CN109953949B - 一种左卡尼汀注射制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种左卡尼汀注射制剂及其制备方法，该注射制剂由下述原辅料制备而成：左卡尼汀、pH调节剂制备而成；进一步该注射制剂由下述原辅料制备而成：左卡尼汀、脯氨酸、pH调节剂制备而成；解决现有技术制备注射用左卡尼汀中制剂的稳定性较差，长期放置有杂质产生，不能满足有效期间内的质量要求等问题，本发明提供一种左卡尼汀注射制剂及其制备方法，解决上述问题，为注射用左卡尼汀的使用提供了更加可靠的技术支撑。

Description

一种左卡尼汀注射制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种左卡尼汀注射制剂及其制备方法。
背景技术
左卡尼汀：(R)-3-羧基-2-羟基-N，N，N-三甲基-1-丙胺氢氧化物，内盐。左卡尼汀(又称左旋肉碱)广泛存在于哺乳类动物肌体组织内的天然物质，是哺乳动物能量代谢必需的营养物质，人类可从动物食品中摄取，也可自身合成，主要分布于人体心肌、骨骼肌中。左卡尼汀主要功能是促进脂类代谢，对于各种组织缺血缺氧，左卡尼汀通过增加脂类代谢、能量产生而提高组织器官的供能，尤其是心肌细胞、脑、肾脏等多组织器官，从而提高缺血缺氧的组织器官功能。左卡尼汀其他功能包括：促进中等长链脂肪酸的氧化作用，防止缺血缺氧的细胞因脂肪酸堆积导致酸中毒死亡；脂肪酸过氧化物酶的氧化作用；对结合的辅酶A和游离的辅酶A二者比率的缓冲作用及从酮类物质、丙酮酸、氨基酸(包括支链氨基酸)中产生能量，去除过高辅酶A的毒性，调节血中氨的浓度。
CN101461782A公开了一种左卡尼汀注射用亚微乳制剂及制备方法，按重量份计，该制剂由如下组分制成：左卡尼汀0.5-1.0份、注射用油0.5-3.0份、乳化剂1.0-5.0份、稳定剂0.05-1份、等渗调节剂0-9份、pH值调节剂适量，其余为注射用水。CN101637450A公开了一种左卡尼汀脂质体注射剂，由活性成分左卡尼汀、大豆卵磷脂、胆固醇、抗氧剂和药学上可接受的载体组成，其中各组分的重量份数比为：左卡尼汀1份，大豆卵磷脂3-15份，胆固醇0.4-7.5份、抗氧剂0.02-1份。CN1864673A公开了一种注射用左卡尼汀及其制备方法，该注射剂的配方组成为左卡尼汀1000g或500g；甘露醇1400g或700g；1mol/L盐酸溶液适量；注射用水加至10000ml或加至5000ml；工艺方法为：1.称取甘露醇置配料罐中，加注射用水搅拌溶解；2.往配料罐中加入左卡尼汀，搅拌使左卡尼汀完全溶解，加入活性炭，搅拌吸附，脱炭，取样，测pH值，用1mol/L的盐酸溶液调pH值为6.0-6.5，加注射用水，测含量，确定装量；3.用0.15μm微孔滤膜精滤，检测溶液澄明度合格后分装；4.冷冻干燥：-45℃-40℃预冻3-5小时，-10℃升华7-8小时，10℃升华6-7小时，最后50℃再干燥5小时；5.压塞、扎盖、包装、全检、入库。
目前市场上现有的注射用左卡尼汀主要是左卡尼汀和甘露醇以及盐酸的混合物，在生产、运输、储存等震动过程中原辅料成分容易分层导致混合不均匀，从而导致左卡尼汀制剂的稳定性较差、成本较高，长期放置有关副产物和杂质增多，不能满足有效期间的的质量要求。现市场上急需提供一种稳定性良好的左卡尼汀注射制剂。
发明内容
基于上述原因，为了解决现有技术的不足，解决现有技术制备注射用左卡尼汀中制剂的稳定性较差，长期放置有杂质产生，不能满足有效期间内的质量要求等问题，本发明提供一种左卡尼汀注射制剂及其制备方法，解决上述问题，为注射用左卡尼汀的使用提供了更加可靠的技术支撑。
