CN106265544B - 注射用左卡尼汀组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种注射用左卡尼汀组合物及其制备方法。注射用左卡尼汀组合物组成包括如下：左卡尼汀、氨甲环酸、甘露醇、甘氨酸。本发明注射用左卡尼汀组合物具有显著优异的冻干结构、平均粒径及孔隙率，可以有效提高注射用左卡尼汀组合物的复溶性能并保障该性能在其制剂有效期内的稳定性和一致性。

Description

注射用左卡尼汀组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种注射用左卡尼汀组合物及其制备方法。
背景技术
左卡尼汀化学名称为(R)-3-羧基-2-羟基N，N，N-三甲基-1-丙胺氢氧化物，为白色结晶性粉末，具有强引湿性。
其结构式为：
分子式：C7H15NO3
分子量：161.20。
药理作用左卡尼汀是哺乳动物能量代谢中需要的体内天然物质，其主要功能是促进脂类代谢。在缺氧、缺血时，脂酰-CoA堆积，线粒体内的长链脂酰卡尼汀也堆积，游离卡尼汀因大量消耗而减低。缺血缺氧导致ATP水平下降，细胞膜和亚细胞膜通透性升高，堆积的脂酰-CoA可致膜结构改变，膜相崩解而导致细胞死亡。另外，缺氧时以糖无氧酵解为主，脂肪酸等堆积导致酸中毒，离子紊乱，细胞自溶死亡。足够量的游离卡尼汀可使堆积的脂酰-CoA进入线粒体内，减少其对腺嘌呤核苷酸转位酶的抑制，使氧化磷酸化得以顺利进行。左卡尼汀是肌肉细胞尤其是心肌细胞的主要能量来源，脑、肾等许多组织器官亦主要靠脂肪酸氧化供能。卡尼汀还能增加NADH细胞色素C还原酶、细胞色素氧化酶的活性，加速ATP的产生，参与某些药物的解毒作用。对于各种组织缺血缺氧，左卡尼汀通过增加能量产生而提高组织器官的供能。左卡尼汀的其他功能有：中等长链脂肪酸的氧化作用；脂肪酸过氧化物酶的氧化作用；对结合的辅酶A和游离辅酶A二者比率的缓冲作用，从酮类物质、丙酮酸、氨基酸(包括支链氨基酸)中产生能量，去除过高辅酶A的毒性，调节血中氨浓度。毒理作用对鼠伤寒沙门氏菌、酿酒酵母菌、人体酵母菌致突变试验表明，左卡尼汀无致突变性。没有长期的动物研究来评估左可尼汀是否具有潜在的致癌性。在鼠和兔的生殖研究中，按体表面积计3.8倍的人用剂量对生殖器或胎儿未造成损害，然而，没有足够满意的对怀孕妇女的研究，由于动物生殖研究并不能预示人类反应，这种药只有在孕妇确需要时才能使用。
按20mg/kg的剂量，在3分钟内缓慢静脉注射后，血浆左卡尼汀符合二室模型。单次静脉给药，在0～24小时内，大约76％的左卡尼汀经尿排出。不计内源性左卡尼汀，血浆左卡尼汀的平均分布半衰期为0.585小时，平均始末清除半衰期为17.4小时，总的人体清除率平均为4.0L/小时，本品不与血浆蛋白或白蛋白结合。主要代谢产物为三甲胺-N-氧化物和3H-r-丁酸甜菜碱，约有58-65％由尿和粪排泄。
主要为一过性的恶心和呕吐，身体出现特殊气味，恶心和胃炎不常发生，由于引起这些反应的病理复杂，很难估测这些反应的发生率。口服或静脉注射左卡尼汀引起癫痫发作，不论先前是否有癫痫病史，先前有癫痫发作的患者，可诱发癫痫或使癫痫加重。在一项慢性血透患者双盲，安慰剂对照试验中，出现的不良反应(不考虑因果关系，仅报道发生率≥5％的反应)主要有：全身系统：胸痛，感冒症状，头痛，注射部位反应，疼痛等；心血管系统：心血管异常，高血压，低血压，心动过速等；消化系统：腹泻，消化不良，恶心，呕吐等；内分泌系统：甲状腺异常等；血液淋巴系统：贫血等；代谢系统：高钙血症，高钾血症，血容量增多症等；神经系统：头晕，失眠，压抑等；呼吸系统：咳嗽，咽喉炎，鼻炎等；皮肤：瘙痒，皮症；泌尿系统：肾功能异常等。
尿毒症患者由于肾功能衰竭，其排泄和内分泌功能严重受损耗，因而肾脏合成左卡尼汀量降低。有时患者出现食欲不振、乏力、恶心、呕吐等症状，这是由于此类患者酸碱平衡失调及体内毒素的不断蓄积造成的，同时尿毒症患者有很多导致左卡尼汀量减少的因素，如需要低优质蛋白饮食，因而使含有丰富左卡尼汀的很多食物(如：乳制品、肉类等)摄入不足，从而导致左卡尼汀量从食物中摄取量减少。由于左卡尼汀优良的水溶性，与血浆蛋白结合不容易，分子量小，所以尿毒症患者在血液透析过程中左卡尼汀被大量清除，每次透析过程中大约可清除50％～70％的基础值，而正常人肾脏对左卡尼汀的清除率为1～3ml/min，而血透期间血浆左卡尼汀的清除率为130ml/min，从而使血浆和组织中的左卡尼汀浓度减少。
