CN113166099A - 用于治疗和/或预防血栓形成性或血栓栓塞性疾病和/或血栓形成性或血栓栓塞性并发症的取代的氧代吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及取代的氧代吡啶衍生物用于治疗和/或预防血栓形成性或血栓栓塞性疾病和/或血栓形成性或血栓栓塞性并发症的用途。

Description

用于治疗和/或预防血栓形成性或血栓栓塞性疾病和/或血栓 形成性或血栓栓塞性并发症的取代的氧代吡啶衍生物
本发明涉及取代的氧代吡啶(oxopyridine)衍生物用于治疗和/或预防血栓形成性或血栓栓塞性疾病和/或血栓形成性或血栓栓塞性并发症的用途。
止血是生物体的一种保护机制，其有助于快速可靠地“密封”血管壁中的渗漏损伤。因此，通常可以避免失血过多或将其保持在最低限度。血管损伤后，止血主要通过血小板的激活和聚集以及凝血系统的激活而进行，所述凝血系统由酶促的“瀑布”级联组成，一个接一个地引起下一个凝血因子的激活，直至凝血酶形成，从而产生不溶性纤维蛋白，其是凝块的重要组成部分。
在最近的一段时间里，由于新的发现而对凝血级联(外在途径和内在途径)的两个独立起点的传统理论进行了修改：在这些模型中，凝血通过激活的因子VIIa与组织因子(TF)的结合而引发。所得的复合物激活因子X，继而产生凝血酶，并随后产生纤维蛋白和血小板激活(通过PAR-1)作为止血的损伤密封终产物。与随后的扩增/传播阶段相比，在该第一阶段中的凝血酶产生速率较低，并且由于TFPI作为TF-FVIIa-FX复合物的抑制剂的出现而受到时间的限制。从凝血开始到扩增从而到血栓传播的过渡的重要组分为因子XIa：在正反馈回路中，凝血酶不仅激活因子V和因子VIII，还激活因子XI至因子XIa，继而将因子IX转化为因子IXa，继而在因子IXa/因子VIIIa复合物中产生因子Xa并最终产生大量的凝血酶，从而导致强劲的血栓生长和血栓稳定。TAFIa和FXIIIa对此提供了支持，其也被凝血酶激活，并导致凝块溶解受到抑制和进一步的凝块稳定。
除了通过组织因子进行刺激外，凝血系统还可特别在带负电荷的表面上被激活，该表面不仅包括外源细胞(例如细菌)的表面结构，还包括人工表面，例如人造血管、支架和体外(extracoporeal)循环。在这些表面上，因子XII(FXII)被激活为因子XIIa，其随后激活因子XI至因子XIa。这导致如上所述的凝血级联的进一步激活。此外，因子XIIa还将结合的血浆激肽释放酶原(prokallikrein)激活为血浆激肽释放酶(PK)，所述血浆激肽释放酶在增强回路中首先导致进一步的因子XII激活，总体上导致凝血级联的该内在部分的开始的扩增。
凝血系统的不受控制的激活或激活过程的不良抑制可导致血管(例如动脉、静脉、淋巴管)或器官腔(例如心房)中局部血栓或栓塞的形成。此外，在弥散性血管内(intravasal)凝血的情况下，系统高凝性可导致全系统内形成微血栓，并最终导致消耗性凝血病。血栓栓塞性并发症还可发生在体外循环系统(例如血液透析)中，以及人造血管或人工心脏瓣膜和支架中。
在许多心血管疾病和代谢疾病的过程中，由于系统因素(例如高脂血症、糖尿病、炎症、感染或吸烟)或血瘀而导致的血流的变化(例如在患病的腿部静脉中或在心房颤动中)，或由于血管壁的病理变化(例如内皮功能障碍或动脉粥样硬化)，发生凝血和血小板激活的趋势增加。这种不想要的和过度的凝血激活可通过形成富含纤维蛋白和血小板的血栓而导致血栓栓塞性疾病和血栓形成性并发症，并常常危及生命。触发凝血系统还可涉及炎症过程。另一方面，已知凝血酶也激活炎症途径。
因此，血栓栓塞性疾病仍是大多数工业化国家发病率和死亡率的最常见原因。
现有技术中已知的抗凝血剂，即用于抑制或预防血液凝结的物质，具有各种缺点。因此，在实践中，发现有效的治疗方法或预防血栓形成性/血栓栓塞性疾病是困难且不令人满意的。
在血栓栓塞性疾病的疗法和预防中，首先使用肠胃外或皮下给药的肝素。由于更有利的药代动力学特性，近来越来越优选低分子量肝素；然而，以这种方式也不能避免在肝素疗法中遇到的下文所述的已知缺点。因此，肝素口服无效，并且仅具有相对较短的半衰期。此外，存在高出血风险，特别是可存在脑溢血和胃肠道出血，以及可存在血小板减少症(thrombopaenia)、药物性(medicomentosa)脱发或骨质疏松症。低分子量肝素导致肝素诱发的血小板减少症(thrombocytopaenia)的发展的可能性确实较低；然而，它们也只能皮下给药。这也适用于磺达肝癸钠(fondaparinux)，一种合成制备的具有长半衰期的选择性因子Xa抑制剂。
第二类抗凝血剂为维生素K拮抗剂。这些包括例如1,3-茚满二酮以及特别是化合物例如华法令(warfarin)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、双香豆素(dicumarol)和其他香豆素衍生物，所述衍生物非选择性地抑制肝中维生素K依赖性凝血因子的各种产物的合成。由于作用机理，作用开始仅是非常缓慢的(延迟作用开始36至48小时)。这些化合物可以口服给药；然而，由于高出血风险和狭窄的治疗指数，需要对患者进行复杂的个体调整和监测。此外，已描述了其他副作用，例如胃肠道问题、脱发和皮肤坏死。
如今，非维生素K依赖性口服抗凝血(NOAC)的方法正在临床应用中，并已在各种研究中证明了它们的有效性。然而，服用这些药物也可导致出血并发症，特别是在易感患者中。
因此，对于抗血栓形成药物而言，治疗窗口至关重要：用于凝血抑制的治疗有效剂量与可发生出血的剂量之间的间隔应尽可能大，以便在最低风险状况下获得最大治疗活性。
在使用例如抗体作为因子XIa抑制剂的各种体外和体内模型中，以及在因子XIa基因敲除动物模型中，均证实了出血时间少/没有延长或血量扩大的抗血栓形成作用。在临床研究中，升高的因子XIa浓度与血栓形成性事件发生率的增加相关。相比之下，缺乏因子XI(血友病C)不会导致自发性出血，并且仅在外科手术和创伤过程中才显而易见，但确实对于某些血栓栓塞性事件具有保护作用。
此外，对于许多疾病，抗血栓形成原则和抗炎原则的结合对于防止凝血和炎症的相互促进也可特别引人注目。
因此，本发明的一个目的是提供用于治疗和/或预防人和动物的心血管疾病，特别是用于治疗和/或预防人和动物的脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病的新型化合物。
WO 2017/005725记载了取代的吡啶-2-酮及其作为因子XIa抑制剂的用途。
本发明提供下式的化合物
Figure BDA0003093004450000041
其中
R1代表三氟甲基或氯，
及其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物用于治疗和/或预防脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病。
本发明的化合物为式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其程度达到为式(I)所涵盖并在下文中详细说明的化合物已不是盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的化合物可以——根据其结构——以不同的立体异构形式存在，即以构型异构体的形式存在，或者如果合适，以构象异构体(对映体和/或非对映体，包括在旋转异构体和阻转异构体的情况下的那些)的形式存在。因此，本发明包括对映体和非对映体及其各自的混合物。可将立体异构均匀的成分以已知方式从所述对映体和/或非对映体的混合物中分离出；为此优选使用色谱法，特别是在非手性或手性相上的HPLC色谱法。
如果本发明的化合物可以互变异构形式存在，则本发明包括所有的互变异构形式。