本发明在使用L-脯氨酸和甘氨酸-盐酸缓冲溶液作为药用辅料，在降低冻干赋形剂的基础上，保证注射用左卡尼汀的稳定性：其中单个最大杂质以及总杂质含量增加很小。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种左卡尼汀注射制剂，该注射制剂由下述原辅料制备而成：左卡尼汀、pH调节剂制备而成。
所述的一种左卡尼汀注射制剂，该注射制剂由下述原辅料制备而成：左卡尼汀、脯氨酸、pH调节剂制备而成。
所述的一种左卡尼汀注射制剂，其中原辅料重量份为：左卡尼汀1重量份，脯氨酸0.15-0.35重量份，pH调节剂调整注射剂pH值为6.0-6.5。
所述的一种左卡尼汀注射制剂，其中脯氨酸为L-脯氨酸。
所述的一种左卡尼汀注射制剂，其中pH调节剂为甘氨酸-盐酸缓冲液。
所述的一种左卡尼汀注射制剂，其中pH调节剂为pH值＝2.4甘氨酸-盐酸缓冲液。
所述的一种左卡尼汀注射制剂，其特征在于所述的注射制剂在制备治疗慢性肾衰长期血透病人因继发肉碱缺乏产生的一系列并发症状药物中的应用。
一种左卡尼汀注射制剂的制备方法：
取9/10用量注射用水，加入L-脯氨酸，溶解完全，加入左卡尼汀，加注射用水至全量，加入pH调节剂调节pH值为6.0-6.5，0.22μm滤芯过滤，灌装至西林瓶，冻干，得到注射制剂。
本发明制剂是在原研一致性评价研发中，发现的一种新的药物组合物，该药物组合物中冻干赋形剂含量降低，防止分层等现象发生，采用脯氨酸、甘氨酸-盐酸缓冲溶液为辅料，保证原料与辅料经过冻干后充分混合，从而保证原料左卡尼汀以及制剂的稳定性。
本发明左卡尼汀原料产品质量更加优秀，其单个最大杂质0.032％，右卡尼汀含量为0.021，总杂质小于0.225％。
本发明所述的甘氨酸-盐酸缓冲溶液，pH值为2.4，由50毫升0.2mol/L甘氨酸+32.4毫升0.2mol/L HCl，再加水稀释至200毫升制备而成，购自购自上海蓝平实业有限公司，购买日期2017年10月30日。
本发明所述的左卡尼汀原料药购自东北制药集团股份有限公司，购买日期2017年10月12日。左卡尼汀(左旋肉毒碱)是食物的组成成份，广泛存在于自然界中，山羊肉中含量最高，约为2.1g/kg，而植物性食物中含量极少甚至没有，被认为是类维生素的营养素。人体本身也能合成左旋肉毒碱，成人体内约有20克左旋肉毒碱，主要分布于心肌、骨骼肌中。本发明所述左卡尼汀注射制剂适应症为：用于慢性肾衰长期血透病人因继发肉碱缺乏产生的一系列并发症状，临床表现如心肌病、骨骼肌病、心律失常、高脂血症，以及低血压和透析中肌痉挛等。
本发所述的L-脯氨酸，脯氨酸的化学名称为吡咯烷酮羧酸，它是一种环状的亚氨基酸。脯氨酸是人体的非必需氨基酸。脯氨酸有三种形式DL-脯氨酸，L-脯氨酸、D-脯氨酸，通常所说的脯氨酸就是L-脯氨酸，天然存在的一种氨基酸。本发所述的L-脯氨酸购自上海蓝平实业有限公司，购买日期2017年10月30日。
本发具有下述有益的技术效果：
1、工艺简单，适合工业化生产，去除活性炭工艺方法，符合一致性评价的规定。
2、采用L-脯氨酸以及甘氨酸-盐酸缓冲溶液，降低赋形剂的用量，保证制剂产品稳定性，进一步，获得质量更加优秀的产品。
3、本发明的左卡尼汀注射制剂，符合注射制剂常规的要求，比如内毒素、装量差异等，本发明左卡尼汀注射制剂具有更好的复溶性，复溶之后不溶性微粒显著低于市售产品，具有更高的潜在安全性。
4、制剂辅料用量少，产品成本更低，降低患者的用药费用。