由于左卡尼汀配制药液固含量较高，很难形成完整的水汽通道，不利于制品中水汽的升华，因此冷冻干燥的周期也较长，同时该产品随着板层温度的升高，按现有技术进行冻干时必然出现骨架及冻干微结构塌陷，就这些缺陷而言，冷冻干燥周期较长还仅仅是限制了注射用左卡尼汀组合物生产效率的提高，按现有技术进行冻干时出现的骨架及冻干微结构塌陷则直接关系到最终产品的质量，这是因为，骨架及冻干微结构塌陷直接影响到了甚至不符合药典规定，造成整批药品的报废。即便是出厂时复溶性能较好的注射用左卡尼汀组合物，由于骨架及冻干微结构塌陷的存在，在放置过程中微结构塌陷继续延伸，导致整个冻干孔隙结构进一步破坏，使得复溶性能逐渐变差。
发明内容
本发明的目的是提供一种注射用左卡尼汀组合物，有效避免了注射用左卡尼汀组合物骨架及冻干微结构塌陷，从而从根本上保障其复溶性能，临床用药的安全性更有保证，此外，注射用左卡尼汀组合物使得恶心和呕吐的不良反应发生降低；本发明同时提供了注射用左卡尼汀组合物的制备方法，科学合理、简单易行。
本发明所述的注射用左卡尼汀组合物，组成包括如下，以重量份数计：
本发明所述的注射用左卡尼汀组合物，优选组成包括如下，以重量份数计：
本发明所述的注射用左卡尼汀组合物的制备方法，步骤如下：
(1)配制：称取左卡尼汀、氨甲环酸、甘露醇和甘氨酸置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用pH调节剂调pH，得到药液；
(2)脱炭、无菌过滤：在药液中加入针用活性炭，继续搅拌，并将药液加热并保温，钛棒粗滤，微孔滤膜精滤；
(3)无菌分装：将步聚(2)过滤后药液，分装于西林瓶内，半加塞；
(4)真空冷冻干燥：-45～-40℃预冻3～5小时，-10℃保持7～8小时，10℃保持6～7小时，50℃再干燥5小时；
(5)压塞、扎盖、包装、全检、入库。
步骤(1)中所述的pH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸或硫酸中的一种或几种，优选0.1mol/L盐酸溶液。
步骤(1)中所述的pH为5.7～6.3。
步骤(2)中所述的针用活性炭的加入量为药液重量的0.01～0.3％。
步骤(2)中所述的加热温度为45℃。
步骤(2)中所述的保温时间为30分钟。
步骤(2)中所述的微孔滤膜的孔径为0.22μm。
上述制备方法中，经冻干的产品中仅含左卡尼汀、氨甲环酸、甘露醇、甘氨酸和pH调节剂，成品中组分与步骤(1)中配制的比例没有实质性变化。
本发明注射用左卡尼汀组合物是含有左卡尼汀、氨甲环酸、甘露醇和甘氨酸的冻干粉。
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
本发明处方中引入氨甲环酸、甘氨酸，值得注意的是氨甲环酸的用量远低于正常给药剂量。冻干时出现的骨架及冻干微结构发生改变，进而提高冻干效率，并且避免了骨架及冻干微结构塌陷对产品质量产生的不利影响，从而从根本上保障其复溶性能。
该注射用左卡尼汀组合物具有显著优异的冻干结构、平均粒径及孔隙率，可以有效提高注射用左卡尼汀组合物的复溶性能并保障该性能在其制剂有效期内的稳定性和一致性。
此外，经小鼠实验发现该注射用左卡尼汀组合物，可降低左卡尼汀恶心和呕吐的不良反应。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
处方：
配制：称取左卡尼汀、氨甲环酸、甘露醇和甘氨酸，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用pH调节剂调pH至5.7，得到药液；
脱炭、无菌过滤：加入药液重量0.01％的针用活性炭，继续搅拌，并将药液加热至45℃保温30分钟，钛棒粗滤，0.22μm微孔滤膜精滤；
无菌分装：将过滤后药液，按8ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：-45℃～-40℃预冻3～5小时，-10℃保持7～8小时，10℃保持6～7小时，50℃再干燥5小时；
压塞、扎盖、包装、全检、入库。
实施例2
处方：
