８４
％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：保持０．３６１分。ＭＨ＋３１１。
調製３７ （Ｒ）－２－（２－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピ
リミジン－５－イル）チアゾール－４－アミン
Figure 0007181967000159
 １，４－ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（２－（ト
リフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－イルボロン酸（２２９ｍｇ
、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－ブロモチアゾール－４－イル）－２，２，２－トリフ
ルオロアセトアミド（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（７３
１ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で３回脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ
３）４（４２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Ｎ２下、１００℃で一
晩撹拌した。混合物を冷却し、ＥＡに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。濾液を濃縮し、残
渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１で溶出）で精製して、黄
色固体として（Ｒ）－２－（２－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）
ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－アミン（６０ｍｇ、収率２６．０２％）を得た
。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．６５１分。ＭＨ＋３１６。
調製３８ （Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プ
リン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－
イル）ピリジン－２－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000160
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリ
ジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム
（２．９０ｍＬ、ｎ－ヘキサン中１Ｍ、２．９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加後、
混合物を室温まで加温し、０．５時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－
メチル２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６
Ｈ）－イル）プロパノアート（２１０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応混
合物を３０℃で一晩撹拌した。反応物を、数滴のＭｅＯＨの添加によって反応停止した。
混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：２）によって精
製して、粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、白色固体として
（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（
６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリ
ジン－２－イル）プロパンアミド（２５０ｍｇ、収率５５．１％）を得た。保持時間（Ｌ
Ｃ－ＭＳ）：０．５７３分。ＭＨ＋４６１。
調製３９ オキセタン－３－イルメチルメタンスルホン酸塩。
Figure 0007181967000161
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中のオキセタン－３－イルＭｅＯＨ（３００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ
）及びＴＥＡ（０．９５ｍＬ、６．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０
．４ｍＬ、５．１１ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって０℃で滴加した。添加後、混合物
を１０℃～２０℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、Ｒｆ（ＴＭ）＝
０．６、Ｒｆ（ＳＭ）＝０．５、過マンガン酸カリウムによって発生）は、出発材料が完
全に消費されたことを示した。反応物を、氷水（５ｍＬ）の添加によって反応停止した。
有機層を分離し、水（２×３ｍＬ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾
過した。濾液を濃縮して、レンガ色油として粗生成物オキセタン－３－イルメチルメタン
スルホン酸塩（５００ｍｇ、収率８８．３％）を得、これをさらに精製することなく、次
のステップで直接使用した。
調製４０ Ｎ－（２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－４－イル）
Figure 0007181967000162
 ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中のペンタン－２－オン（４ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、
窒素雰囲気下、－３０℃まで冷却し、Ｂｒ２（２．３２ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）を滴加
した。反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌し、津知恵、真空下で濃縮し、エーテル
で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、続いて、ブラインで洗浄した。有機層を
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ
：ＥＡ＝１００：１で溶出）によって精製して、茶色油として１－ブロモペンタン－２－
オン（５ｇ、収率６５．７９％）を得た。
調製４１ ２－（２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－アミン
Figure 0007181967000163
 ステップ１ Ｎ－（２－（２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－イル）－２，２，２－ト
リフルオロアセトアミド
Figure 0007181967000164
 １，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．２４ｍＬ）中の２－（６，６－ジフ
ルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イルボ
ロン酸（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８１１．１７ｍｇ、２．４９
ｍｍｏｌ）、及びＮ－（２－ブロモチアゾール－４－イル）－２，２，２－トリフルオロ
アセトアミド（３７６．６２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（
１４３．７８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２下で３回脱気した後、反応混合
物をＮ２下、１１０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、濾
液をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１～＝１
：１）によって精製して、黄色固体としてＮ－（２－（２－（６，６－ジフルオロ－３－
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－
４－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（２４０ｍｇ、収率６５．１％）を
得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．４０２分。ＭＨ＋３９２。
ステップ２ ２－（２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン－３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－アミン
Figure 0007181967000165
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ－（２－（２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－イル）－
２，２，２－トリフルオロアセトアミド（２４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ
ａＯＨ（２ｍＬ、５０重量％）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。
混合物を乾燥するまで濃縮して、エタノール（４ｍＬ）を添加した。スラリーを濾過した
。固体を水（１０ｍＬ×４）で洗浄し、真空下で乾燥させて、灰色固体として２－（２－
（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジ
ン－５－イル）チアゾール－４－アミン（１４０ｍｇ、収率７７．３％）を得た。保持時
間（ＬＣ－ＭＳ）：０．８５６分。ＭＨ＋２９６。
調製４２ （Ｓ）－メチル２－（１－（３－メトキシ－２－オキソプロピル）－３－メチ
ル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパノ
アート
Figure 0007181967000166
 ステップ１ １－（２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル）－３－メチル－７－（（２
－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジ
オン
Figure 0007181967000167
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－メチル－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メ
チル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（５００ｍｇ、１．６８９ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、１－クロロ－３－メトキシプロパン－２－オール（２５２ｍｇ、２．０２
ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、炭酸カリウム（４６６ｍｇ ３．３７ｍｍｏｌ）及びＴＢ
ＡＩ（５９ｍｇ ０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、室温で一晩撹拌し
た。反応混合物を水（２０ｍＬ）によって反応停止し、次いで、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機層を、飽和水性塩化リチウム溶液（１５ｍＬ）及びブライン（１
５ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をク
ロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１で溶出）によって精製して、白色固体と
して１－（２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル）－３－メチル－７－（（２－（トリ
メチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（４
２０ｍｇ、収率６４．７５％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．００５分。ＭＨ＋
３８５。
ステップ２ １－（３－メトキシ－２－オキソプロピル）－３－メチル－７－（（２－（
トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン
Figure 0007181967000168
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－（２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル）－３－メチル
－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ
，７Ｈ）－ジオン（３５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物に、デス－マーチンペルヨ
ージナン（５７８ｍｇ、１．３６５ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で添加した。混合物を室温
で一晩撹拌した。反応混合物を水（８ｍＬ）によって反応停止し、次いで、ＤＣＭ（３×
１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化リチウム溶液（１５ｍＬ）及びブ
ライン（１５ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し
、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１で溶出）によって精製して
、白色固体として１－（３－メトキシ－２－オキソプロピル）－３－メチル－７－（（２
－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジ
オン（３４０ｍｇ、収率９７．６５％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．１２７分
。ＭＨ＋３８３。
ステップ３ １－（３－メトキシ－２－オキソプロピル）－３－メチル－１Ｈ－プリン－
２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン
Figure 0007181967000169
 ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の１－（３－メトキシ－２－オキソプロピル）－３－メチル－７
－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７
Ｈ）－ジオン（３４０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（３ｍＬ）を添加し、
混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮して、残渣を水（１０ｍＬ
）中に溶解し、クロロホルム／イソプロパノール（２／１、１５ｍＬ×２）で抽出した。
合わせた有機層を乾燥するまで濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（Ｄ
ＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出）によって精製して、黄色固体として１－（３－メトキ
シ－２－オキソプロピル）－３－メチル－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン
（１４０ｍｇ、収率６２．４４％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．３２６分。Ｍ
Ｈ＋２５３。
ステップ４ （Ｓ）－メチル２－（１－（３－メトキシ－２－オキソプロピル）－３－メ
チル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパ
ノアート
Figure 0007181967000170
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－（３－メトキシ－２－オキソプロピル）－３－メチル－１
Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１４０ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）の溶液
に、（Ｒ）－メチル２－（（メチルスルホニル）オキシ）プロパノアート（２０２ｍｇ、
１．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７６．７ｍｇ ０．５５５）を添加した。混合物
を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）によって反応停止し、次いで、Ｅ
Ａ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性塩化リチウム溶液（１０ｍ
Ｌ）及びブライン（１０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾
液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１で溶出）によっ
て精製して、黄色油として（Ｓ）－メチル２－（１－（３－メトキシ－２－オキソプロピ
ル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－
イル）プロパノアート（１４０ｍｇ、収率７４．５５％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ
）：０．４１７分。ＭＨ＋３３９。
調製４３ ６－（２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピリミジン－５－イル）ピラジン－２－アミン
Figure 0007181967000171
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２－（６，６－ジフルオロ－
３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イルボロン酸（
２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、６－クロロピラジン－２－アミン（１６０ｍｇ、１．
２４ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（２８７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加した
。混合物をＮ２で３回脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）
を、Ｎ２下で添加し、混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥＡに
注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１
で溶出）によって精製して、黄色固体として６－（２－（６，６－ジフルオロ－３－アザ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）ピラジン－２－ア
ミン（１６０ｍｇ、収率５３．１％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：保持０．６２３
分。ＭＨ＋２９０。
調製４４ ２’－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３
－イル）－［２，５’－ビピリミジン］－４－アミン
Figure 0007181967000172
 １，４－ジオキサン（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の（２－（６，６－ジフル
オロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）ボ
ロン酸（２５０．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２－クロロピリミジン－４－アミン（１３
３．８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（２８６．６ｍｇ、２．１ｍｍ
ｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下で３回脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５９．９ｍ
ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加し、混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合
物を冷却し、ＥＡに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ア
セトン＝２：１で溶出）によって精製して、白色固体として表題生成物（２１０ｍｇ、収
率６９．８％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．４２２分。ＭＨ＋２９１。
調製４５ ６’－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３
－イル）－［２，３’－ビピリジン］－６－アミン
Figure 0007181967000173
 ステップ１ ３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－６，６－ジフルオロ－３－アザビ
シクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0007181967000174
 密閉管を、６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（６
２０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－フルオロピリジン（８３５．２ｇ、４．
８ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（５ｍＬ）、及び炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）
で充填させた。混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物をＥＡに注ぎ入れた。有機相を
水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した
。粗生成物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）によって精製して、白
色固体として３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－６，６－ジフルオロ－３－アザビ
シクロ［３．１．０］ヘキサン（６８０ｍｇ、収率６２．０％）を得た。保持時間（ＬＣ
－ＭＳ）：１．２４９分。ＭＨ＋２７５。
ステップ２ （６－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－
３－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸
Figure 0007181967000175
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－６，６－ジフルオロ
－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（９００．０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び（
ｉＰｒＯ）３Ｂ（１．１４ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．６７ｍ
Ｌ、ヘキサン中１．６Ｍ、６．６ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加した。混合物を同じ温度で
１時間撹拌した。反応物を水で反応停止した。溶媒を減圧下で除去し、水層をエーテル（
２×５ｍＬ）で抽出した。次いで、水層を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを８に調整し、Ｅ
Ａ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濃縮して、白色固体として表題生成物（７８０ｍｇ、収率９８．９％）を得た。
保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．３４７分。ＭＨ＋２４１。
ステップ３ ６’－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－
３－イル）－［２，３’－ビピリジン］－６－アミン
Figure 0007181967000176
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（６－（６，６－ジフルオロ
－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸
（３００．０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、６－ブロモピリジン－２－アミン（２１５．０
ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（３４５．５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ
）を添加した。混合物をＮ２下で３回脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７２．２ｍｇ、
０．０６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加し、混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物
を冷却し、ＥＡに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ
＝１：１で溶出）によって精製して、白色固体として表題生成物（２８０ｍｇ、収率７７
．８％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．３２１分。ＭＨ＋２８９。
調製４６ ２－（６－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－アミン
Figure 0007181967000177
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（６－（６，６－ジフルオロ
－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸
（２４０．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２－クロロピリミジン－４－アミン（１２９．０
ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（２７６．４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）
を添加した。混合物をＮ２下で３回脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７．８ｍｇ、０
．０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加し、混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を
冷却し、ＥＡに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝
１：１で溶出）によって精製して、白色固体として表題生成物（１４０ｍｇ、収率５８．
１％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．３６５分。ＭＨ＋２９０。
調製４７ （Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プ
リン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－
イル）ピリジン－２－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000178
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピ
リジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、トリメチルアルミニ
ウム（３．３２ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹
拌し、続いて、（Ｓ）－メチル２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ
－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパノアート（２１０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）
を添加した。最終混合物を３０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で直接濃縮し、残渣を
クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、白色固体として
（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（
６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリ
ジン－２－イル）プロパンアミド（１５０ｍｇ、収率３９％、ｅｅ：９９％）を得た。保
持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．７９６分。ＭＨ＋４６０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ）δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８
．１８－７．８７（ｍ，３Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（
ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ）。
調製４８ （２Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３
－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－イル）－２－（３－メチル－２，６－
ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000179
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒ
ドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパン酸（２７５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）
及び２－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５
－イル）チアゾール－４－アミン（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｔ
（１５７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を氷水槽で０℃まで冷
却し、ピリジン（０．１９ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を滴加し、続いて、Ｎ２保護下で、
ＤＩＣ（０．２７ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を滴加した。氷水槽から添加後に取り出し、
混合物を３０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分
離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥
させ、濾過し、減圧下で直接濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２
０：１）によって精製して、白色固体として（２Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（３－アザビシ
クロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－イル
）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ
）－イル）プロパンアミド（５００ｍｇ、収率９０％、ｅｅ＞９８％）を得た。保持時間
（ＬＣ－ＭＳ）：４．２１７分。ＭＨ＋４７９。
調製４９ ６－（２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピリミジン－５－イル）ピラジン－２－アミン
Figure 0007181967000180
 トルエン／エタノール（４ｍＬ／２ｍＬ）中の２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビ
シクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イルボロン酸（３００ｍｇ
、１．５ｍｍｏｌ）及び６－ブロモピラジン－２－アミン（２３８ｍｇ、１．３７ｍｍｏ
ｌ）の混合物に、水性Ｎａ２ＣＯ３溶液（１ｍＬ、２Ｍ）を添加し、混合物をＮ２下で３
回脱気した。上記の混合物に、６－テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、反応混合物をＮ２下、１００℃で２時
間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃
縮し、クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１で溶出）によって精製して、白色固体と
して６－（２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－
イル）ピリミジン－５－イル）ピラジン－２－アミン（２１０ｍｇ、収率５８．１％）を
得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．３５９分。ＭＨ＋２９１。
調製５０ ６－（６－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－アミン
Figure 0007181967000181
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の６－（６，６－ジフルオロ－
３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－３－イルボロン酸（２
２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、６－クロロピラジン－２－アミン（１９０ｍｇ、１．１ｍ
ｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（３８０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物
をＮ２下で３回脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を
Ｎ２下で添加し、混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥＡ（１５
ｍＬ）を希釈した。混合物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し
た。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）に
よって精製して、淡黄色固体として６－（６－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－アミン（１６
０ｍｇ、収率６０．３％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．５０９分。ＭＨ＋２９
０。
調製５１ ６－（５－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イ
ル）ピリジン－２－アミン
Figure 0007181967000182
 ステップ１ ６－アミノピコリノニトリル
Figure 0007181967000183
 ６－ブロモピリジン－２－アミン（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．４
ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、及びＮＭＰ（１０ｍＬ）を含有するマイクロ波反応管中に、Ｐ
ｄ（ＰＰｈ３）４（０．６７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＢｉｏｔａｇ
ｅ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒデバイス中で、１５０℃で３０分間加熱し
た。混合物をＥＡに注ぎ入れた。有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ
＝５：１で溶出）によって精製して、白色固体として６－アミノピコリノニトリル（６０
０ｍｇ、収率８６．９６％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．３７８分。ＭＨ＋１
２０。
ステップ２ ６－アミノ－Ｎ－ヒドロキシピコリンイミドアミド
Figure 0007181967000184
 エタノール（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の６－アミノピコリノニトリル（６００ｍｇ
、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７１１ｍｇ、１０．２ｍｍｏ
ｌ）及び炭酸ナトリウム（１．６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃で１
時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で洗浄し、クロロホルム／イソプロパ
ノール（３：１）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、黄色固体
として６－アミノ－Ｎ－ヒドロキシピコリンイミドアミド（５００ｍｇ、収率７２．６７
％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．３４８分。ＭＨ＋１５３。
ステップ３ ６－（５－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－
イル）ピリジン－２－アミン
Figure 0007181967000185
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－アミノ－Ｎ－ヒドロキシピコリンイミドアミド（２５０ｍｇ
、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０５ｍＬ、３．７０ｍｍ
ｏｌ）を０℃で滴加し、混合物を６０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、水で希釈
し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出
）によって精製して、白色固体として６－（５－（トリフルオロメチル）－１，２，４－
オキサジアゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン（８０ｍｇ、収率１８．８２％）を
得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．９５３分。ＭＨ＋２３１。
調製５２ ２－（６－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－アミン
Figure 0007181967000186
 ステップ１ Ｎ－（２－（６－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサン－３－イル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）－２，２，２－トリ
フルオロアセトアミド
Figure 0007181967000187
 １，４－ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の（６－（６，６－ジフルオロ
－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸
（２４０．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－ブロモチアゾール－４－イル）－２，
２，２－トリフルオロアセトアミド（２７３．９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃ
ｓ２ＣＯ３（９７８．０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下で３回脱気
した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、混
合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥＡに注ぎ入れた。有機相を分離
し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮
し、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）によって精製して、白色
固体としてＮ－（２－（６－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン－３－イル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）－２，２，２－トリフ
ルオロアセトアミド（１５０ｍｇ、収率４６．１％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：
１．４４７分。ＭＨ＋３９１。
ステップ２ ２－（６－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－アミン
Figure 0007181967000188
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び５０％ 水性ＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ）中のＮ－（２－（６
－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジ
ン－３－イル）チアゾール－４－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（１５
０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残
渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出）によって精製して、淡黄色
固体として２－（６－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－アミン（１００ｍｇ、収率８８．４
％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．８４４分。ＭＨ＋２９５。
調製５３ ２－（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チアゾ
ール－４－アミン
Figure 0007181967000189
 ステップ１ Ｎ－（２－（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル
）チアゾール－４－イル）
Figure 0007181967000190
 １，４－ジオキサン（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の（５－メチル－６－（トリ
フルオロメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（４５１．０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、
Ｎ－（２－ブロモチアゾール－４－イル）アセトアミド（４８３．８ｍｇ、２．２ｍｍｏ
ｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２
下で３回脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２７．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＮ２
下で添加し、混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥＡに注ぎ入れた
。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液
を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出）によって精
製して、淡黄色固体として表題生成物（５００ｍｇ、収率７５．７％）を得た。保持時間
（ＬＣ－ＭＳ）：１．３３１分。ＭＨ＋３０２。
ステップ２ ２－（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チア
ゾール－４－アミン
Figure 0007181967000191
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び５０％ ＮａＯＨ（０．８ｍＬ）中のＮ－（２－（５－メチ
ル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）アセトア
ミド（５００．０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で一晩撹拌した。溶媒を除去
した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出）によって精製して
、白色固体として表題生成物（３６０ｍｇ、収率８３．６％）を得た。保持時間（ＬＣ－
ＭＳ）：１．２４３分。ＭＨ＋２６０。
調製５４ ２－（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリミ
ジン－４－アミン
Figure 0007181967000192
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の５－メチル－６－（トリフル
オロメチル）ピリジン－３－イルボロン酸（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２－クロロ
ピリミジン－４－アミン（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（７
８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下で３回脱気した後、Ｐｄ（ＰＰ
ｈ３）４（５．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、混合物を１００℃で一晩
撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥＡに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグ
ラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）によって精製して、淡黄色固体として２－（５－
メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－アミン（５
８ｍｇ、収率９３．５％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．５２２分。ＭＨ＋２５
５。
調製５５ ５’－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２，２’－
ビピラジン－６－アミン
Figure 0007181967000193
 ステップ１ ３－（５－ブロモピラジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサン
Figure 0007181967000194
 ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の２，５－ジブロモピラジン（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液
に、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（０．６ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を
添加し、続いて、Ｃｓ２ＣＯ３を添加し、混合物を密閉管中で、１００℃で２時間撹拌し
た。混合物を冷却し、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインを逐次的に洗浄し、濃縮
して、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）によって精製し
て、黄色固体として３－（５－ブロモピラジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１
．０］ヘキサン（５６０ｍｇ、収率５５．５％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．
４６８分。ＭＨ＋２４０。
ステップ２ ５’－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２，２’
－ビピラジン－６－アミン
Figure 0007181967000195
 １，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中の３－（５－ブロモピラジン－２－イル）－３－ア
ザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、６－クロロピラ
ジン－２－アミン（１．０８ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（８４．３５ｍｇ、１．
９９ｍｍｏｌ）、及び２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール（３６．６
ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で３回脱気し、テラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（１５３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。
混合物を再度脱気し、ヘキサ－ｎ－ブチルジジン（１．１５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添
加し、反応混合物をＮ２下、１１０℃で一晩撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮して、
粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１～２０：１）で精製
して、茶色固体として５’－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－
２，２’－ビピラジン－６－アミン（１４０ｍｇ．収率３３．２％）を得た。保持時間（
ＬＣ－ＭＳ）：１．０２３分。ＭＨ＋２５５。
調製５６ ６－（５－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピラジン
－２－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 0007181967000196
 ステップ１ ２－ブロモ－６－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）ピリジ
ン
Figure 0007181967000197
 トルエン（３０ｍＬ）中の６－ブロモピリジン－２－アミン（５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ
）及びアセトニルアセトン（４．１ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｐ－トルエン
スルホン酸（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をディーンスターク装置中
で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性Ｎａ
ＨＣＯ３、ブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをクロ
マトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１）によって精製して、黄色固体として２－ブロモ
－６－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）ピリジン（６．８ｇ、収率９４
．１％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．５７５分。ＭＨ＋２５１。
ステップ２ ３－（５－（６－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）ピリジ
ン－２－イル）ピラジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0007181967000198
 １，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－（５－ブロモピラジン－２－イル）－３－ア
ザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ），２－ブロモ－６－（２
，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）ピリジン（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｌ
ｉＣｌ（４２．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及び２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチル
フェノール（５０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で３回脱気し、テラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９２．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲
気下で添加した。混合物を再度脱気し、ヘキサ－ｎ－ブチルジジン（６９６ｍｇ、１．２
ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２下、１１０℃で一晩撹拌した。混合物を乾燥する
まで濃縮して、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０：１～５
０：１）で精製して、茶色固体として３－（５－（６－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロ
ール－１－イル）ピリジン－２－イル）ピラジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．
１．０］ヘキサン（１３０ｍｇ．収率３９．２％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１
．９０５分。ＭＨ＋３３２。
ステップ３ ６－（５－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピラジ
ン－２－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 0007181967000199
 ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の３－（５－（６－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－
イル）ピリジン－２－イル）ピラジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン（１３０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の溶液に、濃水性ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し
、混合物を２時間還流加熱した。混合物を乾燥するまで濃縮して、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中
に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗
生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し
て、濃茶色固体として６－（５－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル
）ピラジン－２－イル）ピリジン－２－アミン（５６ｍｇ、収率５９．４）を得た。保持
時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．８９０分。ＭＨ＋２５４。
調製５７ ２－（５－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）チアゾール－４－アミン
Figure 0007181967000200
 ステップ１ ５－クロロ－６－メチルピリジン－３－イルボロン酸
Figure 0007181967000201
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロ－２－メチルピリジン（１．０３ｇ、
５ｍｍｏｌ）及び（ｉ－ＰｒＯ）３Ｂ（２．２４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－Ｂ
ｕＬｉ（３．７５ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、６ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加した。混合
物を－７８℃で１時間撹拌した後、水で反応停止した。溶媒を減圧下で除去し、水層をエ
ーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層を、１Ｎ 水性ＨＣｌ溶液を用いてｐ
Ｈを約８に調整し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濃縮して、白色固体として５－クロロ－６－メチルピリジン－３－イルボロン
酸（６５０ｍｇ、収率７６％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：保持０．４５８分。Ｍ
Ｈ＋１７２
ステップ２ ２－（５－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）チアゾール－４－アミ
ン
Figure 0007181967000202
 ＥｔＯＨ（１８ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（９ｍＬ）、及びトルエン（３６ｍＬ）中の５－クロロ
－６－メチルピリジン－３－イルボロン酸（６００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－
ブロモチアゾール－４－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（１．０６ｇ、
３．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１．１６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加
した。混合物をＮ２下で３回脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０３ｍｇ、１．７５ｍ
ｍｏｌ）をＮ２下で添加し、混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥＡ
に注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾
過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：アセトン＝１０：１
で溶出）によって精製して、黄色固体として２－（５－クロロ－６－メチルピリジン－３
－イル）チアゾール－４－アミン（１２０ｍｇ、収率１５％）を得た。保持時間（ＬＣ－
ＭＳ）：保持１．２２５分。ＭＨ＋２２６。
調製５８ ２－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－３－イル）チアゾール－４－アミ
ン
Figure 0007181967000203
 ステップ１ （６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸
Figure 0007181967000204
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロピリジン（１ｇ、４．
７８ｍｍｏｌ）及びトリイソプロピルホウ酸塩（２．２ｍＬ、９．５６ｍｍｏｌ）の溶液
に、ｎ－ブチルリチウム（３．６ｍＬ、１．６Ｍ、５．９５ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加
し、３時間撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏに注ぎ入れ、ＴＨＦを蒸発した。Ｈ２Ｏ層
を、ＮａＯＨ（１Ｍ）を用いてｐＨを１４に調整し、エーテルで抽出した。次いで、Ｈ２
Ｏ層を、ＨＣｌ（６Ｍ）を用いてｐＨを５に調整し、ＥＡで抽出した。有機層を分離し、
水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色固体として（６－ク
ロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（６００ｍｇ、収率７１．８％）を得
た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．６３５分。ＭＨ＋１７８。
ステップ２ Ｎ－（２－（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）チアゾール－
４－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000205
 １，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中のＮ－（２－ブロモチア
ゾール－４－イル）アセトアミド（７５０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）（６－クロロ－５－
フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（６００ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃ
ｓ２ＣＯ３（２．２ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下で３回脱気し、Ｐ
ｄ（ＰＰｈ３）４（３４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２下、１
００℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、ＥＡに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブ
ラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。濾液を
濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１で溶出）によって精製して、黄
色固体としてＮ－（２－（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）チアゾール－
４－イル）アセトアミド（８００ｍｇ、収率８６．６％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ
）：１．１９４分。ＭＨ＋２７２。
ステップ３ Ｎ－（２－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－３－イル）チアゾール－
４－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000206
 １，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮ－（２－（６－クロロ－
５－フルオロピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）アセトアミド（７００ｍｇ、
２．５８ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．４０ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液
に、炭酸カリウム（７１２ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下で３回脱
気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ
２下、１００℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、ＥＡに注ぎ入れた。有機相を分離し
、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し
た。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出）によって精
製して、白色固体としてＮ－（２－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－３－イル）チ
アゾール－４－イル）アセトアミド（３７０ｍｇ、収率５７．１８％）を得た。保持時間
（ＬＣ－ＭＳ）：１．２５２分。ＭＨ＋２５２。
ステップ４ ２－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－３－イル）チアゾール－４－ア
ミン
Figure 0007181967000207
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ－（２－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－３－イル
）チアゾール－４－イル）アセトアミド（３７０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、５
０％ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を
濃縮し、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体として２－（５－フルオロ－６－メチ
ルピリジン－３－イル）チアゾール－４－アミン（４０ｍｇ、収率５８．８２％）を得た
。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．０６８分。ＭＨ＋２１０。
調製５９ （Ｓ）－メチル３－（６－アミノピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサ
ジアゾール－５（２Ｈ）－オン
Figure 0007181967000208
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－アミノ－Ｎ－ヒドロキシピコリンイミドアミド（３００ｍ
ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（４４７．６０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を室
温で添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、混合物を０℃まで冷却し、ＤＢＵ
（０．４１ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した後、水を
添加した。固体を濾過し、水性ＨＣｌ（０．５Ｍ）で洗浄し、水性物をＥＡ（３×５０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で
濃縮して、黄色固体として３－（６－アミノピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサ
ジアゾール－５（２Ｈ）－オン（３００ｍｇ、収率８５．４％）を得た。保持時間（ＬＣ
－ＭＳ）：０．６９４分。ＭＨ＋１７９。
調製６０ ６’－メチル－５’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－
６－アミン
Figure 0007181967000209
 １，４－ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（６－メチル－５－（トリフ
ルオロメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（２０５．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、６
－ブロモピリジン－２－アミン（１７２．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カ
リウム（２７６．４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下で３回脱気した
後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、混合物
を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥＡで希釈し、水及びブラインで洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフ
ィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出）によって精製して、白色固体として６’－メチル－５
’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－アミン（１８０ｍｇ、収
率７１．１％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．４９９分。ＭＨ＋２５４。
調製６１ ２－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チアゾ
ール－４－アミン
Figure 0007181967000210
 ステップ１ Ｎ－（２－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル
）チアゾール－４－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000211
 １，４－ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（６－メチル－５－（トリフ
ルオロメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（４５１．０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ
－（２－ブロモチアゾール－４－イル）アセトアミド（４８３．８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ
）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２
下で３回脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２７．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＮ２
下で添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥＡに注ぎ入れ
た。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾
液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１で溶出）によって
精製して、白色固体としてＮ－（２－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジ
ン－３－イル）チアゾール－４－イル）アセトアミド（５５０ｍｇ、収率８３．０％）を
得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．４５８分。ＭＨ＋３０２。
ステップ２ ２－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チア
ゾール－４－アミン
Figure 0007181967000212
 ＭｅＯＨ（８ｍＬ）及び５０％ 水性ＮａＯＨ溶液（１．０ｍＬ）中のＮ－（２－（６
－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）ア
セトアミド（５５０．０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４時間撹拌した。
溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出）によっ
て精製して、白色固体として２－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－
３－イル）チアゾール－４－アミン（４２０ｍｇ、収率８８．４％）を得た。保持時間（
ＬＣ－ＭＳ）：１．３４３分。ＭＨ＋２６０。
調製６２ （Ｓ）－２－（１－（３－メトキシ－２－オキソプロピル）－３－メチル－２
，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパン酸
Figure 0007181967000213
 ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル２－（１－（３－メトキシ－２－オキソプロ
ピル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）
－イル）プロパノアート（３００ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）の溶液に、濃水性ＨＣｌ（
６Ｍ、５ｍＬ）を添加し、混合物を２時間還流加熱した。混合物を乾燥するまで濃縮して
、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで逐次的に洗浄し、
乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１
：２）で精製して、黄色固体として（Ｓ）－２－（１－（３－メトキシ－２－オキソプロ
ピル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）
－イル）プロパン酸（２６０ｍｇ、収率９３％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．
３８５分、ＭＨ＋３２４。
調製６３ （Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プ
リン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリ
ジン－３－イル）チアゾール－４－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000214
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒド
ロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパン酸（７３ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）及
び２－（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４
－アミン（８０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｔ（４２ｍｇ、０．３０８
ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を氷水槽で０℃まで冷却し、ピリジン（０．０
７ｍＬ、０．９２５ｍｍｏｌ）を滴加し、続いて、Ｎ２保護下で、ＤＩＣ（０．０７ｍＬ
、０．４６２ｍｍｏｌ）を滴加した。氷水槽から添加後に取り出し、混合物を３０℃で一
晩撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２
ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するま
で濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）
によって精製して、白色固体として（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，
３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（５－メチル－６－（ト
リフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）プロパンアミド（１３
０ｍｇ、収率９１％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：３．０４２分、ＭＨ＋４６５。
調製６４ ６－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピラジ
ン－２－アミン
Figure 0007181967000215
 １，４－ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の６－メチル－５－（トリフル
オロメチル）ピリジン－３－イルボロン酸（２００．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、６－ク
ロロピラジン－２－アミン（１３０．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウ
ム（３４６．０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下で３回脱気した後、
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、混合物を１
００℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥＡに注ぎ入れた。有機相を分離し、水
及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残
渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）によって精製して、黄色固体とし
て６－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－
アミン（１７８ｍｇ、収率６９．７８％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．０５８
分。ＭＨ＋２５５。
調製６５ ６－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピラジ
ン－２－アミン
Figure 0007181967000216
 １，４－ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の６－メチル－５－（トリフル
オロメチル）ピリジン－３－イルボロン酸（３５９．０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、２－
クロロピリミジン－４－アミン（２５０．０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ
２ＣＯ３（４６５．０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下で３回脱気し
た後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、混
合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥＡに注ぎ入れた。有機相を分
離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃
縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）によって精製して、黄色
固体として２－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリミ
ジン－４－アミン（３３０ｍｇ、収率７３．９９％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：
０．８１２分。ＭＨ＋２５５。
調製６６ ２－（８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）－３－メチ
ル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－
７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６’－（トリフルオロメチル）－２，３’－ビピリジン－６
－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000217
 ステップ１ ８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－７－（（２－（トリメチルシリル
）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン
Figure 0007181967000218
 ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－プリン－２，
６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．２３ｇ
、３０．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
（１．８ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を０℃で１０分間及び室温
で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で反応停止し、次いで、ＥＡ（３×２０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＬｉＣｌ溶液（１５ｍＬ）及びブライン（１
５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、黄色固体とし
て８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ
）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１．６ｇ、収率４８％）を
得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．２１０分。ＭＨ＋３２７。
ステップ２ ８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１－（２－オキソブチル）－７－
（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ
）－ジオン
Figure 0007181967000219
 ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－７－（（２－（ト
リメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（
３００ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２５４ｍｇ １．８４ｍｍ
ｏｌ）、ＴＢＡＩ（３０ｍｇ ０．０８１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１－ブロモブタ
ン－２－オン（１６６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の滴加し、混合物を室温で２時間撹拌した
。反応混合物を水（２０ｍＬ）で反応停止し、次いで、ＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層を飽和水性ＬｉＣｌ溶液（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得、これをカラムクロマ
トグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１で溶出）で精製して、茶色固体として８－（
ヒドロキシメチル）－３－メチル－１－（２－オキソブチル）－７－（（２－（トリメチ
ルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（３５０
ｍｇ、収率９６％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．４７７分。ＭＨ＋３９６。
ステップ３ ８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１－（２－オキソブチル）－１Ｈ
－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン
Figure 0007181967000220
 ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１－（２－オキソブ
チル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６
（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（３００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（２ｍＬ）を
添加し、混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、３分の１の体積に
なるまで濃縮した。混合物を１Ｎ 水性ＮａＯＨ溶液で、０℃で中和させ、ＥＡ（３×５
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色固体とし
て８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１－（２－オキソプロピル）－１Ｈ－プリン
－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１６０ｍｇ、収率７９％）を得た。保持時間（ＬＣ－
ＭＳ）：０．３８４分。ＭＨ＋２６７。
ステップ４ ８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）－３－メチル－
１－（２－オキソブチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン
Figure 0007181967000221
 ピリジン（３ｍＬ）中の８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１－（２－オキソブ
チル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１００ｍｇ、０．３７５ｍｍｏ
ｌ）の混合物に、ＴＢＳＣｌ（３３９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混
合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（８ｍＬ）によって反応停止し、次いで、Ｅ
Ａ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＬｉＣｌ溶液（５ｍＬ）及び
ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、茶
色固体として８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）－３－メチル－
１－（２－オキソブチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１４０ｍｇ
、収率９７％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．５７７分。ＭＨ＋３８１。
ステップ５ ２－（８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）－３－メ
チル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン
－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６’－（トリフルオロメチル）－２，３’－ビピリジン－
６－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000222
 ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）－
３－メチル－１－（２－オキソブチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン
（６０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－（６’－（トリフルオロメチル）
－２，３’－ビピリジン－６－イル）プロパンアミド（５２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）
の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（９２ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（６ｍｇ ０
．０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下、５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水
（１０ｍＬ）によって反応停止し、次いで、ＥＡ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機層を飽和水性ＬｉＣｌ溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィ
ー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１で溶出）で精製して、白色固体として２－（８－（（ｔ
ｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－１－
（２－オキソブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（
６’－（トリフルオロメチル）－２，３’－ビピリジン－６－イル）プロパンアミド（１
２ｍｇ、収率１１％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．０４２分。ＭＨ＋６７４。
調製６７ ６－（５－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）ピラジン－２－アミン
Figure 0007181967000223
 密閉管中のジオキサン（１２ｍＬ）中の６－クロロピラジン－２－アミン（４１３ｍｇ
、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロ－２－メチル－５－（４，４，５，５－テト
ラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（７５０ｍｇ、２．９６
ｍｍｏｌ）及び水性炭酸カリウム（２Ｍ、４．４４ｍＬ、８．８８ｍｍｏｌ）を添加した
。反応物をアルゴンで５分間脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７１ｍｇ、０．１４８ｍｍ
ｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１８時間加熱し、室温まで冷却し、水（１００ｍＬ
）で希釈し、ＥＡ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ
、残渣に濃縮し、これを、ＥＡ／Ｈｅｐ（２０：８０～１００：０）で溶出するクロマト
グラフィーによって精製して、淡黄色固体として６－（５－クロロ－６－メチルピリジン
－３－イル）ピラジン－２－アミン（３４６ｍｇ、収率５３％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ
＋２２１及びＴＲ＝２．１６２分。
調製６８ ６’－メチル－５’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－
６－アミン
Figure 0007181967000224
 ステップ１ ２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサ
ボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン
Figure 0007181967000225
 密閉管中のジオキサン（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メチル－３－（トリフルオロ
メチル）ピリジン（１．０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，５，５，５
’５’－オクタメチル－２－２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．５９ｇ、
６．２５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（８１９ｍｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物
をアルゴンで５分間脱気し、次いで、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（０．０１４７ｍｇ、０
．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０５℃で１８時間加熱し、室温まで冷却し、
水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させ、残渣に濃縮し、これを、ＥＡ／ＨＥＰ（５：９５～３０：７０）で溶出
するクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として２－メチル－５－（４，４，
５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオ
ロメチル）ピリジン（１．２ｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋２０６（ＬＣ
ＭＳにおいてボロン酸に変換）及びＴＲ＝１．８０４分。
ステップ２ ６’－メチル－５’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］
－６－アミン
Figure 0007181967000226
 密閉管中のジオキサン（１８ｍＬ）中の６－クロロピリジン－２－アミン（７２３ｍｇ
、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１
，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．
２０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）及び水性炭酸カリウム（２Ｍ、６．２７ｍＬ、１２．５４ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴンで５分間脱気し、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（
２４２ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で４時間加熱し、室温ま
で冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、残渣に濃縮し、これを、ＥＡ／Ｈｅｐ（５：９５～３０：７
０）で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体として６’－メチル－
５’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－アミン（１．０２ｇ、
収率９６％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋２５４及びＲｔ＝１．８１４分。
調製６９ ６－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピラジ
ン－２－アミン
Figure 0007181967000227
 密閉管中のジオキサン（１５ｍＬ）中の６－クロロピラジン－２－アミン（４６５ｍｇ
、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１
，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．
０３ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）及び水性炭酸カリウム（２Ｍ、５．３９ｍＬ、１２．５４ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴンで５分間脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０７ｍ
ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、９０℃で４時間加熱した。反応物を室温ま
で冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、残渣に濃縮し、これを、ＥＡ／Ｈｅｐ（１０：９０～３０：
７０）で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体として６－（６－メ
チル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－アミン（７０７
ｍｇ、収率９６％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋２５５及びＲｔ＝２．５０７分。
調製７０ ６－（５－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピラジン
－２－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 0007181967000228
 ステップ１ ３－（５－ブロモピラジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサン
Figure 0007181967000229
 ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の２，５－ジブロモピラジン（４．６５ｇ、１９．５７ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（１．８ｇ、１５．０
５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．２６ｇ、３７．６３ｍｍｏｌ）を
添加し、混合物を密閉管中で、１００℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、ＥＡ（１５
０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得
、これをクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）によって精製して、黄色固体として
３－（５－ブロモピラジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３
．３ｇ、収率９１．３２％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．４６８分。ＭＨ＋２
４０。
ステップ２ ６－（５－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピラジ
ン－２－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 0007181967000230
 １，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の３－（５－ブロモピラジン－２－イル）－３－ア
ザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、６－ブロモピリジン
－２－アミン（１．１２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２２９ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ
）、及び２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール（２２０ｍｇ、１ｍｍｏ
ｌ）の混合物を、Ｎ２下で３回脱気し、テラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（４９９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で添加した。混合物を再度脱気し、
ヘキサ－ｎ－ブチルジチン（６．２６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ
２下、１１０℃で４０時間撹拌した。混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、水性ＫＦ溶
液、ブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ、乾燥するまで濃縮して、粗生成物をカラムク
ロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６０：１～３０：１）で精製して、茶色固体とし
て６－（５－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピラジン－２－イ
ル）ピリジン－２－アミン（７５０ｍｇ．収率５４．８％）を得た。保持時間（ＬＣ－Ｍ
Ｓ）：０．４５６分。ＭＨ＋２５４。
調製７１ ５’－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２，２’－
ビピラジン－６－アミン
Figure 0007181967000231
 ステップ１ ２－クロロ－６－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）ピラジ
ン
Figure 0007181967000232
 トルエン（５０ｍＬ）中の６－クロロピラジン－２－アミン（５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ
）及びアセトニルアセトン（６．６ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ｐ－トルエンス
ルホン酸（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をディーンスターク装置中
で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性Ｎａ
ＨＣＯ３、ブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをクロ
マトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１）によって精製して、黄色固体として２－クロロ
－６－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）ピラジン（６．１ｇ、収率７７
．３％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．５０３分。ＭＨ＋２０８。
ステップ２ ３－（６’－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２，２’
－ビピラジン－５－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0007181967000233
 １，４－ジオキサン（６０ｍＬ）中の３－（５－ブロモピラジン－２－イル）－３－ア
ザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２．６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、２－クロロ－６－
（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）ピラジン（２．６ｇ、１２．５２ｍｍ
ｏｌ）、ＬｉＣｌ（５３０ｍｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）、及び２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブ
チル－４－メチルフェノール（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で３回脱気し
、テラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１ｇ、１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲
気下で添加した。混合物を再度脱気し、ヘキサ－ｎ－ブチルジチン（１４．５ｇ、２５．
６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２下、１１０℃で４０時間撹拌した。混合物を
ＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、水性ＫＦ溶液、ブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ、乾
燥するまで濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１～
１：１）によって精製して、淡黄色固体として５’－（３－アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサン－３－イル）－２，２’－ビピラジン－６－アミン（１．４ｇ．収率３３．６％
）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．９６４分。ＭＨ＋３３３。
ステップ３ ５’－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２，２’
－ビピラジン－６－アミン
Figure 0007181967000234
 ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／５ｍＬ）中の５’－（３－アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサン－３－イル）－２，２’－ビピラジン－６－アミン（８５０ｍｇ、２．５６ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．７７ｇ、２５．５７ｍｍｏｌ）を添加
し、混合物を４０時間還流加熱した。混合物を３分の１の体積になるまで濃縮し、２Ｎ水
性ＮａＯＨ溶液を０℃で添加することによって塩基性化した。混合物をＤＣＭで２回抽出
し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをク
ロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６０：１～３０：１）によって精製して、茶色固
体として５’－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２，２’－ビ
ピラジン－６－アミン（４１０ｍｇ、２１．０ｍｇ、収率６３％）を得た。保持時間（Ｌ
Ｃ－ＭＳ）：０．８３２分。ＭＨ＋２５５。
上述の手順を使用して、適切な出発材料を使用して以下の化合物を生成した。
Figure 0007181967000235
 保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．５２１分。ＭＨ＋２９０。
Figure 0007181967000236
 保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．６５２分。ＭＨ＋２９１。
調製７２ ２－（５－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピラジン
－２－イル）チアゾール－４－アミン
Figure 0007181967000237
 ステップ１ ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－
３－イル）ピラジン－２－イル）チアゾール－４－カルボン酸塩
Figure 0007181967000238
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルチアゾール－４－カルボン酸塩（９２８ｍｇ
、５．０２ｍｍｏｌ）、３－（５－ブロモピラジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３
．１．０］ヘキサン（１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．７ｇ、
８．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下で３回脱気した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（
９４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＪｏｈｎ－ｐｈｏｓ（１４６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ
）をＮ２下に添加し、混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥＡに注
ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し
た。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１で溶出）に
よって精製して、黄色固体としてｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（３－アザビシクロ［３．
１．０］ヘキサン－３－イル）ピラジン－２－イル）チアゾール－４－カルボン酸塩（８
００ｍｇ、収率５５．５％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．３４７分。ＭＨ＋３
４５。
ステップ２ ２－（５－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピラジ
ン－２－イル）チアゾール－４－カルボン酸
Figure 0007181967000239
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（３－アザビシクロ［３．１．０
］ヘキサン－３－イル）ピラジン－２－イル）チアゾール－４－カルボン酸塩（８００ｍ
ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で添加した。添加後、混合物
を室温で一晩撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮した。粗物をエーテルで洗浄して、白
色固体として２－（５－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピラジ
ン－２－イル）チアゾール－４－カルボン酸（５００ｍｇ、収率７４．９％）を得た。保
持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．７９０分。ＭＨ＋２８９。
ステップ３ Ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－
３－イル）ピラジン－２－イル）チアゾール－４－イルカルバミン酸塩
Figure 0007181967000240
 ジフェニルホスホン酸アジド（０．４５ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を、ｔ－ＢｕＯＨ（
１０ｍＬ）中の２－（５－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピラ
ジン－２－イル）チアゾール－４－カルボン酸（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びＥ
ｔ３Ｎ（０．３５ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。混合物を８０℃で一晩
加熱した。反応混合物を水で反応停止し、ＥＡ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（Ｐ
Ｅ：ＥＡ＝１０：１で溶出）によって精製して、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（２－
（５－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピラジン－２－イル）チ
アゾール－４－イル）カルバミン酸塩（５、１３０ｍｇ、収率２０．８％）を得た。保持
時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．５４３分。ＭＨ＋３６０。
ステップ４ ２－（５－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピラジ
ン－２－イル）チアゾール－４－アミン
Figure 0007181967000241
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（５－（３－アザビシクロ［３．１．０
］ヘキサン－３－イル）ピラジン－２－イル）チアゾール－４－イル）カルバミン酸塩（
１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で添加した。添加後
、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸カリウムで反
応停止した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮
して、黄色固体として２－（５－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル
）ピラジン－２－イル）チアゾール－４－アミン（８０ｍｇ、収率８５．２％）を得た。
保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．７９０分。ＭＨ＋２６０。
調製７３ Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－（３，８－ジメチル－２，６－
ジオキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（
６Ｈ）－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000242
 ステップ１ ８－ブロモ－３－メチル－１－（ピリジン－２－イルメチル）－７－（（２
－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジ
オン
Figure 0007181967000243
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の８－ブロモ－３－メチル－７－（（２－（トリメチルシリル）
エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（２．９ｇ、９．７
８ｍｍｏｌ）及び２－（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド（３．０ｇ、１１．７４
ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸セシウム（６．５ｇ、１９．５７ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（
１４２．７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌し
た。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈した。得られた溶液を飽和水性ＬｉＣｌで洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：
１で溶出）によって精製して、黄色油として８－ブロモ－３－メチル－１－（ピリジン－
２－イルメチル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリ
ン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（２．５ｇ、収率６６．０％）を得た。保持時間（Ｌ
Ｃ－ＭＳ）：１．５３４分。ＭＨ＋４６８。
ステップ２ ３，８－ジメチル－１－（ピリジン－２－イルメチル）－７－（（２－（ト
リメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン
Figure 0007181967000244
 ジオキサン（５０ｍＬ）中の８－ブロモ－３－メチル－１－（ピリジン－２－イルメチ
ル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（
３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（２、１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－１，
３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（４０４ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、及び
炭酸カリウム（５９３ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で３回脱気し
た後で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、
混合物を１１０℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過した。
濾液をＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１で溶
出）によって精製して、白色固体として３，８－ジメチル－１－（ピリジン－２－イルメ
チル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６
（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（８００ｍｇ、収率９３．１％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ
）：１．２３２分。ＭＨ＋４０３。
ステップ３ ３，８－ジメチル－１－（ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－プリン－２
，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン
Figure 0007181967000245
 ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の３，８－ジメチル－１－（ピリジン－２－イルメチル）－７－
（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ
）－ジオン（８００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加
した。添加後、混合物を２時間還流加熱し、室温まで冷却した。混合物を乾燥するまで濃
縮して、オフホワイト色固体として粗３，８－ジメチル－１－（ピリジン－２－イルメチ
ル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（４９０ｍｇ、収率９８．０％）を
得、これをさらなる精製することなく直接使用した。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．３８
６分。ＭＨ＋２７２。
ステップ４ Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－（３，８－ジメチル－２，６
－ジオキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７
（６Ｈ）－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000246
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３，８－ジメチル－１－（ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－
プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（４９０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（
６８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－クロロ
アセトアミド（５４１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（４９９ｍｇ、３．
６１ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）によ
って反応停止し、次いで、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯ
Ｈ＝６０：１で溶出）によって精製して、白色固体としてＮ－（６－ブロモピリジン－２
－イル）－２－（３，８－ジメチル－２，６－ジオキソ－１－（ピリジン－２－イルメチ
ル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミド（７４０ｍｇ
、収率８４．６％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．０８１分。ＭＨ＋４８６。
調製７４ Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－（８－（ヒドロキシメチル）－
３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ
－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000247
 ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮ－［６－（３，４－ジフルオロ－フェニル）－ピリジン－２－
イル］－２－［８－ヒドロキシメチル－３－メチル－２，６－ジメチレン－１－（２－オ
キソ－プロピル）－１，２，３，６－テトラヒドロ－プリン－７－イル］－アセトアミド
（３７０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、
ＴＢＡＩ（５８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、５０℃で一晩撹拌した。
反応混合物を水（１０ｍＬ）によって反応停止し、次いで、ＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマ
トグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１で溶出）によって精製して、黄色固体として
Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－（８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル
－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－
７（６Ｈ）－イル）アセトアミド（１３６ｍｇ、収率３２％）を得た。保持時間（ＬＣ－
ＭＳ）：０．８１５分。ＭＨ＋４６５。
調製７５ Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－（３－メチル－２，６－ジオキ
ソ－１－（２－オキソプロピル）－１，２，３，６－テトラヒドロプリン－７－イル）ア
セトアミド
Figure 0007181967000248
 ステップ１ Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－クロロアセトアミド
Figure 0007181967000249
 ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の６－ブロモピリジン－２－アミン（５ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ
）及びＴＥＡ（１０．０ｍｌ、４３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、２－ク
ロロアセチルクロリド（３．４５ｍＬ、７２．２５ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。添加後
、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水の添加によって反応停止し、反応混合物をＤ
ＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した
。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１で溶出）に
よって精製して、白色固体としてＮ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－クロロア
セトアミド（３．０ｇ、収率４１．６％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．２７６
分。ＭＨ＋２５１。
ステップ２ Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－（３－メチル－２，６－ジオ
キソ－１，２，３，６－テトラヒドロ－プリン－７－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000250
 ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のＮ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－クロロアセトア
ミド（３．０ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）及び３－メチル－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，
７Ｈ）－ジオン（２．２ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（２．１６
ｇ、１５．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（
２００ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過した。固体を回収し、真空下で乾燥させて、白色固体とし
てＮ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１，
２，３，６－テトラヒドロプリン－７－イル）アセトアミド（４．２ｇ、収率８３．７％
）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．６５８分。ＭＨ＋３７９。
ステップ３ Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－（３－メチル－２，６－ジオ
キソ－１－（２－オキソプロピル）－１，２，３，６－テトラヒドロプリン－７－イル）
アセトアミド
Figure 0007181967000251
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のＮ－（６－ブロモピリジン－２－イル
）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロプリン－７－
イル）アセトアミド（５、１．５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、１－クロロプロパン－２－オ
ン（０．４７ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３７ｇ、９．８９ｍｍｏｌ
）、及び触媒量のＴＢＡＩの混合物を、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ
入れ、濾過した。固体を水で２回洗浄し、回収し、真空下で乾燥させ、次いで、エタノー
ルから再結晶化して、白色固体としてＮ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－（３
－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－１，２，３，６－テトラヒ
ドロプリン－７－イル）アセトアミド（８３５ｍｇ、収率４８．５％）を得た。保持時間
（ＬＣ－ＭＳ）：１．１００分。ＭＨ＋４３５。
調製７６ Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－（３－メチル－２，６－ジオキ
ソ－１－（ピリジン－２－イルメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）
－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000252
 ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－（３－メチル－
２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミド
（１．５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）、
２－（ブロモメチル）ピリジン（１．２ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、及びヨウ化テトラブチ
ルアンモニウム（３０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を１００
℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物をＥＡで希釈し、飽和水性ＬｉＣｌで洗浄
した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をクロマトグラフィーに
よって精製して、灰色固体としてＮ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－（３－メ
チル－２，６－ジオキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ
－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミド（４５０ｍｇ、収率２４．２％）を得た。保
持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．４７３分。ＭＨ＋４７０。
調製７７ Ｎ－（２－ブロモチアゾール－４－イル）－２－（３－メチル－２，６－ジオ
キソ－１－（ピリジン－２－イルメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ
）－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000253
 ステップ１ Ｎ－（２－ブロモチアゾール－４－イル）－２－クロロアセトアミド
Figure 0007181967000254
 塩化メチレン（１０ｍＬ）中の２－ブロモチアゾール－４－アミンヒドロブロミド（１
ｇ、３．８５ｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．５ｇ、１５．４ｍｏｌ）を０℃でゆっくり
と添加した。溶液を同じ温度で１５分間撹拌し、次いで、２－クロロアセチルクロリド（
６５１ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧
下で除去し、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１で溶出）によって精製して
、淡黄色油としてＮ－（２－ブロモチアゾール－４－イル）－２－クロロアセトアミド（
６５０ｍｇ、収率６６．１％）を得た。
ステップ２ Ｎ－（２－ブロモチアゾール－４－イル）－２－（３－メチル－２，６－ジ
オキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６
Ｈ）－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000255
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－メチル－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メ
チル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（２５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ
）、Ｎ－（２－ブロモチアゾール－４－イル）－２－クロロアセトアミド（３４６ｍｇ、
１．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加
し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、２－（ブロモメチル）ピリジン（４００ｍ
ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２００ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、及びＴＢＡ
Ｉ（１０ｍｇ）を混合物に添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し
た。混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化アンモ
ニウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグ
ラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出）によって精製して、茶色油としてＮ－（
２－ブロモチアゾール－４－イル）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（ピリ
ジン－２－イルメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセト
アミド（２７０ｍｇ、収率５４．０％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．８７４分
。ＭＨ＋４７７。
調製７８ Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－（３，８－ジメチル－２，６－
ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－１，２，３，６－テトラヒドロプリン－７－イ
ル）アセトアミド
Figure 0007181967000256
 ステップ１ ８－ブロモ－３－メチル－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メ
チル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン
Figure 0007181967000257
 ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の８－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ
）－ジオン（３ｇ、０．０１２ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．４ｇ、０．０２４ｍｏｌ
）の混合物に、ＳＥＭ－Ｃｌ（２．４５ｇ、０．０１４ｍｏｌ）を０℃で添加した。添加
後、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物をＥＡで希釈し、水、１０％ 水性
ＬｉＣｌで逐次的に洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをＥｔＯＨで洗浄
して、白色固体として８－ブロモ－３－メチル－７－（（２－（トリメチルシリル）エト
キシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（３．５ｇ、収率７４％
）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．３６４。ＭＨ＋－ＣＯ３４７。
ステップ２ ８－ブロモ－３－メチル－１－（２－オキソプロピル）－７－（（２－（ト
リメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン
Figure 0007181967000258
 ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の８－ブロモ－３－メチル－７－（（２－（トリメチルシリル）
エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１．５ｇ、４．０
１ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（１４８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３．４ｇ
、０．０２４ｍｏｌ）の混合物に、１－クロロプロパン－２－オン（４２２ｍｇ、４－８
１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を室
温まで冷却し、水（６０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＨで洗浄し、真
空下で乾燥させて、白色固体として８－ブロモ－３－メチル－１－（２－オキソプロピル
）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３
Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１．６ｇ、収率９３％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．６
３９分。（ＭＨ＋－ＣＯ）４０３。
ステップ３ ３，８－ジメチル－１－（２－オキソプロピル）－７－（（２－（トリメチ
ルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン
Figure 0007181967000259
 ジオキサン（４００ｍＬ）中の８－ブロモ－３－メチル－１－（２－オキソプロピル）
－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ
，７Ｈ）－ジオン（１．５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－１，３，
５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（５２６ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、及び炭酸
カリウム（９６０ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で３回脱気した後
で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５４ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混
合物を１１０℃まで２時間加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過した。濾液
をＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１で溶出）
によって精製して、白色固体として３，８－ジメチル－１－（２－オキソプロピル）－７
－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７
Ｈ）－ジオン（６５０ｍｇ、収率５０．２％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．４
５４分。ＭＨ＋３３９。
ステップ４ ３，８－ジメチル－１－（２－オキソプロピル）－１Ｈ－プリン－２，６（
３Ｈ，７Ｈ）－ジオン
Figure 0007181967000260
 ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の３，８－ジメチル－１－（２－オキソプロピル）－７－（（
２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－
ジオン（６５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した
。添加後、混合物を２時間還流加熱し、室温まで冷却した。混合物を乾燥するまで濃縮し
て、オフホワイト色固体として３，８－ジメチル－１－（２－オキソプロピル）－１Ｈ－
プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（４１０ｍｇ、収率８５％）を得た。保持時間（
ＬＣ－ＭＳ）：０．４０５分。ＭＨ＋２３７。
ステップ５ Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－（３，８－ジメチル－２，６
－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－１，２，３，６－テトラヒドロプリン－７－
イル）アセトアミド
Figure 0007181967000261
 ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３，８－ジメチル－１－（２－オキソプロピル）－１Ｈ－プリン
－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（４１０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（６４ｍ
ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－クロロアセト
アミド（５１４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（４７７ｍｇ、３．４６ｍ
ｍｏｌ）の混合物を、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）によって反
応停止し、次いで、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し
た。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０／１で溶出）に
よって精製して、白色固体としてＮ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－（３，８
－ジメチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－１，２，３，６－テトラ
ヒドロプリン－７－イル）アセトアミド（５５０ｍｇ、収率６５．１％）を得た。保持時
間（ＬＣ－ＭＳ）：１．０２４分。ＭＨ＋４４９。
調製７９ ３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）－１
Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン
Figure 0007181967000262
 ステップ１ ３－メチル－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ
－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン
Figure 0007181967000263
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－メチル－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（５
ｇ、３０．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．２４ｇ、４５．１４ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に、（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（５．３３ｍＬ、３０．１
０ｍｍｌ）を０℃で添加した。添加後、混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応混
合物をＤＣＭで希釈し、ｓ．水性ＬｉＣｌで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濃縮して、黄色固体として３－メチル－７－（（２－（トリメチルシリル）エ
トキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（３．７８ｇ、収率４
２．４％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．１６０分。ＭＨ＋２９７。
ステップ２ ３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）－
７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，
７Ｈ）－ジオン
Figure 0007181967000264
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３－メチル－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メ
チル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１．０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）
及び３－（クロロメチル）－５－メチルイソオキサゾール塩酸塩（６６５．８０ｍｇ、５
．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）及びＴＢ
ＡＩ（６１．８４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌し
た。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和水性ＬｉＣｌで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）
によって精製して、黄色固体として３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－
３－イル）メチル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プ
リン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（７５０ｍｇ、収率５６．８％）を得た。保持時間
（ＬＣ－ＭＳ）：１．４７６分。ＭＨ＋３９２。
ステップ３ ３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）－
１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン
Figure 0007181967000265
 ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル
）メチル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２
，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（７５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃ＨＣｌ
（１ｍＬ）を添加した。添加後、混合物を２時間還流加熱し、室温まで冷却した。混合物
を乾燥するまで濃縮して、黄色固体として３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾ
ール－３－イル）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（４１５ｍｇ
、収率８２．９％）の粗生成物を得、これをさらなる精製することなく次のステップで使
用した。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．５４４分。ＭＨ＋２６２。
調製８０ Ｎ－（５－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２－
クロロアセトアミド
Figure 0007181967000266
 ステップ１ ５－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 0007181967000267
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（６００
ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（６５９ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を０℃で少
量ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣
をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１で溶出）によって精製して、白色固体として
表題化合物（６５０ｍｇ、収率７３．１％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．３３
分。ＭＨ＋２４１。
ステップ２ Ｎ－（５－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２
－クロロアセトアミド
Figure 0007181967000268
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
（７２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（０．０５ｍＬ、
０．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥＡに注ぎ入れ
た。混合物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色固体と
して表題化合物（８５ｍｇ、収率８９．７％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．６
４分。ＭＨ＋３１９。
調製８１ Ｎ－（３，４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（４－エチル－６－（トリフルオ
ロメチル）ピリジン－２－イル）－２－（１－（イソオキサゾール－３－イルメチル）－
３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）
アセトアミド
Figure 0007181967000269
 ステップ１ ２－クロロ－３－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリジン
Figure 0007181967000270
 ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（１０．
０ｇ、５５．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、漏斗を介してＬＤＡ（３０．３
９ｍＬ、２Ｍ）を－７８℃で滴加した。反応混合物をその温度で１時間撹拌し、続いて、
Ｉ２（１６．８４ｇ、６６．３０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物をその温度で１時間撹拌
し、次いで、室温まで加温し、さらに２時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で反
応停止し、減圧下で濃縮した。水層を分離し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮
し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥで溶出）によって精製して、白色固体として
２－クロロ－３－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（１４．３ｇ、収率８４
％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ２ ２－クロロ－４－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリジン
Figure 0007181967000271
 ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の２－クロロ－３－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリジ
ン（３．０７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で、ＬＤＡ（５．５ｍＬ
、２Ｍ）を－７８℃で滴加した。反応混合物をその温度で１時間撹拌した。反応混合物を
、水性ＨＣｌ（１５ｍＬ、１Ｍ）で、－７８℃で反応停止し、０．５時間撹拌した。混合
物を室温まで加温し、さらに０．５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。水層を分離
し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐ
Ｅで溶出）によって精製して、白色固体として２－クロロ－４－ヨード－６－（トリフル
オロメチル）ピリジン（２．５ｇ、収率８１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ－ｄ６）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）。
ステップ３ Ｎ－（３，４－ジメトキシベンジル）－４－ヨード－６－（トリフルオロメ
チル）ピリジン－２－アミン
Figure 0007181967000272
 ＮＭＰ（５ｍＬ）中の２－クロロ－４－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリジン
（１．０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、（３，４－ジメトキシフェニル）メタンアミ
ン（２．４５ｍＬ、１６．２９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．２６ｍＬ、１６．２９ｍｍ
ｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波中で、１００℃で２０分間加熱した。反応混合物
をＥＡで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を
減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１～１０：１で
溶出）によって精製して、白色固体としてＮ－（３，４－ジメトキシベンジル）－４－ヨ
ード－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（４００ｍｇ、収率２８％）を
得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．９２３分。ＭＨ＋４３９。
ステップ４ Ｎ－（３，４－ジメトキシベンジル）－６－（トリフルオロメチル）－４－
ビニルピリジン－２－アミン
Figure 0007181967000273
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮ－（３，４－ジメトキシベ
ンジル）－４－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（３２０ｍｇ
、０．７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０１．６４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、及び２
，４，６－トリビニル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（１４１．６
５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で３回脱気した後で、Ｐｄ（ｄｐｐ
ｆ）Ｃｌ２（５３．４６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下
、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過した。濾液をＥＡ
（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾
液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～８０
：１で溶出）によって精製して、白色固体としてＮ－（３，４－ジメトキシベンジル）－
６－（トリフルオロメチル）－４－ビニルピリジン－２－アミン（２１０ｍｇ、収率８５
％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．７７６分。ＭＨ＋３３９。
ステップ５ Ｎ－（３，４－ジメトキシベンジル）－４－エチル－６－（トリフルオロメ
チル）ピリジン－２－アミン
Figure 0007181967000274
 エタノール（５ｍＬ）中のＮ－（３，４－ジメトキシベンジル）－６－（トリフルオロ
メチル）－４－ビニルピリジン－２－アミン（２１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に
、Ｈ２雰囲気下で３回脱気した後で、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。反応混合物をＨ
２下で、１．５時間室温で撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過した。濾液を
減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～３：１）によって
精製して、白色固体としてＮ－（３，４－ジメトキシベンジル）－６－（トリフルオロメ
チル）－４－ビニルピリジン－２－アミン（２１０ｍｇ、収率９９％）を得た。保持時間
（ＬＣ－ＭＳ）：１．７８６分。ＭＨ＋３４１。
ステップ６ ２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（４－エチル－６
－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000275
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ－（３，４－ジメトキシベンジル）－４－エチル－６－（ト
リフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥ
Ａ（０．０５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（０．０
２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温まで加温し、５時間撹
拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で反応停止した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で
中和させ、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝
１０：１～３：１で溶出）によって精製して、白色固体として２－クロロ－Ｎ－（３，４
－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（４－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２
－イル）アセトアミド（５０ｍｇ、収率８１％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．
７３０分。ＭＨ＋４１７。
ステップ７ Ｎ－（３，４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（４－エチル－６－（トリフル
オロメチル）ピリジン－２－イル）－２－（１－（イソオキサゾール－３－イルメチル）
－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル
）アセトアミド
Figure 0007181967000276
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（４－
エチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０
．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３．１７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３－メチル－
１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３
Ｈ，７Ｈ）－ジオン（２５．９６ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、及びＴＢＡＩ（４．４４
ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥＡで希
釈し、水、ブラインで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液をクロマトグラ
フィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１で溶出）によって精製して、黄色固体
としてＮ－（３，４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（４－エチル－６－（トリフルオロメ
チル）ピリジン－２－イル）－２－（１－（イソオキサゾール－３－イルメチル）－３－
メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセ
トアミド（５０ｍｇ、収率６４％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．７０３分。Ｍ
Ｈ＋６４２。
調製８２ ６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 0007181967000277
 ジオキサン（５ｍＬ）中の２－ブロモ－６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イ
ル）ピリジン（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５３ｍｇ、５７
．７４μｍｏｌ）、及びビフェニル－２－イルジシクロヘキシルホスフィン（４１ｍｇ、
１１５．４８μｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で３回脱気した後で、ＬｉＨＭＤＳ（
４８３ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を６０℃まで２時間加熱し
た。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０
：１で溶出）によって精製して、白色固体として６－（４，４－ジフルオロピペリジン－
１－イル）ピリジン－２－アミン（１６５ｍｇ、収率５３．６％）を得た。保持時間（Ｌ
Ｃ－ＭＳ）：０．５２７分。ＭＨ＋２１４。
調製８３ Ｎ－（６－（４－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）－２－（８－（ヒド
ロキシメチル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７
（６Ｈ）－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000278
 ステップ１ ８－（ヒドロキシメチル）－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－
１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン
Figure 0007181967000279
 ５，６－ジアミノ－３－（４－メトキシベンジル）－１－メチルピリミジン－２，４（
１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及び２－ヒドロキシＨＯＡｃ（１．１０
４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌下で、１００℃まで加熱した。混合物を融解
し、固化した。次いで、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を完了するまで、１
００℃でさらに２時間撹拌した。ＮａＯＨ（２Ｍ、２０ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）
中の上の混合物の撹拌溶液に添加した。混合物を８０℃で３時間加熱し、次いで、０℃ま
で冷却し、酢酸で中和した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、ＥＡ（３
×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減
圧下で濃縮し、橙色固体として８－（ヒドロキシメチル）－１－（４－メトキシベンジル
）－３－メチル－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（８００ｍｇ 収率４２
％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．６４３分。ＭＨ＋３１７。
ステップ２ Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－（８－（ヒドロキシメチル）
－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－
１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000280
 ８－（ヒドロキシメチル）－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－プリ
ン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（６５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ－（６－ブロ
モピリジン－２－イル）－２－クロロアセトアミド（６１２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、
炭酸カリウム（５６８ｍｇ ４．１１ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（７６ｍｇ ０．２１ｍｍｏ
ｌ）、及びＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下、５０℃で２時間撹拌した。反応混合
物を水（２０ｍＬ）で反応停止し、次いで、ＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機層を飽和水性ＬｉＣｌ（１５ｍＬ）及び飽和水性ＮａＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：Ｍ
ｅＯＨ＝５０：１で溶出）によって精製して、黄色固体としてＮ－（６－ブロモピリジン
－２－イル）－２－（８－（ヒドロキシメチル）－１－（４－メトキシベンジル）－３－
メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセ
トアミド（６７０ｍｇ 収率６１％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．３２９分。
ＭＨ＋５２９。
ステップ３ Ｎ－（６－（４－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）－２－（８－（ヒ
ドロキシメチル）－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２
，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）
Figure 0007181967000281
 トルエン／ＥｔＯＨ／２Ｎ水性Ｎａ２ＣＯ３（６ｍＬ／３ｍＬ／１．５ｍＬ）中のＮ－
（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－（８－（ヒドロキシメチル）－１－（４－メト
キシベンジル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７
（６Ｈ，８Ｈ，９Ｈ）－イル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び４－
クロロフェニルボロン酸（１１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で
３回脱気した後で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。次
いで、混合物を１００℃まで２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。
濾液をＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１で溶出）
によって精製して、茶色固体としてＮ－（６－（４－クロロフェニル）ピリジン－２－イ
ル）－２－（８－（ヒドロキシメチル）－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－
２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミド
（１５０ｍｇ 収率５７％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．５７９分。ＭＨ＋５
６１。
ステップ４ Ｎ－（６－（４－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）－２－（８－（ヒ
ドロキシメチル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－
７（６Ｈ）－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000282
 ＰｈＯＭｅ（１０ｍＬ）中のＮ－（６－（４－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）
－２－（８－（ヒドロキシメチル）－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－２，
６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミド（１
２０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｌＣｌ３（１６２ｍｇ、１．２１２ｍｍ
ｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温で一晩撹拌した。反応混
合物を濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）で反応停止し、次いで、ＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１
で溶出）によって精製して、黄色固体としてＮ－（６－（４－クロロフェニル）ピリジン
－２－イル）－２－（８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，
３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミド（６０ｍｇ 収率５１％
）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．３８２分。ＭＨ＋４４１。
調製８３ Ｎ－（６－ブロモ－ピリジン－２－イル）－２－（８－ヒドロキシメチル－３
－メチル－２，６－ジオキソ－１－ピリジン－２－イルメチル－１，２，３，６－テトラ
ヒドロ－プリン－７－イル）－アセトアミド
Figure 0007181967000283
 ステップ１ ８－ヒドロキシメチル－３－メチル－７－（２－トリメチルシラニル－エト
キシメチル）－３，７－ジヒドロ－プリン－２，６－ジオン
Figure 0007181967000284
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の８－ヒドロキシメチル－３－メチル－３，７－ジヒドロ－プリン
－２，６－ジオン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７０６ｍｇ、５ｍｍ
ｏｌ）の混合物に、ＳＥＭＣｌ（０．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合
物を０℃で１０分間撹拌し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で反応停
止し、次いで、ＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＬｉＣｌ（１
５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液
を減圧下で濃縮して、白色固体として８－ヒドロキシメチル－３－メチル－７－（２－ト
リメチルシラニル－エトキシメチル）－３，７－ジヒドロ－プリン－２，６－ジオン（３
８０ｍｇ、収率３８％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．１６５分。ＭＨ＋３２７
。
ステップ２ ８－ヒドロキシメチル－３－メチル－１－ピリジン－２－イルメチル－７－
（２－トリメチルシラニル－エトキシメチル）－３，７－ジヒドロ－プリン－２，６－ジ
オン
Figure 0007181967000285
 ８－ヒドロキシメチル－３－メチル－７－（２－トリメチルシラニル－エトキシメチル
）－３，７－ジヒドロ－プリン－２，６－ジオン（３８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、２
－ブロモメチル－ピリジン（２９２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６２９ｍ
ｇ １．９２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（８９ｍｇ ０．１０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５ｍ
Ｌ）の混合物を、Ｎ２下、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で反
応停止し、次いで、ＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をｓ．水性ＬｉＣｌ
（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。
濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１で溶出
）によって精製して、白色固体として８－ヒドロキシメチル－３－メチル－１－ピリジン
－２－イルメチル－７－（２－トリメチルシラニル－エトキシメチル）－３，７－ジヒ
ドロ－プリン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、収率６２％）を得た。保持時間（ＬＣ－Ｍ
Ｓ）：１．０５９分。ＭＨ＋４１８。
ステップ３ ８－ヒドロキシメチル－３－メチル－１－ピリジン－２－イルメチル－３，
７－ジヒドロ－プリン－２，６－ジオン
Figure 0007181967000286
 １２Ｎ 水性ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（３ｍＬ／６ｍＬ）中の８－ヒドロキシメチル－３－メ
チル－１－ピリジン－２－イルメチル－７－（２－トリメチルシラニル－ エトキシメチ
ル）－３，７－ジヒドロ－プリン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の
混合物を、９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を１Ｎ
水性ＮａＯＨで、０℃で中和し、濃縮して、白色固体として８－ヒドロキシメチル－３－
メチル－１－ピリジン－２－イルメチル－３，７－ジヒドロ－プリン－２，６－ジオン（
２００ｍｇ 収率９７％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．３６６分。ＭＨ＋２８
８。
ステップ４ Ｎ－（６－ブロモ－ピリジン－２－イル）－２－（８－ヒドロキシメチル－
３－メチル－２，６－ジオキソ－１－ピリジン－２－イルメチル－１，２，３，６－テト
ラヒドロ－プリン－７－イル）－アセトアミド
Figure 0007181967000287
 ８－ヒドロキシメチル－３－メチル－１－ピリジン－２－イルメチル－３，７－ジヒド
ロ－ プリン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｎ－（６－ブロモピ
リジン－２－イル）－２－クロロアセトアミド（２０８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、炭酸
カリウム（１９２ｍｇ １．４０ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（２６ｍｇ ０．０７ｍｍｏｌ）
、及びＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水
（２０ｍＬ）で反応停止し、次いで、ＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
飽和水性ＬｉＣｌ（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）によって洗浄した。次いで、有
機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（
ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１で溶出）によって精製して、黄色固体としてＮ－（６－ブロ
