CN116874469A - 一种氧代吡啶类化合物、中间体及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及药物合成领域，具体公开了一种氧代吡啶类化合物、中间体及其制备方法和用途。该中间体的结构如式（I）所示，该氧代吡啶类化合物的结构如式（II）所示：和
Description
技术领域
本申请涉及药物合成领域，更具体地说，它涉及一种氧代吡啶类化合物、中间体及其制备方法和用途。
背景技术
血栓栓塞病是人类和动物在存活期间，由血管内形成的异常血凝块造成的疾病。血栓形成的原因有三：即血管受损、血液改变和血流淤滞；是由许多不同疾病、不同原因引起的一组并发症。由于各种基础疾病的差异，以及血栓栓塞部位的不同，血栓病的临床上可能表现为心肌梗死、中风、深度静脉血栓(deepveinthrombosis，DVT)、肺栓塞、心房颤动和脑梗死等，尤其是以栓塞和梗塞为主要诱因的心梗、脑梗和肺梗。
凝血因子XI(FXI)是维持内源性途径所必需的一种血浆丝氨酸蛋白酶原，激活后生成活化的凝血因子XIa(FXIa)，在凝血级联反应放大过程中发挥关键作用。在凝血级联反应中，凝血酶可反馈激活FXI，活化的FXI又促使凝血酶的大量产生，从而使凝血级联反应放大。因此，针对FXIa靶点的药物可阻断内源性途径并抑制凝血级联反应的放大，从而具有抗血栓形成的作用。
近年来研究表明，相比直接的FXa抑制剂，抑制FXIa可能会出血风险更小，是抗栓防治的新靶点。已报道的FXIa抑制剂主要包括单克隆抗体、反义寡核苷酸、化学小分子、多肽或蛋白及多肽模拟物等。目前，BMS与强生联合开发的milvexian已完成临床II期试验，结果显示具有较小的出血风险。BMS的静脉注射小分子FXIa抑制剂BMS-962122的临床I期试验已经完成，已暂停研发。日本小野公司研发的小分子口服FXIa抑制剂ONO-7684进入临床I期研究。Bayer研发的BAY-2433334已完成临床II期试验，成为目前最有前景的小分子FXIa抑制剂。
关于BAY-2433334抗凝血药物，拜耳制药重点披露了一个氧代吡啶类化合物，分别如下：
该类分子结构复杂，合成难度大，放大生产极具挑战。鉴于此，本申请从结构优化的角度进行研发，以获取安全有效、特异性好和活性强的FXIa小分子抑制剂新药。
发明内容
本申请提供一种氧代吡啶类化合物、中间体及其制备方法和用途，该氧代吡啶类化合物具有优异的抗凝血作用和对FⅪa的体外亲和力。
本申请采用如下的技术方案：
第一方面，本申请提供一种如（I）所示的中间体，及其制备方法和用途，具体地：
一种如式（I）所示的中间体、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
一种上述中间体、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防血管动脉疾病的药物中的用途。
一种如式（I）所示的中间体、其立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括：
；
（1）将起始原料a与氘代甲烷发生取代反应，生成中间体b；
（2）中间体b在碱性条件下与硼酸三异丙酯发生反应，生成中间体c；
（3）中间体c在与化合物d发生偶联反应，生成中间体e；
（4）中间体e在酸性条件下发生氧化反应，生成如式（I）所示的中间体。
第二方面，本申请提供一种如（II）所示的氧代吡啶类化合物，及其制备方法和用途，具体地：
一种如式（II）所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：
一种如式（II）所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐的制备方法，其包括：
；
（1）将如式（I）所示的中间体与化合物g在碱性条件下发生取代反应，生成中间体h；
（2）中间体h在碱性条件下发生水解反应，生成中间体j；
（3）中间体j在碱性条件下生成式（II）化合物。
一种式II所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防血栓形成或血栓栓塞病症的药物的用途。
进一步地，上述血栓形成或血栓栓塞病症为与凝血因子XIa受体相关的脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病。
进一步地，上述脑血管动脉疾病包括但不限于短暂性缺血发作(TIA)、缺血性中风或导致中风或TIA的血栓形成和/或血栓栓塞起源的事件；上述外周动脉疾病包括但不限于外周动脉闭塞、急性肢体缺血、截肢、干预(例如血管成形术、支架植入或手术和搭桥)后的再闭塞和再狭窄，和/或支架血栓形成。
进一步地，上述缺血性中风包括但不限于心源性中风、非心源性中风、由于大动脉或小动脉疾病引起的中风、由于未定原因引起的中风、隐源性中风、栓塞性中风或未定来源的栓塞性中风。
进一步地，上述心源性中风包括但不限于由于心房颤动引起的中风；上述非心源性中风包括但不限于腔隙性中风。