在本发明的上下文中，术语“对映体纯的(enantiomerically pure)”应理解为意指所述化合物相对于手性中心的绝对构型以大于95％、优选大于97％的对映体过量存在。在这种情况下，对映体过量(ee值)通过手性相上的相应HPLC色谱图的评估借助下式计算得出：
ee＝[EA(面积％)-EB(面积％)]x 100％/[EA(面积％)+EB(面积％)]
(EA：过量的对映体，EB：缺乏的对映体)
本发明还包括本发明的化合物的所有合适的同位素变型。本发明的化合物的同位素变型在本文中应理解为意指这样一种化合物，其中本发明的化合物中的至少一个原子已交换为另一个原子序数相同但原子质量与通常或主要发生在自然界中的原子质量不同的原子。可掺入本发明的化合物中的同位素的实例为氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的那些，例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明的化合物的特定同位素变型，特别是其中已掺入一种或多种放射性同位素的那些，可有利于例如检验作用机理或活性成分在体内的分布；由于相对容易的可选性(preparability)和可检测性，特别是标记有3H或14C同位素的化合物适合于此目的。此外，同位素的掺入，例如氘的掺入，可由于化合物更高的代谢稳定性而带来特殊的治疗益处，例如体内半衰期的延长或所需有效剂量的减少；因此，在某些情况下，本发明的化合物的这些修饰也可以构成本发明的优选实施方案。本发明的化合物的同位素变型可通过本领域技术人员已知的方法制备，例如通过下文进一步描述的方法和在工作实施例中描述的步骤，通过使用各个试剂和/或起始化合物的相应同位素修饰而制备。
在本发明的上下文中，优选的盐为本发明的化合物的生理上可接受的盐。然而，本发明还包括其本身不适用于药物应用但可用于例如分离或纯化本发明的化合物的盐。
本发明的化合物的生理上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
本发明的化合物的生理上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如，优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和衍生自氨或具有1至16个碳原子的有机胺的铵盐，例如，优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因(procaine)、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶和胆碱。
在本发明的上下文中，溶剂化物被描述为通过与溶剂分子配位而以固态或液态形成复合物的本发明化合物的那些形式。水合物为溶剂化物的一种特殊形式，其中与水配位。
此外，本发明还包括本发明的化合物的前药。术语“前药”包括这样的化合物，其就其本身而言可具有生物活性的或无活性，但其在体内的停留时间期间转化为本发明的化合物(例如通过代谢或水解)。
在本发明的上下文中，术语“治疗(treatment或treating)”包括抑制、延迟、检查、减轻、减弱、限制、减少、遏抑(suppressing)、排斥或治愈疾病、病况、病症、损伤或健康问题，或这些状态和/或这些状态的症状的发展、过程或进展。术语“疗法(therapy)”在本文中应理解为与术语“治疗”同义。
术语“预防(prevention)”、“预防(prophylaxis)”和“预防(preclusion)”在本发明的上下文中同义地使用，并且是指避免或降低感染、经历、遭受或患有疾病、病况、病症、损伤或健康问题的风险，或这些状态和/或这些状态的症状的发展或进展。
疾病、病况、病症、损伤或健康问题的治疗或预防可以是局部或全部的。
其中R1代表三氟甲基的式(I)化合物为式(Ia)的化合物。
式(Ia)的化合物4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺
Figure BDA0003093004450000061
或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一。
其中R1代表氯的式(I)化合物为式(Ib)的化合物。
式(Ib)的化合物4-{[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丁酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺
Figure BDA0003093004450000062
或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一。
优选式(Ia)的化合物。
本发明提供式(Ia)的4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺
Figure BDA0003093004450000071
或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一用于治疗和/或预防脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病。
本发明提供式(Ib)的4-{[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丁酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺
Figure BDA0003093004450000072
或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一用于治疗和/或预防脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病。
优选式(I)的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一用于治疗和/或预防脑血管动脉疾病，例如短暂性缺血发作(TIA)、缺血性中风，包括心源性中风、例如由于心房颤动引起的中风、非心源性中风、例如腔隙性中风、由于大动脉或小动脉疾病引起的中风、或由于未定原因引起的中风、隐源性中风、栓塞性中风、未定来源的栓塞性中风，或导致中风或TIA的血栓形成和/或血栓栓塞起源的事件，和/或导致外周动脉疾病的外周动脉的病症，包括外周动脉闭塞、急性肢体缺血、截肢、干预(例如血管成形术、支架植入或手术和搭桥)后的再闭塞和再狭窄，和/或支架血栓形成。
还优选式(I)的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一用于治疗和/或预防脑血管动脉疾病，例如短暂性缺血发作(TIA)、缺血性中风，包括心源性中风、例如由于心房颤动引起的中风、非心源性中风、例如腔隙性中风、由于大动脉或小动脉疾病引起的中风、或由于未定原因引起的中风、隐源性中风、栓塞性中风、未定来源的栓塞性中风，或导致中风或TIA的血栓形成和/或血栓栓塞起源的事件。
还优选式(I)的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一用于治疗和/或预防导致外周动脉疾病的外周动脉的病症，包括外周动脉闭塞、急性肢体缺血、截肢、干预(例如血管成形术、支架植入或手术和搭桥)后的再闭塞和再狭窄，和/或支架血栓形成。
