CN102525910B - 盐酸戊乙奎醚注射液的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸戊乙奎醚注射液的制备工艺，属于医用药品领域。该注射液的具体制备流程为：（1）将内包材预先酸处理，再经纯化水、注射液用水洗涤后高温杀菌干燥备用；（2）按处方量称取盐酸戊乙奎醚，加适量注射用水使溶解，再加注射用水至全量，搅匀；（3）测定pH值、含量，合格后过滤、灌封于备用内包材中，高温灭菌，即得。由该工艺方法得到的盐酸戊乙奎醚注射液产品不仅在pH、含量方面更为稳定，产品质量更容易得到保证，同时，最终产品经动物长期毒性试验和药效学试验证明既安全又有效。
Description
技术领域
[0001] 本发明涉及一种注射用药液的制备方法，具体涉及选择性抗胆碱药盐酸戊乙奎醚注射液的一种制备工艺，属于医用药品领域。
背景技术
盐酸戊乙奎醚注射液系新型选择性抗胆碱药，能与M、N胆碱受体结合，选择性作用于 M1、M3、N1、N2受体，对 M2受体无作用，具有阿托品、东莨菪碱等抗胆碱能药物所不具备的优点，如抗胆碱作用强、作用持续时间长、保护心率双向调节机制、改善微循环、毒副作用低等，在临床上已显示出了广阔的应用前景：有机磷农药中毒的救治，麻醉前用药，在呼吸系统疾病中的应用，抗休克、对脑缺血－再灌注损伤的保护作用，在消化道疾病与急性腹痛中的应用等等。
经过发明人长期试验研究发现：盐酸戊乙奎醚化合物溶于水，再直接灌装于现有任何的市售未经前处理的安瓿瓶和西林瓶中，稳定性不佳，长期放置8个月后出现pH值上升和含量下降的明显变化，pH值和含量变化造成药品质量和疗效不稳定，甚至会超出合格的限度，成为不合格药品。
目前尚未发现有针对上述问题而提出的解决方案和文献报道。
发明内容
本发明旨在解决现有盐酸戊乙奎醚注射液于未经任何处理的市售安瓿瓶和西林瓶中稳定性不佳，长期放置8个月后出现pH值上升和含量下降的问题，提供一种盐酸戊乙奎醚注射液的新型制备工艺，尤其是在对盐酸戊乙奎醚注射液灌封前预先进行处理的方法。由该工艺方法得到的盐酸戊乙奎醚注射液产品在pH、含量方面更为稳定，产品质量更容易得到保证。
本发明的具体技术方案如下：
一种盐酸戊乙奎醚注射液的制备工艺，其特征在于：盐酸戊乙奎醚注射液装瓶之前预先对内包材——安瓿瓶或者西林瓶以酸液进行酸化热处理后，再将盐酸戊乙奎醚药液灌封于备用内包材中，高温灭菌，即得。
所述酸液是下述中的任意一种：盐酸、硫酸、醋酸、磷酸、硝酸或草酸，其浓度均为0.1mol/L～0.5mol/L。
所述内包材进行酸化热处理的方式为：将内包材装满0.1~0.5mol/L的酸溶液，浸泡放置0.5~5小时后甩干，再经纯化水、注射液用水洗涤后高温杀菌干燥，备用。
所述酸溶液是以温度75℃的注射用水配制而成。
所述盐酸戊乙奎醚药液的制备方法是：按处方量称取盐酸戊乙奎醚，加适量注射用水使溶解，再加注射用水至全量，搅匀；然后测定pH值、含量，合格后用0.22μm滤膜过滤，即得。
所述盐酸戊乙奎醚注射液的具体制备步骤如下：
A、将内包材安瓿瓶或西林瓶装满0.1~0.5mol/L的盐酸、或硫酸、或醋酸、或磷酸、或硝酸或草酸溶液，浸泡放置0.5~5小时后甩干，再经纯化水、注射液用水洗涤后高温杀菌干燥备用；
B、称取盐酸戊乙奎醚2.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，搅匀，得pH 4.5~6.5、含量90%~110%的药液；所述含量即标示量；
C、药液经0.22μm滤膜过滤后灌封于上述备用安瓿瓶或西林瓶中，高温灭菌，即得。
所述的高温杀菌干燥、高温灭菌是制药行业注射液常规生产工艺，其中：高温灭菌的优选值：温度为100~121℃，时间为12~30分钟。
本发明所述的酸液最佳选择盐酸。
本发明所述酸液浸泡放置时的酸液温度与注射用水温度相关，注射用水温度按照GMP规定执行。
本发明的有益技术效果表现在：