モ－ピリジン－２－イル）－２－（８－ヒドロキシメチル－３－メチル－２，６－ジオキ
ソ－１－ピリジン－２－イルメチル－１，２，３，６－テトラヒドロ－プリン－７－イル
）－アセトアミド（３００ｍｇ、収率８７％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．８
０３分。ＭＨ＋５００。
調製８４ Ｎ１－エチル－Ｎ１－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１，４－ジアミン
Figure 0007181967000288
 ステップ１ Ｎ－エチル－４－ニトロアニリン
Figure 0007181967000289
 ＥｔＮＨ２／ＴＨＦ溶液（３０ｍＬ、２ｍｍｏｌ／Ｌ）中の１－フルオロ－４－ニトロ
ベンゼン（２ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉管中で、５０℃で１６時間撹拌し
た。混合物を乾燥するまで濃縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（ＰＥ：
ＥＡ＝５：１で溶出）によって精製して、黄色固体としてＮ－エチル－４－ニトロアニリ
ン（１．７ｇ、収率７２．２％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．３４７分。ＭＨ
＋１６７。
ステップ２ メチルエチル（４－ニトロフェニル）カルバモジチオエート
Figure 0007181967000290
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ－エチル－４－ニトロアニリン（１ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）
の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（３ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を－１０℃で滴加した。添加後、混
合物を０℃で１時間撹拌した。二硫化炭素（０．９１ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）を上の混
合物に滴加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ヨードメタン（１．７ｇ、１２．
０３ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を飽和
水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー
（ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出）によって精製して、黄色シロップとしてメチルエチル（４
－ニトロフェニル）カルバモジチオエート（３５０ｍｇ、収率２２．７２％）を得た。１
Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３－８．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，
２Ｈ），７．４３－７．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３２－４．３６（ｑ，
２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．２６－１．３０（ｔ，３Ｈ）。
ステップ３ Ｎ－エチル－４－ニトロ－Ｎ－（トリフルオロメチル）アニリン
Figure 0007181967000291
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチルエチル（４－ニトロフェニル）カルバモジチオエート（
２５０ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウム三フッ化二水素
（１．４７ｇ、４．８７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、続い
て、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（１．１１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）
を一度に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、水性ＮａＨＣＯ３／Ｎａ
ＨＳＯ３／ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ、１Ｍ：１Ｍ：１Ｍ）の混合物に注ぎ入れ、ＥＡ（３
×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出）によって
精製して、黄色固体としてＮ－エチル－４－ニトロ－Ｎ－（トリフルオロメチル）アニリ
ン（１４０ｍｇ、収率６１．７％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ８．２８－８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．４５（ｂｒ，２Ｈ
），３．８０－３．８６（ｑ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．２５－１．３１（ｔ
，３Ｈ）。
ステップ４ Ｎ１－エチル－Ｎ１－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１，４－ジアミン
Figure 0007181967000292
 ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮ－エチル－４－ニトロ－Ｎ－（トリフルオロメチル）アニリ
ン（１４０ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ、
１０％）を添加した。混合物をＮ２下で３回脱気し、Ｈ２バルーン下、室温で１６時間撹
拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、黄色油としてＮ１－エチル－Ｎ１－（トリフ
ルオロメチル）ベンゼン－１，４－ジアミン（１１０ｍｇ、収率９０％）を得、これを精
製することなく次の反応に直接使用した。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．６０２分。
調製８５ Ｎ－（６－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン
－２－イル）－２－クロロアセトアミド
Figure 0007181967000293
 ステップ１ ３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサン
Figure 0007181967000294
 ＮＭＰ（３ｍＬ）中の３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（３００ｍｇ、
２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６－ジブロモピリジン（５９４．５３ｍｇ、１２．５
１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６９３．４２ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混
合物を密閉管中で、１３０℃で６時間加熱した。混合物をＥＡ及び水で希釈し、有機層を
ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させ、得られた粗生
成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１）で精製して、白色固体とし
て３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（
５００ｍｇ、収率８３．７％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．７９８分、ＭＨ＋
２３８。
ステップ２ ６－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－Ｎ－（ジフ
ェニルメチレン）ピリジン－２－アミン
Figure 0007181967000295
 １，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－３－ア
ザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタ
ンイミン（０．５ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９１．６２ｍｇ、０．１５ｍ
ｍｏｌ）、及びｔ－ＢｕＯＮａ（２８２．６５ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ
２（ｄｂａ）３（１３４．７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、
Ｎ２で３回パージした後、Ｎ２下、１００℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、セライ
トを通して濾過し、固体をＥＡで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、茶色油として６－
（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－Ｎ－（ジフェニルメチレン）
ピリジン－２－アミン（３５０ｍｇ、収率７０．１％）を得、これを精製することなく次
のステップで使用した。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．５４１分。ＭＨ＋３３９。
ステップ３ ６－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－２
－アミン
Figure 0007181967000296
 ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の６－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル
）－Ｎ－（ジフェニルメチレン）ピリジン－２－アミン（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ
）の溶液に、水性ＨＣｌ（２ｍＬ、１２Ｍ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し
た。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７～８に中和し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した
。濾液を蒸発させ、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０
：１～１０：１）で精製して、茶色油として６－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキ
サン－３－イル）ピリジン－２－アミン（１６０ｍｇ、収率７７．４％）を得た。保持時
間（ＬＣ－ＭＳ）：０．３６４分。ＭＨ＋１７５。
ステップ４ Ｎ－（６－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジ
ン－２－イル）－２－クロロアセトアミド
Figure 0007181967000297
 ピリジン（５ｍＬ）中の６－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）
ピリジン－２－アミン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロアセチルク
ロリド（０．０５ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加後、混合物を室温ま
で加温し、３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）及びＥＡ（１５ｍＬ）で希釈し
た。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃
縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～５：１）で精製して、
白色固体としてＮ－（６－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリ
ジン－２－イル）－２－クロロアセトアミド（３０ｍｇ、収率４６．１％）を得た。保持
時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．２２９分。ＭＨ＋２５２。
調製８６ ２－クロロ－Ｎ－（６－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．
０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000298
 ステップ１ ３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－６，６－ジフルオロ－３－アザビ
シクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 0007181967000299
 ６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（１、１９０．
０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２，６－ジブロモピリジン（２８７．８ｍｇ、１．２ｍｍｏ
ｌ）を含有するマイクロ波反応管中で、ＮＭＰ（４ｍＬ）及びＴＥＡ（２４８．０ｍｇ、
２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＢｉｏｔａｇｅ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｉｎｉｔ
ｉａｔｏｒデバイス中で、１５０℃で４５分間加熱した。混合物をＥＡに注ぎ入れた。有
機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃
縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１で溶出）によって精製して
、白色固体として３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－６，６－ジフルオロ－３－ア
ザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３００ｍｇ、収率８９．３％）を得た。保持時間（
ＬＣ－ＭＳ）：１．７０分。ＭＨ＋２７５。
ステップ２ ６－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３
－イル）－Ｎ－（ジフェニルメチレン－）ピリジン－２－アミン
Figure 0007181967000300
 １，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－６，６－
ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）
、ジフェニルメタンイミン（０．４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７２．７ｍｇ
、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０７．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びｔ
－ＢｕＯＮａ（２２４．５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下で脱気し、窒素下、１
００℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費したことを示した。混合物をＥＡ
で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色固体
として６－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル
）－Ｎ－（ジフェニルメチレン）１８８リジン－２－アミン（３５０ｍｇ、収率８５．２
％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．８３分。ＭＨ＋３７６。
ステップ３ ６－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－
３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 0007181967000301
 ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の６－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサン－３－イル）－Ｎ－（ジフェニルメチレン）ピリジン－２－アミン（３５０ｍｇ
、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（１２Ｍ、１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１
時間撹拌した。次いで、混合物を１Ｍ 水性ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。混合物をＥＡ
で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラ
フィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１で溶出）によって精製して、白色固体として６－（６，６－
ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－２－アミ
ン（３００ｍｇ、収率８９．３％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．３５分。ＭＨ
＋２１２。
ステップ４ ２－クロロ－Ｎ－（６－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１
．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000302
 ピリジン（３ｍＬ）中の６－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサン－３－イル）ピリジン－２－アミン（１６０．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液
に、２－クロロアセチルクロリド（０．０９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。
混合物を室温で１時間撹拌し、ＥＡに注ぎ入れた。有機層を分離し、水及びブラインで洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色固体として２－クロロ－Ｎ－（６－（６
，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－２
－イル）アセトアミド（２００ｍｇ、収率９１．９％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）
：１．４７分。ＭＨ＋２８８。
調製８７ ２－クロロ－Ｎ－（６－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジ
ン－１－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000303
 ステップ１ １－（６－ブロモピリジン－２－イル）ピペラジン
Figure 0007181967000304
 ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２，６－ジブロモピリジン（１．０ｇ，４．２２ｍｍｏｌ）
の溶液に、ピペラジン（１．０９ｇ，１２．６６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５８３．
４４ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で一晩撹拌した。混合物を濃
縮し、ＥＡで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液
を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯ
Ｈ＝１００：１～５０：１）によって精製して、生成物を得た。ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（５ｍ
Ｌ）を添加し、濃縮して、白色固体として１－（６－ブロモピリジン－２－イル）ピペラ
ジン塩酸塩（１．０３ｇ、収率８７．５％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．３６
９分。ＭＨ＋２４２。
ステップ２ １－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－（２，２，２－トリフルオロ
エチル）ピペラジン
Figure 0007181967000305
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－（６－ブロモピリジン－２－イル）ピペラジン塩酸塩（３
００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオ
ロメタンスルホン酸塩（０．３１ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４４６．
５１ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で３時間撹拌した。混合物を
ＥＡで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発
させて、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１
～１：２）によって精製して、茶色油として１－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４
－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン（３２０ｍｇ、収率９１．７％）を得
た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．８２６分。ＭＨ＋３２５。
ステップ３ Ｎ－（ジフェニルメチレン）－６－（４－（２，２，２－トリフルオロエチ
ル）ピリジン－１－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 0007181967000306
 １，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の１－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－（
２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ジフ
ェニルメタンイミン（０．２１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３８．４６ｍｇ
、０．０６２ｍｍｏｌ）、及びｔ－ＢｕＯＮａ（１１８．６４ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）
の溶液に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（５６．５４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）
を添加した。反応混合物を、Ｎ２下、１３０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、セラ
イトを通して濾過し、濾液をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を精製することなく次のステ
ップで使用して、茶色油としてＮ－（ジフェニルメチレン）－６－（４－（２，２，２－
トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－アミン（２００ｍｇ、収率
７６．４％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．９５１分。ＭＨ＋４２５。
ステップ４ ６－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）ピ
リジン－２－アミン
Figure 0007181967000307
 ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ－（ジフェニルメチレン）－６－（４－（２，２，２－トリ
フルオロエチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．４７
ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣ（１ｍＬ、１２Ｍ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、混
合物を水性ＮａＨＣＯ３でｐＨを７～８に中和し、蒸発させた。混合物をＥＡ（３×５０
ｍＬ）で抽出し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸
発させて、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：
１～１：１）によって精製して、茶色油として６－（４－（２，２，２－トリフルオロエ
チル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－アミン（１００ｍｇ、収率８１．５％）を
得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．４９３分。ＭＨ＋２６１。
ステップ５ ２－クロロ－Ｎ－（６－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラ
ジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000308
 ピリジン（３ｍＬ）中の６－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－
１－イル）ピリジン－２－アミン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロ
ロアセチルクロリド（０．０６ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加後、混
合物を室温まで加温し、３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で反応停止した。
混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで中和し、ＥＡで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィ
ー（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１～８：１）によって精製して、茶色固体として２－クロロ－Ｎ
－（６－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－
２－イル）アセトアミド（１５ｍｇ、収率１１．５％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）
：１．５１０分。ＭＨ＋３３７。
調製８８ ２－クロロ－Ｎ－（６’－（トリフルオロメチル）－２，３’－ビピリジン－
６－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000309
 ６’－（トリフルオロメチル）－２，３’－ビピリジン－６－アミン（６０ｍｇ、０．
２５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物に、２－クロロアセチルクロリド（３４．
１ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＥＡに注
ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し
、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として２－クロロ－Ｎ－（６’
－（トリフルオロメチル）－２，３’－ビピリジン－６－イル）アセトアミド（７５ｍｇ
、収率９４．７％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．４４０分。ＭＨ＋３１６。
調製８９ ２－クロロ－Ｎ－（２－（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン
－３－イル）チアゾール－４－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000310
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－
イル）チアゾール－４－アミン（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロア
セチルクロリド（０．０４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、混合物
を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）によって反応停止し、ＥＡ（１５
ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）及びブライン（１
０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマト
グラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１で溶出）によって精製して、白色固体として２－クロ
ロ－Ｎ－（２－（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チアゾ
ール－４－イル）アセトアミド（７０ｍｇ、収率９０．１％）を得た。保持時間（ＬＣ－
ＭＳ）：１．５１９分。ＭＨ＋３３６。
調製９０ ２－クロロ－Ｎ－（２－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン
－３－イル）チアゾール－４－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000311
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－
イル）チアゾール－４－アミン（１７０ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロ
ロアセチルクロリド（１０５ｍｇ、９２５．７４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を
室温で１時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフ
ィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）によって精製して、黄色固体として２－クロロ－Ｎ－（２－
（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル
）アセトアミド（２００ｍｇ、収率９１％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．４９
４分。ＭＨ＋３３５。
調製９１ ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７
（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６’－メチル－５’－（トリフルオロメチル－［２，３’－ビ
ピリジン］－６－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000312
 ステップ１ エチル２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プ
リン－７（６Ｈ）－イル）酢酸塩
Figure 0007181967000313
 ＤＭＦ（１６０ｍＬ）中の３－メチル－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン
（１０ｇ、６０．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸カリウム（１６．６４ｇ、１２０．３
８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を機械的撹拌機によって撹拌し、９０℃で３時間加熱し
、室温まで冷却し、次いで、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中に溶解したエチル２－ブロモ酢酸（６
．６６ｍＬ、６０．１９ｍｍｏｌ）を１時間にわたって滴加した。不均一な白色反応物を
１８時間急速に撹拌し、氷槽中で冷却し、水（２４０ｍｌ）を添加し、１５分間撹拌し、
次いで、不溶性固体を濾過した。固体を水（１００ｍｌ）及びＭｅＯＨ（４×５０ｍＬ）
で洗浄し、次いで、乾燥させて、白色固体としてエチル２－（３－メチル－２，６－ジオ
キソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）酢酸塩（８．３０ｇ、収率
５５％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋２５３及びＲｔ＝１．４５４分。
ステップ２ ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－
７（６Ｈ）－イル）酢酸
Figure 0007181967000314
 エチル２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６
Ｈ）－イル）酢酸塩（８．２０ｇ、３２．５１ｍｍｏｌ）を水性ＨＣｌ（３Ｍ、１６２．
６ｍＬ、４８７．６６ｍｍｏｌ）中にスラリーした。反応物を３０分間還流加熱し、室温
まで冷却し、不溶性固体を濾過した。固体を水（２×２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２×２０ｍ
Ｌ）、及びエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、トルエン（２×２５ｍＬ）で共沸し
、乾燥させて、白色固体として２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ
－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）酢酸（７．２９ｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭ
Ｓ：ＭＨ＋２２５及びＲｔ＝０．４０分。
ステップ３ ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－
７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６’－メチル－５’－（トリフルオロメチル）－［２，３－
ビピリジン］－６－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000315
 ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）
－イル）酢酸（０．５３１ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、６’－メチル－５’－（トリフルオ
ロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－アミン（０．４０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）
、及びＥＤＣＩ（１．２１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２４ｍＬ）中で組み合
わせた。反応物を１００℃で１８時間加熱し、室温まで冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）を添
加した。不溶性固体を濾過し、水（２×１５ｍＬ）、ＥＡ（３０ｍＬ）で乾燥させて、黄
褐色固体として２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン
－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６’－メチル－５’－（トリフルオロメチル）－［２，３
－ビピリジン］－６－イル）アセトアミド（０．７２ｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭ
Ｓ ＭＨ＋４６０及びＲｔ＝２．６１５。さらなる精製することなく使用した。
調製９２ ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７
（６Ｈ）－イル）－Ｎ－６－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－
イル）ピラジン－２－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000316
 ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）
－イル）酢酸（０．６６１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、６－（６－メチル－５－（トリフル
オロメチル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－アミン（０．５０ｇ、１．５８ｍｍｏ
ｌ）、及びＥＤＣＩ（１．５１ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を、ピリジン（３０ｍＬ）中で組
み合わせた。反応物を１００℃で１８時間加熱し、室温まで冷却し、水性ＮＨ４Ｃｌ（１
００ｍＬ）を添加した。混合物を２０分間撹拌し、不溶性固体を形成し、濾過した。固体
をＥＡ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、黄褐色固体として２－（３－メチル－２
，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－６－（６
－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アセ
トアミド（４９４ｍｇ、収率５４．４％）を得た。ＬＣＭＳ ＭＨ＋４６１及びＲｔ＝２
．３４１。さらなる精製することなく使用した。
調製９３ ３－メチル－１－（２－オキソプロピル）－８－（ピリジン－４－イル）－１
Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン
Figure 0007181967000317
 ステップ１ ８－ブロモ－３－メチル－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチ
ル－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン
Figure 0007181967000318
 ８－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（５ｇ、２０
．４１ｍｍｏｌ）及び炭酸ポスタシウム（８．４６ｇ、６１．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（
５０ｍＬ）中で組み合わせ、０℃まで冷却し、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル
クロリド（３．６１ｍＬ、２０．４１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温で３時間撹拌
し、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。プールした有機層
を水性１Ｎ ＬｉＣｌ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、
白色固体として８－ブロモ－３－メチル－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メ
チル－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（７．０ｇ、収率９１．３％）を得
た。さらなる精製することなく使用した。
ステップ２ ８－ブロモ－３－メチル－１－（２－オキソプロピル）－７－（（２－（ト
リメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン
Figure 0007181967000319
 ８－ブロモ－３－メチル－７－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル－１Ｈ－
プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（２．０ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）、炭酸ポスタシ
ウム（１．４７ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ）及び１－クロロプロパン（０．６４ｍＬ、７．
９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で組み合わせた。反応物を７０℃で３時間加熱し
、室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機層を水性１Ｎ ＬｉＣｌ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、
残渣に濃縮し、これをＥＡ／Ｈｅｐ（１０：９０～２５：７５）で溶出するクロマトグラ
フィーによって精製して、白色固体として８－ブロモ－３－メチル－１－（２－オキソプ
ロピル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，
６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（１．４８ｇ、収率６４．３５）を得た。
ステップ３ ３－メチル－１－（２－オキソプロピル）－８－（ピリジン－４－イル）－
７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）－メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ
，７Ｈ）－ジオン
Figure 0007181967000320
 ８－ブロモ－３－メチル－１－（２－オキソプロピル）－７－（（２－（トリメチルシ
リル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（２５０ｍｇ
、０．５８０ｍｍｏｌ）、炭酸ポスタシウム（１９２ｍｇ、１．３９２ｍｍｏｌ）及びピ
リジン－４－イルボロン酸（７１ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）、水
（０．６ｍＬ）、及びトルエン（０．６ｍＬ）中で組み合わせた。混合物をアルゴンで脱
気し、次いで、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（６７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物
を７０℃で１８時間加熱し、次いで、残渣に濃縮し、これをＥＡ／Ｈｅｐ（２０：８０～
１００：０）で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として３－メチ
ル－１－（２－オキソプロピル）－８－（ピリジン－４－イル）－７－（（２－（トリメ
チルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（２１
０ｍｇ、収率８４．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８４（ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｓ，
２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，
３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ ＭＨ＋
４３０及びＲｔ＝３．１７８分。
ステップ４ ３－メチル－１－（２－オキソプロピル）－８－（ピリジン－４－イル）－
１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン
Figure 0007181967000321
 ３－メチル－１－（２－オキソプロピル）－８－（ピリジン－４－イル）－７－（（２
－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジ
オン（２１０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（１ｍＬ）
中に溶解した。反応物を１時間還流加熱し、室温まで冷却し、不溶性固体を濾過した。固
体をＥｔＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、黄色固体として３－メチル－１－（
２－オキソプロピル）－８－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７
Ｈ）－ジオン（８２ｍｇ、収率５６．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
：８．８８ Ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（
ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋３００及
びＲｔ＝１．４１４分。
調製９４ （Ｓ）－メチル２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２，２，２－ト
リフルオロエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパノア
ート
Figure 0007181967000322
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル２－（３－メチル－２，
６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパノアート（
２００ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタ
ンスルホン酸塩（１８４ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０９ｍｇ、０．
７９２ｍｍｏｌ）、及び触媒量のＴＢＡＩの混合物を、５０℃で２時間撹拌した。混合物
を冷却し、ＥＡに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフ
ィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）によって精製して、白色固体として（Ｓ）－メチル２－（３
－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３－ジヒ
ドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパノアート（２５０ｍｇ、収率９４％）を
得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．９０５分。ＭＨ＋３３４。
調製９５ ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７
（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３
－イル）チアゾール－４－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000323
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（２－（６－メチル
－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）アセトアミ
ド（１２０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、３－メチル－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７
Ｈ）－ジオン（６０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４２．５ｍｇ、０．３
０２ｍｍｏｌ）、及び触媒量のＴＢＡＩの混合物を、５０℃で２時間撹拌した。混合物を
冷却し、ＥＡに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィ
ー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、白色固体として２－（３－メチル
－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２
－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イ
ル）アセトアミド（１４０ｍｇ、収率８３％）を得た。Ｒｔ（ＬＣ－ＭＳ）：１．３４０
分。ＭＨ＋４６５。
調製９６ （２Ｓ）－Ｎ－（６－（２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．
１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－（３
－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プ
ロパンアミド
Figure 0007181967000324
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｓ）－Ｎ－（６－（２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビ
シクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）ピラジン－２－イル
）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ
）－イル）プロパンアミド（１１５．１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチル
アルミニウム（１．６０ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加後、混合物を
室温まで加温し、０．５時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル２
－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イ
ル）プロパノアート（１００．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応混合物
を３０℃で一晩撹拌した。反応物を、数滴のＭｅＯＨの添加によって反応停止した。混合
物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によ
って精製して、粗生成物を得、これを、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を介
してさらに精製して、白色固体として（２Ｓ）－Ｎ－（６－（２－（６，６－ジフルオロ
－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）ピラジ
ン－２－イル）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリ
ン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド（６ｍｇ、収率３．０％）を得た。Ｒｔ（ＬＣ－
ＭＳ）：１．２７４分。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：５１１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ）δ１１．３４（ｓ，１Ｈ），１１．１７（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），
９．０７（ｓ，２Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，
１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，
２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（
ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
調製９７ （Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾ
ール－３－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（
６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６’－メチル－５’－（トリフルオロメチル）－２，３’－ビピ
リジン－６－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000325
 ステップ１ （５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ＭｅＯＨ
Figure 0007181967000326
 ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カ
ルボン酸塩（２．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．９７ｇ、２５．
６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃
縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～４０：１）によって
精製して、無色油として（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）Ｍｅ
ＯＨ（５００ｍｇ、収率３４．２％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．３８５分。
ＭＨ＋１１５。
ステップ２ （５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチルメタンス
ルホン酸塩
Figure 0007181967000327
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ＭｅＯ
Ｈ（１００．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１４ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ
）の溶液に、氷水槽で０℃まで冷却し、続いて、塩化メタンスルホニル（０．０８ｍＬ、
０．９６ｍｍｏｌ）を滴加した。氷水槽から添加後に取り出し、混合物を室温で一晩撹拌
した。反応混合物を水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５
０：１）によって精製して、無色油として（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール
－３－イル）メチルメタンスルホン酸塩（１００ｍｇ、収率８６．０８％）を得た。保持
時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．３２４分。ＭＨ＋１９３。
ステップ３ （Ｓ）－メチル２－（３－メチル－１－（（５－メチル－１，２，４－オキ
サジアゾール－３－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリ
ン－７（６Ｈ）－イル）プロパノアート
Figure 0007181967000328
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の（５－メチル－１，２，４－オキサジア
ゾール－３－イル）メチルメタンスルホン酸塩（１００．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、
（Ｓ）－メチル２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン
－７（６Ｈ）－イル）プロパノアート（１３０．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリ
ウム（１４３．０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、及び触媒量のＴＢＡＩの混合物を、５０℃
で一晩撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、水、ブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ、濃
縮して、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によ
って精製して、無色油として（Ｓ）－メチル２－（３－メチル－１－（（５－メチル－１
，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒド
ロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパノアート（１５０ｍｇ、収率６３．７％）
を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．５３７分。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：３４９。
調製９８ （２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－
７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－
３－イル）チアゾール－４－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000329
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（２－（５－メチル－６－（トリフルオロメチ
ル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）アセトアミド（１３０ｍｇ、０．３９
ｍｍｏｌ）及び３－メチル－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（６４．３３
ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２保護下で、ＴＢＡＩ（１４．３０ｍｇ、０．０
３９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０７．０３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。
混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応物を水（１５ｍＬ）によって反応停止し、ＥＡ（
２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（
ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～４０：１）によって精製して、黄色固体として２－（３
－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－
Ｎ－（２－（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チアゾール
－４－イル）アセトアミド（７０ｍｇ、収率３８．９％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ
）：１．１５６分。ＭＨ＋４６６。
調製９９ ６－（５－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピラジン－２－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 0007181967000330
 １，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－（５－ブロモピラジン－２－イル）－６，６
－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏ
ｌ）、６－ブロモピリジン－２－アミン（３７４ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（
７６．０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、及び２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフ
ェノール（３９．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で３回脱気し、テラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲
気下で添加した。混合物を再度脱気し、ヘキサ－ｎ－ブチルジチン（２．０９ｇ、３．６
２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Ｎ２下、１１０℃で２晩にわたって撹拌した。混
合物を乾燥するまで濃縮して、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ
＝５０：１～２０：１）で精製して、黄色固体として６－（５－（６，６－ジフルオロ－
３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピラジン－２－イル）ピリジン－
２－アミン（１４０ｍｇ．収率２６．７％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．０３
８分。ＭＨ＋２９０。
調製１００ ２’－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２，５’
－ビピリミジン－４－アミン
Figure 0007181967000331
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－４－
アミン（１００．０ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）、２－（３－アザビシクロ［３．１．０
］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イルボロン酸（１５８．０ｍｇ、０．７７２ｍ
ｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（２０４．５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。
混合物をＮ２下で３回脱気した後で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１．５ｍｇ、０．０１ｍｍ
ｏｌ）を、Ｎ２下で添加し、混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、Ｅ
Ａで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧
下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出）によって精製して
、黄色固体として２’－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２，
５’－ビピリミジン－４－アミン（１２４ｍｇ、収率６３．１７％）を得た。保持時間（
ＬＣ－ＭＳ）：０．５７３分。ＭＨ＋２５５。
調製１０１ ６－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミ
ジン－５－イル）ピラジン－２－アミン
Figure 0007181967000332
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の６－クロロピラジン－２－ア
ミン（１００．０ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）、２－（３－アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イルボロン酸（１５８．０ｍｇ、０．７７２ｍｍ
ｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（２６６．０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混
合物をＮ２下で３回脱気した後で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏ
ｌ）を、Ｎ２下で添加し、混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥＡ
で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下
で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出）によって精製して、
黄色固体として６－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリ
ミジン－５－イル）ピラジン－２－アミン（１６０ｍｇ、収率８１．５１％）を得た。保
持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．０７１分。ＭＨ＋２５５。
調製１０２ （Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル）
－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパン酸
Figure 0007181967000333
 ステップ１ （Ｓ）－メチル２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブ
チル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパノアート
Figure 0007181967000334
 ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１－ブロモブタン－２－オン（４０７ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ
），（Ｓ）－メチル２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プ
リン－７（６Ｈ）－イル）プロパノアート（５２３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及び炭酸カ
リウム（４２９ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をＥ
Ａで希釈し、水及びブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ、濃縮し、得られた残渣をクロ
マトグラフィー（ＥＡ：ヘプタン ０～１００％）によって精製して、無色油として（Ｓ
）－メチル２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル）－２，３－
ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパノアート（４４９ｍｇ、収率６７％
）を得た。ＭＨ＋３２３。
ステップ２ （Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル）
－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパン酸
Figure 0007181967000335
 ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－
（２－オキソブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパノ
アート（３９０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１Ｍ、２．５ｍＬ）の混合物を、
１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２×５０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で
濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、
黄色油として（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル）
－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパン酸（２２４ｍｇ、収率
６０％）を得た。ＭＨ＋３０９。
化合物１．（２Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（ピリジン－２－イル
メチル）－１，２，３，６－テトラヒドロプリン－７－イル）－Ｎ－（６－（６－（トリ
フルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000336
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３
－イル）ピリジン－２－アミン（２０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気
下で、シリンジを介して０℃でトリメチルアルミニウム（０．０６ｍＬ、２．０Ｍ）を滴
加した。添加後、混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、乾燥ＤＣＭ中の（Ｓ）－メチ
ル２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル）－１，２，
３，６－テトラヒドロプリン－７－イル）プロパノアート（２８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏ
ｌ）の溶液を添加した。反応溶液を３時間撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）で反応停止した
。反応混合物をＤＣＭ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥
させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣによって精製して、白色固体
として（２Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（ピリジン－２－イルメチ
ル）－１，２，３，６－テトラヒドロプリン－７－イル）－Ｎ－（６－（６－（トリフル
オロメチル）ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）プロパンアミド（２０ｍｇ、収
率４３．４％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１７（
ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８
（ｓ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ
，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１
Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，
２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（Ｌ
Ｃ－ＭＳ）：１．４４１分。ＭＨ＋５５１。
化合物２．（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）
－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６’－（トリフルオロ
メチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000337
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の６’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６
－アミン（５９．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－
ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）
－イル）プロパン酸（７３．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｔ（４０．８
ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を氷水槽で０℃まで冷却し、続い
て、Ｎ２保護下で、ピリジン（３９．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（４７．２ｍ
ｇ、０．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加した。氷水槽から添加後に取り出し、混合物を室
温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）及び飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で
洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し
、残渣を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出）を介して精製して、白色固体として
表題生成物（８０ｍｇ、収率６２．１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
－ｄ６）δ１１．２０（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９
８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（
ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．１６
（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．
２８分。ＭＨ＋５１６。
化合物３．（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）
－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（６－（トリフル
オロメチル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000338
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物２のために記載される方法を使用して調製
した。１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５７（ｓ，１Ｈ），９．４８
（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．
８０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．５９（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，
３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（Ｌ
Ｃ－ＭＳ）：２．０５５分。ＭＨ＋５１７．１。
化合物４．（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）
－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２－（トリフル
オロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000339
 この実施例は、適切な出発物質を用いる実施例２において記載される同様の方法を使用
して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ）
，９．６６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０－８．１２（ｄ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－８．０１（ｍ，２Ｈ），５．７８－５．７９（ｍ，１Ｈ），４
．７０（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．８
９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．２１７分。ＭＨ＋５１
７．１。
化合物５．（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（ピリジン－２－イルメ
チル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２－（ト
リフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000340
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物２のために記載される方法を使用して調製
した。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，）δ１１．２６（ｓ，１Ｈ），９．
６５（ｓ，２Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７
Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１６（ｍ，２Ｈ），５．９０－５．７３（ｍ，１Ｈ），５
．２０－５．０７（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ
，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．１２８分。ＭＨ＋５５２。
化合物６．（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）
－２，３－ジヒドロ
－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン－５－イル）ピラジン－２－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000341
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物２のために記載される方法を使用して調製
した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６４（ｓ，１Ｈ），９．
７１（ｓ，２Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ
），５．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３
Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ
－ＭＳ）：２．２１分。ＭＨ＋５１８。
化合物７．（Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル
）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）
－Ｎ－（６’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）プロパ
ンアミド
Figure 0007181967000342
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒド
ロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６’－（トリフルオロメチル）－［２，
３’－ビピリジン］－６－イル）プロパンアミド（２７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）及び
炭酸カリウム（８．１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に、３－（ブロモメチル）－５
－メチルイソオキサゾール（１０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温
で一晩撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、水、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液、及びブラインで
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（０～２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、白色固体として生成物（Ｓ）－
２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）－２，６
－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６’－（ト
リフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）プロパンアミド（３０．１
ｍｇ、収率９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．２
０（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｍ，１Ｈ），８．
３９（ｓ，１Ｈ），７．９０－８．２４（ｍ，４Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．８１
（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｍ，３Ｈ），
１．８７（ｍ，３Ｈ）。ＭＨ＋５５５。
化合物８．（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（ピリジン－２－イルメ
チル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２－（ト
リフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピラジン－２－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000343
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物２のために記載される方法を使用して調製
した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６３（ｓ，１Ｈ），９．
６８（ｓ，２Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．４６－８．３７
（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ
，２Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．４８（
ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．９
２分。ＭＨ＋５５３。
化合物９．（２Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（ピリジン－２－イル
メチル）－１，２，３，６－テトラヒドロプリン－７－イル）－Ｎ－（６－（６－（トリ
フルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000344
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物２のために記載される方法を使用して調製
した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０９（ｓ，１Ｈ），８．
１２（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．
９１（ｔ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ
），７．５８－７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．４
９（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）
。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．２１１分。ＭＨ＋５５２。
化合物１０．２－（１－（シアノメチル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジ
ヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）
ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000345
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３，６，７－テトラ
ヒドロ－１Ｈ－プリン－１－イル）アセトニトリル（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶
液に、２－クロロ－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピ
リジン－２－イル）プロパンアミド（７、８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、続い
て、炭酸カリウム（５６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（８ｍｇ、０．０２ｍｍ
ｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍ
Ｌ）で反応停止し、次いで、ＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性
ＬｉＣｌ溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を乾燥す
るまで濃縮して、分取ＨＰＬＣで精製して、白色固体として２－（１－（シアノメチル）
－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル
）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イ
ル）プロパンアミド（６．１ｍｇ、収率５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．３３（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ
），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），
５．８１（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．２８９分。ＭＨ＋５００。
化合物１１．（２Ｓ）－Ｎ－（６－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－
３－イル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）－２－（１－（シアノメチル）
－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル
）プロパンアミド
Figure 0007181967000346
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物１のために記載される方法を使用して調製
した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．０５（ｓ，１Ｈ），９．
００（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，１１．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．８４
（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１１．２
Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７
０（ｓ，２Ｈ），０．７８（ｓ，１Ｈ），０．１８（ｓ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ
）：３．１６１分。ＭＨ＋５１３。
化合物１２．（２Ｓ）－Ｎ－（６－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－
３－イル）ピリミジン－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－（１－（シアノメチル）
－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル
）プロパンアミド
Figure 0007181967000347
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物１のために記載される方法を使用して調製
した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．４０（ｓ，１Ｈ），９．