5、本发明制剂经过稳定性试验，右旋肉碱含量、最大单个杂质、总杂质含量几乎不增加或增加较小，具有更好的安全性。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
本发明下述试验委托沈耀(香河)科技有限公司完成。
本发明下述实施例中：左卡尼汀原料，其单个最大杂质小于0.032％，右卡尼汀含量为0.021，总杂质小于0.225％。
制备实施例
实施例1
制剂处方：
左卡尼汀1000g；
L-脯氨酸150g；
pH值＝2.4甘氨酸-盐酸缓冲液适量。
制剂制备方法为：
取注射用水4500mL，加入L-脯氨酸，溶解完全，加入左卡尼汀，加注射用水至5000mL，加入pH调节剂调节pH值为6.0，0.22μm滤芯过滤，灌装至西林瓶，冻干，得到注射制剂1000支。
实施例2
制剂处方：
左卡尼汀1000g；
L-脯氨酸350g；
pH值＝2.4甘氨酸-盐酸缓冲液适量。
制剂制备方法为：
取注射用水4500mL，加入L-脯氨酸，溶解完全，加入左卡尼汀，加注射用水至5000mL，加入pH调节剂调节pH值为6.5，0.22μm滤芯过滤，灌装至西林瓶，冻干，得到注射制剂1000支。
实施例3
制剂处方：
左卡尼汀1000g；
L-脯氨酸250g；
pH值＝2.4甘氨酸-盐酸缓冲液适量。
制剂制备方法为：
取注射用水4500mL，加入L-脯氨酸，溶解完全，加入左卡尼汀，加注射用水至5000mL，加入pH调节剂调节pH值为6.2，0.22μm滤芯过滤，灌装至西林瓶，冻干，得到注射制剂1000支。
实施例4
制剂处方：
左卡尼汀1000g；
L-脯氨酸200g；
pH值＝2.4甘氨酸-盐酸缓冲液适量。
制剂制备方法为：
取注射用水4500mL，加入L-脯氨酸，溶解完全，加入左卡尼汀，加注射用水至5000mL，加入pH调节剂调节pH值为6.0，0.22μm滤芯过滤，灌装至西林瓶，冻干，得到注射制剂1000支。
实施例5
制剂处方：
左卡尼汀1000g；
L-脯氨酸300g；
pH值＝2.4甘氨酸-盐酸缓冲液适量。
制剂制备方法为：
取注射用水4500mL，加入L-脯氨酸，溶解完全，加入左卡尼汀，加注射用水至5000mL，加入pH调节剂调节pH值为6.5，0.22μm滤芯过滤，灌装至西林瓶，冻干，得到注射制剂1000支。
【左卡尼汀含量测定】
照高效液相色谱法(中国药典(2015年版通则0512))测定。
色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-庚烷硫酸钠(260:740:0.6)(用硫酸调pH至2.4)为流动相；检测波长为225nm；理论塔板数按左卡尼汀峰计算应不低于2000。
测定法取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量(约相当于左卡尼汀62.5mg)，至25ml容量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取左卡尼汀对照品(105℃干燥至恒重)适量，加流动相溶解并稀释成每1ml中含左卡尼汀2.5mg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。分别精密量取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法进行计算，即得。
【右旋肉碱含量测定】