1、相对于现有技术-----国内小容量注射剂生产厂家对于内包材安瓿瓶和西林瓶的处理均为经洗瓶机先后用纯化水、注射用水洗涤后甩干/吹干，再经过高温隧道烘干杀菌的工艺步骤，本发明是在上述处理之前增加了用酸液浸泡甩干这一工序，能够通过对内包材（安瓿瓶或者西林瓶）以盐酸、硫酸、醋酸、磷酸、硝酸或草酸溶液进行处理后，再将盐酸戊乙奎醚药液灌封于备用内包材中得到的盐酸戊乙奎醚注射液，其稳定性得到明显提高，长期放置不会出现pH值上升和含量下降的问题，从而使盐酸戊乙奎醚注射液产品在pH、含量方面更为稳定，产品质量更容易得到保证。
2、通过本发明制备工艺得到的盐酸戊乙奎醚注射液，长期放置其pH值仍能保持在4.5~6.5的合格范围内；同时含量也能稳定在90%~110%的合格范围内。
3、通过本发明制备工艺得到的盐酸戊乙奎醚注射液，经动物长期毒性试验和药效学试验证明既安全又有效。
4、由于本发明采取特定的酸液浸泡方式，通过时间和温度的控制，从而实现保障盐酸戊乙奎醚注射液稳定性的目的。
以下结合实验对本发明作出进一步说明：
实验1 盐酸戊乙奎醚注射液pH值4.5-6.5范围的确定
处方：盐酸戊乙奎醚 0.1g
注射用水 加至 100ml
（规格：1ml∶1mg）
制备工艺：
① 不调pH： 称取盐酸戊乙奎醚0.1g，加80ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，测pH=5.78，含量=100.2%。药液经0.22μm滤膜过滤后装于洗净干燥的100ml容量瓶中，封口胶封口，备用。
② 调节pH=4：称取盐酸戊乙奎醚0.1g，加80ml注射用水溶解，用0.1mol/L盐酸溶液调节pH=3.96，再加注射用水至全量，测pH=4.16，含量=98.6%。药液经0.22μm滤膜过滤后装于洗净干燥的100ml容量瓶中，封口胶封口，备用。
③ 调节pH=4.5：称取盐酸戊乙奎醚0.1g，加80ml注射用水溶解，用0.1mol/L盐酸溶液调节pH=4.53，再加注射用水至全量，测pH=4.53，含量=99.6%。药液经0.22μm滤膜过滤后装于洗净干燥的100ml容量瓶中，封口胶封口，备用。
④ 调节pH=6.5：称取盐酸戊乙奎醚0.1g，加80ml注射用水溶解，用磷酸盐缓冲液调节pH=6.49，再加注射用水至全量，测pH=6.01，含量=100.6%。药液经0.22μm滤膜过滤后装于洗净干燥的100ml容量瓶中，封口胶封口，备用。
⑤ 调节pH=7：称取盐酸戊乙奎醚0.1g，加80ml注射用水溶解，用磷酸盐缓冲液调节pH=7.13，再加注射用水至全量，测pH=6.96，含量=99.1%。药液经0.22μm滤膜过滤后装于洗净干燥的100ml容量瓶中，封口胶封口，备用。
将上述①、②、③、④、⑤盐酸戊乙奎醚注射液在100℃高温条件下放置10天，分别于1天、5天、10天取样检测pH值和含量，结果见表1
表1 不同pH值对盐酸戊乙奎醚注射液稳定性的影响
注释：含量是指的标示量，其合格范围区间为标示量的90%—110%。
结果：实验研究表明pH 4～7的盐酸戊乙奎醚注射液在容量瓶内比较稳定，尤其是pH 4.5～6.5的样品溶液，100℃放置10天其pH值和含量均无明显变化，稳定性良好，盐酸戊乙奎醚注射液在pH 4.5～6.5时稳定性良好。
实验2（采用安瓿瓶对药液进行灌装，安瓿瓶未进行前处理）
处方：盐酸戊乙奎醚 2g
注射用水 加至 2000ml
（规格：1ml∶1mg，每支装1ml）
制备工艺：
称取盐酸戊乙奎醚2.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，测pH=5.58，含量=99.3%。药液经0.22μm滤膜过滤后灌封于洗净灭菌干燥的安瓿瓶中。灌封获得的样品平均分成3份，一份不灭菌，一份100℃，30分钟灭菌，一份121℃，12分钟灭菌。所有样品在加速条件下（40℃±2℃）放置考察，定期取样检测pH值和含量，结果见表2
表2 实验2样品（安瓿瓶）稳定性考察结果
注释： pH值合格范围为4.5—6.5；含量合格范围为标示量的90%—110%。
结果：1、未对安瓿瓶进行酸液浸泡处理的盐酸戊乙奎醚注射液在安瓿瓶中的稳定性不佳，尤其是pH值，上浮明显，接近合格范围上限；含量亦有明显下降。
2、不同灭菌条件对盐酸戊乙奎醚注射液产品的pH值和含量影响不大，尤其是经长期放置后不同灭菌条件的产品之间的pH值和含量差距越来越小。