１１（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ
），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，
２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），１．８９（
ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｓ，２Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，
１Ｈ），０．１７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．０７４
分。ＭＨ＋５１４。
化合物１３．（２Ｓ）－Ｎ－（６－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－
３－イル）ピリミジン－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－（３－メチル－２，６－
ジオキソ－１－（２－オキソブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－
イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000348
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物２のために記載される方法を使用して調製
した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．３３（ｓ，１Ｈ），９．
０９（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，２Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ
），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ
＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３
Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
，１．７３－１．６７（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．７７
（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．１６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）。保持時間（Ｌ
Ｃ－ＭＳ）：２．２４分。ＭＨ＋５４５。
化合物１４．（（２Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピラミジン－５－イル）チアゾール－４－イル）－２－（３－メチル－２，
６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ
）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000349
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物１のために記載される方法を使用して調製
し、分取ＴＬＣで精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．５
８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ）
，５．７０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３
．８３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３
．４５（ｓ，３Ｈ），２．５７－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ
，３Ｈ），１．７３－１．６７（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），
０．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），０．１６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）。保持
時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．４１分。ＭＨ＋５５０。
化合物１５．（Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イ
ル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル
）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イ
ル）プロパンアミド
Figure 0007181967000350
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物１のために記載される方法を使用して調製
した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．２８（ｓ，１Ｈ），９．
６７（ｓ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８
．０７－７．８０（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ
，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．
８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．５２３分。ＭＨ＋５
５５。
化合物１６．（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル
）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（２－（（Ｓ）
－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾー
ル－４－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000351
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物１のために記載される方法を使用して調製
した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．６４（ｓ，１Ｈ），８．
９４（ｓ，２Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），
５．７１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｐ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．
７６－４．６３（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）
，２．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，４Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝
１４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ
）：２．５７０分。ＭＨ＋５９２。
化合物１７．Ｎ－（２’－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２
，５’－ビピリミジン－４－イル）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－
オキソブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000352
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物１０のために記載される方法を使用して調
製し、分取ＴＬＣで精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．
４１（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，２Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．４
０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ
，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．５５
－２．４９（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｔ，Ｊ＝
３．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝４．
８Ｈｚ，１Ｈ），０．１７（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２
．２４６分。ＭＨ＋５４５。
化合物１８．（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル）
－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（２－（（Ｓ）－
２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール
－４－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000353
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物２のために記載される方法を使用して調製
した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．６５（ｓ，１Ｈ），８．
９４（ｓ，２Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），
５．７２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．００（ｍ，１Ｈ），４．６９（
ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，
３Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．８４
（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（Ｌ
Ｃ－ＭＳ）：２．６７５分。ＭＨ＋６０５。
化合物１９．（Ｓ）－Ｎ－（２－（３，４－ジクロロフェニル）チアゾール－４－イル）
－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル）－２，３－ジヒドロ
－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000354
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物２のために記載される方法を使用して調製
した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．６５（ｓ，１Ｈ），８．
３９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．
４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ
），５．７１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．６０（ｍ，２Ｈ），３．４
６（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３
Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．８６９分
。ＭＨ＋５３４。
化合物２０．（Ｓ）－Ｎ－（２－（３，４－ジクロロフェニル）チアゾール－４－イル）
－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－２，３－ジヒド
ロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000355
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物２のために記載される方法を使用して調製
した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．６５（ｓ，１Ｈ），８．
３９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．
４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ
），５．７１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），
３．４６（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．７５０分。ＭＨ＋５２１。
化合物２１．（Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イ
ル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル
）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピラジン－２－イ
ル）プロパンアミドの調製
Figure 0007181967000356
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物１のために記載される方法を使用して調製
した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．６５（ｓ，１Ｈ），９．
７０（ｓ，２Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ
），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２
Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９０（ｄ
，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．２４１分。ＭＨ＋５５７。
化合物２２．（Ｓ）－２－（１－（シアノメチル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２
，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロ
メチル）ピリミジン－５－イル）ピラジン－２－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000357
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物２のために記載される方法を使用して調製
した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．７６（ｓ，１Ｈ），９．
７８（ｓ，２Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ
），５．８９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３
Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．０９１分
。ＭＨ＋５０１。
化合物２３．（Ｓ）－２－（１，３－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－
１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル
）ピリジン－２－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000358
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物２のために記載される方法を使用して調製
した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．１８（ｓ，１Ｈ），１１
．１８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）
，８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．７９
（ｍ，４Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ
，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），５．
８２（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ
），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３３Ｈ），２．５４－２．４６（ｍ，２７Ｈ
），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３
Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），－０．００（ｓ，６Ｈ）。保持時間（Ｌ
Ｃ－ＭＳ）：２．７１８分。ＭＨ＋５５４。
化合物２４．Ｎ－（２’－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２
，５’－ビピリミジン－４－イル）－２－（１－（シアノメチル）－３－メチル－２，６
－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000359
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物１０のために記載される方法を使用して調
製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），９
．１４（ｓ，２Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），
７．７８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ）
，３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）
，３．４６（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６８（ｓ，２Ｈ
），０．７６（ｓ，１Ｈ），０．１６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ－
ＭＳ）：２．１４７分。ＭＨ＋５１４。
化合物２５．（２Ｓ）－Ｎ－（６－（２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３
．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）－２－（
３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ
－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000360
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物２のために記載される方法を使用して調製
した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．０２（ｓ，１Ｈ），９．
０３（ｓ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７
．８３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７
９（ｓ，１Ｈ），４．７５－４．６４（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，
２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．７０（
ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ
，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．３１１分。ＭＨ＋５６６。
化合物２６．（２Ｓ）－Ｎ－（６－（２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３
．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）－２－（
３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－
プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000361
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物２のために記載される方法を使用して調製
した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．０２（ｓ，１Ｈ），９．
０３（ｓ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７
．８３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７
９（ｓ，１Ｈ），４．７９－４．６２（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，
２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．７１（
ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）
：２．３６４分。ＭＨ＋５８０。
化合物２７．（Ｓ）－Ｎ－（６－（２－（ジエチルアミノ）ピリミジン－５－イル）ピリ
ジン－２－イル）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル
）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）
プロパンアミド
Figure 0007181967000362
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物１のために記載される方法を使用して調製
した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．
９７（ｓ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７
．７９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０
６（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝２５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３
．６３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），
１．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。保持
時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．５６３分。ＭＨ＋５５９。
化合物２８．（Ｓ）－２－（１－（シアノメチル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２
，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（２－（（Ｓ）－２－
（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４
－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000363
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物２のために記載される方法を使用して調製
し、分取ＨＰＬＣを介して精製して、淡黄色固体として収率１９．７％を得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．７３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，２Ｈ
），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１
Ｈ），５．１９－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝
１２．３，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．０９（ｍ，４Ｈ
），１．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．６０７分。
ＭＨ＋５７５。
化合物２９．（Ｓ）－２－（１－（シアノメチル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２
，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（３，４－ジクロロフ
ェニル）チアゾール－４－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000364
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物２のために記載される方法を使用して調製
し、分取ＨＰＬＣを介して精製して、黄色固体（収率１０．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．７１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），
８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１
Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｑ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ
，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．８１９分。ＭＨ＋５０４。
化合物３０．（２Ｓ）－２－（１－（シアノメチル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２－（６，６－ジ
フルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル
）ピリジン－２－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000365
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物２のために記載される方法を使用して調製
し、白色固体（収率１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ
１１．０８（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ
，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ
＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｄ，
Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，
３Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３
Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．３０９分。ＭＨ＋５４９。
化合物３１．（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル
）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（２－（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000366
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物２のために記載される方法を使用して調製
し、分取ＨＰＬＣを介して精製して、黄色固体（収率２３．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．８４（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，２Ｈ），
８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）
，４．７０（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ
，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．２８６分。ＭＨ＋５２３。
化合物３２．（Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イ
ル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル
）－Ｎ－（２－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－
イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000367
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物１のために記載される方法を使用して調製
し、白色固体（収率２９．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６
）δ１１．８６（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８７
（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．７５－５．７７（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ
，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．２４１分。ＭＨ＋５６２。
化合物３３．（２Ｓ）－Ｎ－（２－（６－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－
３－イル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）－２－（１－（シアノメチル）
－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル
）プロパンアミド
Figure 0007181967000368
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物２のために記載される方法を使用して調製
し、白色固体（収率５．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）
δ１１．５４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１
Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．
５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０
（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（
ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
，１．７２（ｓ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｄｄ，Ｊ
＝３０．４，５．８Ｈｚ，３Ｈ），０．１８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）。保持時間（
ＬＣ－ＭＳ）：２．０４５分。ＭＨ＋５４９。
化合物３４．（２Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－
３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－イル）－２－（１－（シアノメチル
）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イ
ル）プロパンアミド
Figure 0007181967000369
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物１のために記載される方法
を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．６７（ｓ
，１Ｈ），８．８１（ｓ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），５．
７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１１．
４Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），１
．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｓ，２Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝４．
６Ｈｚ，１Ｈ），０．１７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２
．２４９分。ＭＨ＋５１９。
化合物３５．（２Ｓ）－Ｎ－（６’－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－
イル）－２，３’－ビピリジン－６－イル）－２－（１－（シアノメチル）－３－メチル
－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）
Figure 0007181967000370
 本化合物は、白色固体として収率３６．５％で適切な出発物質を用いる化合物１のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）
δ１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１
Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，
１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ
），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，
３Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３
Ｈ），１．７４－１．６８（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，７．７Ｈｚ，
１Ｈ），０．２４－０．１７（ｍ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．４００分。Ｍ
Ｈ＋５１２。
化合物３６．（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（ジエチルアミノ）ピリミジン－５－イル）チア
ゾール－４－イル）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イ
ル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル
）プロパンアミド
Figure 0007181967000371
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物１のために記載される方法を使用して調製
した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．７３（ｓ，１Ｈ），８．
９３（ｓ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ
），５．８６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｑ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｄ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。保持時間（ＬＣ－Ｍ
Ｓ）：２．６４１分。ＭＨ＋５６５。
化合物３７．（２Ｓ）－Ｎ－（６’－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－
イル）－２，３’－ビピリジン－６－イル）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１
－（２－オキソブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパ
ンアミド
Figure 0007181967000372
 本化合物は、白色固体として収率４４．６％で適切な出発物質を用いる化合物２のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）
δ１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１
Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，
Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．６２（ｍ
，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４２
（ｓ，２Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），１．８６（ｄ
，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７４－１．６７（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ），０．２０（ｄ，
Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．４２８分。ＭＨ＋５４３。
化合物３８．（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（ジエチルアミノ）ピリミジン－５－イル）チア
ゾール－４－イル）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル）
－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000373
 本化合物は、白色固体として収率２８．５７％で適切な出発物質を用いる化合物２のた
めに記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６
）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．４６
（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．６３（ｍ，２Ｈ
），３．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝６
．８Ｈｚ，６Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：
２．５８７分。ＭＨ＋５４０。
化合物３９．（Ｓ）－２－（１－（シアノメチル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２
，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２－（（Ｒ）－２－
（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－
イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000374
 本化合物は、白色固体として収率１０％で適切な出発物質を用いる化合物１のために記
載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１
１．１０（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ
，Ｊ＝１９．５，１１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．
８２（ｓ，１Ｈ），５．１５－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．７２
（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１１（ｍ，２Ｈ
），２．０９（ｓ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－
ＭＳ）：２．５１７分。ＭＨ＋５６９。
化合物４０．（Ｓ）－２－（１－（シアノメチル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２
，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２－（（Ｒ）－２－
（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ピラジン－２－
イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000375
 本化合物は、白色固体として収率１２％で適切な出発物質を用いる化合物１のために記
載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１
１．４５（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，２Ｈ），８．９８（ｓ，
１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－５
．０８（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．９Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝３２．５，１２．２Ｈｚ，２
Ｈ），２．０８（ｓ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ
－ＭＳ）：３．０７３分。ＭＨ＋５７０。
化合物４１．（２Ｓ）－Ｎ－（６－（６－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－
３－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－２－（３－メチル－２，６－ジ
オキソ－１－（２－オキソプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－
イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000376
 本化合物は、白色固体として収率３２％で適切な出発物質を用いる化合物２のために記
載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１
１．２９（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，
Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４
Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．７
０（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３
．４５（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），
１．７４－１．６９（ｍ，２Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），０．１９（
ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．４６０分。ＭＨ＋５３０。
化合物４２．（２Ｓ）－Ｎ－（６－（６－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－
３－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－２－（３－メチル－２，６－ジ
オキソ－１－（２－オキソブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イ
ル）プロパンアミド
Figure 0007181967000377
 本化合物は、収率２３．９％で適切な出発物質を用いる化合物２のために記載される方
法を使用して調製した。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．５８１分。ＭＨ＋５４４。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．２８（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１
Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，
１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．０
Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ
，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４５
（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ
，３Ｈ），１．７４－１．７０（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），
０．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），０．１９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，
１Ｈ）。
化合物４３．（２Ｓ）－Ｎ－（６－（６－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－
３－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－２－（１－（シアノメチル）－
３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）
プロパンアミド
Figure 0007181967000378
 本化合物は、白色固体として収率２４．７％で適切な出発物質を用いる化合物１のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）
δ１１．３５（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８６（
ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２
．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４
．８５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）
，３．４５（ｓ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７２（ｓ，２Ｈ
），０．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），０．２０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）。
保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．５２８分。ＭＨ＋５１３。
化合物４４．（２Ｓ）－Ｎ－（６’－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－
イル）－２，３’－ビピリジン－６－イル）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１
－（２－オキソプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロ
パンアミド
Figure 0007181967000379
 本化合物は、白色固体として収率３６．５％で適切な出発物質を用いる化合物２のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）
δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１
Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ
），４．７６－４．６３（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），３．
４５（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７４－１．６５（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．３
，７．７Ｈｚ，１Ｈ），０．１９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ
）：２．５５６分。ＭＨ＋５２９。
化合物４５．（Ｓ）－２－（１－（シアノメチル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２
，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２－（（Ｓ）－２－
（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－
イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000380
 本化合物は、白色固体として収率６．５％で適切な出発物質を用いる化合物１のために
記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ
１１．０９（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８３－７
．９３（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７９－５．８２（ｍ
，１Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．６８－
３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．３２（ｍ，４Ｈ），１．
８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．３４１分。ＭＨ＋５
６９。
化合物４６．（２Ｓ）－Ｎ－（２－（６－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－
３－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－（３－メチル－２，６－
ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）
－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000381
 本化合物は、黄色固体として収率９．５％で適切な出発物質を用いる化合物２のために
記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ
１１．３６（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝
５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ
，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１
Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．５２（ｍ，２Ｈ），３．
７３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４
６（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．
７７－１．６７（ｍ，２Ｈ），０．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），０
．２５－０．１３（ｍ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．５６８分。ＭＨ＋５３０
。
化合物４７．（２Ｓ）－Ｎ－（２－（６－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－
３－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－（３－メチル－２，６－
ジオキソ－１－（２－オキソブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－
イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000382
 本化合物は、黄色固体として収率１３．９％で適切な出発物質を用いる化合物２のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）
δ１１．３５（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１
Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，
Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ
），４．６７（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ
），３．４７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝３０．５Ｈｚ，３Ｈ）
，１．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７２（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｓ，２Ｈ
），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｓ，１Ｈ），０．２０（ｄ，Ｊ
＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．５０４分。ＭＨ＋５４４。
化合物４８．（Ｓ）－２－（１－（シアノメチル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２
，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２－（（Ｓ）－２－
（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ピラジン－２－
イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000383
 本化合物は、白色固体として収率２１．３％で適切な出発物質を用いる化合物１のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）
δ１１．５４（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，２Ｈ），９．０４（
ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３
－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ
），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，２Ｈ），
１．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．９３９分。ＭＨ
＋５７０。
化合物４９．（Ｓ）－２－（１－（シアノメチル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２
，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２’－（（Ｒ）－２－（ト
リフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）－２，５’－ビピリミジン－４－イル）プロ
パンアミド
Figure 0007181967000384
 本化合物は、収率１６．９％で適切な出発物質を用いる化合物１のために記載される方
法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．５３（
ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，２Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５
（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ Ｊ＝６．８Ｈｚ
，１Ｈ），５．１７－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．７６－３．７
１（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．００（ｍ，４Ｈ），１．８９（
ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．０１６分。ＭＨ＋：５７０
。
化合物５０．（Ｒ）－２－（２－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）
ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－アミン
Figure 0007181967000385
 本化合物は、白色固体として収率２８．３％で適切な出発物質を用いる化合物１のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）
δ１１．７７（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．６１（
ｓ，１Ｈ），５．７９－５．８１（ｍ，１Ｈ），５．１５－５．１９（ｍ，１Ｈ），４．
９１（ｓ，２Ｈ），３．７４－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．１４
－２．２９（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－Ｍ
Ｓ）：２．４４１分。ＭＨ＋５７５。
化合物５１．（Ｓ）－２－（３－メチル－１－（オキセタン－３－イルメチル）－２，６
－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２－
（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）
Figure 0007181967000386
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒド
ロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパンアミド（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ
）及び炭酸カリウム（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン－３－イルメ
チルメタンスルホン酸塩（６９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で
一晩撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、水、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液、及びブラインで洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、白色
固体として生成物（Ｓ）－２－（３－メチル－１－（オキセタン－３－イルメチル）－２
，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（
２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパンアミ
ド（２０ｍｇ、収率２１．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６
）δ１１．２８（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９９
－８．１２（ｍ，３Ｈ），５．８２－５．８４（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．５５（ｍ，
２Ｈ），４．３３－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．０７－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．４５
（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．２７（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ
）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．６５６分。ＭＨ＋５３１。
化合物５２．（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソペンチル
）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２－（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000387
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒド
ロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパンアミド（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ
）及び炭酸カリウム（４８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、１－ブロモペンタン－
２－オン（６８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌
し、ＥＡに注ぎ入れた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として（Ｓ）－２－（３
－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソペンチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－
プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５
－イル）ピリジン－２－イル）プロパンアミド（２５ｍｇ、収率２７．１７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．２７（ｓ，１Ｈ），９．６７（
ｓ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２
（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．４
６（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，３Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間
（ＬＣ－ＭＳ）：２．１８１分。ＭＨ＋５４５。
化合物５３．（２Ｓ）－Ｎ－（２－（６－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－
３－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－（１－（シアノメチル）
－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル
）プロパンアミド
Figure 0007181967000388
 １，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の２－（６－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキ
サン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．２０ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（０．７９ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を０℃
で滴加した。添加後、混合物を室温まで加温し、０．５時間撹拌した。次いで、１，４－
ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル２－（１－（シアノメチル）－３－メチル－２
，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパノアート
（５７．４９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応混合物を１００℃で一晩撹
拌した。反応物を、数滴のＭｅＯＨの添加によって反応停止した。混合物を減圧下で濃縮
し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１）によって精
製して、粗生成物を得、これを、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）を介してさ
らに精製して、黄色固体として（２Ｓ）－Ｎ－（２－（６－（３－アザビシクロ［３．１
．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－（１－
（シアノメチル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－
７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド（１５ｍｇ、収率１４．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．４１（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝２．
１Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．
３４（ｍ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），
６．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），４
．８３（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１
０．６Ｈｚ，５Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｓ，２Ｈ），
０．７６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），０．１８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）。保持
時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．２８２分。ＭＨ＋５１３。
化合物５４．（Ｓ）－２－（１－（シアノメチル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２
，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２’－（（Ｓ）－２－（ト
リフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）－２，５’－ビピリミジン－４－イル）プロ
パンアミド
Figure 0007181967000389
 本化合物は、黄色固体として収率５．４％で適切な出発物質を用いる化合物５３のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）
δ１１．５４（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，２Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１
Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３
．８０－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．０１（ｍ，４Ｈ
），１．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．０９７分。
ＭＨ＋５７０。
化合物５５．（Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イ
ル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル
）－Ｎ－（６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル
）プロパンアミド
Figure 0007181967000390
 本化合物は、白色固体として収率７．６％で適切な出発物質を用いる化合物１のために
記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ
１１．５７（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ
，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），６．
０９（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３
．４８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．８３４分。ＭＨ＋５５６。
化合物５６．（２Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３
．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－イル）－２－
（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－２，３－ジヒドロ－１
Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000391
 本化合物は、黄色固体として収率３８．７％で適切な出発物質を用いる化合物２のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ１１．６２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．４９（
ｓ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．９８
（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４５
（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．
８４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．８４６分。ＭＨ＋５
７２。
化合物５７．（２Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３
．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－イル）－２－
（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ
－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000392
 本化合物は、淡黄色固体として収率４０．２％で適切な出発物質を用いる化合物２のた
めに記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６
）δ１１．６２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．４９
（ｓ，１Ｈ），５．８０－５．６４（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．６０（ｍ，２Ｈ），３
．９８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），３
．４５（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．５２（
ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，
３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．９９９分。ＭＨ＋５８６。
化合物５８．（２Ｓ）－２－（１－（シアノメチル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（２－（６，６－ジ
フルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル
）チアゾール－４－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000393
 本化合物は、黄色固体として収率１７．７％で適切な出発物質を用いる化合物１のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ１１．６８（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．５１（
ｓ，１Ｈ），５．７３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．９９
（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４９
（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．９４５分。ＭＨ＋５５５。
化合物５９．（Ｓ）－２－（１－（３－メトキシ－２－オキソプロピル）－３－メチル－
２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－
（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパンア
ミド
Figure 0007181967000394
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物１のために記載される方法を使用して調製
し、分取ＨＰＬＣを介して精製して、白色固体として収率３％で（Ｓ）－２－（１－（シ
アノメチル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（
６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２－（（Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－
１－イル）ピリミジン－５－イル）ピラジン－２－イル）プロパンアミドを得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ９．６２（ｓ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ
），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１
Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，
２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３Ｈ），３．４３（ｓ
，３Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．７９
９分。ＭＨ＋５４７。
化合物６０．（２Ｓ）－２－（１－（シアノメチル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２－（６，６－ジ
フルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル
）ピラジン－２－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000395
 本化合物は、白色固体として収率２７．７％で適切な出発物質を用いる化合物１のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）
δ１１．３９（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，２Ｈ），８．９３（
ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５
（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１０．５
Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．
９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．０１３分。ＭＨ＋５
５０。
化合物６１．（２Ｓ）－Ｎ－（２’－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１
．０］ヘキサン－３－イル）－［２，５’－ビピリミジン］－４－イル）－２－（３－メ
チル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリ
ン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000396
 本化合物は、白色固体として収率５．０％で適切な出発物質を用いる化合物２のために
記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ
１１．４４（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，２Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ
），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ
＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ
），３．８７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄ，
Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３
Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．５９８分。ＭＨ＋５６７。
化合物６２．（２Ｓ）－Ｎ－（２’－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１
．０］ヘキサン－３－イル）－［２，５’－ビピリミジン］－４－イル）－２－（３－メ
チル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン
－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000397
 本化合物は、収率５．０％で適切な出発物質を用いる化合物２のために記載される方法
を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．４１（ｓ
，１Ｈ），９．１９（ｓ，２Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（
ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，
１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２
Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄ
，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－Ｍ
Ｓ）：１．８１９分。ＭＨ＋５８１。
化合物６３．（２Ｓ）－Ｎ－（２－（６－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－
３－イル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）－２－（３－メチル－２，６－
ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）
－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000398
 本化合物は、収率１４．５％で適切な出発物質を用いる化合物２のために記載される方
法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．５４（
ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９２
（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），
３．７０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ
），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７１（ｓ，２
Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．１８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）
。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．７３９分。ＭＨ＋５３５。
化合物６４．（２Ｓ）－Ｎ－（２－（６－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－
３－イル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）－２－（１－（シアノメチル）
－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル
）プロパンアミド
Figure 0007181967000399
 本化合物は、白色固体として収率４．８％（ｅｅ：９２％）で適切な出発物質を用いる
化合物１のために記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８
．４２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ
，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１
Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ
，３Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，
３Ｈ），１．７１（ｓ，２Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），０．１８（ｄ
，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．８５３分。ＭＨ＋５１８。
化合物６５．（（２Ｓ）－Ｎ－（６’－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．
１．０］ヘキサン－３－イル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）－２－（３－メ
チル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリ
ン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000400
 本化合物は、白色固体として収率１７．９％（ｅｅ：９４％）で適切な出発物質を用い
る化合物２のために記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），
８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ
），４．７０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ
＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ
），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－
ＭＳ）：０．６００分。ＭＨ＋５６５。
化合物６６．（２Ｓ）－Ｎ－（２－（６－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－
３－イル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）－２－（１－（シアノメチル）
－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル
）プロパンアミド
Figure 0007181967000401
 本化合物は、収率４．３％（ｅｅ：９９．５％）で適切な出発物質を用いる化合物１の
ために記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ
６）δ１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ
，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．８５
（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８
８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．６０８分。ＭＨ＋５４
５。
化合物６７．（２Ｓ）－２－（１－（シアノメチル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２’－（６，６－ジフル
オロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－［２，５’－ビピリミジ
ン］－４－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000402
 本化合物は、収率１０．６％（ｅｅ：６１．２％）で適切な出発物質を用いる化合物５
３のために記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
－Ｄ６）δ１１．４９（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ，２Ｈ），８．６
９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．０２
（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９
（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．０８２分。ＭＨ＋５５０。
化合物６８．（２Ｓ）－Ｎ－（６’－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１
．０］ヘキサン－３－イル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）－２－（３－メチ
ル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－
７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000403
 本化合物は、収率１４．７％（ｅｅ：９８．６％）で適切な出発物質を用いる化合物２
のために記載される方法を使用して調製した、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－
Ｄ６）δ１０．９７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（
ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．７５（
ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，
１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ
），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）
，３．４６（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７
．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．７３１分。ＭＨ＋５７９。
化合物６９．（２Ｓ）－Ｎ－（２－（６－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３