仪器：Waters2695高效液相色谱仪，Waters2475荧光检测器、0.45μm微孔滤膜、电子天平、超声脱气机、移液枪。试剂：L/D-肉碱标准品(纯度98％，Sigma)、磷酸三乙胺(色谱纯，天津科密欧化学试剂开发中心)，乙腈(色谱纯，LEDA)。L-Ala-β-NA、磷酸二氢钠、氯甲酸乙酯，三氯甲烷，三乙胺，无水乙醇，甲醇，四氢呋喃。
溶液的配制：磷酸二氢钠溶液(50mmol/L，pH＝2.6)的制备：称取7.8g磷酸二氢钠用800mL水溶解，并用磷酸调pH至2.6，最后稀释至1000mL，摇匀，备用。四氢呋喃-磷酸二氢钠缓冲液的制备：取已配好的磷酸二氢钠溶液467mL倒入500mL试剂瓶中，再加入33mL混匀，用0.45μm的微孔滤膜过滤，并超声脱气15min，备用。
标准品溶液制备：精密称取2.5g左旋肉碱标准品，用无水乙醇溶解并定容至100mL。用无水乙醇分别稀释，用0.45μm的微孔滤膜过滤，备用。
样品预处理方法：精密称量5g左右样品，用无水乙醇溶解并转移至100mL容量瓶中，超声波处理10min，无水乙醇定容至100mL。取样品溶液离心，3000r，10min。取离心后的上清液0.5mL进行衍生化反应。
衍生化反应条件：精确移取0.50mL D/L-肉碱标准液于一具塞试管中，向试管中依次加入0.50mL 2g/L氯甲酸乙酯三氯甲烷溶液、0.5mL的5g/L三乙胺三氯甲烷溶液、0.50mL的4.5g/L L-Ala-β-NA乙醇溶液，旋涡混匀3min后于35℃水浴锅内放置60min，取出后立即加入1.0mL的50mmol/L碳酸氢钠水溶液停止反应，旋涡混匀3min后离心，转移上层水相于带刻度试管中，用碳酸氢钠溶液定容至2.0mL，经0.45μm滤膜过滤，高效液相色谱测定。
色谱分析条件：色谱柱：Agilent SB-C18；流动相：A：四氢呋喃-磷酸二氢钠(50mmol/L，pH＝2.6)缓冲液；B：乙腈：四氢呋喃：磷酸二氢钠(50mmol/L，pH＝2.6)＝9：6：85(体积比)；流速：1mL/min；进样量：10μL检测器：紫外检测器，波长244nm。柱温：30℃。
【有关物质含量检测】
精密称取制剂适量，加流动相制成每1ml约含左卡尼汀15mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取对照溶液20μl，照含量测定项下色谱条件进行试验，调节检测器的灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％以上；再精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。
【不溶性微粒】
取本品，按标示量加微粒检查用水制成每lml中含50mg的溶液，依法检查(通则0903)，标示量为1.0g以下的折算为每lg样品中含10μm及10μm以上的微粒不得过6000个，含25μm及25μm以上的微粒不得过600个。
对比例1
制剂处方为：
左卡尼汀100g；
甘氨酸30g；
pH值＝2.4甘氨酸-盐酸缓冲液适量。
制剂制备方法为：
取注射用水450mL，加入甘氨酸，溶解完全，加入左卡尼汀，加注射用水至500mL，加入pH调节剂调节pH值为6.5，0.22μm滤芯过滤，灌装至西林瓶，冻干，得到注射制剂100支。
对比例2
制剂处方为：
左卡尼汀100g；
甘露醇100g；
磷酸二氢钠10g；
氢氧化钠1g。
制剂制备方法为：