实验3（采用西林瓶对药液进行灌装，西林瓶未进行前处理）
处方：盐酸戊乙奎醚 1g
注射用水 加至 2000ml
（规格：1ml∶0.5mg，每支装1ml）
制备工艺：
称取盐酸戊乙奎醚1.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，测pH=5.67，含量=100.9%。药液经0.22μm滤膜过滤后灌封于洗净灭菌干燥的安瓿瓶中。灌封获得的样品平均分成3份，一份不灭菌，一份100℃，30分钟灭菌，一份121℃，12分钟灭菌。所有样品在加速条件下（40℃±2℃）放置考察，定期取样检测pH值和含量，结果见表3
表3 实验3（西林瓶）样品稳定性考察结果
注释： pH值合格范围为4.5—6.5；含量合格范围为标示量的90%—110%。
结果：1、未对西林瓶进行酸液浸泡处理的盐酸戊乙奎醚注射液在西林瓶中的稳定性不佳，尤其是pH值，上浮明显，接近合格范围上限；含量亦有明显下降。
2、不同灭菌条件对盐酸戊乙奎醚注射液产品的pH值和含量影响不大，尤其是经长期放置后不同灭菌条件的产品之间的pH值和含量差距越来越小。
根据上述实验：
未对安瓿瓶或者西林瓶进行酸液浸泡处理的盐酸戊乙奎醚注射液制备工艺进行进一步的实验，加速实验稳定性考察结果显示盐酸戊乙奎醚注射液在安瓿瓶（1ml∶1mg）和西林瓶（1ml∶0.5mg）中稳定性不佳，尤其是pH值，上浮明显（从5.6左右上浮至6.3左右），接近合格范围上限，含量亦有明显下降。
以下证明任何一批原料在未经酸液浸泡处理过的安瓿瓶和西林瓶中，pH值和含量都会发生变化
实验4（不同批次原料）
① 090201批&安瓿瓶
处方：盐酸戊乙奎醚 2g
注射用水 加至 2000ml
（规格：1ml∶1mg，每支装1ml）
制备工艺：
称取盐酸戊乙奎醚2.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，测pH=5.43，含量=99.5%。药液经0.22μm滤膜过滤后灌封于洗净灭菌干燥的安瓿瓶中。灌封获得的样品平均分成3份，一份不灭菌，一份100℃，30分钟灭菌，一份121℃，12分钟灭菌。所有样品在加速条件下（40℃±2℃）放置考察，定期取样检测pH值和含量。
② 090201批&西林瓶
处方：盐酸戊乙奎醚 1g
注射用水 加至 2000ml
（规格：1ml∶0.5mg，每支装1ml）
制备工艺：
称取盐酸戊乙奎醚1.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，测pH=5.57，含量=100.3%。药液经0.22μm滤膜过滤后灌封于洗净灭菌干燥的安瓿瓶中。灌封获得的样品平均分成3份，一份不灭菌，一份100℃，30分钟灭菌，一份121℃，12分钟灭菌。所有样品在加速条件下（40℃±2℃）放置考察，定期取样检测pH值和含量。
③ 090701批&安瓿瓶
处方：盐酸戊乙奎醚 2g
注射用水 加至 2000ml
（规格：1ml∶1mg，每支装1ml）
制备工艺：
称取盐酸戊乙奎醚2.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，测pH=5.82，含量=99.6%。药液经0.22μm滤膜过滤后灌封于洗净灭菌干燥的安瓿瓶中。灌封获得的样品平均分成3份，一份不灭菌，一份100℃，30分钟灭菌，一份121℃，12分钟灭菌。所有样品在加速条件下（40℃±2℃）放置考察，定期取样检测pH值和含量。
④ 090701批&西林瓶
处方：盐酸戊乙奎醚 1g
注射用水 加至 2000ml
（规格：1ml∶0.5mg，每支装1ml）
制备工艺：
称取盐酸戊乙奎醚1.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，测pH=5.93，含量=100.2%。药液经0.22μm滤膜过滤后灌封于洗净灭菌干燥的安瓿瓶中。灌封获得的样品平均分成3份，一份不灭菌，一份100℃，30分钟灭菌，一份121℃，12分钟灭菌。所有样品在加速条件下（40℃±2℃）放置考察，定期取样检测pH值和含量。