一种药物，其包含化合物（II）、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或辅料。
进一步地，上述药物用于治疗和/或预防血栓形成或血栓栓塞病症。
一种凝血因子FXIa抑制剂，其包含化合物（II）、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
本申请提供式I所示中间体，及其对应的式II所示氧代吡啶类化合物，相对于BAY-2433334披露的抗凝血药物，具有更好的体外FXIa抑制作用和体外抗人血浆凝血作用；且大鼠体内药代动力学显示，本申请式II化合物具有更高的AUC，由此说明本申请在达到相同药效时所需要的剂量更低，安全风险更低；同时本申请式II化合物的体内代谢更快，能够进一步避免因长时间作用而增加出血的风险。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围，实施例中未注明的具体条件，按照常规条件或者制造商建议的条件进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐均可选择实施例的合成路线进行制备，并根据取代基或成盐的需要，对反应原料和反应溶剂的常规条件加以调整，这些都是本领域的技术人员在本发明公开内容的基础上可以实现的。此外，本发明的柱层析在没有特别说明的情况下指硅胶柱层析，洗脱溶剂在没有特别说明的情况下可以结合反应溶剂与本领域技术人员的公知常识或者常用手段确定单一或者混合洗脱溶剂。
本申请提供了一种新型的新型氧代吡啶类化合物，其中间体以及相对应的制备方法如实施例1-2所示。
本申请还提供了该化合物用于治疗和/或预防病症的用途，尤其是在治疗和/或预防血栓形成或血栓栓塞病症的药物的用途。优选血栓形成或血栓栓塞病症，和/或血栓形成或血栓栓塞并发症。
对本发明而言，“血栓形成或血栓栓塞病症”包括在动脉和静脉血管系统中发生并可用本发明的化合物治疗的病症，特别是在心脏的冠状动脉中的病症，如急性冠脉综合征(ACS)、存在ST段抬高(STEMI)和无ST段抬高(非STEMI)的心肌梗死、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、在冠状动脉介入术如血管成形术、支架植入或主动脉冠状动脉搭桥术后的再闭塞和再狭窄，以及其它脉管中的血栓形成或血栓栓塞病症，其导致外周动脉闭塞性病症、肺栓塞、静脉血栓栓塞、静脉血栓形成，特别是在下肢深静脉和肾静脉中，短暂性脑缺血发作以及血栓形成性中风和血栓栓塞性中风。
更为优选地，血栓形成或血栓栓塞病症为与凝血因子FXIa受体相关的脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病。
上述与凝血因子FXIa受体相关的脑血管动脉疾病，包括但不限于：短暂性缺血发作(TIA)、缺血性中风或导致中风或TIA的血栓形成和/或血栓栓塞起源的病症；
其中，短暂性缺血发作(TIA)或缺血性中风，包括心源性中风（如由于心房颤动引起的中风）、非心源性中风（如腔隙性中风）、由于大动脉或小动脉疾病引起的中风或由于未定原因引起的中风、隐源性中风、栓塞性中风、未定来源的栓塞性中风。
上述与凝血因子FXIa受体相关的外周动脉疾病，包括但不限于：外周动脉闭塞、急性肢体缺血、截肢、干预(例如血管成形术、支架植入或手术和搭桥)后的再闭塞和再狭窄，和/或支架血栓形成。
本实施方式中化合物的结构是核磁共振（1H NMR）或液质联用（LC-MS）来确定的。
液质联用仪（LC-MS）为安捷伦G6120B（与液相Agilent 1260配用）；核磁共振仪（1HNMR）为Bruker AVANCE-400或Bruker AVANCE-800，核磁共振（1H NMR）位移（δ）以百万分之一（ppm）的单位给出，内标为四甲基硅烷（TMS），化学位移是以10-6（ppm）作为单位给出。
本发明的术语“室温”是指温度处于10～30℃之间。
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
实施例1
本实施例提供一种中间体（I）：5-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-6-（甲氧基-d3）哒嗪-3（2H）-酮，合成路线如下：
步骤1：中间体b的制备
取6-甲氧基哒嗪-3-醇（2g，15.8 mmol），加入40ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，加入碳酸铯（10.3g，31.6mmol），冷却至0℃，滴加氘代碘甲烷（3.5g，24.1mmol），约30分钟加完，加毕，室温搅拌反应4小时。加入乙酸乙酯（EA）、水，萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得到2.7g粗品，柱层析提纯，得到2g中间体b。收率：88.42%，HPLC纯度：98.81%。
ESI-MS:m/z=144.1 (M+H)+。
步骤2：中间体c的制备