．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－（
３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ
－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000404
 本化合物は、収率２６．５％（ｅｅ：８６．７％）で適切な出発物質を用いる化合物２
のために記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－
Ｄ６）δ１１．４２（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（
ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．
４０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．０
Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ
，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，
２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（
ｓ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．７
７３分。ＭＨ＋５６６。
化合物７０．（２Ｓ）－Ｎ－（２－（６－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３
．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－（
３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－
プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000405
 本化合物は、収率６．９％（ｅｅ：８５．４％）で適切な出発物質を用いる化合物２の
ために記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ
６）δ１１．４２（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ
，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４
１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，
２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２
Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄ
，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．０４６分。ＭＨ＋５８０。
化合物７１．（２Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－
３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－イル）－２－（３－メチル－１－（
２－（メチルアミノ）－２－オキソエチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１
Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000406
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の（２Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（３－アザ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－
イル）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（
６Ｈ）－イル）プロパンアミド（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－メ
チルアセトアミド（１１．２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４ｍｇ、０
．１０４ｍｍｏｌ）、及び触媒量のＴＢＡＩの混合物を、５０℃で２時間撹拌した。混合
物を水に注ぎ入れ、濾過し、固体を水で２回洗浄し、真空下で乾燥させ、エタノールから
再結晶化して、白色固体として（２Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（３－アザビシクロ［３．１
．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－イル）－２－（３
－メチル－１－（２－（メチルアミノ）－２－オキソエチル）－２，６－ジオキソ－２，
３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド（１０．５ｍｇ、ｅｅ
：９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．５８（ｓ，
１Ｈ），８．７５（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４
２（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７８
（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），０．７２（ｍ，１Ｈ），０．１
１（ｍ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．８８１分。ＭＨ＋：５５１。
化合物７２．（２Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－
３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－イル）－２－（１－（２－アミノ－
２－オキソエチル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン
－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000407
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルミアミド（１ｍｌ）中の（２Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（３－アザ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－
イル）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（
６Ｈ）－イル）プロパンアミド（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、２－ブロモアセトア
ミド（１４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ
）、及び触媒量のＴＢＡＩの混合物を、５０℃で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ
、濾過し、固体を水で２回洗浄し、真空下で乾燥させ、エタノールから再結晶化して、白
色固体として（２Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－
３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－イル）－２－（１－（２－アミノ－
２－オキソエチル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン
－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド（２３．１ｍｇ、ｅｅ：９３％）を得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．４７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，２Ｈ
），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｓ，
１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｄ
，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ
，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），０．６１（
ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．０１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ
－ＭＳ）：１．８３０分。ＭＨ＋５３６。
化合物７３．（２Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－
３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－イル）－２－（３－メチル－１－（
オキセタン－２－イルメチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－
７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000408
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の（２Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（３－アザ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－
イル）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（
６Ｈ）－イル）プロパンアミド（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、オキセタン－２－イ
ルメチル４－メチルベンゼンスルホナート（２５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリ
ウム（１４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、及び触媒量のＴＢＡＩの混合物を、５０℃で２
時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、濾過し、固体を水で２回洗浄し、真空下で乾燥さ
せ、エタノールから再結晶化して、白色固体として（２Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（３－ア
ザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４
－イル）－２－（３－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－２，６－ジオキソ
－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド（３．３ｍｇ、
ｅｅ：２１．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．６
１（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ）
，５．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ
＝１４．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．４
Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝７．
７Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｓ，２Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．１
６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．３４７分。ＭＨ＋５４
９。
化合物７４．（２Ｓ）－Ｎ－（６－（２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３
．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－（
３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ
－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド（ＺＹ－０００５３０－０５２）．
Figure 0007181967000409
 本化合物は、白色固体として収率７．８％（ｅｅ：５９．７％）で適切な出発物質を用
いる化合物２のために記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．３７（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，
２Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ
，１Ｈ），４．７６－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）
，３．８７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ
＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ
）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．９３７分。ＭＨ＋５６７。
化合物７５．（２Ｓ）－Ｎ－（６－（２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３
．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－（
３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－
プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000410
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物２のために記載される方法を使用して調製
した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），９．０
７（ｓ，２Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝７
．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１２．
１Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２
．７２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．
８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間
（ＬＣ－ＭＳ）：２．２８３分。ＭＨ＋５８１。ｅｅ：７４．８％
化合物７６．（２Ｓ）－Ｎ－（６－（６－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３
．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－２－（３
－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－
プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000411
 本化合物は、白色固体として収率７．７％（ｅｅ：８２．７％）で適切な出発物質を用
いる化合物２のために記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．２８（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．９３－８．
８５（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，
１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ
），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄ，
Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ
），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－
ＭＳ）：１．４６６分。ＭＨ＋５６６。
化合物７７．（２Ｓ）－Ｎ－（６－（６－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３
．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－２－（３
－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－
プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000412
 本化合物は、白色固体として収率１７．６％（ｅｅ：９５．５％）で適切な出発物質を
用いる化合物１のために記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．３４（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．９５－８
．８４（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ
，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１
Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄ
，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，
２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．５５８
分。ＭＨ＋５４９。
化合物７８．（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソペンチル
）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２－（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000413
 本化合物は、白色固体として収率６．５％（ｅｅ：６９．３％）で適切な出発物質を用
いる化合物２のために記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．５４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０
２（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７
．２Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．４４５分。ＭＨ＋５４６。
化合物７９．（２Ｓ）－Ｎ－（２－（６－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３
．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）－２－（
３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ
－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000414
 本化合物は、黄色固体として収率６８．８％で適切な出発物質を用いる化合物２のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）
δ１１．５６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１
Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．
６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０
（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１０．４
Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．
１７（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：
１．５９１分。ＭＨ＋５７１。
化合物８０．（２Ｓ）－Ｎ－（２－（６－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３
．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）－２－（
３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－
プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000415
 本化合物は、黄色固体として収率５９．１％で適切な出発物質を用いる化合物２のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）
δ １１．５５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，
１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６
．６０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６
９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６
（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，
３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．８１３
分。ＭＨ＋５８５。
化合物８１．（Ｓ）－Ｎ－（２－（５－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）チアゾ
ール－４－イル）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）
－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000416
 本化合物は、淡黄色固体として収率１８．７％で適切な出発物質を用いる化合物２のた
めに記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６
）δ１１．６９（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，
１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｄ
，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３
Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，
３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．７３７分。ＭＨ＋５０２。
化合物８２．（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル
）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（５－メチル－
６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）プロパンアミ
ド
Figure 0007181967000417
 本化合物は、黄色固体として収率５６．２％で適切な出発物質を用いる化合物２のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）
δ１１．７６（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，２Ｈ），７．７６（
ｓ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．４６
（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８
６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．２８６分。ＭＨ＋５３
６。
化合物８３．（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル）
－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（５－メチル－６
－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000418
 本化合物は、淡黄色固体として収率４５．５％で適切な出発物質を用いる化合物２のた
めに記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６
）δ１１．７６（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，２Ｈ），７．７６
（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ
，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５３（
ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．４８８分。ＭＨ＋５５０。
化合物８４．（２Ｓ）－Ｎ－（６－（６－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３
．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－２－（３
－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プ
リン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000419
 本化合物は、白色固体として収率１５．０％で適切な出発物質を用いる化合物２のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）
δ１１．３１（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．９３－８．８６（ｍ，２Ｈ），
８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，
Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ
＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ
），２．５８－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９
４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．８３７分。ＭＨ＋５８
０。
化合物８５．（Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イ
ル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル
）－Ｎ－（２－（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリミ
ジン－４－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000420
 本化合物は、白色固体として収率１７．６％で適切な出発物質を用いる化合物２のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）
δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ
），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１
Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，
３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ
，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．４８２分。ＭＨ＋５７０。
化合物８６．（２Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－
３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－イル）－２－（１－（２－メトキシ
エチル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ
）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000421
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の（２Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（３－アザ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－
イル）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（
６Ｈ）－イル）プロパンアミド（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、１－クロロ－２－メ
トキシエタン（１４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４ｍｇ、０．１０４
ｍｍｏｌ）、及び触媒量のＴＢＡＩの混合物を、５０℃で２時間撹拌した。混合物をＥＡ
で希釈し、水、ブラインを逐次的に洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを
、分取ＨＰＬＣを介して精製して、白色固体として（２Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（３－ア
ザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４
－イル）－２－（１－（２－メトキシエチル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３
－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド（５．１ｍｇ、収率９．
１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．６２（ｓ，１Ｈ
），８．８２（ｓ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），５．７５（
ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｍ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｍ，
Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｍ，５Ｈ），３．２０（
ｓ，３Ｈ），１．８３（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），０．７６
（ｍ，１Ｈ），０．１６（ｍ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．８９７分。ＭＨ＋
５３７。
化合物８７．（Ｓ）－２－（３－メチル－１－（２－（メチルアミノ）－２－オキソエチ
ル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－
（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）プロ
パンアミド
Figure 0007181967000422
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジ
オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２－（ト
リフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパンアミド（５０
ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－メチルアセトアミド（１２ｍｇ、０．１
０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、及び触媒量のＴＢＡ
Ｉの混合物を、５０℃で２時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、水、ブラインで逐次的
に洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣを介して精製して
、白色固体として（Ｓ）－２－（３－メチル－１－（２－（メチルアミノ）－２－オキソ
エチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－
Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）
プロパンアミド（２．８ｍｇ、収率５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ－Ｄ６）δ１１．３０（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），
８．１２（ｍ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｍ，３Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ）
，４．３７（ｍ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｍ，Ｊ＝
４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８８（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）
：１．３８３分。ＭＨ＋５３１。
化合物８８．（２Ｓ）－２－（３－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－２，
６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２
－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000423
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジ
オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２－（ト
リフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパンアミド（５０
ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、オキセタン－２－イルメチル４－メチルベンゼンスルホナ
ート（２６ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ
）、及び触媒量のＴＢＡＩの混合物を、５０℃で２時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し
、水、ブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを、分取Ｈ
ＰＬＣを介して精製して、白色固体として（２Ｓ）－２－（３－メチル－１－（オキセタ
ン－２－イルメチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ
）－イル）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン
－２－イル）プロパンアミド（７．２ｍｇ、収率１２．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．２８（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，２Ｈ），８．
３７（ｍ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｍ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１
（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．４
１（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ）
，２．４２（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保
持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．８４１分。ＭＨ＋５３０。
化合物８９．（Ｓ）－２－（３－メチル－１－（３－メチル－２－オキソブチル）－２，
６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２
－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000424
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジ
オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２－（ト
リフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパンアミド（５０
ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－３－メチルブタン－２－オン（１７ｍｇ、０
．１０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、及び触媒量のＴ
ＢＡＩの混合物を、５０℃で２時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、水、ブラインで逐
次的に洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣを介して精製
して、白色固体として（Ｓ）－２－（３－メチル－１－（３－メチル－２－オキソブチル
）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（
６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパ
ンアミド（２０．７ｍｇ、収率３５．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ－Ｄ６）δ１１．２８（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）
，８．１２（ｍ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ
），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），１．８９（
ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｍ，６Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．５
１９分。ＭＨ＋５４４。
化合物９０．（Ｓ）－Ｎ－（２－（５－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）チアゾ
ール－４－イル）－２－（１，３－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１
Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000425
 本化合物は、白色固体として収率５０％で適切な出発物質を用いる化合物２のために記
載される方法を使用して調製し、分取ＨＰＬＣを介して精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．６９（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，
１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ
，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２
Ｈ），２．５３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，
３Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ
）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．０９８分。ＭＨ＋５１６。
化合物９１．（Ｓ）－Ｎ－（２－（５－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）チア
ゾール－４－イル）－２－（１，３－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－
１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000426
 本化合物は、白色固体として収率２０％で適切な出発物質を用いる化合物２のために記
載される方法を使用して調製した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１
１．７２（ｓ，１Ｈ），１１．７２（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ
），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６．０９（
ｓ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．５５
（ｓ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．０８８分。ＭＨ＋５４１。
化合物９２．（Ｓ）－Ｎ－（２－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－３－イル）チア
ゾール－４－イル）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル
）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000427
 本化合物は、白色固体として収率２．６％で適切な出発物質を用いる化合物２のために
記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ
１１．６９（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ
，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，３Ｈ），２．１
７（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１
．５４４分。ＭＨ＋４８６。
化合物９３．（Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イ
ル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル
）－Ｎ－（６－（５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－
イル）ピリジン－２－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000428
 本化合物は、白色固体として収率７．７％で適切な出発物質を用いる化合物２のために
記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ
１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ
，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）
，５．０９－４．９２（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１
．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：３．４３７分。ＭＨ＋
４９４。
化合物９４．（Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イ
ル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル
）－Ｎ－（２－（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チアゾ
ール－４－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000429
 本化合物は、黄色固体として収率５４．１％で適切な出発物質を用いる化合物２のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）
δ１１．７９（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，２Ｈ），７．７８（
ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０３
（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），
１．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．０４４分。ＭＨ
＋５７５。
化合物９５．（Ｓ）－２－（１－（イソオキサゾール－３－イルメチル）－３－メチル－
２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６’
－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000430
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒド
ロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６’－（トリフルオロメチル）－［２，
３’－ビピリジン］－６－イル）プロパンアミド（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及び
炭酸カリウム（９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、３－（クロロメチル）イソオキ
サゾール（３．７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した
。混合物をＥＡで希釈し、水、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～２％
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、白色固体として生成物（Ｓ）－２－（１－（イ
ソオキサゾール－３－イルメチル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ
－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６’－（トリフルオロメチル）－［２，３
’－ビピリジン］－６－イル）プロパンアミド（１６．５ｍｇ、収率９２％）を得た。１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１１．２０（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ
，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（
ｓ，１Ｈ），７．８９－８．０５（ｍ，４Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｍ，
１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ
，３Ｈ）。ＭＨ＋５４１。
化合物９６．（Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イ
ル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル
）－Ｎ－（６－（２－（（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピ
リミジン－５－イル）ピラジン－２－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000431
 本化合物は、白色固体として収率２８％で適切な出発物質を用いる化合物１のために記
載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１
１．３７（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｍ，３Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，
１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｍ
，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．
２９（ｓ，３Ｈ），１．９８－２．２０（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，
３Ｈ）。ＭＨ＋６２６。
化合物９７ （Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル
）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６’－メチル－５’
－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000432
 本化合物は、灰色固体として収率２３．６％（ｅｅ：９０％）で適切な出発物質を用い
る化合物２のために記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１４（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１
Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９０（ｍ，２Ｈ）
，５．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４－４．６４（ｍ，２Ｈ），３．４６
（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．１４９分。ＭＨ＋５３０。
化合物９８．（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル
）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（６－メチル－
５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）プロパンアミ
ド
Figure 0007181967000433
 本化合物は、淡黄色固体として収率５６．１％で適切な出発物質を用いる化合物２のた
めに記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６
）δ１１．７０（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，
Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｄ
，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．７０（
ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，
３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．０２３分。ＭＨ＋５３６。
化合物９９．（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル）
－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（６－メチル－５
－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000434
 本化合物は、淡黄色固体として収率５４．７％で適切な出発物質を用いる化合物２のた
めに記載される方法を使用して調製し、分取ＨＰＬＣを介して精製した。１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７０（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８
．４５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｑ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）
，２．７０（ｓ，３Ｈ），２．５６－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．
１９５分。ＭＨ＋５５０。
化合物１００．（Ｓ）－Ｎ－（２－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－３－イル）チ
アゾール－４－イル）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－
イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イ
ル）プロパンアミド
Figure 0007181967000435
 本化合物は、白色固体として収率１３．９％で適切な出発物質を用いる化合物２のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ１１．７１（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１２－
８．０５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｑ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ
，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（
ＬＣ－ＭＳ）：１．３０６分。ＭＨ＋５２５。
化合物１０１．（Ｓ）－Ｎ－（２－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－３－イル）チ
アゾール－４－イル）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル
）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000436
 本化合物は、白色固体として収率１６．７％で適切な出発物質を用いる化合物２のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ１１．７０（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０８（
ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．６１（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．５
２（ｍ，５Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．８０７分。ＭＨ＋５００。
化合物１０２．（２Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－イル）－２－（３－メチル－２，
６－ジオキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プ
リン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000437
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（２Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－イル）－２－（３－メチ
ル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパン
アミド（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオ
ロメタンスルホン酸塩（２４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４ｍｇ、０
．１０４ｍｍｏｌ）、及び触媒量のＴＢＡＩの混合物を、５０℃で２時間撹拌した。混合
物をＥＡで希釈し、水、ブラインを逐次的に洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得
、これを、分取ＨＰＬＣを介して精製して、白色固体として（２Ｓ）－Ｎ－（２－（２－
（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾ
ール－４－イル）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２，２，２－トリフル
オロエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド（
８．７ｍｇ、収率１４．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ１１．６３（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），７．４５（
ｓ，１Ｈ），５．７０（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｍ，２Ｈ），３．８２
（ｍ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｍ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４７
（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），０．７
７（ｍ，Ｊ＝１２．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ），０．１５（ｍ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ－
ＭＳ）：２．３３５分。ＭＨ＋５６１。
化合物１０３．（２Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－イル）－２－（３－メチル－２，
６－ジオキソ－１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－
プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000438
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（２Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－イル）－２－（３－メチ
ル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパン
アミド（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、１，１，１－トリフルオロ－３－ヨードプロ
パン（２３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ
）、及び触媒量のＴＢＡＩの混合物を、５０℃で２時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し
、水、ブラインを逐次的に洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを、分取Ｈ
ＰＬＣを介して精製して、白色固体として（２Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（３－アザビシク
ロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－イル）
－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド（１２．１ｍｇ、
収率２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６２（ｓ
，１Ｈ），８．８１（ｓ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），５．
７５（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，Ｊ＝１１．
４Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｍ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２
．５５（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），
０．７７（ｍ，１Ｈ），０．１６（ｍ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．４２７分
。ＭＨ＋５７５。
化合物１０４ （Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（３－メチル－１，２，４－オキサジ
アゾール－５－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－
７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）
ピリジン－２－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000439
 本化合物は、白色固体として収率１８％で適切な出発物質を用いる化合物２のために記
載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．２
９（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７
．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－７．９７（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），５．３３
－５．２１（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄ
，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．３３３分。ＭＨ＋５５７。
化合物１０５．（２Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－イル）－２－（１－（３－メトキ
シ－２－オキソプロピル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－
プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000440
 本化合物は、黄色固体として収率１１．６％で適切な出発物質を用いる化合物２のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．４７（
ｓ，１Ｈ），５．７１（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．２１
（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｍ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｍ，Ｊ＝１１．６
Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ，３Ｈ），１．７１（ｓ，２Ｈ），０．７８（ｍ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），０．
１６（ｍ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．９１８分。ＭＨ＋５
６５。
化合物１０６．（２Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－イル）－２－（１－（２－ヒドロ
キシ－３－メトキシプロピル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１
Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000441
 ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（２Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０
］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－イル）－２－（１－（
３－メトキシ－２－オキソプロピル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒド
ロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド（５０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ
）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３３４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加
し、混合物を－１０℃で２時間撹拌した。混合物を、希釈塩酸（０．２ｍＬ、１Ｎ）で反
応停止し、混合物を乾燥するまで濃縮して、残渣を得、これを、分取ＨＰＬＣを介して精
製して、白色固体として（２Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－イル）－２－（１－（２
－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒ
ドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド（２８．３ｍｇ、収率５６．６
％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ）
，８．８１（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ
），５．７５（ｍ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｍ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），
３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｍ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｍ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）
，３．２１（ｍ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｍ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），０．７７（ｍ，Ｊ＝１２．６，７．８Ｈｚ
，１Ｈ），０．１５（ｍ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．７７３分。ＭＨ＋５６
７。
化合物１０７．（Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（３－メチル－１，２，４－オキサジ
アゾール－５－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－
７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－
３－イル）チアゾール－４－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000442
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジ
オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（５－メチ
ル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）プロパン
アミド（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、５－（クロロメチル）－３－メチル－１，２
，４－オキサジアゾール（１４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４ｍｇ、
０．１０４ｍｍｏｌ）、及び触媒量のＴＢＡＩの混合物を、５０℃で２時間撹拌した。混
合物を乾燥するまで濃縮して、分取ＨＰＬＣを介して精製して、白色固体として（Ｓ）－
２－（３－メチル－１－（（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メ
チル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ
－（２－（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チアゾール－
４－イル）プロパンアミド（１２．１ｍｇ、収率２０．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８１（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．
４３（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｍ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５
．２１（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３
Ｈ），１．８７（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．３２１分
。ＭＨ＋５７５。
化合物１０８．（Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（３－メチル－１，２，４－オキサジ
アゾール－５－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－
７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－
３－イル）チアゾール－４－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000443
 本化合物は、白色固体として収率９．２％で適切な出発物質を用いる化合物１のために
記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
１１．７６（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｍ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｍ，２Ｈ
），７．７２（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｍ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｍ，２
Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｍ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２７（ｓ，
３Ｈ），１．８７（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．１８３
分。ＭＨ＋５７５。
化合物１０９．（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピ
ル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（６－メチル
－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）プロパンアミ
ド
Figure 0007181967000444
 本化合物は、白色固体として収率１１％％で適切な出発物質を用いる化合物２のために
記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
１１．５３（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ
，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．
７０（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ
），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．４４０分。
ＭＨ＋５３１。
化合物１１０．（Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－
イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イ
ル）－Ｎ－（２－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリ
ミジン－４－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000445
 本化合物は、白色固体として収率９．３６％で適切な出発物質を用いる化合物２のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ１１．６２（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），８．８８－８．８０（ｍ，２Ｈ），
８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ）
，５．８２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ
），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３
Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．９７５分。ＭＨ＋５７０。
化合物１１１．（Ｓ）－Ｎ－（２－（５－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）チア
ゾール－４－イル）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル
）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000446
 本化合物は、白色固体として収率７．５％で適切な出発物質を用いる化合物２のために
記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
１１．６３（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，２Ｈ），８．４２（ｓ
，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１
Ｈ），４．６７（ｄ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．１６
（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．
０２２分。ＭＨ＋５３１。
化合物１１２．（Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－
イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イ
ル）－Ｎ－（２－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チア
ゾール－４－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000447
 本化合物は、黄色固体として収率３１．６％で適切な出発物質を用いる化合物２のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）
δ１１．７６（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４０（
ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），
２．３１（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ
）：２．２５４分。ＭＨ＋５７５。
化合物１１３．（２Ｓ）－Ｎ－（６－（５－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－（３－メチル－２，６－
ジオキソ－１－（２－オキソブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－
イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000448
 ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（
２－オキソブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパン酸
（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び６－（５－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン－３－イル）ピラジン－２－イル）ピリジン－２－アミン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ＨＯＡｔ（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物
を氷水槽で０℃まで冷却し、ピリジン（０．０３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を滴加し、続
いて、Ｎ２保護下でＤＩＣ（０．０４ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を滴加した。氷水槽から
添加後に取り出し、混合物を３０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水（５ｍＬ）及び
飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液
を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣを介して精製して、白色固体として（２Ｓ）－Ｎ
－（６－（５－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピラジン－２－
イル）ピリジン－２－イル）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソ
ブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド（５ｍ
ｇ、収率５％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．４０９分。ＭＨ＋５４４。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ
＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）
，７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ）５．７９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ １Ｈ）
，４．７０（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ
＝１０．４Ｈｚ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ） １．８６（ｄ
，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｍ，３Ｈ），０．７７（
ｍ，１Ｈ），０．２０（ｍ，１Ｈ）。
化合物１１４．（Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－
イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イ
ル）－Ｎ－（２’－（（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）－［
２，５’－ビピリミジン］－４－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000449
 本化合物は、白色固体として収率７７％で適切な出発物質を用いる化合物１のために記
載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１
１．４６（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，２Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）
，８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ） ６．０６（ｓ，１Ｈ
），５．８１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２
Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０８
－２．２０（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＨ＋６２６。
化合物１１５．（Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－
イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イ
ル）－Ｎ－（６－（２－（（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）
ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000450
 本化合物は、白色固体として収率５５％で適切な出発物質を用いる化合物１のために記
載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１
１．０２（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．
９２（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２
Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０８－２．２０（ｍ，４Ｈ）
，１．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＨ＋６２５。
化合物１１６ （Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル
）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６’－（トリフルオ
ロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000451
 本化合物は、白色固体として収率２９％で適切な出発物質を用いる化合物１のために記
載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ１
１．１８（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）
，８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９０－８．０１（ｍ，３Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），５
．５４（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），０．８４（ｍ，３Ｈ）
。ＭＨ＋５３０。
化合物１１７．（Ｓ）－２－（１－（イソオキサゾール－３－イルメチル）－３－メチル
－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６
－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパン
アミド
Figure 0007181967000452
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物１のために記載される方法
を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２６（ｓ，
１Ｈ），９．６６（ｓ，２Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９
８－８．０２（ｍ，３Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），５．１０（
ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＨ＋５
４２。
化合物１１８．（Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－
イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イ
ル）－Ｎ－（６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イ
ル）プロパンアミド
Figure 0007181967000453
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物１のために記載される方法
を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５７（ｓ，
１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．７６
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ
，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．
４８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。Ｍ
Ｈ＋５５６。
化合物１１９．（Ｓ）－２－（１－（イソオキサゾール－３－イルメチル）－３－メチル
－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６
－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）プロパンア
ミド
Figure 0007181967000454
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物１のために記載される方法
を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５７（ｓ，
１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．７６
（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４
６（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）
，１．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＨ＋５４２。
化合物１２０．（Ｓ）－２－（１－（イソオキサゾール－３－イルメチル）－３－メチル
－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６
－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピラジン－２－イル）プロパン
アミド
Figure 0007181967000455
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物１のために記載される方法
を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６１（ｓ，
１Ｈ），９．６８（ｓ，２Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．７
８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ）
，５．０９（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ
）。ＭＨ＋５４３。