还优选式(Ia)的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一用于治疗和/或预防脑血管动脉疾病，例如短暂性缺血发作(TIA)、缺血性中风，包括心源性中风、例如由于心房颤动引起的中风、非心源性中风、例如腔隙性中风、由于大动脉或小动脉疾病引起的中风、或由于未定原因引起的中风、隐源性中风、栓塞性中风、未定来源的栓塞性中风，或导致中风或TIA的血栓形成和/或血栓栓塞起源的事件，和/或导致外周动脉疾病的外周动脉的病症，包括外周动脉闭塞、急性肢体缺血、截肢、干预(例如血管成形术、支架植入或手术和搭桥)后的再闭塞和再狭窄，和/或支架血栓形成。
还优选式(Ia)的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一用于治疗和/或预防脑血管动脉疾病，例如短暂性缺血发作(TIA)、缺血性中风，包括心源性中风、例如由于心房颤动引起的中风、非心源性中风、例如腔隙性中风、由于大动脉或小动脉疾病引起的中风、或由于未定原因引起的中风、隐源性中风、栓塞性中风、未定来源的栓塞性中风，或导致中风或TIA的血栓形成和/或血栓栓塞起源的事件。
还优选式(Ia)的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一用于治疗和/或预防导致外周动脉疾病的外周动脉的病症，包括外周动脉闭塞、急性肢体缺血、截肢、干预(例如血管成形术、支架植入或手术和搭桥)后的再闭塞和再狭窄，和/或支架血栓形成。
本发明还提供式(I)的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一用于制备用于治疗和/或预防脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病的药物。
优选式(I)的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一用于制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物：脑血管动脉疾病，例如短暂性缺血发作(TIA)、缺血性中风，包括心源性中风、例如由于心房颤动引起的中风、非心源性中风、例如腔隙性中风、由于大动脉或小动脉疾病引起的中风、或由于未定原因引起的中风、隐源性中风、栓塞性中风、未定来源的栓塞性中风，或导致中风或TIA的血栓形成和/或血栓栓塞起源的事件，和/或导致外周动脉疾病的外周动脉的病症，包括外周动脉闭塞、急性肢体缺血、截肢、干预(例如血管成形术、支架植入或手术和搭桥)后的再闭塞和再狭窄，和/或支架血栓形成。
本发明还提供一种使用治疗有效量的式(I)的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一治疗和/或预防脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病的方法。
优选使用治疗有效量的式(I)的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一治疗和/或预防以下疾病的方法：脑血管动脉疾病，例如短暂性缺血发作(TIA)、缺血性中风，包括心源性中风、例如由于心房颤动引起的中风、非心源性中风、例如腔隙性中风、由于大动脉或小动脉疾病引起的中风、或由于未定原因引起的中风、隐源性中风、栓塞性中风、未定来源的栓塞性中风，或导致中风或TIA的血栓形成和/或血栓栓塞起源的事件，和/或导致外周动脉疾病的外周动脉的病症，包括外周动脉闭塞、急性肢体缺血、截肢、干预(例如血管成形术、支架植入或手术和搭桥)后的再闭塞和再狭窄，和/或支架血栓形成。
本发明还提供式(I)的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一，用于使用治疗有效量的式(I)的化合物治疗和/或预防脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病的方法。
优选式(I)的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一，用于使用治疗有效量的式(I)的化合物治疗和/或预防以下疾病的方法：脑血管动脉疾病，例如短暂性缺血发作(TIA)、缺血性中风，包括心源性中风、例如由于心房颤动引起的中风、非心源性中风、例如腔隙性中风、由于大动脉或小动脉疾病引起的中风、或由于未定原因引起的中风、隐源性中风、栓塞性中风、未定来源的栓塞性中风，或导致中风或TIA的血栓形成和/或血栓栓塞起源的事件，和/或导致外周动脉疾病的外周动脉的病症，包括外周动脉闭塞、急性肢体缺血、截肢、干预(例如血管成形术、支架植入或手术和搭桥)后的再闭塞和再狭窄，和/或支架血栓形成。
本发明还提供包含式(I)的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一的药物，用于治疗和/或预防脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病。
优选包含式(I)的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一的药物，用于治疗和/或预防脑血管动脉疾病，例如短暂性缺血发作(TIA)、缺血性中风，包括心源性中风、例如由于心房颤动引起的中风、非心源性中风、例如腔隙性中风、由于大动脉或小动脉疾病引起的中风、或由于未定原因引起的中风、隐源性中风、栓塞性中风、未定来源的栓塞性中风，或导致中风或TIA的血栓形成和/或血栓栓塞起源的事件，和/或导致外周动脉疾病的外周动脉的病症，包括外周动脉闭塞、急性肢体缺血、截肢、干预(例如血管成形术、支架植入或手术和搭桥)后的再闭塞和再狭窄，和/或支架血栓形成。
本发明还提供包含式(I)的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一的药物，用于治疗和/或预防脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病。
优选包含式(I)的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一的药物，用于治疗和/或预防脑血管动脉疾病，例如短暂性缺血发作(TIA)、缺血性中风，包括心源性中风、例如由于心房颤动引起的中风、非心源性中风、例如腔隙性中风、由于大动脉或小动脉疾病引起的中风、或由于未定原因引起的中风、隐源性中风、栓塞性中风、未定来源的栓塞性中风，或导致中风或TIA的血栓形成和/或血栓栓塞起源的事件，和/或导致外周动脉疾病的外周动脉的病症，包括外周动脉闭塞、急性肢体缺血、截肢、干预(例如血管成形术、支架植入或手术和搭桥)后的再闭塞和再狭窄，和/或支架血栓形成。
还优选式(Ia)的化合物的用途和药物。
本发明的化合物具有预料不到的有用的药理活性谱和良好的药代动力学特性。它们是影响丝氨酸蛋白酶因子XIa(FXIa)的蛋白水解活性的化合物。本发明的化合物抑制FXIa底物(例如因子IX(FIX))的酶促裂解，其在血液凝结的激活、在经由血小板的PAR-1激活的血小板的聚集中以及在炎症过程中具有至关重要的作用，特别是涉及血管渗透性的增加。
因此，它们适合用作用于治疗和/或预防人和动物疾病的药物。
本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是血管疾病，优选血栓形成性或血栓栓塞性疾病和/或血栓形成性或血栓栓塞性并发症的用途。