取二异丙胺(1.7g，16.8mmol)溶于20ml四氢呋喃(THF)，冷却至-60℃以下，滴加6.4ml，2.5M的正丁基锂正己烷溶液，约1小时加完，加毕，-60℃搅拌反应15分钟，滴加化合物b（2g，14.0mmol）的5ml THF溶液，用时约1小时，加毕，-60℃搅拌反应2小时，滴加硼酸三异丙酯（2.9g，15.4mmol），用时30分钟，加毕，慢慢升温至室温（20℃），搅拌反应30分钟。 滴加3g醋酸和15g水的混合液，终止反应。加毕，室温搅拌30分钟。蒸出有机溶剂，加入少许水，室温搅拌15分钟，过滤，滤饼用水洗，70℃真空干燥得到2.1g固体，即为中间体c。收率80.22%，HPLC纯度：98.12%。
ESI-MS:m/z=188.1 (M+H)+。
步骤3：中间体e的制备
取化合物d（2.64g，8.1mmol），Pd(amphos)Cl2（86mg，0.12mmol）悬浮于20ml叔戊醇中，加热至85℃，滴加化合物c（1.8g，9.63mmol）、碳酸钠（2.6g，24.5mmol）、20ml水的混合溶液，用时约1小时，加毕，85℃反应1小时。冷却至室温，加入EA/水萃取处理，分出水层，有机层依次用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得到3.6g粗品。柱层析提纯，得到2.3g中间体e。收率73.04%，HPLC纯度：98.24%。
ESI-MS:m/z=389.1 (M+H)+。
步骤4：中间体I的制备
取化合物e（2.3g，5.92mmol）、无水氯化锂（1.3g，30.7mmol）、对甲苯磺酸一水合物（2.2g，11.6mmol）和20ml异丙醇混合，加热回流反应16小时。冷却至室温，蒸出一半溶剂，加入30ml水，室温搅拌15分钟，过滤，滤饼用水洗，70℃真空干燥，得到1.68g固体，即中间体I。收率：75.73%，HPLC纯度：96.16%。
ESI-MS:m/z=375.1 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:12.92 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 – 7.92(m, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 5.88 (s, 1H)。
实施例2
本实施例提供一种式II化合物：（S） -4-（2-（4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-3-（甲氧基-d3）-6-氧代哒嗪-1（6H）-基）丁酰胺基）-2-氟苯甲酰胺，其合成路线如下：
步骤1：中间体h的制备
25ml反应瓶加入实施例1制备的中间体I（637mg，1.7mmol）、四甲基胍（681mg，5.91mmol）、异丙醇6ml和丙酮1.5ml，室温搅拌15分钟，加入化合物g（592mg，1.86mmol），室温搅拌反应过夜。次日，加入水终止反应，加入EA萃取，分出水层，有机层依次用饱和氯化铵洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂,层析柱分离纯化，收集产物，得到854mg纯品。收率82.09%，纯度为98.86%。
ESI-MS:m/z=612.1(M+H)+。
步骤2：中间体j的制备
25ml反应瓶加入化合物h（514mg，0.84mmol），甲醇6ml，搅拌溶解，冷却至0℃。称取氢氧化锂一水合物（71mg，1.69mmol）溶于3ml水中，滴加入反应瓶，加毕，室温反应2h。加入水终止反应，5%柠檬酸调pH至弱酸性，加入EA萃取，分出水层，有机层依次用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，柱层析，收集目标物得到410mg中间体j，收率81.63%，纯度为97.12%。
ESI-MS:m/z=598.1 (M+H)+。
步骤3：化合物II的制备
50ml反应瓶加入中间体j(0. 30g，0.50mmol)、氯化铵（71.6mg，1.34mmol)、HBTU(0.31g，0.8mmol)及30ml乙腈，冷却至5-10℃。加入二异丙基乙基胺(DIPEA) (0.42g，3.21mmol)，5-10℃反应1小时，室温反应30分钟。将反应液加入冷水中，乙酸乙酯萃取，5%柠檬酸洗，饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，丙酮/水重结晶，得218mg化合物II，收率73.03%，纯度98.80%。
ESI-MS:m/z=597.1 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.78 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.88 – 7.77(m, 3H), 7.72 – 7.61 (m, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.54(s, 1H), 2.18 – 2.00 (m, 2H), 0.78 (t, 3H)。