化合物１２１．（Ｓ）－Ｎ－（６’－メトキシ－５’－（トリフルオロメチル）－［２，
３’－ビピリジン］－６－イル）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾ
ール－３－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（
６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000456
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物１のために記載される方法
を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０９（ｓ，
１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８
３－７．９９（ｍ，３Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｍ，１Ｈ），５．０１（
ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１
．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＨ＋５８５。
化合物１２２．（Ｓ）－Ｎ－（６’－エトキシ－５’－（トリフルオロメチル）－［２，
３’－ビピリジン］－６－イル）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾ
ール－３－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（
６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000457
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物１のために記載される方法
を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０８（ｓ，
１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８
２－７．９６（ｍ，３Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），５．０１（
ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１
．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ）。ＭＨ＋５９９。
化合物１２３．（Ｓ）－Ｎ－（６’－クロロ－５’－（トリフルオロメチル）－［２，３
’－ビピリジン］－６－イル）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾー
ル－３－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６
Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000458
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物１のために記載される方法
を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１９（ｓ，
１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８
５－８．０６（ｍ，３Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），５．０１（
ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ）。ＭＨ＋５８９。
化合物１２４．（Ｓ）－Ｎ－（６’－メトキシ－５’－（トリフルオロメチル）－［２，
３’－ビピリジン］－６－イル）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オ
キソブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000459
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物１のために記載される方法
を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０７（ｓ，
１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８
３－７．９９（ｍ，３Ｈ），５．８１（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，２Ｈ），４．０６（
ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）。ＭＨ＋５６０。
化合物１２５．（Ｓ）－Ｎ－（６’－エトキシ－５’－（トリフルオロメチル）－［２，
３’－ビピリジン］－６－イル）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オ
キソブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000460
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物１のために記載される方法
を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０７（ｓ，
１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８
３－７．９９（ｍ，３Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，２Ｈ），４．５２（
ｑ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）。ＭＨ＋５７４。
化合物１２６．（Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－
イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イ
ル）－Ｎ－（６’－メチル－５’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］
－６－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000461
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物１のために記載される方法
を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１５（ｓ，
１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９
０－８．０３（ｍ，３Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），５．０１（
ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１
．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＨ＋５６９。
化合物１２７．（Ｓ）－Ｎ－（５’，６’－ジメチル－［２，３’－ビピリジン］－６－
イル）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）
－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンア
ミド
Figure 0007181967000462
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物１のために記載される方法
を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０８（ｓ，
１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７
２－７．９６（ｍ，３Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），５．０１（
ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１
．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＨ＋５１５。
化合物１２８．（Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－
イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イ
ル）－Ｎ－（６－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピラ
ジン－２－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000463
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物１のために記載される方法
を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４９（ｓ，
１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．７
２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ）
，５．０１（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ
，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＨ＋５７０。
化合物１２９．（Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－
イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イ
ル）－Ｎ－（５’－メチル－６’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］
－６－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000464
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物１のために記載される方法
を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１９（ｓ，
１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８
６－８．０７（ｍ，３Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），５．０１（
ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１
．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＨ＋５６９。
化合物１３０．（Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－
イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イ
ル）－Ｎ－（６－（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピラ
ジン－２－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000465
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物１のために記載される方法
を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５５（ｓ，
１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．６
１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ）
，５．０１（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ
，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＨ＋５７０。
化合物１３１．（Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（３－メチル－１，２，４－オキサジ
アゾール－５－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－
７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（５’－メチル－６’－（トリフルオロメチル）－［２，３’
－ビピリジン］－６－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000466
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物１のために記載される方法
を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２０（ｓ，
１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８
６－８．０７（ｍ，３Ｈ），５．８１（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｑ，２Ｈ），３．４８（
ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＨ＋５７０。
化合物１３２．（Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（３－メチル－１，２，４－オキサジ
アゾール－５－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－
７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－
３－イル）ピラジン－２－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000467
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物１のために記載される方法
を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５１（ｓ，
１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．７
１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｑ，２Ｈ）
，３．４８（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄ
，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＨ＋５７１。
化合物１３３．（Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（３－メチル－１，２，４－オキサジ
アゾール－５－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－
７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－
３－イル）ピラジン－２－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000468
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物１のために記載される方法
を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５７（ｓ，
１Ｈ），９．０９－９．２８（ｍ，３Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ
），５．８２（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｑ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．５６（
ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＨ＋５
７１。
化合物１３４．（Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（３－メチル－１，２，４－オキサジ
アゾール－５－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－
７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（５’－メチル－６’－（トリフルオロメチル）－［２，３’
－ビピリジン］－６－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000469
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物１のために記載される方法
を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１６（ｓ，
１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９
２－８．０１（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｑ，２Ｈ），３．４８（
ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＨ＋５７０。
化合物１３５．（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル
）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６’－メチル－５’
－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000470
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物１のために記載される方法
を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１３（ｓ，
１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９
３－８．０２（ｍ，３Ｈ），５．７９（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，２Ｈ），３．４５（
ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）。ＭＨ＋５４４。
化合物１３６．（Ｓ）－２－（１－（イソオキサゾール－３－イルメチル）－３－メチル
－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６
’－メチル－５’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）プ
ロパンアミド
Figure 0007181967000471
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物１のために記載される方法
を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１４（ｓ，
１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３
９（ｓ，１Ｈ），７．９２－８．０１（ｍ，３Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．８２（
ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１
．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＨ＋５５５。
化合物１３７．（Ｓ）－２－（１－（イソオキサゾール－３－イルメチル）－３－メチル
－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６
－（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル
）プロパンアミド
Figure 0007181967000472
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物１のために記載される方法
を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５６（ｓ，
１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．７
８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ）
，５．８３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ
，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＨ＋５５６。
化合物１３９ （Ｓ）－Ｎ－（６－（５－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）ピラ
ジン－２－イル）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル
）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）
プロパンアミド
Figure 0007181967000473
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾー
ル－３－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６
Ｈ）－イル）プロパン酸（５８ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル
（０．０３５ｍＬ、０．４１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃まで冷却し、次いで
、ＤＭＦ（１滴）を添加した。混合物を０℃で５分間撹拌し、室温まで１時間加温し、乾
燥するまで蒸発させ、次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却した。次に、６
－（５－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）ピラジン－２－アミン（３８ｍｇ、０
．１７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１時間撹拌し、０．２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍ
Ｌ）及び水（３０ｍｌ）で希釈し、次いで、ＥＡ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、残渣まで濃縮し、これを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２：９８
～３：９７）で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト色固体とし
て（Ｓ）－Ｎ－（６－（５－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）ピラジン－２－イ
ル）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）－
２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミ
ド（３７ｍｇ、収率４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．９２（ｓ，１
Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１０
（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｑ，Ｊ＝４及
び８Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．６
９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ
：ＭＨ＋５３６及びＴＲ＝２．８３７分。
化合物１４０ （Ｓ）－Ｎ－（６－（５－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）ピラ
ジン－２－イル）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル
）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）
プロパンアミド
Figure 0007181967000474
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１（２－オキソ
プロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパン酸（０．０
６７ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（０．０４６ｍＬ、０．５
４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃まで冷却し、次いで、ＤＭＦ（２滴）を添加し
た。混合物を０℃で５分間撹拌し、室温で１時間撹拌し、乾燥するまで蒸発させ、次いで
、ＴＨＦ（３ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却した。次に、６－（５－クロロ－６－メチル
ピリジン－３－イル）ピラジン－２－アミン（５０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を添加し
、反応物を０℃で１時間撹拌し、水（３０ｍｌ）で希釈し、次いで、ＥＡ（３×２５ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、残渣まで濃縮し、これを、ＥＡ
で溶出する分取ＴＬＣによって精製して、オフホワイト色固体として（Ｓ）－Ｎ－（６－
（５－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－２－（３－メチ
ル－２，６－ジオキソ－１（２－オキソプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－
７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド（３０ｍｇ、収率２６．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）δ：９．８０（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ
），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），５．７０（
ｑ，Ｊ＝８及び１６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，
３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３
Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋４９７及びＴＲ＝２．５６０分。
化合物１４１ ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル
）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２’－（トリフルオ
ロメチル）－２，５’－ビピリミジン－４－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000475
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物１０のために記載される方
法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７４（
ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，２Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２
－８．３６（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝７
．２Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．１９０分。ＭＨ＋５５３。
化合物１４２ （２Ｓ）－Ｎ－（６－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）－２－（３－メチル－２，６
－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ
）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000476
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物２のために記載される方法
を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８２（ｓ
，１Ｈ），８．８２（ｓ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．
４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３
．６７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３
．２８（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），
１．５２（ｓ，２Ｈ），０．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），０．００（ｄ，Ｊ＝４
．０Ｈｚ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．２７３分。ＭＨ＋５３０。
化合物１４３ （２Ｓ）－Ｎ－（２’－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３
－イル）－２，５’－ビピリミジン－４－イル）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ
－１－（２－オキソプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）
プロパンアミド
Figure 0007181967000477
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物２のために記載される方法
を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２４（ｓ
，１Ｈ），８．９９（ｓ，２Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（
ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（
ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．７
０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｓ，２Ｈ），０．６１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），０．００（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．１
６７分。ＭＨ＋５３１。
化合物１４４ （２Ｓ）－Ｎ－（２’－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３
－イル）－２，５’－ビピリミジン－４－イル）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ
－１－（２－オキソプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）
プロパンアミド
Figure 0007181967000478
 本化合物は、収率３３．９４％で白色固体を形成するために適切な出発物質を用いる化
合物１０のために記載される方法を使用して調製し、分取キラルＨＰＬＣを介して分離し
た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４０（ｓ，１Ｈ），９．１
１（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）
，５．８２（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２
Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄ
，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｓ，２Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１
Ｈ），０．１７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．５６７分
。ＭＨ＋５１４。
化合物１４５ （２Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－イル）－２－（１－（ブタ－２－
イニル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ
）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000479
 本化合物は、黄色固体として収率２２．６４％で適切な出発物質を用いる化合物１のた
めに記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６
）δ１１．６４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．４８
（ｓ，１Ｈ），５．８３－５．６３（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｄ
，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ
，３Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｍ，５Ｈ），０．７８（
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），０．１７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ
－ＭＳ）：２．２６０分。ＭＨ＋５３２。
化合物１４６ （２Ｓ）－Ｎ－（６－（２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［
３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）－２－
（１－（３－メトキシ－２－オキソプロピル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３
－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000480
 本化合物は、収率６．７％で適切な出発物質を用いる化合物２のために記載される方法
を使用して調製した。白色固体。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１
．０１（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｍ，２
Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．８９－４．
６４（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），
３．８４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ
），２．７０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．５１０分。ＭＨ＋５９６。
化合物１４７ （２Ｓ）－Ｎ－（６－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）－２－（３－メチル－２，６
－ジオキソ－１－（２－オキソブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）
－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000481
 本化合物は、収率４９．６％で適切な出発物質を用いる化合物２のために記載される方
法を使用して調製した。白色固体。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ．１
０．９８（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，
Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．７５－４．６１（ｍ，２Ｈ），３．８
３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４
４（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．５０（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３
Ｈ），１．７１－１．６４（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．
７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），０．１９－０．１０（ｍ，１Ｈ）。保
持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．４３分。ＭＨ＋５４４。
化合物１４８ （２Ｒ）－Ｎ－（６－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）－２－（１－（シアノメチル
）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イ
ル）プロパンアミド
Figure 0007181967000482
 本化合物は、白色固体として収率２２．９％で適切な出発物質を用いる化合物１０のた
めに記載される方法を使用して調製し、分取キラルＨＰＬＣを介して分離した。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０３（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，２Ｈ
），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ
＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ）
，４．８５（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ
＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ
），１．７３－１．６６（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，６．２Ｈｚ，１
Ｈ），０．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１
．８９分。ＭＨ＋５１３。
化合物１４９ （２Ｓ）－Ｎ－（６－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）－２－（１－（シアノメチル
）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イ
ル）プロパンアミド
Figure 0007181967000483
 本化合物は、白色固体として収率３４．２％で適切な出発物質を用いる化合物１０のた
めに記載される方法を使用して調製し、分取キラルＨＰＬＣを介して分離した。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０６（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，２Ｈ
），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ
＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ）
，４．８４（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ
＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ
），１．６９（ｓ，２Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），０．１７（ｄ，Ｊ
＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．８９分。ＭＨ＋５１３。
化合物１５０ （Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（３－メチル－１，２，４－オキサジ
アゾール－５－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－
７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－
３－イル）ピリミジン－４－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000484
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物２のために記載される方法
を使用して調製し、分取ＨＰＬＣを介して分離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ－ｄ６）δ１１．７０（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝５
．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝
５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３２－５．２１（ｍ
，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（
ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．１
４７分。ＭＨ＋５７１。
化合物１５１（Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（５－メチル－１，２，４－オキサジア
ゾール－３－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７
（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６’－メチル－５’－（トリフルオロメチル）－２，３’－ビ
ピリジン－６－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000485
 本化合物は、白色固体として収率２４．５％で適切な出発物質を用いる化合物１のため
に記載される方法を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
１１．１６（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ
），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．９１（ｍ，２Ｈ），
５．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７－５．０５（ｍ，２Ｈ），３．４８（
ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，
３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．４１１分。ＭＨ＋５７０。
化合物１５２ （２Ｓ）－Ｎ－（６－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピリミジン－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－（３－メチル－２，６
－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ
）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000486
 本化合物は、収率２２．１％で適切な出発物質を用いる化合物２のために記載される方
法を使用して調製した。白色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１
１．３３（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，２Ｈ），８．９０（ｓ，
１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ
，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ
，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，３Ｈ），１．７０（ｓ，２Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），０．１６
（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．０７２分。ＭＨ＋５３１
。
化合物１５３ （２Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－イル）－２－（３－メチル－２，
６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６
Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000487
 本化合物は、黄色固体として収率５４．５％で適切な出発物質を用いる化合物２のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．４７（
ｓ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，
２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，
２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ
，３Ｈ），１．７３－１．６７（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），
０．１７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．３０３分。ＭＨ
＋５３６。
化合物１５４ （Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピ
ル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－（２－（トリ
フルオロメチル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000488
 本化合物は、黄色固体として収率４５．０％で適切な出発物質を用いる化合物２のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１８（
ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），５
．５８－５．６１（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．８４（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ
），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ
－ＭＳ）：１．６５８分。ＭＨ＋５２３。
化合物１５５ （２Ｓ）－Ｎ－（２’－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３
－イル）－２，５’－ビピリミジン－４－イル）－２－（１－（シアノメチル）－３－メ
チル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパ
ンアミド
Figure 0007181967000489
 本化合物は、白色固体として収率４０．３％で適切な出発物質を用いる化合物１０のた
めに記載される方法を使用して調製し、分取キラルＨＰＬＣを介して分離した。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４９（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，２Ｈ），８．６８（
ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，
１Ｈ），５．７９－５．８２（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝
１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ
），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６９－１．７２（ｍ，２Ｈ），０．７
６－０．８１（ｍ，１Ｈ），０．１６－０．２０（ｍ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）
：１．７３９分。ＭＨ＋５１４。
化合物１５６ （Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－
イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イ
ル）－Ｎ－（５’－（トリフルオロメチル）－２，３’－ビピリジン－６－イル）プロパ
ンアミド
Figure 0007181967000490
 本化合物は、白色固体として収率１８．１％で適切な出発物質を用いる化合物２のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ１１．２０（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．８１（
ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３
－７．９４（ｍ，２Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ
），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８８（
ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．４０６分。ＭＨ＋５５５。
化合物１５７ （Ｓ）－２－（１－（ブタ－２－イニル）－３－メチル－２，６－ジオキ
ソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（２－（（Ｒ）
－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾー
ル－４－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000491
 本化合物は、黄色固体として収率３０％で適切な出発物質を用いる化合物２のために記
載される方法を使用して調製した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１
１．６８（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，
１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ
），４．５１（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．１７（
ｍ，４Ｈ），１．８３（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間
（ＬＣ－ＭＳ）：２．０６６分。ＭＨ＋５８８。
化合物１５８ （２Ｓ）－Ｎ－（５’－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３
－イル）－［２，２’－ビピラジン］－６－イル）－２－（３－メチル－２，６－ジオキ
ソ－１－（２－オキソブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）
プロパンアミド
Figure 0007181967000492
 本化合物は、黄色固体として収率２０．３％で適切な出発物質を用いる化合物２のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ１１．３４（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．８７（
ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，
１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．６０（ｍ，２Ｈ），３
．８０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），３
．４７（ｓ，３Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ
，３Ｈ），１．８０－１．６７（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），
０．８０（ｍ，１Ｈ），０．２１（ｍ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．８７３分
。ＭＨ＋５４５。
化合物１５９ （２Ｓ）－Ｎ－（５’－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．
１．０］ヘキサン－３－イル）－［２，２’－ビピラジン］－６－イル）－２－（３－メ
チル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン
－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000493
 本化合物は、黄色固体として収率２５．０％で適切な出発物質を用いる化合物２のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ９．１５（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ
），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），５．８２（
ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８
６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１０．７
Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ
），０．９３（ｍ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．８４５分。ＭＨ＋５８１。
化合物１６０ （Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（３－メチル－１，２，４－オキサジ
アゾール－５－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－
７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）
ピラジン－２－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000494
 本化合物は、白色固体として収率１２．９％で適切な出発物質を用いる化合物１のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，）
δ１１．６６（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，２Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），９．２３（
ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｍ，２Ｈ），３
．４９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．７０７分。ＭＨ＋５５８。
化合物１６１ （Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２，２，２－トリ
フルオロエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－
（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル
）プロパンアミド
Figure 0007181967000495
 本化合物は、白色固体として収率３５．４％で適切な出発物質を用いる化合物１０２の
ために記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６
，）δ１１．８１（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．４
１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，２Ｈ）
，３．４９（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ
）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．４７３分。ＭＨ＋５６２。
化合物１６２ （Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２，２，２－トリ
フルオロエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－
（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル
）プロパンアミド
Figure 0007181967000496
 本化合物は、白色固体として収率１４．８％で適切な出発物質を用いる化合物１のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
１１．７５（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ
，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．５９（ｍ，２
Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，
３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．６７６分。ＭＨ＋５６２。
化合物１６３ （Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（５－メチル－１，２，４－オキサジ
アゾール－３－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－
７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－
３－イル）チアゾール－４－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000497
 本化合物は、白色固体として収率１７．６％で適切な出発物質を用いる化合物１のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
１１．７５（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝
１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｑ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，
３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（Ｌ
Ｃ－ＭＳ）：２．３０９分。ＭＨ＋５７６。
化合物１６４ （２Ｓ）－Ｎ－（５’－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．
１．０］ヘキサン－３－イル）－［２，２’－ビピラジン］－６－イル）－２－（３－メ
チル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリ
ン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000498
 本化合物は、黄色固体として収率１４．３％で適切な出発物質を用いる化合物２のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ１１．３７（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．９１（
ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，
１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．７８
（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．６６３分。ＭＨ＋５６７。
化合物１６５ （２Ｓ）－Ｎ－（６－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）－２－（１－（３－メトキシ
－２－オキソプロピル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プ
リン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000499
 本化合物は、黄色固体として収率１９．１％で適切な出発物質を用いる化合物２のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１
Ｈ），７．８８－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．
７９（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３
．８５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）
，３．３１（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ
），０．７７（ｍ，１Ｈ），０．１７（ｍ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．９７
５分。ＭＨ＋５６０。
化合物１６６ （２Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－イル）－２－（３－メチル－１－
（（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，６－ジオキ
ソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000500
 本化合物は、白色固体として収率１２．２％で適切な出発物質を用いる化合物１０７の
ために記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ
６）δ１１．６３（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．４
７（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｍ，２Ｈ），３．
８３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．
４８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１
．６７（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｍ，１Ｈ），０．１７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）。
保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．３６１分。ＭＨ＋５７６。
化合物１６７ （２Ｓ）－Ｎ－（６－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）－２－（３－メチル－１－（
（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，６－ジオキソ
－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000501
 本化合物は、白色固体として収率１０．４％で適切な出発物質を用いる化合物１のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ１１．０２（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８２（
ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），５．２７
（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．２
Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），０．７５２（ｍ，１Ｈ），０．１６（ｍ，１Ｈ
）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．２９８分。ＭＨ＋５７０。
化合物１６８ （２Ｓ）－Ｎ－（６－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）－２－（１－（ブタ－２－イ
ン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７
（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000502
 本化合物は、白色固体として収率７．６％で適切な出発物質を用いる化合物１のために
記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
１１．０４（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ
，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．５２（
ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，
３Ｈ），１．７０（ｍ，５Ｈ），０．７６（ｍ，１Ｈ），０．１７（ｍ，１Ｈ）。保持時
間（ＬＣ－ＭＳ）：２．３１２分。ＭＨ＋５２６。
化合物１６９ （２Ｓ）－２－（１－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，
６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２
－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミ
ジン－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000503
 本化合物は、白色固体として収率３．９％で適切な出発物質を用いる化合物１のために
記載される方法を使用して調製し、分取ＨＰＬＣを介して分離した。１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０５（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），８．３
７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．
８３（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．
８７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１０
．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｍ，３Ｈ）。保
持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．３７９分。ＭＨ＋５６２。
化合物１７０ （Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（５－メチル－１，２，４－オキサジ
アゾール－３－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－
７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－
３－イル）ピラジン－２－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000504
 本化合物は、白色固体として収率１３．４％で適切な出発物質を用いる化合物１のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ１１．５４（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），９．２１（
ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），５．８６－５．７８（ｍ，
１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．５
２（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１
．８１７分。ＭＨ＋５７１。
化合物１７１ （Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（５－メチル－１，２，４－オキサジ
アゾール－３－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－
７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）
ピリジン－２－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000505
 本化合物は、白色固体として収率２０．４％で適切な出発物質を用いる化合物１のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ１１．２９（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１１（
ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－７．９６（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ）
，５．１６－５．０５（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１
．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．８７６分。ＭＨ＋
５５７。
化合物１７２ （Ｓ）－２－（３－メチル－１－（（５－メチル－１，２，４－オキサジ
アゾール－３－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－
７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－
３－イル）ピリミジン－４－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000506
 本化合物は、白色固体として収率１５．０％で適切な出発物質を用いる化合物１のため
に記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），８．８８－８．８１（ｍ，２Ｈ），
８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ）
，５．１０（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ
，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．３０
５分。ＭＨ＋５７１。
化合物１７３ （２Ｓ）－Ｎ－（２’－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３
－イル）－［２，５’－ビピリミジン］－４－イル）－２－（１－（ブタ－２－イン－１
－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ
）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000507
 本化合物は、白色固体として収率１３．８％で適切な出発物質を用いる化合物１のため
に記載される方法を使用して調製し、分取ＨＰＬＣを介して分離した。１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，２Ｈ），８．
６８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ
，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１１．２
Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），１．８８
（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｍ，５Ｈ），０．７８（ｍ，１Ｈ），０．１
７（ｍ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．２２５分。ＭＨ＋５２７。
化合物１７４ Ｎ－（６－（４－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）－２－（３，８
－ジメチル－２，６－ジオキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル）－２，３－ジヒドロ
－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000508
 トルエン／エタノール／２Ｎ 水性Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ／１ｍＬ／０．５ｍＬ）中の
Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－（３，８－ジメチル－２，６－ジオキソ－
１－（ピリジン－２－イルメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イ
ル）アセトアミド（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び４－クロロフェニルボロン酸（
６８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で３回脱気した後で、Ｐｄ（Ｐ
Ｐｈ３）４（４８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１００℃まで
２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過した。濾液をＥＡ
（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾
液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣを介して精製して、白色固体としてＮ－（６－（４－ク
ロロフェニル）ピリジン－２－イル）－２－（３，８－ジメチル－２，６－ジオキソ－１
－（ピリジン－２－イルメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル
）アセトアミド（１００ｍｇ、収率６７．１％）を得た。Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，
１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ
，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），５．
１３（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－Ｍ
Ｓ）：２．１６０分。ＭＨ＋５１６。
化合物１７５ Ｎ－（６－（３，４－ジフルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－２－
（３，８－ジメチル－２，６－ジオキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル）－２，３－
ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000509
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物１７４のために記載される方法を使用して
調製した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ），
８．４２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９６（
ｓ，２Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５８
（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），５．１
３（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。保持
時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．０４０分。ＭＨ＋５１８。
化合物１７６ （Ｓ）－２－（３，８－ジメチル－２，６－ジオキソ－１－（ピリジン－
２－イルメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－
（２－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ピ
リジン－２－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000510
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物１のために記載される方法を使用して調製
した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０３（ｓ，１Ｈ），９．
１０（ｓ，２Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，
１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６３（ｍ，２Ｈ），７
．２２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），５．１６－５．０５（ｍ
，３Ｈ），３．７７－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３
Ｈ），２．２３－２．０２（ｍ，４Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．２４７分。ＭＨ
＋４１９．２。
化合物１７７ ２－（３，８－ジメチル－２，６－ジオキソ－１－（ピリジン－２－イル
メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２－（
トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000511
 ジオキサン（５ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１１
３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－
テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロ
ラン（１５３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１４８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ
）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（
ＩＩ）（１５ｍｇ）の混合物を、Ｎ２下で３回脱気し、Ｎ２雰囲気下、１００℃で２時間
撹拌した。混合物を室温まで冷却した。Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－（
３，８－ジメチル－２，６－ジオキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル）－２，３－ジ
ヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミド（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏ
ｌ）、水性Ｎａ２ＣＯ３溶液（１ｍＬ、２Ｍ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホス
フィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ）を、Ｎ２雰囲気下で、上
記の混合物に添加した。混合物を、Ｎ２下、１００℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した
。反応混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、白色固体として２
－（３，８－ジメチル－２，６－ジオキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル）－２，３
－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド（４０ｍｇ、収率２５．
１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２６（ｓ，１Ｈ
），９．６６（ｓ，２Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１
Ｈ），８．０７－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１
Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，
２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．
６４０分。ＭＨ＋５５２。
化合物１７８ Ｎ－（２－（３，４－ジフルオロフェニル）チアゾール－４－イル）－２
－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル）－２，３－ジヒ
ドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000512
 混合溶液（トルエン：エタノール：水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ）＝４：２：１、７ｍＬ）
中のＮ－（２－ブロモチアゾール－４－イル）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－
１－（ピリジン－２－イルメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イ
ル）アセトアミド（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４－クロロフェニルボロン酸（３５
ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で脱気し、続いて、テトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、１００
℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬ
Ｃで精製して、白色固体としてＮ－（２－（３，４－ジフルオロフェニル）チアゾール－
４－イル）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル）
－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミド（２０ｍｇ、収率
２７．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６０（ｓ
，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９４（
ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．５４（
ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，
２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．１６０分。ＭＨ＋５１０
。
化合物１８１ Ｎ－（６－（４－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）－２－（３－メ
チル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－１，２，３，６－テトラヒドロ
プリン－７－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000513
 トルエン／エタノール（４ｍＬ／２ｍＬ）中のＮ－（６－ブロモピリジン－２－イル）
－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－１，２，３，６
－テトラヒドロプリン－７－イル）アセトアミド（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶
液に、水性Ｎａ２ＣＯ３溶液を添加し、混合物をＮ２下で３回脱気した。上記の混合物に
、４－クロロフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（１９．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で
添加した。得られた混合物を、Ｎ２下、１００℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希
釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣを介し
て精製して、白色固体としてＮ－（６－（４－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）－
２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－１，２，３，６－
テトラヒドロプリン－７－イル）アセトアミド（３０ｍｇ、収率２０．０％）を得た。１
Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ
，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，
１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ
），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，４Ｈ），２．１７（
ｓ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．３７５分。ＭＨ＋４６７。
化合物１８２ Ｎ－（６－（３，４－ジフルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－２－
（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－１，２，３，６－テト
ラヒドロプリン－７－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000514
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物１８１のために記載される方法を使用して
調製した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０４（ｓ，１Ｈ），
８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ
），７．５７（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），３．４６（
ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ）。保
持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．１４１分。ＭＨ＋４６９。
化合物１８３ （Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピ
ル）－１，２，３，６－テトラヒドロプリン－７－イル）－Ｎ－（６－（２－（２－（ト
リフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル
）アセトアミド
Figure 0007181967000515
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物１８１のために記載される方法を使用して