配制：称取左卡尼汀、氨甲环酸、甘露醇和甘氨酸，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用pH调节剂调pH至6.3，得到药液；
脱炭、无菌过滤：加入药液重量0.3％的针用活性炭，继续搅拌，并将药液加热至45℃保温30分钟，钛棒粗滤，0.22μm微孔滤膜精滤；
无菌分装：将过滤后药液，按8ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：-45℃～-40℃预冻3～5小时，-10℃保持7～8小时，10℃保持6～7小时，50℃再干燥5小时；
压塞、扎盖、包装、全检、入库。
实施例3
处方：
配制：称取左卡尼汀、氨甲环酸、甘露醇和甘氨酸，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用pH调节剂调pH至6.1，得到药液；
脱炭、无菌过滤：加入药液重量0.1％的针用活性炭，继续搅拌，并将药液加热至45℃保温30分钟，钛棒粗滤，0.22μm微孔滤膜精滤；
无菌分装：将过滤后药液，按8ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：-45℃～-40℃预冻3～5小时，-10℃保持7～8小时，10℃保持6～7小时，50℃再干燥5小时；
压塞、扎盖、包装、全检、入库。
实施例4
处方：
配制：称取左卡尼汀、氨甲环酸、甘露醇和甘氨酸，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用pH调节剂调pH至6.2，得到药液；
脱炭、无菌过滤：加入药液重量0.1％的针用活性炭，继续搅拌，并将药液加热至45℃保温30分钟，钛棒粗滤，0.22μm微孔滤膜精滤；
无菌分装：将过滤后药液，按8ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：-45℃～-40℃预冻3～5小时，-10℃保持7～8小时，10℃保持6～7小时，50℃再干燥5小时；
压塞、扎盖、包装、全检、入库。
实施例5
处方：
配制：称取左卡尼汀、氨甲环酸、甘露醇和甘氨酸，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用pH调节剂调pH至5.7，得到药液；
脱炭、无菌过滤：加入药液重量0.3％的针用活性炭，继续搅拌，并将药液加热至45℃保温30分钟，钛棒粗滤，0.22μm微孔滤膜精滤；
无菌分装：将过滤后药液，按8ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：-45℃～-40℃预冻3～5小时，-10℃保持7～8小时，10℃保持6～7小时，50℃再干燥5小时；
压塞、扎盖、包装、全检、入库。
实施例6
处方：
配制：称取左卡尼汀、氨甲环酸、甘露醇和甘氨酸，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用pH调节剂调pH至6.0，得到药液；
脱炭、无菌过滤：加入药液重量0.25％的针用活性炭，继续搅拌，并将药液加热至45℃保温30分钟，钛棒粗滤，0.22μm微孔滤膜精滤；
无菌分装：将过滤后药液，按8ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：-45℃～-40℃预冻3～5小时，-10℃保持7～8小时，10℃保持6～7小时，50℃再干燥5小时；
压塞、扎盖、包装、全检、入库。
实施例7
处方：
配制：称取左卡尼汀、氨甲环酸、甘露醇和甘氨酸，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用pH调节剂调pH至6.1，得到药液；
脱炭、无菌过滤：加入药液重量0.2％的针用活性炭，继续搅拌，并将药液加热至45℃保温30分钟，钛棒粗滤，0.22μm微孔滤膜精滤；
无菌分装：将过滤后药液，按8ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：-45℃～-40℃预冻3～5小时，-10℃保持7～8小时，10℃保持6～7小时，50℃再干燥5小时；
压塞、扎盖、包装、全检、入库。
实施例8
处方：