对比例1
(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丁酰胺基)-2-氟苯甲酰胺
根据现有技术中描述方法合成，纯度：98.5%。
ESI-MS: m/z =593.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.78 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.88 – 7.77(m, 3H), 7.72 – 7.61 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54(s, 1H), 5.52 (dd, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.18 – 2.00 (m, 2H), 0.78 (t, 3H)。
试验例1：对凝血因子FXIa的抑制作用
1.试验样品
实施例2提供的化合物II及对比例1。
2.试验步骤
1) 配制实验缓冲液(50mMHEPES，5mMKCl，145mMNaCl，1mg/mlPEG8000，pH7.4)，平衡至室温。
2) 制备10X化合物工作液。
3) 配制0.8nM Human FXIa工作液(2X)，混匀待用。
4) 加入20μL步骤3)中的FXIa工作液至384孔板(Coring，3702)所有实验孔中，200g，RT，离心10s。
5) 加入4μL步骤2)中的化合物工作液至384孔板中相应实验孔中，200g，RT，离心10s，然后将工作板置于25℃孵育20min。
6) 配制750μM S-2366工作液(2.5X)（品牌:Chromogenix），混匀待用。
7) 加入16μL步骤6)中的S-2366工作液至384孔板中所有实验孔中，200g，RT，离心10s，然后将工作板置于37℃孵育45min。
8) 孵育完成后，利用EnVision读取OD405nm 的吸收值，并收集数据。
设置5个浓度，即为：200nM、40nM、8nM、1.6nM、0.32nM，检测IC50值。
3. 数据分析
1) Z’ factor = 1-3*(SDMax+SDMin)/(MeanMax-MeanMin)；
2) CVMax= (SDMax/MeanMax)*100%；
3) CVMin= (SDMin/MeanMin)*100%；
4) S/B = Singal/Background；
5) 空白对照：0.1% DMSO； 阳性对照 : 对比例1；
6) IC50的计算公式:
Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。
X: 化合物浓度log值； Y : 抑制率（Inhibition%）；Top指最大响应值；Bottom指基线响应值；HillSlope指曲线的坡度。
4.试验结果
试验结果如表1所示，同摩尔浓度条件下，本发明的化合物II的 IC50值小于对比例1。由此说明，化合物II对FXIa的体外抑制活性，优于对比例1化合物。
表1 凝血因子FXIa抑制剂活性测定（IC50）
；
试验例2：人血浆体外抗凝血作用的测定
1. 试验样品
实施例2提供的化合物II及对比例1。
2. 试验方法
使用枸橼酸钠（1：9）抗凝管，采集健康人血液后，立即将其与抗凝剂充分混匀，并以4000r/min常温离心15分钟，离心结束后用移液器吸取血浆样本，冷冻（-80℃）备用。
称取适量化合物，用100%DMSO配制成10~100mM母液（具体母液浓度根据化合物性质决定）；再配制成以健康人血浆为溶液的不同浓度的工作液（具体分别为：0、0.3、1、3、10、30、60、100、300μM），充分混匀；37℃，孵育3min后上机（型号是CS-2000I）进行活化部分凝血活酶时间（APTT）的测定。
3. 数据处理
用GraphPad Prism 软件进行曲线拟合，计算EC150值，即相对空白对照组，APTT延长50%所对应化合物的有效浓度。
4. 实验结果
结果如表2所示，所测试化合物II的APTT EC150优于对比例1化合物。由此说明，本申请化合物II的在体外的凝血作用优于对比例1化合物。
表2人血浆体外抗凝血作用的测定结果
试验例3：大鼠药代动力学研究
1.试验样品
实施例2化合物II及对比例1。
2.受试物配制方法及环境要求
受试物的配制均在配制室的常规工作台进行。
建方法的储备液配制：根据配药规程配制，采用甲醇为溶剂分别配置1.00mg/mL的实施例化合物II及对比例1储备液。
大鼠给药溶液配制：使用0.5%CMC-Na为溶媒配制。口服给药浓度为30mg/mL。
3.试验操作
（2）给药与样品采集
大鼠给药前禁食12h，饮水自由。实验使用12只SD大鼠，雌雄各半，分为2组，每组6只。
给药前采集空白血，给药后按预定时间点采血：2min、5min、10min、15min、30min、45min、1h、2h、3h、5h、7h、24h，采血约0.5mL，置EDTA-K2管中，离心分离血浆，并置于-80℃保存。