因子XIa(FXIa)为凝血过程中的一种重要的酶，其可被凝血酶和因子XIIa(FXIIa)激活，因此其参与了两个至关重要的凝血过程。它是从凝血开始到扩增和凝块传播的过渡的重要组分：在正反馈回路中，凝血酶除了激活因子V和因子VIII外，还激活因子XI至因子XIa，从而将因子IX转化为因子IXa，并通过以这种方式产生的因子IXa/因子VIIIa复合物而形成因子Xa和随后的凝血酶，从而导致强劲的血栓生长和血栓稳定。
此外，因子XIa为凝血内在开始的重要组分：除了通过外在途径中的组织因子(TF)进行刺激外，凝血系统还可特别在带负电荷的表面上被激活，该表面不仅包括外源细胞(例如细菌)的表面结构，还包括人工表面，例如人造血管、支架和体外循环系统的部件。在这些表面上，因子XII(FXII)被激活为因子XIIa(FXIIa)，其随后激活FXI至FXIa。这导致如上所述的凝血级联的进一步激活。
相比之下，由TF/因子VIIa通过因子X激活而触发的凝血酶生成并最终形成凝血酶，其代表了对血管壁损伤的早期生理反应，至今仍未受到影响。这可以解释为什么在给予FXIa抑制剂的情况下在FXIa基因敲除小鼠中，像在家兔和其他物种中一样，没有发现出血时间的延长。由该物质引起的这种低出血倾向非常有利于在人类、特别是出血风险增加的患者中使用。
因此，本发明的化合物适用于治疗和/或预防可由凝块的形成引起的疾病或并发症。
为了本发明的目的，“血栓形成性或血栓栓塞性疾病和/或血栓形成性或血栓栓塞性并发症”包括发生在动脉、静脉血管系统和淋巴系统中的疾病和并发症，其可用本发明的化合物治疗。
这特别包括脑血管动脉疾病，例如短暂性缺血发作(TIA)、缺血性中风，包括心源性中风、例如由于心房颤动引起的中风、非心源性中风、例如腔隙性中风、由于大动脉或小动脉疾病引起的中风、或由于未定原因引起的中风、隐源性中风、栓塞性中风、未定来源的栓塞性中风，或导致中风或TIA的血栓形成和/或血栓栓塞起源的事件，和导致外周动脉疾病的外周动脉的病症，包括外周动脉闭塞、急性肢体缺血、截肢、干预(例如血管成形术、支架植入或手术和搭桥)后的再闭塞和再狭窄，和/或支架血栓形成。
此外，这包括特别是在四肢、肾、肠系膜、肝、脑和眼的静脉中的血栓形成性或血栓栓塞性疾病，从而导致肺栓塞、静脉血栓栓塞和/或静脉血栓形成。
此外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防涉及脑血管中微凝块形成或纤维蛋白沉积或无症状的隐性中风的疾病，其可导致痴呆症例如血管性痴呆或阿尔茨海默氏病。本文中，凝块可通过闭塞和结合疾病相关因素而导致疾病。
此外，本发明的化合物还可用于治疗肺、肝和肾纤维化。
本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的药物的用途。
本发明还提供一种使用治疗有效量的本发明的化合物治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的方法。
本发明还提供本发明的化合物，用于使用治疗有效量的本发明的化合物治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的方法。
本发明还提供包含本发明的化合物和一种或多种其他活性化合物的药物。
本发明还提供包含本发明的化合物和一种或多种其他活性化合物的药物，特别是用于治疗和/或预防上述疾病。适用于组合的活性化合物的优选实例包括：
·降脂物质，特别是HMG-CoA(3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀(lovastatin)(Mevacor)、辛伐他汀(simvastatin)(Zocor)、普伐他汀(pravastatin)(Pravachol)、氟伐他汀(fluvastatin)(Lescol)和阿托伐他汀(atorvastatin)(Lipitor)；
·冠状动脉疗法药物/血管舒张药，特别是ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂，例如卡托普利(captopril)、赖诺普利(lisinopril)、依那普利(enalapril)、雷米普利(ramipril)、西拉普利(cilazapril)、贝那普利(benazepril)、福辛普利(fosinopril)、喹那普利(quinapril)和培哚普利(perindopril)，或AII(血管紧张素II)受体拮抗剂，例如恩布沙坦(embusartan)、氯沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普罗沙坦(eprosartan)和替米沙坦(temisartan)，或β-肾上腺素受体拮抗剂，例如卡维地洛(carvedilol)、阿普洛尔(alprenolol)、比索洛尔(bisoprolol)、醋丁洛尔(acebutolol)、阿替洛尔(atenolol)、倍他洛尔(betaxolol)、卡替洛尔(carteolol)、美托洛尔(metoprolol)、纳多洛尔(nadolol)、喷布洛尔(penbutolol)、吲哚洛尔(pindolol)、普萘洛尔(propanolol)和噻吗洛尔(timolol)，或α-1-肾上腺素受体拮抗剂，例如哌唑嗪(prazosine)、布纳唑嗪(bunazosine)、多沙唑嗪(doxazosine)和特拉唑嗪(terazosine)，或利尿剂，例如氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、呋塞米(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、吡咯他尼(piretanide)、托拉塞米(torasemide)、阿米洛利(amiloride)和双肼酞嗪(dihydralazine)，或钙通道阻断剂，例如维拉帕米(verapamil)和地尔硫卓(diltiazem)，或二氢吡啶衍生物，例如硝苯地平(nifedipin)(Adalat)和尼群地平(nitrendipine)(Bayotensin)，或硝基制剂，例如5-单硝酸异山梨酯(isosorbide5-mononitrate)、二硝酸异山梨酯和三硝酸甘油酯，或引起环鸟苷单磷酸酯(cGMP)增加的物质，例如可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂，例如riociguat；
·纤溶酶原激活剂(血栓溶解剂(thrombolytics)/纤维蛋白溶解剂(fibrinolytics))和促进血栓溶解/纤维蛋白溶解的化合物，例如纤溶酶原激活剂抑制剂的抑制剂(PAI抑制剂)或凝血酶激活的纤维蛋白溶解抑制剂的抑制剂(TAFI抑制剂)，例如组织纤溶酶原激活剂(t-PA，例如
Figure BDA0003093004450000141
)、链激酶、瑞替普酶(reteplase)和尿激酶，或引起纤维蛋白溶酶形成增加的纤溶酶原调节物质；
·抗凝物质(抗凝血剂)，例如肝素(UFH)、低分子量肝素(LMW)，例如亭扎肝素(tinzaparin)、舍托肝素(certoparin)、帕肝素(parnaparin)、那曲肝素(nadroparin)、阿地肝素(ardeparin)、依诺肝素(enoxaparin)、瑞维肝素(reviparin)、达肝素(dalteparin)、达那肝素(danaparoid)、司莫肝素(semuloparin)(AVE 5026)、adomiparin(M118)和EP-42675/ORG42675；·直接凝血酶抑制剂(DTI)，例如Pradaxa(达比加群(dabigatran))、atecegatran(AZD-0837)、DP-4088、SSR-182289A、阿加曲班(argatroban)、比伐卢定(bivalirudin)和tanogitran(BIBT-986和前药BIBT-1011)、水蛭素(hirudin)；