配制：称取左卡尼汀、氨甲环酸、甘露醇和甘氨酸，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用pH调节剂调pH至6.0，得到药液；
脱炭、无菌过滤：加入药液重量0.2％的针用活性炭，继续搅拌，并将药液加热至45℃保温30分钟，钛棒粗滤，0.22μm微孔滤膜精滤；
无菌分装：将过滤后药液，按8ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：-45℃～-40℃预冻3～5小时，-10℃保持7～8小时，10℃保持6～7小时，50℃再干燥5小时；
压塞、扎盖、包装、全检、入库。
实施例9
处方：
配制：称取左卡尼汀、氨甲环酸、甘露醇和甘氨酸，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用pH调节剂调pH至6.0，得到药液；
脱炭、无菌过滤：加入药液重量0.15％的针用活性炭，继续搅拌，并将药液加热至45℃保温30分钟，钛棒粗滤，0.22μm微孔滤膜精滤；
无菌分装：将过滤后药液，按8ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：-45℃～-40℃预冻3～5小时，-10℃保持7～8小时，10℃保持6～7小时，50℃再干燥5小时；
压塞、扎盖、包装、全检、入库。
实施例10
处方：
配制：称取左卡尼汀、氨甲环酸、甘露醇和甘氨酸，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用pH调节剂调pH至6.1，得到药液；
脱炭、无菌过滤：加入药液重量0.2％的针用活性炭，继续搅拌，并将药液加热至45℃保温30分钟，钛棒粗滤，0.22μm微孔滤膜精滤；
无菌分装：将过滤后药液，按8ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：-45℃～-40℃预冻3～5小时，-10℃保持7～8小时，10℃保持6～7小时，50℃再干燥5小时；
压塞、扎盖、包装、全检、入库。
实施例11
处方：
配制：称取左卡尼汀、氨甲环酸、甘露醇和甘氨酸，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用pH调节剂调pH至6.0，得到药液；
脱炭、无菌过滤：加入药液重量0.2％的针用活性炭，继续搅拌，并将药液加热至45℃保温30分钟，钛棒粗滤，0.22μm微孔滤膜精滤；
无菌分装：将过滤后药液，按8ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：-45℃～-40℃预冻3～5小时，-10℃保持7～8小时，10℃保持6～7小时，50℃再干燥5小时；
压塞、扎盖、包装、全检、入库。
对比例1
处方：
左卡尼汀 10kg
甘露醇 10kg
注射用水 加至 80kg
配制：称取左卡尼汀和甘露醇，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用pH调节剂调pH至6.0，得到药液；
脱炭、无菌过滤：加入药液重量0.2％的针用活性炭，继续搅拌，并将药液加热至45℃保温30分钟，钛棒粗滤，0.22μm微孔滤膜精滤；
无菌分装：将过滤后药液，按8ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：-45℃～-40℃预冻3～5小时，-10℃保持7～8小时，10℃保持6～7小时，50℃再干燥5小时；
压塞、扎盖、包装、全检、入库。
对实施例1～11和对比例1制得的产品进行检测，通过F-Sorb 3400-孔隙率测定仪氮吸附连续流动法测定计算其平均粒径及孔隙率，同时进行复溶性及长期放置稳定性考察，发现各实施例均为疏松块状物，骨架及冻干微结构良好，能够快速复溶，可见异物和澄清度均符合规定，平均粒径在95nm～115nm之间，孔隙率在95％～99％之间。平均粒径、孔隙率具体结果见表1。
表1实施例1～11和对比例1的平均粒径、孔隙率具体结果
可以看出，本发明在平均粒径、孔隙率、复溶速度具有的优势，确保左卡尼汀组合物的复溶性能，并且不溶性微粒少，可大幅降低临床使用时因不溶性微粒引起的毛细血管栓塞等用药风险。