取磷酸二氢钠、氢氧化钠制备成缓冲溶液，将左卡尼汀、甘露醇溶于上述缓冲溶液中溶解，加注射用水至5000mL，加入0.1％(g/ml)的针用活性炭搅匀，搅拌吸附30分钟，过滤除炭(0.45μm膜过滤)。用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检查合格后，滤液以5ml/支灌装于15ml西林瓶中(除菌后药液在6小时之内用完)，半压塞、冻干、得到注射制剂100支。
试验方法：稳定试验：将实施例1-5和对比例1、对比例2分别置于高温70℃，相对湿度95％和光照照6000Lx条件下，分别于第10天、30天取样考察各项指标，结果见下表1：
表1 不同左卡尼汀注射制剂质量比较
Figure BDA0002049698580000101
Figure BDA0002049698580000111
试验结论：上述试验表明：(1)对比例1采用甘氨酸和甘氨酸-盐酸缓冲液为辅料，经过稳定性试验30天后，其不溶性微粒不符合质量标准要求(10μm微粒大于6000个，25μm微粒大于600个)；杂质方面：右卡尼汀含量增长至大于0.1％，单个最大杂质也增长至大于0.1％，总杂质大于1％，充分说明作为左卡尼汀制剂中的赋形剂不能随意选择，而是需要创造性试验才能确定，特别是作为赋形剂的氨基酸，不可以简单替换；同理，对比例2的不溶性微粒以及杂质，都不符合要求，进一步说明，辅料中赋形剂与缓冲液的选择，对于左卡尼汀制剂的质量，有着至关重要的影响。(2)本发明左卡尼汀注射制剂，在不溶性微粒以及杂质方面，都符合质量要求，符合ICH指导原则的要求，从药学方面，本发明左卡尼汀制剂优于现有市售产品。
上述实施例左卡尼汀原料产品质量更加优秀，其单个最大杂质0.032％，右卡尼汀含量为0.021，总杂质小于0.225％。
上述实施例甘氨酸-盐酸缓冲溶液，pH值为2.4，由50毫升0.2mol/L甘氨酸+32.4毫升0.2mol/L HCl，再加水稀释至200毫升制备而成，购自购自上海蓝平实业有限公司，购买日期2017年10月30日。
上述实施例左卡尼汀原料药购自东北制药集团股份有限公司，购买日期2017年10月12日。左卡尼汀(左旋肉毒碱)是食物的组成成份，广泛存在于自然界中，山羊肉中含量最高，约为2.1g/kg，而植物性食物中含量极少甚至没有，被认为是类维生素的营养素。人体本身也能合成左旋肉毒碱，成人体内约有20克左旋肉毒碱，主要分布于心肌、骨骼肌中。本发明所述左卡尼汀注射制剂适应症为：用于慢性肾衰长期血透病人因继发肉碱缺乏产生的一系列并发症状，临床表现如心肌病、骨骼肌病、心律失常、高脂血症，以及低血压和透析中肌痉挛等。
上述实施例的L-脯氨酸，脯氨酸的化学名称为吡咯烷酮羧酸，它是一种环状的亚氨基酸。脯氨酸是人体的非必需氨基酸。脯氨酸有三种形式DL-脯氨酸，L-脯氨酸、D-脯氨酸，通常所说的脯氨酸就是L-脯氨酸，天然存在的一种氨基酸。上述实施例L-脯氨酸购自上海蓝平实业有限公司，购买日期2017年10月30日。

Claims (2)

1.一种左卡尼汀注射制剂，其特征在于：该注射制剂由下述原辅料制备而成：左卡尼汀1000g；L-脯氨酸250g；pH调节剂为：pH值＝2.4甘氨酸-盐酸缓冲液；
制剂制备方法为：
取注射用水4500mL，加入L-脯氨酸，溶解完全，加入左卡尼汀，加注射用水至5000mL，加入pH调节剂调节pH值为6.2，0.22μm滤芯过滤，灌装至西林瓶，冻干，得到注射制剂1000支。
2.根据权利要求1所述的一种左卡尼汀注射制剂，其特征在于所述的注射制剂在制备治疗慢性肾衰长期血透病人因继发肉碱缺乏产生的一系列并发症状药物中的应用。
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