調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０１（ｓ，１Ｈ），
９．１１（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．８
Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），５．２
０－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２
Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１６－２．
１３（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）
：２．４０５分。ＭＨ＋５７２。
化合物１８４ ２－（１－（２－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－２，６－ジオキソ
－１，２，３，６－テトラヒドロプリン－７－イル）－Ｎ－（６－（２－（（Ｓ）－２－
（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－
イル）アセトアミド
Figure 0007181967000516
 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オ
キソプロピル）－１，２，３，６－テトラヒドロプリン－７－イル）－Ｎ－（６－（２－
（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ピリジン
－２－イル）アセトアミド（２５ｍｇ、４３．９０μｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナ
トリウム（３ｍｇ、６５．８４μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反
応物を氷水に注ぎ入れ、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾
過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣを介して精製して、白色固体として
２－（１－（２－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－１，２，３，
６－テトラヒドロプリン－７－イル）－Ｎ－（６－（２－（（Ｓ）－２－（トリフルオロ
メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）アセトア
ミド（２０ｍｇ、収率７９．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ
６）δ１１．０１（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８
８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，９．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
，５．３１（ｓ，２Ｈ），５．１８－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝４．４
Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，７．
４Ｈｚ，３Ｈ），３．４５（ｓ，４Ｈ），２．２９－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．００（
ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．０９０分。ＭＨ＋５７４。
化合物１８５ ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－２
，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロ
メチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000517
 ジオキサン（５ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１１
３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－
テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロ
ラン（１５３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１４８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ
）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（
ＩＩ）（１５ｍｇ）の混合物を、Ｎ２下で３回脱気し、Ｎ２雰囲気下、１００℃で２時間
撹拌した。混合物を室温まで冷却した。Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－（
３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－１，２，３，６－テトラ
ヒドロプリン－７－イル）アセトアミド（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、水性Ｎａ２
ＣＯ３溶液（１ｍＬ、２Ｍ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセ
ン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ）を、Ｎ２雰囲気下で、上記の混合物に添加
した。混合物を、Ｎ２下、１００℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物をＤ
ＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、白色固体として２－（３－メチル－
２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－１，２，３，６－テトラヒドロプリン
－７－イル）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジ
ン－２－イル）アセトアミド（１０ｍｇ、収率１０．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２３（ｓ，４Ｈ），９．６７（ｓ，９Ｈ），８．１
５（ｓ，５Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ，６Ｈ），５．３３（ｓ，８Ｈ），４．７０（ｓ，９Ｈ），３．４７（ｓ，１４Ｈ），
２．１７（ｓ，１４Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．９６８分。ＭＨ＋５０３。
化合物１８６ ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル
）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２－（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000518
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物１８５のために記載される方法を使用して
調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２２（ｓ，１Ｈ）９
．６６（ｓ，２Ｈ），８．４２－８．４１（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９
８－８．０５（ｍ，３Ｈ），７．６８－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．２３（ｔ
，２Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ） ３．７１７－３．６４４（ｍ
，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．９３８分。ＭＨ＋５３
８。
化合物１８７ Ｎ－（６－（３，４－ジフルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－２－
（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル）－２，３－ジヒド
ロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000519
 トルエン（２ｍＬ）中のＮ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－（３－メチル－
２，６－ジオキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリ
ン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミド（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、３
，４－ジフルオロフェニルボロン酸（７５．６４ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）、エタノー
ル（１ｍＬ）、水性炭酸ナトリウム（０．５ｍＬ、２Ｎ溶液）、及びテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウムを、Ｎ２雰囲気下で添加した。添加後、混合物を１００℃
で１６時間撹拌した。反応物を水によって反応停止し、ＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得
、これを、分取ＴＬＣを介して精製して、白色固体としてＮ－（６－（３，４－ジフルオ
ロフェニル）ピリジン－２－イル）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（ピリ
ジン－２－イルメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセト
アミド（２６．８ｍｇ、収率１６．６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ－ｄ４）δ
１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．４２－８．４１（ｄ，１Ｈ），８．１６－８．１１（ｍ，
２Ｈ），７．９６－７．８７（ｍ，３Ｈ），７．７６－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６１
－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．２０（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），５
．１３（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．３７９分。
ＭＨ＋５０４。
上述の手順を使用して、適切な出発材料を使用して以下の化合物を生成した。
化合物１８８ Ｎ－（６－（４－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）－２－（３－メ
チル－２，６－ジオキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ
－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000520
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物１８７のために記載される方法を使用して
調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ－ｄ４）δ１１．０６０（ｍ，１Ｈ） ８．４２６－
８．４１５（ｄ，１Ｈ），８．１４２－８．０９８（ｍ，３Ｈ），７．９４７－７．８６
６（ｍ，２Ｈ），７．６２８－７．６８３（ｍ，２Ｈ），７．５８３－７．５６１（ｄ，
２Ｈ），７．２３６－７．２０４（ｍ，２Ｈ），５．３１７（ｓ，２Ｈ），５．１３４（
ｓ，２Ｈ），３．４７６（ｓ，，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．４９０分。ＭＨ
＋５０２。
化合物１８９ （Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（ピリジン－２－イ
ルメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（２－
（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ピリジン
－２－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000521
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物１８７のために記載される方法を使用して
調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ－ｄ４ δ１１．０１０（ｓ，１Ｈ）９．０９５（ｓ
，２Ｈ），８．４２３－８．４１２（ｄ，１Ｈ），８．１４３（ｓ，１Ｈ），７．９０４
－７．８３８（ｍ，２Ｈ），７．７２９－７．６６１（ｍ，２Ｈ），７．２３９－７．２
０８（ｍ，２Ｈ），５．３１４（ｓ，２Ｈ），５．１３５－５．０８１（ｍ，３Ｈ） ３
．７１７－３．６４４（ｍ，２Ｈ），３．５９７－３．５１８（ｍ，３Ｈ），２．２１６
－２．０６９（ｍ，４Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．２５８分。ＭＨ＋６０７。
化合物１９０ （Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（ピリジン－２－イ
ルメチル）－１，２，３，６－テトラヒドロプリン－７－イル）－Ｎ－（２－（２－（２
－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－
４－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000522
 混合溶液（トルエン：エタノール：水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ）＝４：２：１、７ｍＬ）
中のＮ－（２－ブロモチアゾール－４－イル）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－
１－（ピリジン－２－イルメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イ
ル）アセトアミド（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４－クロロフェニルボロン酸（３５
ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で脱気し、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（１０ｍｇ）を添加した。混合物をＮ２下、１００℃で２時間撹拌し
、室温まで冷却した。混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブ
ラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、白
色固体としてＮ－（２－（４－クロロフェニル）チアゾール－４－イル）－２－（３－メ
チル－２，６－ジオキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ
－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミド（２０ｍｇ、収率２８．０％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，
Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ
），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．２
９－７．１６（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．４７（
ｓ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．１１７分。ＭＨ＋５０８。
化合物１９１ ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（ピリジン－２－イルメチル
）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（２－（トリフ
ルオロメチル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000523
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物１９０のために記載される方法を使用して
調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８０（ｓ，１Ｈ），
９．５１（ｓ，２Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）
，７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３
２－７．１５（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２
Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．８０８分
。ＭＨ＋５４４。
化合物１９２ Ｎ－（６－（４－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）－２－（３，８
－ジメチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－１，２，３，６－テトラ
ヒドロプリン－７－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000524
 トルエン／ＥｔＯＨ／２Ｎ 水性Ｎａ２ＣＯ３（１．６ｍＬ／０．８ｍＬ／０．４ｍＬ
）中のＮ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－（３，８－ジメチル－２，６－ジオ
キソ－１－（２－オキソプロピル）－１，２，３，６－テトラヒドロプリン－７－イル）
アセトアミド（７、１５０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）及び４－クロロフェニルボロン酸
（６２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で３回脱気した後で、Ｐｄ（Ｐ
Ｐｈ３）４（３８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１００℃で２
時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過した。濾液をＥＡ（３×
５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮
し、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ／アセトン＝３／１で溶出）によって精製して、白
色固体としてＮ－（６－（４－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）－２－（３，８－
ジメチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－１，２，３，６－テトラヒ
ドロプリン－７－イル）アセトアミド（１００ｍｇ、収率６２．５％）を得た。１Ｈ－Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０９（ｓ，１Ｈ），８．１２－８．１４
（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９４－７．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７
．８７－７．９１（ｔ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．７４（ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２
Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１７
（ｓ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．５５１分。ＭＨ＋４８１。
化合物１９３ Ｎ－（６－（３，４－ジフルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－２－
（３，８－ジメチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－１，２，３，６
－テトラヒドロプリン－７－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000525
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物１９２のために記載される方法を使用して
調製した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０９（ｓ，１Ｈ），
８．１６－８．１８（ｍ，１Ｈ），８．１３－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．９２－７．９
９（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．６
３（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）
，２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．４１４
分。ＭＨ＋４８３。
化合物１９４ ２－（３，８－ジメチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル
）－１，２，３，６－テトラヒドロプリン－７－イル）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000526
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物１９２のために記載される方法を使用して
調製した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２６（ｓ，１Ｈ），
９．６８（ｓ，２Ｈ），８．１３－８．１６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１
－８．０４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２
Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。保持時間
（ＬＣ－ＭＳ）：１．４３１分。ＭＨ＋５１７。
化合物１９５ ２－（３，８－ジメチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル
）－１，２，３，６－テトラヒドロプリン－７－イル）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオ
ロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000527
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物１９２のために記載される方法を使用して
調製した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０２（ｓ，１Ｈ），
９．１１（ｓ，２Ｈ），７．８４－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．６９（ｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），５．０９－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．
６９（ｓ，２Ｈ），３．６８－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．４３
（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，５Ｈ），２．０２－２．０８（ｍ，２Ｈ）。保持時間（Ｌ
Ｃ－ＭＳ）：１．５０１分。ＭＨ＋５８６。
化合物１９６ Ｎ－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリジン－２－
イル）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）
－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミ
ド
Figure 0007181967000528
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）
メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（８０ｍｇ、３０６．２４μｍ
ｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリジン
－２－イル）アセトアミド（１３３ｍｇ、４５９．３５μｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（６８ｍｇ
、１８μｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１０６ｍｇ、７６５．５９μｍｏｌ）の混合物を
、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）によって反応停止し、次いで、
ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した
。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出）によって精製
して、白色固体としてＮ－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリジン
－２－イル）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メ
チル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセ
トアミド（４０ｍｇ、収率２５．４％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
－ｄ６）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０
９（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．７４－３．６４（
ｍ，４Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．８９（ｍ，
４Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．３６３分。ＭＨ＋５１５．２。
化合物１９７ Ｎ－（６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－
イル）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）
－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミ
ド
Figure 0007181967000529
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物１９６のために記載される方法を使用して
調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９３（ｓ，１Ｈ），８．０
０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（
ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），３．６５
（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．１９分。ＭＨ＋４
８７。
化合物１９８ Ｎ－（５－（４－イソプロピルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イ
ル）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）－
２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000530
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物１９６のために記載される方法を使用して
調製した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），
８．０９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９
．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，
１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４
５（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１
．６９（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ
＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。保持時間（ＬＣ－Ｍ
Ｓ）：２．５０６分。ＭＨ＋５１９．２。
化合物１９９ ２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メ
チル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ
－（キノリン－２－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000531
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物１９６のために記載される方法を使用して
調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３４（ｓ，１Ｈ），
８．３７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７
．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．７
Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．３
５（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）
。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．９９２分。ＭＨ＋４４６。
化合物２００ Ｎ－（５－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－
２－（３－メチル－１－（（５－メチル－イソオキサゾール－３－イル）メチル）－２，
６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000532
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ－（５－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－
イル）－２－クロロアセトアミド（７０．５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（
７４．６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（１０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及
び３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－プリ
ン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（８５．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、８
０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、水、水性ＮＨ４Ｃｌ、及びブラインで
逐次的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ
ー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出）によって精製して、白色固体として表題化合物（１００
．０ｍｇ、収率６８．７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９
３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｔ，Ｊ＝６．９
Ｈｚ，４Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）
：２．５９分。ＭＨ＋５４２。
化合物２０１ Ｎ－（５－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－
２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）－２，６
－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000533
 Ｎ－（５－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２－（３－メ
チル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミド（２７．１ｍｇ、０
．０５ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）２（５．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波
オーブン容器内でＮＭＰ中に溶解し、続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．８ｍｇ、０．０
０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｉｎｉ
ｔｉａｔｏｒデバイス中で、窒素下、１８０℃で３０分間、高吸収度で加熱した。反応混
合物をＥＡに注ぎ入れた。混合物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製して、白色固体として表題
化合物（１５ｍｇ、収率６１．４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ
６）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ
，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．４１（
ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。保
持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．１８分。ＭＨ＋４８９。
化合物２０２ ２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メ
チル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ
－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ア
セトアミド
Figure 0007181967000534
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物１９６のために記載される方法を使用して
調製した。１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），８
．１１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝６．
７Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．
２３（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．１Ｈｚ
，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，
２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ
，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４８－１．３４（ｍ，２Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ
）：２．４５７分。ＭＨ＋５４７．３。
化合物２０３ Ｎ－（４－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－
２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）－２，６
－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000535
 ＭｅＣＮ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のＮ－（３，４－ジメトキシベンジル）－
Ｎ－（４－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２－（１－（イ
ソオキサゾール－３－イルメチル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ
－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の
溶液に、ＣＡＮ（１２８．２９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。添
加後、混合物を室温まで加温し、３時間撹拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、水、ブラ
インで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１
：２、次いでＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出）を介して２回精製して、白色固体とし
てＮ－（４－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２－（３－メ
チル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミド（５ｍｇ、収率１３
％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４１（ｓ，１Ｈ），
８．１３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ
），５．２９（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．７６－
２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
。ＭＨ＋４９２。
化合物２０４ Ｎ－（４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）
－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）－２，
６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000536
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物２０３のために記載される方法を使用して
調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４２（ｓ，１Ｈ），８
．１１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），
６．１０（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，
３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。ＭＨ＋４９４。
化合物２１１ Ｎ－（４－（エチル（トリフルオロメチル）アミノ）フェニル）－２－（
３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）－２，６－ジオ
キソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000537
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ１－エチル－Ｎ１－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１，４
－ジアミン（３５．２ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロアセチルクロリド（
３５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで
、水性ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れ、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃
縮した。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、続いて、３－メチル－１－（（５－メチル
イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン
（５０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４３．２ｍｇ、０．３１３ｍｍｏ
ｌ）を添加した。次いで、混合物を６０℃で４時間撹拌し、ＥＡ（１０ｍＬ）及びブライ
ン（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）を
介して精製して、白色固体としてＮ－（４－（エチル（トリフルオロメチル）アミノ）フ
ェニル）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル
）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトア
ミド（１１．２ｍｇ、収率１４．２％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
－ｄ６）δ１１．６１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．６３（ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０９
（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．６１－３．６３（ｍ
，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．０６－１．０９（ｔ，３
Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．０２８分。ＭＨ＋５０６。
化合物２１２ Ｎ－（６－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリ
ジン－２－イル）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル
）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）
アセトアミド
Figure 0007181967000538
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ－（６－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イ
ル）ピリジン－２－イル）－２－クロロアセトアミド（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、
炭酸カリウム（３２．９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３－メチル－１－（（５－メチル
イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン
（３１．１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＴＢＡＩ（４．４０ｍｇ、０．０１２ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、５０℃で３時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、水、ブラインで洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ
＝２０：１）で精製して、白色固体としてＮ－（６－（３－アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサン－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイ
ソオキサゾール－３－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プ
リン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミド（１５ｍｇ、収率２６．３％）を得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７
．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ）
，３．６４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３４－３．３
０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．７４－１．５５（ｍ，２Ｈ），０．７２（
ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），０．１７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。保持時間（ＬＣ
－ＭＳ）：１．９６５分。ＭＨ＋４７７。
化合物２１３ Ｎ－（６－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキ
サン－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオ
キサゾール－３－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン
－７（６Ｈ）－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000539
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（６－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシク
ロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド（６，２００
．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４５．１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、３－
メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－プリン－２
，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（７、１８２．８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、及びＴＢＡＩ（
２５．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。混合物をＥＡで
希釈し、水、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、白色固体としてＮ－（６－（６，６
－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－２－イ
ル）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）－
２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミド
（１５．０ｍｇ、収率４．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１
０．４６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）
，７．２４（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ
），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，
２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｄ
，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．２
６分。ＭＨ＋５１３。
化合物２１４ ２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メ
チル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ
－（６－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－
２－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000540
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（６－（４－（２，２，２－トリフルオロエチ
ル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０４５
ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（１２．３０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、３－メチル－１－
（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，
７Ｈ）－ジオン（１１．６２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、及びＴＢＡＩ（１．６４ｍｇ
、０．００４５ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で３時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し
、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣを介
して精製して、白色固体として２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール
－３－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ
）－イル）－Ｎ－（６－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イ
ル）ピリジン－２－イル）アセトアミド（１０ｍｇ、収率４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５
７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３
．５７（ｓ，４Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）
，２．７７（ｓ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．３６２
分。ＭＨ＋５６２。
化合物２１５ ２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メ
チル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ
－（６’－（トリフルオロメチル）－２，３’－ビピリジン－６－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000541
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）
メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（３３ｍｇ、０．１２６ｍｍｏ
ｌ）、２－クロロ－Ｎ－（６’－（トリフルオロメチル）－２，３’－ビピリジン－６－
イル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４ｍｇ、０．
２５２ｍｍｏｌ）、及びＴＢＡＩ（４．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を、５０
℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥＡで希釈した。反応混合物を、水、飽和Ｎ
Ｈ４Ｃｌ溶液、及びブラインで逐次的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾
液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、白色固体として２－（３－メチル
－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，
３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６’－（トリフルオロメチル
）－２，３’－ビピリジン－６－イル）アセトアミド（１４ｍｇ、収率２０．４％）を得
た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．３４７分。ＭＨ＋５４１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．２１（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，
２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
化合物２１６ ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－２
，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（５－メチル－６－（
トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000542
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（２－（５－メチル－６－（トリフルオロメチ
ル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）アセトアミド（３５ｍｇ、０．１ｍｍ
ｏｌ）及び８－イソプロピル－１，３－ジメチル－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）
－ジオン（２３．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２保護下で、ＴＢＡＩ（３．８
ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２８．９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し
た。混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）によって反応停止し、ＥＡ
（２＊５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＬｉＣｌ（２＊５ｍＬ）で洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣを介し
て精製して、白色固体として２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－
３－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）
－イル）－Ｎ－（２－（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）
チアゾール－４－イル）アセトアミド（３０ｍｇ、収率５５．１％）を得た。保持時間（
ＬＣ－ＭＳ）：１．９３１分。ＭＨ＋５２２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－
ｄ６）δ１１．７４（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．
１４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ
），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３
Ｈ）。
化合物２１７ ２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メ
チル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ
－（２－（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チアゾール－
４－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000543
 本化合物は、淡黄色固体として収率７３．４％で適切な出発物質を用いる化合物４３の
ために記載される方法を使用して調製し、分取ＨＰＬＣを介して精製した。保持時間（Ｌ
Ｃ－ＭＳ）：２．２０２分。ＭＨ＋５６１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ
６）δ１１．７２（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１
４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ）
，５．０２（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ
），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
化合物２１８ ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－２
，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（６－メチル－５－（
トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000544
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（２－クロロ－Ｎ－（２－（６－メチル－５－（トリフルオロメ
チル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）アセトアミド（３，４５ｍｇ、０．
１３５ｍｍｏｌ）、３－メチル－１－（２－オキソプロピル）－１Ｈ－プリン－２，６（
３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（３０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８ｍｇ、０
．１３５ｍｍｏｌ）、及び触媒量のＴＢＡＩの混合物を、５０℃で２時間撹拌した。混合
物をＥＡで希釈し、水、ブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得
、これを、分取ＨＰＬＣを介して精製して、白色固体として２－（３－メチル－２，６－
ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）
－イル）－Ｎ－（２－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）
チアゾール－４－イル）アセトアミド（１７．６ｍｇ、収率２５．５％）を得た。保持時
間（ＬＣ－ＭＳ）：１．９１０分。ＭＨ＋５２１。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ－ｄ６）δ１１．７１（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｍ，１Ｈ），
８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，
２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
化合物２１９ Ｎ－（６－（４－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピペリジン－１－
イル）ピリジン－２－イル）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール
－３－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ
）－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000545
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物１９６のために記載される方法を使用して
調製した。１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，）δ１０．４２（ｓ，１Ｈ），８
．７６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０
９（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｂｓ，１Ｈ），６．５２
（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），５．０
１（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２
．７１（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１
１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。ＭＨ＋５３９。
化合物２２０ Ｎ－（５－（４－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピペリジン－１－
イル）ピリジン－２－イル）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール
－３－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ
）－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000546
 本化合物は、適切な出発物質を用いる化合物１９６のために記載される方法を使用して
調製した。１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，）δ１０．７３（ｓ，１Ｈ），８
．１１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），
７．４０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ）
，５．０２（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ
），２．６０（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄ，
Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．４３（ｍ，８Ｈ）。
ＭＨ＋５３９。
化合物２２１ ２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メ
チル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ
－（５’－メチル－６’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イ
ル）アセトアミド
Figure 0007181967000547
 ３－（クロロメチル）－５－メチルイソオキサゾール（６．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ
）及び炭酸カリウム（８．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－（
３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）
－Ｎ－（５’－メチル－６’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６
－イル）アセトアミド（１９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で一
晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（０～３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、白
色固体として表題化合物（１３．４ｍｇ、収率５９％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１５（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．５５（
ｓ，１Ｈ），７．８７－８．１３（ｍ，４Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，
２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３
１（ｓ，３Ｈ）。ＭＨ＋５５５。
化合物２２２ ２－（３－メチル－１－（（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール
－５－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ
）－イル）－Ｎ－（５’－メチル－６’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリ
ジン］－６－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000548
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物２２１のために記載される
方法を使用して調製した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１６
（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）
７．８７－８．０６（ｍ，３Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．
４８（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。ＭＨ＋５５６。
化合物２２３ ２－（３－メチル－１－（（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール
－３－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ
）－イル）－Ｎ－（５’－メチル－６’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリ
ジン］－６－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000549
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物２２１のために記載される
方法を使用して調製した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１６
（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）
７．８７－８．０６（ｍ，３Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．
４７（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｍ，６Ｈ）。ＭＨ＋５５６。
化合物２２４ ２－（１－（イソオキサゾール－３－イルメチル）－３－メチル－２，６
－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（５’－メチ
ル－６’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）アセトアミ
ド
Figure 0007181967000550
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物２２１のために記載される
方法を使用して調製した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１５
（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），
８．１４（ｓ，１Ｈ） ７．８７－８．０６（ｍ，３Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．
３３（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，６Ｈ
）。ＭＨ＋５４１。
化合物２２５ ２－（３－メチル－１－（（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）メ
チル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ
－（５’－メチル－６’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イ
ル）アセトアミド
Figure 0007181967000551
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物２２１のために記載される
方法を使用して調製した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１５
（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），
７．８７－８．０６（ｍ，３Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），５．
０９（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ
）。ＭＨ＋５５５。
化合物２２６ ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル）－２，
３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（５’－メチル－６’－（トリ
フルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000552
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物２２１のために記載される
方法を使用して調製した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１４
（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），
７．８７－８．０６（ｍ，３Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．
４５（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，５Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）。ＭＨ＋５３０。
化合物２２７ ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－２
，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（５’－メチル－６’－（ト
リフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000553
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物２２１のために記載される
方法を使用して調製した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１４
（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），
７．８７－８．０４（ｍ，３Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．
４５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。ＭＨ＋５１６。
化合物２２８ Ｎ－（５’－フルオロ－６’－メチル－［２，３’－ビピリジン］－６－
イル）－２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）
－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミ
ド
Figure 0007181967000554
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物２２１のために記載される
方法を使用して調製した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０８
（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．
１３（ｓ，１Ｈ），７．８０－８．０４（ｍ，３Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．３２
（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），
２．３１（ｓ，３Ｈ）。ＭＨ＋５０５。
化合物２２９ ２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メ
チル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ
－（６－（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２
－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000555
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物２２１のために記載される
方法を使用して調製した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５３
（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｂｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）
，８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ
，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．
３１（ｓ，３Ｈ）。ＭＨ＋５５６。
化合物２３０ ２－（３－メチル－１－（（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール
－５－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ
）－イル）－Ｎ－（６－（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル
）ピラジン－２－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000556
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物２２１のために記載される
方法を使用して調製した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５３
（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｂｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）
，８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ
，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。ＭＨ
＋５５７。
化合物２３１ Ｎ－（５’－フルオロ－６’－メチル－［２，３’－ビピリジン］－６－
イル）－２－（３－メチル－１－（（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－
イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イ
ル）アセトアミド
Figure 0007181967000557
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物２２１のために記載される
方法を使用して調製した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０８
（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．
１７（ｓ，１Ｈ），７．８０－８．００（ｍ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），５．２６
（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
ＭＨ＋５０６。
化合物２３２ ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－２
，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（５－メチル－６－（
トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000558
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物２２１のために記載される
方法を使用して調製した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５１
（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），
８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，
２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。ＭＨ＋
５１７。
化合物２３３ ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル）－２，
３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（５－メチル－６－（ト
リフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000559
 本化合物は、白色固体として適切な出発物質を用いる化合物２２１のために記載される
方法を使用して調製した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５１
（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），
８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，
２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｍ，５Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）。ＭＨ＋
５３１。
化合物２３４ ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）２，
３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６’－メチル－５’－（トリ
フルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000560
 次いで、２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７
（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６’－メチル－５’－（トリフルオロメチル）－［２，３－ビ
ピリジン］－６－イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウ
ム（２３ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中で組み合わせ、クロロアセト
ン（０．０１０ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温で１８時間撹拌し
、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水性１
Ｎ ＬｉＣｌ（２×１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、残渣まで濃縮し、これ
をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９～１：９７）で溶出するクロマトグラフィーによって精製
して、オフホワイト色固体として２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキ
ソプロピル）２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６’－メチ
ル－５’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）アセトアミ
ド（１９ｍｇ、収率３３．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．４４（ｂ
ｒｄ ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ
），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
，５．１０（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ
，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋５１６及びＴＲ＝２．８９７分。
化合物２３５ ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル）－２，
３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６’－メチル－５’－（トリ
フルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000561
 ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）
－イル）－Ｎ－（６’－メチル－５’－（トリフルオロメチル）－［２，３－ビピリジン
］－６－イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２３
ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中で組み合わせ、次いで、１－ブロモブ
タン－２－オン（０．０１２ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を５５℃で
１８時間加熱し、次いで、残渣まで濃縮し、これをＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９～１：９
７）で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として２－（３－メチル
－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７
（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６’－メチル－５’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－
ビピリジン］－６－イル）アセトアミド（１８ｍｇ、収率３１．２％）を得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．４４（ｂｒｄ ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．５
５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．８１（ｍ，２Ｈ）
，７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），
３．６２（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ及び１２Ｈｚ
，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋５３０及びＴＲ＝３．
０９１分。
化合物２３６ ２－（１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－２，６－ジオキソ
－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６’－メチル－５’－
（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000562
 ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）
－イル）－Ｎ－（６’－メチル－５’－（トリフルオロメチル）－［２，３－ビピリジン
］－６－イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２３
ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中で組み合わせ、次いで、（３－ブロモ
プロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（３０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を
添加した。反応物を８０℃で１８時間加熱し、室温まで冷却し、次いで、十分な水性６Ｎ
ＨＣｌを、ＰＨ＝１になるまで添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ
）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ
、残渣まで濃縮し、これを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）で溶出する分取ＴＬＣによって
精製して、白色固体として２－（１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－２，６
－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６’－メチ
ル－５’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）アセトアミ
ド（１５ｍｇ、収率２６．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８０（ｂ
ｒｄ ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝
８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．１３
（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．９１－
３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５６（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．
００－１．９０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋５１８及びＴＲ＝２．６８２分。
化合物２３７ ２－（１－（３－ヒドロキシエトキシ）－３－メチル－２，６－ジオキソ
－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６’－メチル－５’－