·直接因子Xa抑制剂，例如利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)(DU-176b)、贝曲沙班(betrixaban)(PRT-54021)、R-1663、darexaban(YM-150)、奥米沙班(otamixaban)(FXV-673/RPR-130673)、letaxaban(TAK-442)、雷扎沙班(razaxaban)(DPC-906)、DX-9065a、LY-517717、tanogitran(BIBT-986，前药：BIBT-1011)、艾卓肝素(idraparinux)和磺达肝癸钠，
·抑制血小板聚集的物质(血小板聚集抑制剂、凝血细胞聚集抑制剂)，例如乙酰水杨酸(例如阿司匹林(aspirin))、P2Y12拮抗剂(例如噻氯匹定(ticlopidine)(Ticlid)、氯吡格雷(clopidogrel)(Plavix)、普拉格雷(prasugrel)、替格瑞洛(ticagrelor)、坎格雷洛(cangrelor)、依诺格雷(elinogrel))、PAR-1拮抗剂(例如沃拉帕沙(vorapaxar))、PAR-4拮抗剂、EP3拮抗剂(例如DG041)；
·血小板粘附抑制剂，例如GPVI和/或GPIb拮抗剂，例如Revacept或卡普塞珠单抗(caplacizumab)；
·纤维蛋白原受体拮抗剂(糖蛋白-IIb/IIIa拮抗剂)，例如阿昔单抗(abciximab)、依替巴肽(eptifibatide)、替罗非班(tirofiban)、拉米非班(lamifiban)、来达非班(lefradafiban)和夫雷非班(fradafiban)；
·重组人活化蛋白C，例如Xigris或重组血栓调节素(thrombomudulin)；
·以及抗心律失常药。
为了本发明的目的，“组合”不仅意指包含所有组分的剂型(所谓的固定组合)和包含彼此分离的组分的组合包(combination pack)，还意指同时或顺序给药的组分，条件是它们用于预防和/或治疗相同的疾病。同样可以将两种或更多种活性成分彼此结合，这意指它们因此各自以双组分或多组分组合的形式存在。
本发明的化合物可系统地和/或局部地起作用。为此，它们可以合适的方式给药，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、皮肤、经皮、结膜或耳道给药，或作为植入物或支架。
本发明的化合物可以适合于这些给药途径的给药形式给药。
口服给药的合适的给药形式为那些根据现有技术起作用并迅速和/或以改进的方式递送本发明的化合物的形式，并且其包含结晶和/或非晶化和/或溶解形式的本发明的化合物，例如片剂(未包衣或包衣的片剂，例如具有肠溶衣或不溶性包衣或延迟溶解的包衣，其控制本发明的化合物的释放)、在口中迅速分解的片剂、或膜/晶片、膜/冻干剂(lyophilisates)、胶囊(例如硬明胶胶囊或软明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬浮剂、气雾剂或溶液剂。
肠胃外给药可通过避免再吸收步骤(例如通过静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰髓内(intralumbar)途径)或包括再吸收(例如通过肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内途径)而实现。适用于肠胃外给药的给药形式包括溶液剂、悬浮剂、乳剂、冻干剂(lyophilizates)或无菌粉剂形式的注射和输注制剂。
优选口服给药。
用于其他给药途径的合适的给药形式为例如用于吸入的药物形式(包括干粉吸入器、雾化器)、滴鼻剂、溶液剂或喷雾剂；用于舌、舌下或颊给药的片剂、膜/晶片或胶囊、栓剂、用于耳或眼的制剂、阴道胶囊、水性悬浮剂(洗剂、摇动混合物)、亲脂性悬浮剂、软膏剂、乳膏剂、经皮治疗系统(例如贴剂(patch))、乳状物(milk)、糊剂、泡沫剂、撒粉剂(dustingpowder)、植入物或支架。
本发明的化合物可以转化为上述给药形式。这可以本身已知的方式通过与惰性、无毒、药学上合适的赋形剂混合而实现。这些赋形剂包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇)、溶剂(例如液态聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧山梨糖醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，例如氧化铁)和矫味剂和/或气味矫正剂。
本发明还提供包含至少一种本发明的化合物，优选与一种或多种惰性无毒的药学上合适的赋形剂一起的药物及其用于上述目的的用途。
在肠胃外给药的情况下，通常已发现有利的是给药量为每24小时约5至250mg以获得有效的结果。在口服给药的情况下，其量为每24小时约5至500mg。
尽管如此，如果合适，可能有必要偏离规定的量，具体取决于体重、给药途径、对活性成分的个体行为、制剂类型以及给药的时间或间隔。
除非另有说明，否则下文测试和实施例中的百分比均为重量百分比；份为重量份。液/液溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据在每种情况下均基于体积。“w/v”意指“重量/体积”。例如，“10％w/v”意指：100ml溶液或悬浮液包含10g物质。
A)实施例
起始物料
起始物料的合成详细记载于WO 2017/005725中。
合成实施例
实施例1
式(I)的4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺
Figure BDA0003093004450000171
或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一。
实施例2
式(Ib)的4-{[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丁酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺
Figure BDA0003093004450000172
或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一。
合成实施例的合成详细记载于WO 2017/005725中，参见实施例235和242。
B)生理功效评估
本发明的化合物用于治疗血栓栓塞性疾病的适用性可在以下试验系统中证明：
a)测试说明(体外)
a.1)FXIa抑制的测量
使用生化测试系统测定本发明的物质的因子XIa抑制，所述生化测试系统利用肽的因子XIa底物的反应来测定人因子XIa的酶活性。本文中，因子XIa从肽的因子XIa底物C-端氨基甲基香豆素(AMC)中裂解出，并测量其荧光性。在微滴定板中进行测定。
将测试物质溶解于二甲基亚砜中，并在二甲基亚砜中依次稀释(3000μM至0.0078μM；测试中所得的最终浓度：50μM至0.00013μM)。在每种情况下，将1μl稀释的物质溶液放入来自Greiner的白色微滴定板的孔中(384孔)。然后依次添加20μl试验缓冲液(50mM Tris/HCl pH 7.4；100mM氯化钠；5mM氯化钙；0.1％牛血清白蛋白)和20μl来自Kordia的因子XIa(在试验缓冲液中为0.45nM)。温育15分钟后，通过添加20μl溶解于来自Bachem的试验缓冲液的因子XIa底物Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC(在试验缓冲液中为10μM)开始酶反应，将混合物在室温(22℃)下温育30分钟，然后测量荧光性(激发：360nm，发射：460nm)。将所测得的含有测试物质的测试批料的发射与不含测试物质的对照批料(仅用二甲基亚砜代替二甲基亚砜中的测试物质)的发射进行比较，并由浓度/活性关系计算出IC50值。该测试的活性数据列于下表A中(有些作为多个独立个体测定的平均值)：