⑤ 090801批&安瓿瓶
处方：盐酸戊乙奎醚 2g
注射用水 加至 2000ml
（规格：1ml∶1mg，每支装1ml）
制备工艺：
称取盐酸戊乙奎醚2.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，测pH=5.59，含量=99.1%。药液经0.22μm滤膜过滤后灌封于洗净灭菌干燥的安瓿瓶中。灌封获得的样品平均分成3份，一份不灭菌，一份100℃，30分钟灭菌，一份121℃，12分钟灭菌。所有样品在加速条件下（40℃±2℃）放置考察，定期取样检测pH值和含量。
⑥ 090801批&西林瓶
处方：盐酸戊乙奎醚 1g
注射用水 加至 2000ml
（规格：1ml∶0.5mg，每支装1ml）
制备工艺：
称取盐酸戊乙奎醚1.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，测pH=5.70，含量=98.6%。药液经0.22μm滤膜过滤后灌封于洗净灭菌干燥的安瓿瓶中。灌封获得的样品平均分成3份，一份不灭菌，一份100℃，30分钟灭菌，一份121℃，12分钟灭菌。所有样品在加速条件下（40℃±2℃）放置考察，定期取样检测pH值和含量。
⑦ 090901批&安瓿瓶
处方：盐酸戊乙奎醚 2g
注射用水 加至 2000ml
（规格：1ml∶1mg，每支装1ml）
制备工艺：
称取盐酸戊乙奎醚2.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，测pH=5.65，含量=98.8%。药液经0.22μm滤膜过滤后灌封于洗净灭菌干燥的安瓿瓶中。灌封获得的样品平均分成3份，一份不灭菌，一份100℃，30分钟灭菌，一份121℃，12分钟灭菌。所有样品在加速条件下（40℃±2℃）放置考察，定期取样检测pH值和含量。
⑧ 090901批&西林瓶
处方：盐酸戊乙奎醚 1g
注射用水 加至 2000ml
（规格：1ml∶0.5mg，每支装1ml）
制备工艺：
称取盐酸戊乙奎醚1.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，测pH=5.78，含量=101.1%。药液经0.22μm滤膜过滤后灌封于洗净灭菌干燥的安瓿瓶中。灌封获得的样品平均分成3份，一份不灭菌，一份100℃，30分钟灭菌，一份121℃，12分钟灭菌。所有样品在加速条件下（40℃±2℃）放置考察，定期取样检测pH值和含量。
考察结果见表4
表4 实验4样品（不同批次原料）稳定性考察结果
注释： pH值合格范围为4.5—6.5；含量合格范围为标示量的90%—110%。
结果：1、不同批次原料制备的盐酸戊乙奎醚注射液在未进行酸液浸泡处理的安瓿瓶和西林瓶中的稳定性不佳，尤其是pH值，上浮明显，接近合格范围上限；含量亦有明显下降。
2、不同灭菌条件对盐酸戊乙奎醚注射液产品的pH值和含量影响不大，尤其是经长期放置后不同灭菌条件的产品之间的pH值和含量差距越来越小。
结论：盐酸戊乙奎醚090201批、090701批、090801批、090901批酸度各不相
同，分别为5.11、5.78、5.51、5.64，但是制备获得的盐酸戊乙奎醚注
射液，不论内包材是安瓿瓶或是西林瓶，不论灭菌与否，加速放置后pH
值和含量均不稳定。由此可见本品pH值和含量不稳定与原料本身关系不
大。
实验5（经酸化处理的安瓿瓶）
处方：盐酸戊乙奎醚 2g
注射用水 加至 2000ml
（规格：1ml∶1mg，每支装1ml）
制备工艺：
① （0.05mol/L盐酸溶液热处理）
将内包材安瓿瓶装满0.05mol/L的盐酸溶液（注射用水配制，温度75℃左右），放置1小时后甩干，再经纯化水、注射液用水洗涤后高温杀菌干燥备用；
称取盐酸戊乙奎醚2.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，测pH=5.65，含量=100.4%。药液经0.22μm滤膜过滤后灌封于上述备用安瓿瓶中。灌封获得的样品平均分成3份，一份不灭菌，一份100℃，30分钟灭菌，一份121℃，12分钟灭菌。所有样品在加速条件下（40℃±2℃）放置考察，定期取样检测pH值和含量。