（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000563
 ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）
－イル）－Ｎ－（６’－メチル－５’－（トリフルオロメチル）－［２，３－ビピリジン
］－６－イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４
５ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で組み合わせ、次いで、（３－ブロ
モエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（５７ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を
添加した。反応物を８０℃で１８時間加熱し、室温まで冷却し、次いで、十分な水性６Ｎ
ＨＣｌを、ＰＨ＝１になるまで添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、残渣まで濃縮
し、これをＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２：９８～８：９２）で溶出するクロマトグラフィーによ
って精製して、白色固体として２－（１－（３－ヒドロキシエトキシ）－３－メチル－２
，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６’－
メチル－５’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）アセト
アミド（２８ｍｇ、収率２５．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６６
（ｂｒｄ ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．８７－７．
８０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．３
７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ
），２．８１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋５０４及びＴＲ＝２．６０７分。
化合物２３８ ２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メ
チル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ
－（６’－メチル－５’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イ
ル）アセトアミド
Figure 0007181967000564
 ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）
－イル）－Ｎ－（６’－メチル－５’－（トリフルオロメチル）－［２，３－ビピリジン
］－６－イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２５
ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で組み合わせ、次いで、３－（クロロ
メチル）－５－メチルイソオキサゾール（１６ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を添加した。
反応物を５５℃で１８時間加熱し、室温まで冷却し、次いで、残渣まで濃縮し、これを、
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９～３：９７）で溶出するクロマトグラフィーによって精製し
て、白色固体として２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル
）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）
－Ｎ－（６’－メチル－５’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６
－イル）アセトアミド（１９ｍｇ、収率３１．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
）δ：９．５３（ｂｒｄ ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），
８．０８（ｂｒｄ ｓ，１Ｈ），７．８４－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ）
３．６４（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｍ
Ｈ＋５５５及びＴＲ＝３．１０８分。
化合物２３９ ２－（１－（イソオキサゾール－３－イルメチル）－３－メチル－２，６
－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６’－メチ
ル－５’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）アセトアミ
ド
Figure 0007181967000565
 ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）
－イル）－Ｎ－（６’－メチル－５’－（トリフルオロメチル）－［２，３－ビピリジン
］－６－イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２５
ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で組み合わせ、次いで、３－（クロロ
メチル）イソオキサゾール（１６ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５５
℃で１８時間加熱し、室温まで冷却し、次いで、残渣まで濃縮し、これを、ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭ（１：９９～３：９７）で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、白色固体
として２－（１－（イソオキサゾール－３－イルメチル）－３－メチル－２，６－ジオキ
ソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６’－メチル－５’
－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）アセトアミド（２９
ｍｇ、収率４９．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．４５（ｂｒｄ ｓ
，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．
０７（ｂｒｄ ｓ，１Ｈ），７．８２－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ） ３
．６１（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋５４１及びＴＲ＝３．０
０５分。
化合物２４０ ２－（３－メチル－１－（（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール
－３－イル）メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）
－イル）－Ｎ－（６’－メチル－５’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジ
ン］－６－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000566
 ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）
－イル）－Ｎ－（６’－メチル－５’－（トリフルオロメチル）－［２，３－ビピリジン
］－６－イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２５
ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で組み合わせ、次いで、３－（クロロ
メチル）－５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール（１６ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ
）を添加した。反応物を５５℃で１８時間加熱し、室温まで冷却し、次いで、残渣まで濃
縮し、これを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９～３：９７）で溶出するクロマトグラフィー
によって精製して、淡黄褐色固体として２－（３－メチル－１－（（５－メチル－１，２
，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１
Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６’－メチル－５’－（トリフルオロメチル）
－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）アセトアミド（１８ｍｇ、収率２９．５％）を
得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２６（ｂｒｄ ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，
１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒｄ ｓ，１Ｈ），７．８４－７．７５（
ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ
，２Ｈ） ３．６２（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ
ＭＳ：ＭＨ＋５５６及びＴＲ＝２．９６２分。
化合物２４１ ２－（３－メチル－１－（（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール
－５－イル）メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）
－イル）－Ｎ－（６’－メチル－５’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジ
ン］－６－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000567
 ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）
－イル）－Ｎ－（６’－メチル－５’－（トリフルオロメチル）－［２，３－ビピリジン
］－６－イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２５
ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で組み合わせ、次いで、５－（クロロ
メチル）－３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール（１６ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ
）を添加した。反応物を５５℃で１８時間加熱し、室温まで冷却し、次いで、残渣まで濃
縮し、これを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９～３：９７）で溶出するクロマトグラフィー
によって精製して、白色固体として２－（３－メチル－１－（（３－メチル－１，２，４
－オキサジアゾール－５－イル）メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－
プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６’－メチル－５’－（トリフルオロメチル）－［
２，３’－ビピリジン］－６－イル）アセトアミド（２８ｍｇ、収率４５．９％）を得た
。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１４（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．
０８（ｂｒｄ ｓ，１Ｈ），７．８８－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ） ３．５３（ｓ，３Ｈ），２
．７７（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋５５６及びＴＲ＝３．０
３２分。
化合物２４２ ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（３－オキソブチル）－２，
３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６’－メチル－５’－（トリ
フルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000568
 ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）
－イル）－Ｎ－（６’－メチル－５’－（トリフルオロメチル）－［２，３－ビピリジン
］－６－イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２３
ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で組み合わせ、次いで、４－クロロブ
タン－２－オン（１２ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間
撹拌し、残渣まで濃縮し、これを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９～３：９７）で溶出する
クロマトグラフィーによって精製して、白色固体として２－（３－メチル－２，６－ジオ
キソ－１－（３－オキソブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル
）－Ｎ－（６’－メチル－５’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－
６－イル）アセトアミド（１１ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６９
（ｂｒｄ ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．
５５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｂｒｄ ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝８
Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋５３０及
びＴＲ＝２．９０６分。
化合物２４３ ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル）－２，
３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（６－メチル－５－（ト
リフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000569
 ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）
－イル）－Ｎ－（６－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）
ピラジン－２－イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム
（２３ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中で組み合わせ、次いで、１－ブ
ロモブタン－２－オン（０．０１２ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室
温で１８時間撹拌し、残渣まで濃縮し、これを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９～１：９７
）で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として２－（３－メチル－
２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（
６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－
イル）ピラジン－２－イル）アセトアミド（１４ｍｇ、収率２４．１％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．９３（ｂｒｄ ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），９．
２９（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ
），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．８７（
ｓ，３Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ及び１２Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋５３１及びＴＲ＝２．８２１分。
化合物２４５ ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－２
，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（６－メチル－５－（
トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000570
 ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）
－イル）－Ｎ－（６－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）
ピラジン－２－イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウ
ム（４５ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で組み合わせ、次いで、１－
クロロプロパン－２－オン（０．０１７ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物
を室温で１８時間撹拌し、残渣まで濃縮し、これを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９～１：
９７）で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として２－（３－メチ
ル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン
－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（６－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン
－３－イル）ピラジン－２－イル）アセトアミド（１６ｍｇ、収率１４．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．９１（ｂｒｄ ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）
，９．２９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ
，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．
８８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋５１７及びＴＲ＝２．６３
５分。
化合物２４６ ２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メ
チル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ
－（２－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チアゾール－
４－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000571
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３－メチル－１－（（５－メチルイソオ
キサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオン（３１
ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－（２－（６－メチル－５－（トリフルオロ
メチル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．１
２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及び触媒量のＴＢＡＩの
混合物を、５０℃で一晩撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、水、ブラインで逐次的に洗浄
し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣを介して精製して、白色
固体として２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル
）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（
２－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－
イル）アセトアミド（２５ｍｇ、収率３７．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ）δ１１．７１（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）
，８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ
，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．
３２（ｓ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．４１５分。ＭＨ＋５６１。
化合物２４７ ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル）－２，
３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（６－メチル－５－（ト
リフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000572
 本化合物は、白色固体として収率２９．７％で適切な出発物質を用いる化合物２４６の
ために記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ
６）δ１１．６９（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１
４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ）
，３．４６（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），０．９５（ｔ
，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．０６９分。ＭＨ＋５３６。
化合物２４８ ２－（３－メチル－１－（（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール
－３－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ
）－イル）－Ｎ－（２－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル
）チアゾール－４－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000573
 本化合物は、白色固体として収率１８．４％で適切な出発物質を用いる化合物２４６の
ために記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ
６）δ１１．７２（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ
＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ
），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５３（
ｓ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．２８０分。ＭＨ＋５６２。
化合物２４９ ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル）－２，
３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（５－メチル－６－（ト
リフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000574
 本化合物は、白色固体として収率３９．２％で適切な出発物質を用いる化合物２４６の
ために記載される方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ
６）δ１１．７４（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１
５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ）
，３．４６（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，５Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ
）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．４２４分。ＭＨ＋５３６。
化合物２５０ ２－（３－メチル－１－（（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール
－５－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ
）－イル）－Ｎ－（２－（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル
）チアゾール－４－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000575
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ
－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）
ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍ
ｏｌ）及び５－（クロロメチル）－３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール（６．２
７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２保護下で、ＴＢＡＩ（１．５９ｍｇ、０．
００４３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１．８８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加し
た。混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）によって反応停止し、ＥＡ
（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：Ｍ
ｅＯＨ＝２０：１）を介して精製して、白色固体として２－（３－メチル－１－（（３－
メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，
３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（５－メチル－６－（ト
リフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）アセトアミド（１０ｍ
ｇ、収率４１．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．
７６（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ
），７．７６（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ），３．４９（ｓ，３
Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．１
０４分。ＭＨ＋５６２。
化合物２５１ ２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２，２，２－トリフルオロ
エチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（５－メ
チル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）アセト
アミド
Figure 0007181967000576
 本化合物は、白色固体として収率４２．５％で適切な出発物質を用いる化合物２５０の
ために記載される方法を使用して調製し、分取ＴＬＣを介して分離した。１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７６（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８
．４０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２
Ｈ），４．６５（ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｄ，
Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．３５５分。ＭＨ＋５４８。
化合物２５２ ２－（３－メチル－１－（（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール
－５－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ
）－イル）－Ｎ－（２－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル
）チアゾール－４－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000577
 本化合物は、白色固体として収率１６．３％で適切な出発物質を用いる化合物２５０の
ために記載される方法を使用して調製し、分取ＨＰＬＣを介して分離した。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７１（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝１．
６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）
，５．２７（ｓ，４Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ
），２．２７（ｓ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．２５２分。ＭＨ＋５６２。
化合物２５３ ２－（３－メチル－１－（（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール
－３－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ
）－イル）－Ｎ－（２－（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル
）チアゾール－４－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000578
 本化合物は、白色固体として収率４９．７％で適切な出発物質を用いる化合物２５０の
ために記載される方法を使用して調製し、分取ＴＬＣを介して分離した。１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８
．４０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２
Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，
３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．２８６分。ＭＨ＋５６２
。
化合物２５４ ２－（１－（３－メトキシ－２－オキソプロピル）－３－メチル－２，６
－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（６－
メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）アセ
トアミド
Figure 0007181967000579
 本化合物は、白色固体として収率８．９％で適切な出発物質を用いる化合物２４６のた
めに記載される方法を使用して調製し、分取ＨＰＬＣを介して分離した。１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７１（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８
．４６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２
Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３２
（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．９９０分。ＭＨ＋
５５２。
化合物２５５ ２－（１－（３－メトキシ－２－オキソプロピル）－３－メチル－２，６
－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（５－
メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）アセ
トアミド
Figure 0007181967000580
 本化合物は、収率３０．４％で適切な出発物質を用いる化合物２４６のために記載され
る方法を使用して調製した。白色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ１１．７２（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１５（
ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４
．２２（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３
Ｈ）。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．０６５分。ＭＨ＋５５２。
化合物２５６ （２Ｓ）－Ｎ－（６－（５－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［
３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－（
３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－
プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000581
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中の６－（５－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．
０］ヘキサン－３－イル）ピラジン－２－イル）ピリジン－２－アミン（４０ｍｇ、０．
１３８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソ
ブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパン酸（４７ｍｇ
、０．１５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｔ（１９ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を室温で
添加した。反応混合物を氷水槽で０℃まで冷却し、続いて、Ｎ２保護下で、ピリジン（０
．０２ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（０．０３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を滴加
した。氷水槽から添加後に取り出し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をブライ
ンで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃
縮し、残渣を分取ＨＰＬＣを介して精製して、白色固体として（２Ｓ）－Ｎ－（６－（５
－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピラジ
ン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２
－オキソブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミ
ド（１６ｍｇ、収率２０．１％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．８４２分。ＭＨ
＋５８０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．００（ｓ，１Ｈ），８．９
６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）
，７．８３－７．８７（ｍ，２Ｈ），５．７９－５．８１（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，
２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２
Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２
．５５（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２５７ （２Ｓ）－Ｎ－（６－（５－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［
３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－（
３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ
－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000582
 表題化合物を白色固体として収率１５．３％で化合物２５６について記載される通りに
調製した。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．８４４分。ＭＨ＋５６６。１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ
，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．８７（ｍ，２
Ｈ），５．７９－５．８１（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１
１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），
２．７６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２５８ （２Ｓ）－Ｎ－（６’－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．
１．０］ヘキサン－３－イル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）－２－（１－（
３－メトキシ－２－オキソプロピル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒド
ロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000583
 ジクロロメタン（４ｍＬ）中の６’－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．
１．０］ヘキサン－３－イル）－［２，３’－ビピリジン］－６－アミン（４５ｍｇ、０
．１５６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（１－（３－メトキシ－２－オキソプロピル）－３
－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プ
ロパン酸（５５．７ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＯＡｔ（２１．２ｍｇ、
０．１５６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を氷水槽で０℃まで冷却し、ピリジ
ン（０．０２５ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）を滴加し、続いて、Ｎ２保護下で、ＤＩＣ（
０．０３６ｍＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）を滴加した。氷水槽から添加後に取り出し、混合
物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を氷水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮
し、残渣を分取ＨＰＬＣを介して精製して、白色固体として（２Ｓ）－Ｎ－（６’－（６
，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－［２，３’
－ビピリジン］－６－イル）－２－（１－（３－メトキシ－２－オキソプロピル）－３－
メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロ
パンアミド（２７．９ｍｇ、収率３０．０％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．９
９４分。ＭＨ＋５９５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９６（
ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２３
－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７９－５．７８（ｍ，１Ｈ
），４．７９－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１０
．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４６－３．４４（ｍ，
３Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，
２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２５９ ２－（３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メ
チル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ
－（２－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－イル）
アセトアミド
Figure 0007181967000584
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）チア
ゾール－４－アミン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム
（０．４８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加後、混合物を室温まで加温
し、０．５時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル エチル２－（
３－メチル－１－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）－２，６－ジオ
キソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）酢酸塩（５６ｍｇ、０．１
６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応混合物を３０℃で一晩撹拌した。反応物を、数滴のＭ
ｅＯＨの添加によって反応停止した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィ
ー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～４０：１）によって精製して、粗生成物を得、これ
を、分取ＨＰＬＣを介してさらに精製して、黄色固体として２－（３－メチル－１－（（
５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒド
ロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（２－（トリフルオロメチル）ピリ
ミジン－５－イル）チアゾール－４－イル）アセトアミド（２５ｍｇ、収率２８．４％）
を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．６７９分。ＭＨ＋５４８。１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８２（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｓ，
１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），５．０
２（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
化合物２６０ ２－（３－メチル－１－（（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール
－５－イル）メチル）－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ
）－イル）－Ｎ－（２－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）チアゾー
ル－４－イル）アセトアミド
Figure 0007181967000585
 表題化合物を黄色固体として収率２０．２％で化合物２５９について記載される通りに
調製した。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．５２８分。ＭＨ＋５４９。１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８３（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｓ
，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），３．４８（
ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
化合物２６１ （（２Ｓ）－Ｎ－（２’－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－
３－イル）－２，５’－ビピリミジン－４－イル）－２－（１－（ブタ－２－イニル）－
３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）
プロパンアミド
Figure 0007181967000586
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中の６－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イ
ル）ピリミジン－５－イル）ピラジン－２－アミン（４２．０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ
）の溶液に、トリメチルアルミニウム（０．６６ｍＬ、０．６５７ｍｍｏｌ）を０℃で滴
加した。添加後、混合物を室温まで加温し、０．５時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（１ｍ
Ｌ）中の（Ｓ）－メチル２－（１－（ブタ－２－イニル）－３－メチル－２，６－ジオキ
ソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパノアート（５０ｍｇ、
０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応混合物を３０℃で一晩撹拌した。反応物を、
数滴のＭｅＯＨの添加によって反応停止した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマト
グラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～４０：１）によって精製して、粗生成物を
得、これを、分取ＨＰＬＣを介してさらに精製して、白色固体として（２Ｓ）－Ｎ－（６
－（２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル
）ピラジン－２－イル）－２－（１－（ブタ－２－イニル）－３－メチル－２，６－ジオ
キソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド（３０ｍｇ
、収率３４．６７％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．５３４分。ＭＨ＋５２７。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．３８（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１
Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），５．８２
（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．５０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２
Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｄ
，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７１－１．６９（ｍ，５Ｈ），０．７８－０．７７（ｍ
，１Ｈ），０．１８－０．１７（ｍ，１Ｈ）。
化合物２６２ （２Ｓ）－２－（１－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，
６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（６
－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジ
ン－３－イル）チアゾール－４－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000587
 乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－（６－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．
１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－アミン（７０ｍｇ
、０．２３８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（０．９５ｍＬ、０．９５２
ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加後、混合物を室温まで加温し、０．５時間撹拌した。
次いで、乾燥ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル２－（１－（ブタ－２－イン－１
－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ
）－イル）プロパノアート（５、７２ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応
混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を、数滴のＭｅＯＨの添加によって反応停止した。
混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）に
よって精製して、粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣを介してさらに精製して、白色固
体として（２Ｓ）－２－（１－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジ
オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（６－（６
，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－３
－イル）チアゾール－４－イル）プロパンアミド（５．６ｍｇ、収率３．７３％）を得た
。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．３３３分。ＭＨ＋５６７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，
１Ｈ），７．９９－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７７－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ
，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ
，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８４
（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）。
化合物２６３ （２Ｓ）－Ｎ－（２－（６－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）－２－（１－（ブタ－２－イ
ン－１－イル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７
（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000588
 乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－（６－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３
－イル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－アミン（７０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ
）の溶液に、トリメチルアルミニウム（１．１ｍＬ、１．０８４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加
した。添加後、混合物を室温まで加温し、０．５時間撹拌した。次いで、乾燥ＤＣＭ（０
．５ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル２－（１－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－
２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパノアー
ト（８２ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した
。反応物を、数滴のＭｅＯＨの添加によって反応停止した。混合物を減圧下で濃縮し、残
渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）によって精製して、粗生成物を
得、これを、分取ＨＰＬＣを介してさらに精製して、淡黄色固体として（２Ｓ）－Ｎ－（
２－（６－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－３－イル
）チアゾール－４－イル）－２－（１－（ブタ－２－イン－１－イル）－３－メチル－２
，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
（３．３ｍｇ、収率２％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．２７３分。ＭＨ＋５３
１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），８．６
２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．４０（
ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７５－５．７３（ｍ，１Ｈ）
，４．５３－４．５１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４
５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，５Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７２
－１．７０（ｍ，５Ｈ），０．７８－０．７６（ｍ，１Ｈ），０．２０－０．１７（ｍ，
１Ｈ）。
化合物２６４ （２Ｓ）－Ｎ－（２－（５－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピラジン－２－イル）チアゾール－４－イル）－２－（１－（３－メトキシ
－２－オキソプロピル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プ
リン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000589
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－（５－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イ
ル）ピラジン－２－イル）チアゾール－４－アミン（４０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）及
び（Ｓ）－２－（１－（３－メトキシ－２－オキソプロピル）－３－メチル－２，６－ジ
オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパン酸（２，５６ｍ
ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＯＡｔ（２１ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を室
温で添加した。反応混合物を氷水槽で０℃まで冷却し、ピリジン（０．０２５ｍＬ、０．
３１０ｍｍｏｌ）を滴加し、続いて、Ｎ２保護下で、ＤＩＣ（０．０３６ｍＬ、０．２３
３ｍｍｏｌ）を滴加した。氷水槽から添加後に取り出し、混合物を室温で一晩撹拌した。
反応混合物を氷水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣを介して精製し
て、黄色固体として（２Ｓ）－Ｎ－（２－（５－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキ
サン－３－イル）ピラジン－２－イル）チアゾール－４－イル）－２－（１－（３－メト
キシ－２－オキソプロピル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ
－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド（６．５ｍｇ、収率７．４％）を得た。保
持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．４８５分。ＭＨ＋５６６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ
），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），５．７６－５．７０（ｍ，１Ｈ），
４．７４（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ
），３．５３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５０－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．
３１（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝４．４
Ｈｚ，２Ｈ），０．８５－０．７８（ｍ，１Ｈ），０．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ
）
化合物２６５ （２Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［
３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－イル）－２
－（１－（３－メトキシ－２－オキソプロピル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，
３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000590
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－（２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．
０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－アミン（５０ｍｇ、
０．１６９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（１－（３－メトキシ－２－オキソプロピル）－
３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）
プロパン酸（２，６０．３ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＯＡｔ（２３ｍｇ
、０．１６９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を氷水槽で０℃まで冷却し、ピリ
ジン（０．０２７ｍＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）を滴加し、続いて、Ｎ２保護下で、ＤＩＣ
（０．０３９ｍＬ、０．２５４ｍｍｏｌ）を滴加した。氷水槽から添加後に取り出し、混
合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した
。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を
分取ＨＰＬＣを介して精製して、白色固体として（２Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（６，６－
ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イ
ル）チアゾール－４－イル）－２－（１－（３－メトキシ－２－オキソプロピル）－３－
メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロ
パンアミド（２８．７ｍｇ、収率２８．２％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：１．９
７９分。ＭＨ＋６０２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６２（
ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），５
．７１－５．６９（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．９
８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５
１（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１３．２，３Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１０．８，
２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。
化合物２６６ （２Ｓ）－Ｎ－（６－（５－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－（１－（３－メトキシ－
２－オキソプロピル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリ
ン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000591
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＳ）－２－（１－（３－メトキシ－２－オキソプロピル）－３－
メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロ
パン酸（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び６－（５－（３－アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサン－３－イル）ピラジン－２－イル）ピリジン－２－アミン（５０ｍｇ、０．２０
ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｔ（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応
混合物を氷水槽で０℃まで冷却し、ピリジン（０．０３ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を滴加
し、続いて、Ｎ２保護下で、ＤＩＣ（０．０４ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を滴加した。氷
水槽から添加後に取り出し、混合物を３０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）
及び飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液
を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣを介して精製して、白色固体として（２Ｓ）－Ｎ
－（６－（５－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピラジン－２－
イル）ピリジン－２－イル）－２－（１－（３－メトキシ－２－オキソプロピル）－３－
メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロ
パンアミド（１８．３ｍｇ、収率１５．２％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：保持１
．５３９分。ＭＨ＋５６０。１Ｈ ＮＭＲδ１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ
＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）
，７．８３（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，Ｊ＝
３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）
，３．５２（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ
，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７４（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），０．７７（ｍ，１
Ｈ），０．２０（ｍ，１Ｈ）。
化合物２６７ （２Ｓ）－２－（１－（ブタ－２－イニル）－３－メチル－２，６－ジオ
キソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（２－（６，
６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５
－イル）チアゾール－４－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000592
 ＤＣＭ（８ｍＬ）中の２－（２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．
０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－アミン（５０ｍｇ、
０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（０．６８ｍＬ、０．６８ｍｍｏ
ｌ）を０℃で滴加した。添加後、混合物を室温まで加温し、０．５時間撹拌した。次いで
、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル２－（１－（ブタ－２－イニル）－３－メチル－
２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパノアー
ト（５１．５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌
した。反応物を、数滴のＭｅＯＨの添加によって反応停止した。混合物を減圧下で濃縮し
、残渣を分取ＨＰＬＣを介して精製して、黄色固体として（２Ｓ）－２－（１－（ブタ－
２－イニル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（
６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（２－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．
０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－イル）プロパンアミ
ド（５ｍｇ、収率５．２％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．２８５分。ＭＨ＋５
６８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．６６（ｓ，１Ｈ），８．８６（
ｓ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｑ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．００－３．９７（ｍ，２Ｈ），３
．８７－３．８４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．７３－
２．７１（ｍ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８５－１．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，
３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ）。
化合物２６８ （Ｓ）－２－（１－（ブタ－２－イニル）－３－メチル－２，６－ジオキ
ソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（２－（（Ｓ）
－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾー
ル－４－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000593
 ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（２－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－
１－イル）ピリミジン－５－イル）チアゾール－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（０．６３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を０℃で滴
加した。添加後、混合物を室温まで加温し、０．５時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（２ｍ
Ｌ）中の（Ｓ）－メチル２－（１－（ブタ－２－イニル）－３－メチル－２，６－ジオキ
ソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパノアート（４８．２５
ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を
、数滴のＭｅＯＨの添加によって反応停止した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取Ｈ
ＰＬＣを介して精製して、黄色固体として（Ｓ）－２－（１－（ブタ－２－イニル）－３
－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）－
Ｎ－（２－（２－（（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミ
ジン－５－イル）チアゾール－４－イル）プロパンアミド（１０ｍｇ、収率１０．７％）
を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：２．０３４分。ＭＨ＋５８８。１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．６７（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，
１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．１２－５．０８（ｍ，１Ｈ
），４．５１（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．２５－
２．０４（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ）
。
化合物２６９ （２Ｓ）－Ｎ－（２－（６－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［
３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－イル）－２－
（１－（３－メトキシ－２－オキソプロピル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３
－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000594
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（６－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１
．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－３－イル）チアゾール－４－アミン（２５ｍｇ、
０．０８５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（１－（３－メトキシ－２－オキソプロピル）－
３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）
プロパン酸（３０．３１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡＴ（１３．８９ｍ
ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を氷水槽で０℃まで冷却し、続い
て、Ｎ２保護下で、ピリジン（０．０１ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（０．０２
ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加した。氷水槽から添加後に取り出し、混合物
を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）及び水性ＨＣｌ（１０ｍＬ、０．５
Ｍ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で
濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣを介して精製して、黄色固体として（２Ｓ）－Ｎ－（２－（
６－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリ
ジン－３－イル）チアゾール－４－イル）－２－（１－（３－メトキシ－２－オキソプロ
ピル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）
－イル）プロパンアミド（２０ｍｇ、収率３９．１％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）
：２．０５０分。ＭＨ＋６０１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５５
（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９
７（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．
７１（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝
１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）
，３．３１（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ
）。
化合物２７０ （２Ｓ）－Ｎ－（２－（５－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピラジン－２－イル）チアゾール－４－イル）－２－（３－メチル－２，６
－ジオキソ－１－（２－オキソブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）
－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000595
 ジクロロメタン（４ｍＬ）中の２－（５－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピラジン－２－イル）チアゾール－４－アミン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏ
ｌ）及び（Ｓ）－２－（３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル）－２
，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパン酸（４７．５ｍｇ、０．１
５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｔ（２０．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した
。反応混合物を氷水槽で０℃まで冷却し、ピリジン（２４．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）
を滴加し、続いて、Ｎ２保護下で、ＤＩＣ（２９．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を滴加し
た。氷水槽から添加後に取り出し、混合物を３０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水
（３ｍＬ）及び飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣを介して精製
して、黄色固体として（２Ｓ）－Ｎ－（２－（５－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン－３－イル）ピラジン－２－イル）チアゾール－４－イル）－２－（３－メチル－
２，６－ジオキソ－１－（２－オキソブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（
６Ｈ）－イル）プロパンアミド（２５．１ｍｇ、収率２９．５％）を得た。保持時間（Ｌ
Ｃ－ＭＳ）：１．６３７分。ＭＨ＋５５０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ
１１．５７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ
，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），５．６９－５．７１（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２
Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２
Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．５６（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７
．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７１－１．７６（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
３Ｈ），０．７７－０．８０（ｍ，１Ｈ），０．１８－０．２１（ｍ，１Ｈ）。
化合物２７１ （２Ｓ）－Ｎ－（６－（６－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－２－（１－（３－メトキシ－
２－オキソプロピル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリ
ン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000596
 ジクロロメタン（４ｍＬ）中の６－（６－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－アミン（５０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏ
ｌ）及び（Ｓ）－２－（１－（３－メトキシ－２－オキソプロピル）－３－メチル－２，
６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパン酸（６４
ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｔ（２６．８ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）
を室温で添加した。反応混合物を氷水槽で０℃まで冷却し、ピリジン（３１ｍｇ、０．３
９４ｍｍｏｌ）を滴加し、続いて、Ｎ２保護下で、ＤＩＣ（３７ｍｇ、０．２９６ｍｍｏ
ｌ）を滴加した。氷水槽から添加後に取り出し、混合物を３０℃で一晩撹拌した。得られ
た混合物を水（３ｍＬ）及び飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し
、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ
を介して精製して、淡黄色固体として（２Ｓ）－Ｎ－（６－（６－（３－アザビシクロ［
３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－２－（
１－（３－メトキシ－２－オキソプロピル）－３－メチル－２，６－ジオキソ－２，３－
ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド（２７．８ｍｇ、収率２５
．２％）を得た。保持時間（ＬＣ－ＭＳ）：０．７３５分。ＭＨ＋５６０。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．３１（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．８
８（ｓ，１Ｈ），８．８４－８．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１
Ｈ），８．１７－８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９－６
．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７８－５．８０（ｍ，１Ｈ），４．７３－４
．７４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．７１－３．７３（ｄ，Ｊ
＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．４６（ｄ，Ｊ＝１０．
４Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２
Ｈ），１．７０－１．７２（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．７９（ｍ，２Ｈ），０．１７－
０．２０（ｍ，１Ｈ）。
化合物２７２ （２Ｓ）－Ｎ－（６－（５－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［
３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－（
３－メチル－２，６－ジオキソ－１－（２－オキソプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ
－プリン－７（６Ｈ）－イル）プロパンアミド
Figure 0007181967000597
 表題化合物を白色固体として収率３０．４％で化合物２５６として調製した。保持時間
（ＬＣ－ＭＳ）：１．５５５分。ＭＨ＋５９６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
）δ１１．０２（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０８
（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．８７（ｍ，２Ｈ），５．７９－５
．８１（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ
＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ
），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
同等物
本明細書において言及されるそれぞれ及びすべての特許、特許出願、及び刊行物の開示
は、参照により本明細書にそれらの全体が組み込まれる。本発明は特定の態様を参照して
開示されているが、本発明の他の態様及び変形が、本発明の真の精神及び範囲を逸脱する
ことなく、当業者により考案され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、す
べてのそのような態様及び等価的変化を含むと解釈されるように意図されている。
参照により本明細書に組み込まれると言われている、いかなる特許、刊行物、または他
の開示資料も、全体または一部において、組み込まれる資料が、本開示に記載の既存の定
義、記述、または他の開示資料と矛盾しない範囲内で本明細書に組み込まれる。そのよう
なものとして、かつ必要な範囲で、本明細書に記載の明示的な開示は、参照により本明細
書に組み込まれるいかなる矛盾する資料にも優先する。
本発明が特にその好ましい実施形態に関連して示され、かつ記載されているが、形態及
び細部の様々な変化が、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱
することなく、本発明においてなされ得ることが当業者によって理解されよう。

Claims (5)

  1. 下記：
    Figure 0007181967000598
    Figure 0007181967000599
    Figure 0007181967000600
    Figure 0007181967000601
    Figure 0007181967000602
    Figure 0007181967000603
    Figure 0007181967000604
    Figure 0007181967000605
    Figure 0007181967000606
    からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体との混合物中に含む、薬学的組成物。
  3. 請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる医薬。
  4. 請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、ＴＲＰＡ１媒介性障害の治療用医薬。
  5. 前記ＴＲＰＡ１媒介性障害が、疼痛、炎症性疾患、皮膚科的障害、および呼吸器状態からなる群から選択される、請求項４に記載の医薬。
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