表A
实施例编号 IC<sub>50</sub>[nM] 实施例编号 IC<sub>50</sub>[nM]
1 0.92 2 0.89
a.2)选择性的测定
为了证明这些物质对FXIa抑制的选择性，检验了测试物质抑制其他人丝氨酸蛋白酶(例如因子Xa、胰蛋白酶和纤维蛋白溶酶)的电位。为了测定因子Xa(1.3nmol/l，来自Kordia)、胰蛋白酶(83mU/ml，来自Sigma)和纤维蛋白溶酶(0.1μg/ml，来自Kordia)的酶活性，将这些酶溶解(50mmol/l Tris缓冲液[C,C,C-三(羟甲基)氨基甲烷]、100mmol/lNaCl、0.1％BSA[牛血清白蛋白]、5mmol/l氯化钙，pH 7.4)并与二甲基亚砜中不同浓度的测试物质以及与不含测试物质的二甲基亚砜温育15分钟。然后通过添加适当的底物(5μmol/l来自Bachem的Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC用于因子Xa和胰蛋白酶，50μmol/l来自Bachem的MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC用于纤维蛋白溶酶)开始酶促反应。在22℃下温育30分钟后，测量荧光性(激发：360nm，发射：460nm)。将所测得的含有测试物质的测试混合物的发射与不含测试物质的对照混合物(仅用二甲基亚砜代替二甲基亚砜中的测试物质)的发射进行比较，并由浓度/活性关系计算出IC50值。
a.3)凝血酶生成试验(凝血酶生成图(thrombogram))
在体外人血浆(来自Octapharma的
Figure BDA0003093004450000181
)中确定测试物质在根据Hemker的凝血酶生成试验中的作用。
在根据Hemker的凝血酶生成试验中，通过测量底物I-1140(Z-Gly-Gly-Arg-AMC，Bachem)的荧光裂解产物来测定凝血酶血浆的活性。反应在不同浓度的测试物质或相应溶剂的存在下进行。为了开始反应，使用来自Thrombinoscope的试剂(30pM至0.1pM重组组织因子、24μM于HEPES中的磷脂)。此外，使用来自Thrombinoscope的凝血酶校准品，其中酰胺分解(amidolytic)活性是计算含有未知量凝血酶的样品中的凝血酶活性所必需的。根据制造商的说明进行测试(Thrombinoscope BV)：将4μl测试物质或溶剂、76μl血浆和20μl PPP试剂或凝血酶校准品在37℃下温育5分钟。在20mM Hepes、60mg/ml BSA、102mM氯化钙中添加20μl 2.5mM凝血酶底物后，在120分钟内每20秒测量一次凝血酶生成。使用配备有390/460nm滤光器对和分配器的来自Thermo Electron的荧光计(Fluoroskan Ascent)进行测量。
使用Thrombinoscope软件，计算凝血酶生成图并以图形方式表示。计算以下参数：滞后时间、到达峰值的时间、峰值、ETP(内源性凝血酶电位(endogenous thrombinpotential))和起始尾部。
a.4)抗凝血活性的测定
在体外人血浆和大鼠血浆中测定测试物质的抗凝血活性。使用0.11摩尔的柠檬酸钠溶液作为接收器，将新鲜的全血直接抽入至柠檬酸钠/血液的混合比为1:9。抽取血液后，立即将其充分混合并以约4000g离心15分钟。收集上清液作为(乏血小板)血浆。
凝血酶原时间(prothrombintime)(PT，同义词：凝血激酶时间(thromboplastintime)，快速测试)使用市售测试试剂盒(来自Boehringer Mannheim的
Figure BDA0003093004450000191
或来自Instrumentation Laboratory的
Figure BDA0003093004450000192
RecombiPlastin)在不同浓度的测试物质或相应溶剂的存在下测定。将测试化合物与血浆在37℃下温育3分钟。然后通过添加凝血激酶开始凝血，并确定样品发生凝结的时间点。测定影响凝血酶原时间加倍的测试物质的浓度。
活化部分凝血激酶时间(activatedpartialthromboplastintime)(APTT)使用市售测试试剂盒(来自Roche的PTT试剂)在不同浓度的测试物质或相应溶剂的存在下测定。将测试化合物与血浆和PTT试剂(脑磷脂、高岭土)在37℃下温育3分钟。然后通过添加25mM氯化钙开始凝血，并确定发生凝血时的时间。测定导致APTT延长50％或加倍的测试物质的浓度。
a.5)血浆激肽释放酶活性的测定
为了确定本发明的物质的血浆激肽释放酶抑制，使用生化测试系统，所述生化测试系统利用肽的血浆激肽释放酶底物的反应来测定人血浆激肽释放酶的酶活性。本文中，血浆激肽释放酶从肽的血浆激肽释放酶底物C-端氨基甲基香豆素(AMC)中裂解出，测量其荧光性。在微滴定板中进行测定。
将测试物质溶解于二甲基亚砜中，并在二甲基亚砜中依次稀释(3000μM至0.0078μM；测试中所得的最终浓度：50μM至0.00013μM)。在每种情况下，将1μl稀释的物质溶液放入来自Greiner的白色微滴定板的孔中(384孔)。然后依次添加20μl试验缓冲液(50mM Tris/HCl pH 7.4；100mM氯化钠溶液；5mM氯化钙溶液；0.1％牛血清白蛋白)和20μl来自Kordia的血浆激肽释放酶(在试验缓冲液中为0.6nM)。温育15分钟后，通过添加20μl溶解于来自Bachem的试验缓冲液的底物H-Pro-Phe-Arg-AMC(在试验缓冲液中为10μM)开始酶反应，将混合物在室温(22℃)下温育30分钟，然后测量荧光性(激发：360nm，发射：460nm)。将所测得的含有测试物质的测试批料的发射与不含测试物质的对照批料(仅用二甲基亚砜代替二甲基亚砜中的测试物质)的发射进行比较，并由浓度/活性关系计算出IC50值。该测试的活性数据列于下表B中(有些作为多个独立个体测定的平均值)：
表B
实施例编号 IC<sub>50</sub>[nM] 实施例编号 IC<sub>50</sub>[nM]
1 5.7 2 5.4
b)抗血栓形成活性的测定(体内)
b.1)家兔的结合耳部出血时间的动脉血栓形成模型(氯化亚铁(II)诱发的血栓形 成)
在动脉血栓形成模型中测试了FXIa抑制剂的抗血栓形成活性。本文中，血栓形成通过对家兔的颈动脉区域造成化学损伤而触发。同时，测定耳部出血时间。
饲喂正常饮食且体重为2.2-2.5kg的雄兔(Crl:KBL(NZW)BR，Charles River)通过肌肉给药甲苯噻嗪和氯胺酮(Rompun，Bayer，5mg/kg和Ketavet，Pharmacia&Upjohn GmbH，40mg/kg体重)进行麻醉。通过经由右耳静脉的相同制剂的静脉内给药(连续输注)保持麻醉。
暴露右颈动脉，并在不干扰血流的情况下，通过将一块滤纸(10mm x 10mm)包裹在颈动脉周围的
Figure BDA0003093004450000211
条带(25mm x 12mm)上而引起血管损伤。滤纸包含100μL 13％浓度的氯化亚铁(II)(Sigma)水溶液。5分钟后，移除滤纸，并将血管用0.9％浓度的氯化钠水溶液冲洗两次。损伤后30分钟，通过外科手术提取颈动脉的损伤区域，并移除任何血栓形成物质并称重。