②（0.1mol/L盐酸溶液热处理）
将内包材安瓿瓶装满0.1mol/L的盐酸溶液（注射用水配制，温度75℃左右），放置1小时后甩干，再经纯化水、注射液用水洗涤后高温杀菌干燥备用；
称取盐酸戊乙奎醚2.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，测pH=5.68，含量=99.8%。药液经0.22μm滤膜过滤后灌封于上述备用安瓿瓶中。灌封获得的样品平均分成3份，一份不灭菌，一份100℃，30分钟灭菌，一份121℃，12分钟灭菌。所有样品在加速条件下（40℃±2℃）放置考察，定期取样检测pH值和含量。
③（0.2mol/L盐酸溶液热处理）
将内包材安瓿瓶装满0.2mol/L的盐酸溶液（注射用水配制，温度75℃左右），放置1小时后甩干，再经纯化水、注射液用水洗涤后高温杀菌干燥备用；
称取盐酸戊乙奎醚2.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，测pH=5.76，含量=99.2%。药液经0.22μm滤膜过滤后灌封于上述备用安瓿瓶中。灌封获得的样品平均分成3份，一份不灭菌，一份100℃，30分钟灭菌，一份121℃，12分钟灭菌。所有样品在加速条件下（40℃±2℃）放置考察，定期取样检测pH值和含量。
④（0.5mol/L盐酸溶液热处理）
将内包材安瓿瓶装满0.5mol/L的盐酸溶液（注射用水配制，温度75℃左右），放置1小时后甩干，再经纯化水、注射液用水洗涤后高温杀菌干燥备用；
称取盐酸戊乙奎醚2.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，测pH=5.81，含量=100.6%。药液经0.22μm滤膜过滤后灌封于上述备用安瓿瓶中。灌封获得的样品平均分成3份，一份不灭菌，一份100℃，30分钟灭菌，一份121℃，12分钟灭菌。所有样品在加速条件下（40℃±2℃）放置考察，定期取样检测pH值和含量。
考察结果见表5
表5 样品①~④稳定性考察结果
注释：pH值合格范围为4.5—6.5；含量合格范围为标示量的90%—110%。可见异物依据《中国药典》（2010年版 二部）附录Ⅸ H检查法检查。
结果：比较可得盐酸戊乙奎醚注射液在经0.1mol/L～0.5 mol/L盐酸溶液酸化处理的安瓿瓶中的稳定性最佳，pH值和含量均无明显变化，可见异物也合格。
实验6（经酸化处理的西林瓶）
处方：盐酸戊乙奎醚 1g
注射用水 加至 2000ml
（规格：1ml∶0.5mg，每支装1ml）
制备工艺：
①（0.05mol/L盐酸溶液热处理）
将内包材西林瓶装满0.05mol/L的盐酸溶液（注射用水配制，温度75℃左右），放置1小时后甩干，再经纯化水、注射液用水洗涤后高温杀菌干燥备用；
称取盐酸戊乙奎醚1.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，测pH=5.80，含量=99.8%。药液经0.22μm滤膜过滤后灌封于上述备用安瓿瓶中。灌封获得的样品平均分成3份，一份不灭菌，一份100℃，30分钟灭菌，一份121℃，12分钟灭菌。所有样品在加速条件下（40℃±2℃）放置考察，定期取样检测pH值和含量。
②（0.1mol/L盐酸溶液热处理）
将内包材西林瓶装满0.1mol/L的盐酸溶液（注射用水配制，温度75℃左右），放置1小时后甩干，再经纯化水、注射液用水洗涤后高温杀菌干燥备用；
称取盐酸戊乙奎醚1.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，测pH=5.77，含量=98.5%。药液经0.22μm滤膜过滤后灌封于上述备用安瓿瓶中。灌封获得的样品平均分成3份，一份不灭菌，一份100℃，30分钟灭菌，一份121℃，12分钟灭菌。所有样品在加速条件下（40℃±2℃）放置考察，定期取样检测pH值和含量。
③（0.2mol/L盐酸溶液热处理）
将内包材西林瓶装满0.2mol/L的盐酸溶液（注射用水配制，温度75℃左右），放置1小时后甩干，再经纯化水、注射液用水洗涤后高温杀菌干燥备用；