对实施例1～11与对比例1制得的产品置常温避光条件下进行稳定性考察，平均粒径、孔隙率稳定性考察结果见表2。
表2实施例1～11与对比例1制得的产品平均粒径、孔隙率稳定性考察结果
对实施例1～11与对比例1制得的产品置常温避光条件下进行稳定性考察，澄清度稳定性考察结果见表3。
表3实施例1～11与对比例1制得的产品澄清度稳定性考察结果
对实施例1～11与对比例1制得的产品置常温避光条件下进行稳定性考察，不溶性微粒稳定性考察结果见表4。
表4实施例1～11与对比例1制得的产品不溶性微粒稳定性考察结果
由稳定性考察结果可以得出，产品常温避光条件下保存，36个月内质量稳定。
小鼠试验显示，本发明能够显著降低恶心和呕吐的不良反应的发生。
昆明小鼠，雄性，6周龄，60只，平均分为两组。第一给药周期：实施例11和对比例1所得产品每西林瓶用8ml注射用水溶解，两组分别尾静脉注射，剂量为20mg/kg(以左卡尼汀计)，每日一次，连续3天，注射后观察小鼠恶心和呕吐反应。清洗期15天。第二给药周期：两组互换，尾静脉注射，剂量为20mg/kg(以左卡尼汀计)，每日一次，连续3天，注射后观察小鼠恶心和呕吐反应。清洗期15天。第三给药周期，两组分别尾静脉注射给予实施例3和实施例8产品(每西林瓶用8ml注射用水溶解)，剂量为20mg/kg(以左卡尼汀计)，每日一次，连续3天，注射后观察小鼠恶心和呕吐反应。
实验结果，第一给药周期对比例1小鼠3次给药出现恶心呕吐的数量分别为8、7、8只，给予实施例11的小鼠3次给药均未出现恶心呕吐的不良反应。第二给药周期对比例1小鼠3次给药出现恶心呕吐的数量分别为5、7、7只，给予实施例11的小鼠3次给药均未出现恶心呕吐的不良反应。第三给药周期给予实施例3和实施例8的小鼠3次给药均未出现恶心呕吐的不良反应。说明本发明能够降低恶心和呕吐的不良反应的发生。

Claims (9)

1.一种注射用左卡尼汀组合物，其特征在于，该组合物为冻干粉针剂，由以下重量份数的成分组成：
2.一种注射用左卡尼汀组合物，其特征在于，该组合物为冻干粉针剂，由以下重量份数的成分组成：
3.一种权利要求1或2所述的注射用左卡尼汀组合物的制备方法，其特征在于步骤如下：
(1)配制：称取左卡尼汀、氨甲环酸、甘露醇和甘氨酸置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用pH调节剂调pH，得到药液；
(2)脱炭、无菌过滤：在药液中加入针用活性炭，继续搅拌，并将药液加热并保温，钛棒粗滤，微孔滤膜精滤；
(3)无菌分装：将步聚(2)过滤后药液，分装于西林瓶内，半加塞；
(4)真空冷冻干燥：-45～-40℃预冻3～5小时，-10℃保持7～8小时，10℃保持6～7小时，50℃再干燥5小时；
(5)压塞、扎盖、包装、全检、入库。
4.根据权利要求3所述的注射用左卡尼汀组合物的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的pH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸或硫酸中的一种或几种。
5.根据权利要求3所述的注射用左卡尼汀组合物的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的pH为5.7～6.3。
6.根据权利要求3所述的注射用左卡尼汀组合物的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的针用活性炭的加入量为药液重量的0.01～0.3％。
7.根据权利要求3所述的注射用左卡尼汀组合物的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的加热温度为45℃。
8.根据权利要求3所述的注射用左卡尼汀组合物的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的保温时间为30分钟。
9.根据权利要求3所述的注射用左卡尼汀组合物的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的微孔滤膜的孔径为0.22μm。
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