在损伤前5分钟和2小时的每种情况下，分别通过股静脉向麻醉的动物静脉内给予测试物质，或通过管饲法(gavage)向清醒的动物口服给予测试物质。
在颈动脉损伤后2分钟测定耳部出血时间。为此，将左耳剃毛，并平行于耳的纵轴制作一个清晰的3毫米长切口(刀片Art.Number10-150-10，Martin，Tuttlingen，Germany)。注意不要损坏任何可见的血管。渗出的任何血液使用精确称量的滤纸块每隔15秒吸收一次，而无需直接接触伤口。将出血时间计算为从制作切口到滤纸上不再有血液可检测到时的时间点的时间。称量滤纸块后计算渗出的血液量。
c)渗透性的测定(Caco试验)
将Caco细胞(从Deutsche Sammlung für Mikroorganismen and Zellkulturen，DSMZ获得)在24孔Transwell板中培养15或16天。使用Hamilton机器人进行测试。通过测量荧光黄(Lucifer yellow)渗透性来确保细胞单层的密度。将测试化合物溶解于DMSO中，然后用试验缓冲液稀释至2μM的浓度(最终DMSO浓度为1％)。通过向顶端或基底外侧区室添加物质溶液在两个方向上检验渗透性。将覆盖的板在37℃下温育2小时。通过LC-MS/MS测定两个区室中的浓度，并根据Artursson和Karlsson计算Papp值(PMID：1673839)。
d)静脉内给药后药代动力学参数的测定
为了检验测试物质的药代动力学特性，将相应的测试物质以弹丸注射(bolusinjection)、输注或通过口服给药的方式给予动物。在大鼠的情况下，用于静脉内给药测试物质的优选制剂为血浆/二甲基亚砜，其比例为99:1。在狗和猴子的情况下，测试物质的输注溶液由比例为50/10/40的聚乙二醇/乙醇/水组成。用于口服给药的制剂可以是比例为50/10/40的聚乙二醇/乙醇/水或solutol/乙醇/水，或其他合适的制剂(例如水、甲基纤维素(tylose)、自乳化药物分散体系等)。大鼠的给药量为2-10ml/kg，狗和猴子的给药量为0.5-5ml/kg。
将血液样品从测试动物中移出，放入含EDTA钠(或其他抗凝血剂)的管中：在大丸剂给药的情况下，血液样品通常在给予测试物质后0.033、0.083、0.167、0.25、0.283、0.333、0.5、0.75、1、2、3、5、7、24小时采集。在输注的情况下，血液样品通常在给予测试物质后0.083、0.167、0.25、0.283、0.333、0.5、0.75、1、2、3、5、7、24小时采集。在口服给药的情况下，血液样品通常在给予测试物质后0.083、0.25、0.5、0.75、1、2、3、5、7、24小时采集。可酌情选择其他时间点。
移出后，将血液样品以1280g离心10分钟。取出上清液(血浆)，并直接进行进一步处理或冷冻用于后续样品制备。对于样品制备，将50μl血浆与250μl乙腈混合(沉淀剂乙腈还包含内标品ISTD用于后续分析测定)，然后使其在室温下静置5分钟。然后将混合物以16000g离心3分钟。取出上清液，并添加500μl适用于流动相的缓冲液。然后通过LC-MS/MS分析(例如使用来自Phenomenex的Gemini 5μM C18 110A50mmx3mm(或150mmx3mm)柱的液相色谱法；通过使用API 5500或API 6500；SCIEX，Canada的质谱法)检验样品以测定各个样品中测试物质的浓度。
除了血浆浓度外，还测定所述测试物质的全血与血浆的浓度比。为此，将测试物质以一定浓度在全血中温育20分钟。然后如上所述对样品进行处理以测定血浆中测试物质的浓度。固定浓度(concentration set)除以血浆中测得的浓度得出参数Cb/Cp。
药代动力学参数通过无室模式分析(non-compartmental analysis，NCA)来计算。用于计算参数的算法在内部过程说明中定义，并且基于药代动力学的一般教科书中所发布的规则。
主要的药代动力学参数清除率(CL)和分布体积(Vss)计算如下：
Figure BDA0003093004450000221
Figure BDA0003093004450000231
C)药物组合物的工作实施例
本发明的物质可以如下转化为药物制剂：
片剂：
组成：
100mg实施例1的化合物、50mg乳糖(一水合物)、50mg玉米淀粉、10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(来自BASF，Germany)和2mg硬脂酸镁。
片剂重量212mg。直径8mm，曲率半径12mm。
制备：
将实施例1的化合物、乳糖和淀粉的混合物用5％浓度的PVP水溶液(m/m)制粒。干燥后，将颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。将该混合物在常规压片机中压缩(参见上文有关片剂的规格)。
口服悬浮剂：
组成：
1000mg实施例1的化合物、1000mg乙醇(96％)、400mg Rhodigel(黄原胶)(来自FMC，USA)和99g水。
10ml口服悬浮剂相当于本发明的化合物的100mg的单次剂量。
制备：
将Rhodigel悬浮于乙醇中，并将实施例1的化合物加入到该悬浮液中。在搅拌的同时添加水。将混合物搅拌约6小时，直至Rhodigel的溶胀完成。

Claims (10)

1.式(I)的化合物
Figure FDA0003093004440000011
其中
R1代表三氟甲基或氯，
或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一，
用于治疗和/或预防脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一
用于治疗和/或预防脑血管动脉疾病，例如短暂性缺血发作(TIA)、缺血性中风，包括心源性中风、例如由于心房颤动引起的中风、非心源性中风、例如腔隙性中风、由于大动脉或小动脉疾病引起的中风、或由于未定原因引起的中风、隐源性中风、栓塞性中风、未定来源的栓塞性中风，或导致中风或TIA的血栓形成和/或血栓栓塞起源的事件，和/或导致外周动脉疾病的外周动脉的病症，包括外周动脉闭塞、急性肢体缺血、截肢、干预(例如血管成形术、支架植入或手术和搭桥)后的再闭塞和再狭窄，和/或支架血栓形成。
3.式(Ia)的4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺
Figure FDA0003093004440000012
或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一
用于治疗和/或预防脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病。
4.根据权利要求3所述的式(Ia)的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一
用于治疗和/或预防脑血管动脉疾病，例如短暂性缺血发作(TIA)、缺血性中风，包括心源性中风、例如由于心房颤动引起的中风、非心源性中风、例如腔隙性中风、由于大动脉或小动脉疾病引起的中风、或由于未定原因引起的中风、隐源性中风、栓塞性中风、未定来源的栓塞性中风，或导致中风或TIA的血栓形成和/或血栓栓塞起源的事件，和/或导致外周动脉疾病的外周动脉的病症，包括外周动脉闭塞、急性肢体缺血、截肢、干预(例如血管成形术、支架植入或手术和搭桥)后的再闭塞和再狭窄，和/或支架血栓形成。
5.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一
用于制备用于治疗和/或预防脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病的药物。