（3）动物处置
实验结束后，按照机构SOP对所有动物实施安乐死。
（4）仪器
液相-质谱联用分析系统（LC-MS/MS），包括岛津公司LC-20AD系列二元泵和SIL-20AC自动进样器以及AB公司API-4000 Q-Trap质谱检测器（含ESI离子源），色谱柱：ODS-C18(4.6×50 mm, 3 µm)。
（5）样品处理
标准曲线样品处理：制备一系列含不同浓度对比例1和化合物1的工作液。取20 μL的工作液，加入100μL空白血浆样品，涡旋混合，再加入300 μL含40 ng/mL 普萘洛尔内标的乙腈溶液，涡旋混合，于4℃、14000g离心半小时，取上清液进行LC-MS/MS检测。
大鼠血浆样品处理：取20 μL乙腈，加入100μL血浆样品，涡旋混合，再加入300 μL含40 ng/mL 普萘洛尔内标的乙腈溶液，涡旋混合，于4℃、14000g离心半小时，取上清液进行检测。
（6）药物代谢动力学分析
根据药物的血浆浓度数据，采用DAS 2.0软件进行计算药物代谢动力学参数。
4.结果
大鼠口服给药的药代动力学研究的实验结果如下表所示，实施例化合物II与对比例1相比，具有更优的吸收，AUC(0-t)显著提高，说明达到相同的药效，本发明化合物II给药剂量更低。同时，出人意料的是，相较于对比例1，化合物II的半衰期较短，具有快速消除的药代动力学特征，潜在出血的安全风险更低。
表3 大鼠药代动力学比较结果
试验例4：大鼠体内连续给药对一般状态和摄食量的影响
1.试验药物
对比例1和实施例2的化合物II。
2.试验方案
健康成年SD大鼠30只，随机分成3组，每组雌雄各半，分为空白组、对比例1组、化合物II组，每组10只，分别口服灌胃给予药物，给药方案见下表，连续给药14天，每天1次，空白组给予相同体积的溶媒，给药后观察并记录药物对大鼠一般状态和摄食量的影响。
表4连续给药方案
3.试验结果
各组连续灌胃给药14天后大鼠的一般状态研究中，对比例1组的大鼠出现1/3以上动物的竖毛、活动减退；其余各组均未见明显异常。
各组连续灌胃给药14天后大鼠的摄食量观察结果见下表。
表5大鼠摄食量观察结果（末次给药后24h内）
注：**P<0.01vs空白组
从上表看出，与空白组相比，对比例1组大鼠在末次给药后24小时内摄食量显著降低（P<0.001）； 化合物II组大鼠在末次给药后24小时内摄食量与空白组摄食量基本一致，无统计学差异。证明本发明化合物安全性更高，组织毒性风险低。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (10)
1.一种如式（I）所示的中间体、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
。
2.一种权利要求1所述的中间体、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防血管动脉疾病的药物中的用途。
3.一种如式（I）所示的中间体、其立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，其包括：
；
将起始原料a与氘代甲烷发生取代反应，生成中间体b；
所述中间体b在碱性条件下与硼酸三异丙酯发生反应，生成中间体c；
所述中间体c在与化合物d发生偶联反应，生成中间体e；
所述中间体e在酸性条件下发生氧化反应，生成如式（I）所示的中间体。
4.一种如式（II）所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
。
5.一种如式（II）所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，其包括：
；
将如权利要求1所述的如式（I）所示的中间体与化合物g在碱性条件下发生取代反应，生成中间体h；
所述中间体h在碱性条件下发生水解反应，生成中间体j；
所述中间体j在碱性条件下生成式（II）化合物。
6.一种权利要求4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防血栓形成或血栓栓塞病症的药物的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述血栓形成或血栓栓塞病症为与凝血因子XIa受体相关的脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病。
8.一种药物，其包含如权利要求4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或辅料。
9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，其用于治疗和/或预防血栓形成或血栓栓塞病症。
10.一种凝血因子FXIa抑制剂，其特征在于，其包含如权利要求4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
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