6.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一
用于制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物：脑血管动脉疾病，例如短暂性缺血发作(TIA)、缺血性中风，包括心源性中风、例如由于心房颤动引起的中风、非心源性中风、例如腔隙性中风、由于大动脉或小动脉疾病引起的中风、或由于未定原因引起的中风、隐源性中风、栓塞性中风、未定来源的栓塞性中风，或导致中风或TIA的血栓形成和/或血栓栓塞起源的事件，和/或导致外周动脉疾病的外周动脉的病症，包括外周动脉闭塞、急性肢体缺血、截肢、干预(例如血管成形术、支架植入或手术和搭桥)后的再闭塞和再狭窄，和/或支架血栓形成。
7.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一
用于使用治疗有效量的式(I)的化合物治疗和/或预防脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病的方法。
8.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一
用于使用治疗有效量的式(I)的化合物治疗和/或预防以下疾病的方法：脑血管动脉疾病，例如短暂性缺血发作(TIA)、缺血性中风，包括心源性中风、例如由于心房颤动引起的中风、非心源性中风、例如腔隙性中风、由于大动脉或小动脉疾病引起的中风、或由于未定原因引起的中风、隐源性中风、栓塞性中风、未定来源的栓塞性中风，或导致中风或TIA的血栓形成和/或血栓栓塞起源的事件，和/或导致外周动脉疾病的外周动脉的病症，包括外周动脉闭塞、急性肢体缺血、截肢、干预(例如血管成形术、支架植入或手术和搭桥)后的再闭塞和再狭窄，和/或支架血栓形成。
9.药物，其包含根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一，用于治疗和/或预防脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病。
10.药物，其包含根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物之一，用于治疗和/或预防脑血管动脉疾病，例如短暂性缺血发作(TIA)、缺血性中风，包括心源性中风、例如由于心房颤动引起的中风、非心源性中风、例如腔隙性中风、由于大动脉或小动脉疾病引起的中风、或由于未定原因引起的中风、隐源性中风、栓塞性中风、未定来源的栓塞性中风，或导致中风或TIA的血栓形成和/或血栓栓塞起源的事件，和/或导致外周动脉疾病的外周动脉的病症，包括外周动脉闭塞、急性肢体缺血、截肢、干预(例如血管成形术、支架植入或手术和搭桥)后的再闭塞和再狭窄，和/或支架血栓形成。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023174399A1 (zh) * 2022-03-18 2023-09-21 苏州晶云药物科技股份有限公司 取代的氧代吡啶类衍生物的晶型及其制备方法
CN116874469A (zh) * 2023-09-06 2023-10-13 成都施贝康生物医药科技有限公司 一种氧代吡啶类化合物、中间体及其制备方法和用途

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL277240B2 (en) * 2018-03-15 2024-01-01 Bayer Ag Process for the preparation of two derivatives of 4-{[(2S)-2-{4-[5-chloro-2-(1H-3,2,1-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridine -1-(2H)-yl}butenoyl]amino}-2-fluorobenzamide
CA3212645A1 (en) * 2021-03-09 2022-09-15 Bayer Aktiengesellschaft Crystalline forms of (4s)-24-chloro-4-ethyl-73-fluoro-35-methoxy-32,5-dioxo-14-(trifluoromethyl)-32h-6-aza-3(4,1)-pyridina-1(1)-[1,2,3]triazola-2(1,2),7(1)-dibenzenaheptaphane-74-carboxamide
CN116947818B (zh) * 2023-09-18 2023-12-19 成都施贝康生物医药科技有限公司 一种氧代吡啶类化合物、中间体及其制备方法和用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015120777A1 (zh) * 2014-02-14 2015-08-20 四川海思科制药有限公司 一种吡啶酮或嘧啶酮衍生物、及其制备方法和应用
CN108026072A (zh) * 2015-07-09 2018-05-11 拜耳制药股份公司 取代的氧代吡啶衍生物
CN108026083A (zh) * 2015-06-19 2018-05-11 百时美施贵宝公司 作为因子xia抑制剂的二酰胺大环
CN108137549A (zh) * 2015-08-05 2018-06-08 百时美施贵宝公司 新颖的取代的甘氨酸衍生的fxia抑制剂
CN108495850A (zh) * 2016-08-31 2018-09-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 氧代吡啶酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015120777A1 (zh) * 2014-02-14 2015-08-20 四川海思科制药有限公司 一种吡啶酮或嘧啶酮衍生物、及其制备方法和应用
CN108026083A (zh) * 2015-06-19 2018-05-11 百时美施贵宝公司 作为因子xia抑制剂的二酰胺大环
CN108026072A (zh) * 2015-07-09 2018-05-11 拜耳制药股份公司 取代的氧代吡啶衍生物
CN108137549A (zh) * 2015-08-05 2018-06-08 百时美施贵宝公司 新颖的取代的甘氨酸衍生的fxia抑制剂
CN108495850A (zh) * 2016-08-31 2018-09-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 氧代吡啶酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023174399A1 (zh) * 2022-03-18 2023-09-21 苏州晶云药物科技股份有限公司 取代的氧代吡啶类衍生物的晶型及其制备方法
CN116874469A (zh) * 2023-09-06 2023-10-13 成都施贝康生物医药科技有限公司 一种氧代吡啶类化合物、中间体及其制备方法和用途
CN116874469B (zh) * 2023-09-06 2023-11-10 成都施贝康生物医药科技有限公司 一种氧代吡啶类化合物、中间体及其制备方法和用途

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