称取盐酸戊乙奎醚1.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，测pH=5.86，含量=99.5%。药液经0.22μm滤膜过滤后灌封于上述备用安瓿瓶中。灌封获得的样品平均分成3份，一份不灭菌，一份100℃，30分钟灭菌，一份121℃，12分钟灭菌。所有样品在加速条件下（40℃±2℃）放置考察，定期取样检测pH值和含量。
④（0.5mol/L盐酸溶液热处理）
将内包材西林瓶装满0.5mol/L的盐酸溶液（注射用水配制，温度75℃左右），放置1小时后甩干，再经纯化水、注射液用水洗涤后高温杀菌干燥备用；
称取盐酸戊乙奎醚1.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，测pH=5.83，含量=101.2%。药液经0.22μm滤膜过滤后灌封于上述备用安瓿瓶中。灌封获得的样品平均分成3份，一份不灭菌，一份100℃，30分钟灭菌，一份121℃，12分钟灭菌。所有样品在加速条件下（40℃±2℃）放置考察，定期取样检测pH值和含量。
考察结果见表6
表6 样品①~④稳定性考察结果
注释：pH值合格范围为4.5—6.5；含量合格范围为标示量的90%—110%。可见异物依据药典附录可见异物检查法检查。
结果：比较可得盐酸戊乙奎醚注射液在经0.1mol/L～0.5 mol/L盐酸溶液酸化处理的西林瓶中的稳定性最佳，pH值和含量均无明显变化，可见异物也合格。结果与实验5一致
实验7（酸化处理其他条件的考察）
① （0.1mol/L盐酸溶液+30分钟+安瓿瓶）
处方：盐酸戊乙奎醚 2g
注射用水 加至 2000ml
（规格：1ml∶1mg，每支装1ml）
制备工艺：
将内包材安瓿瓶装满0.1mol/L的盐酸溶液（注射用水配制，温度75℃左右），放置30分钟后甩干，再经纯化水、注射液用水洗涤后高温杀菌干燥备用；
称取盐酸戊乙奎醚2.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，测pH=5.84，含量=99.9%。药液经0.22μm滤膜过滤后灌封于上述备用安瓿瓶中。灌封获得的样品平均分成3份，一份不灭菌，一份100℃，30分钟灭菌，一份121℃，12分钟灭菌。所有样品在加速条件下（40℃±2℃）放置考察，定期取样检测pH值和含量。
② （0.1mol/L盐酸溶液+30分钟+西林瓶）
处方：盐酸戊乙奎醚 1g
注射用水 加至 2000ml
（规格：1ml∶0.5mg，每支装1ml）
制备工艺：
将内包材西林瓶装满0.1mol/L的盐酸溶液（注射用水配制，温度75℃左右），放置30分钟后甩干，再经纯化水、注射液用水洗涤后高温杀菌干燥备用；
称取盐酸戊乙奎醚1.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，测pH=5.90，含量=98.6%。药液经0.22μm滤膜过滤后灌封于上述备用安瓿瓶中。灌封获得的样品平均分成3份，一份不灭菌，一份100℃，30分钟灭菌，一份121℃，12分钟灭菌。所有样品在加速条件下（40℃±2℃）放置考察，定期取样检测pH值和含量。
③ （0.1mol/L盐酸溶液+5小时+安瓿瓶）
处方：盐酸戊乙奎醚 2g
注射用水 加至 2000ml
（规格：1ml∶1mg，每支装1ml）
制备工艺：
将内包材安瓿瓶装满0.1mol/L的盐酸溶液（注射用水配制，温度75℃左右），放置5小时后甩干，再经纯化水、注射液用水洗涤后高温杀菌干燥备用；
称取盐酸戊乙奎醚2.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，测pH=5.88，含量=99.2%。药液经0.22μm滤膜过滤后灌封于上述备用安瓿瓶中。灌封获得的样品平均分成3份，一份不灭菌，一份100℃，30分钟灭菌，一份121℃，12分钟灭菌。所有样品在加速条件下（40℃±2℃）放置考察，定期取样检测pH值和含量。
④ （0.1mol/L盐酸溶液+5小时+西林瓶）
处方：盐酸戊乙奎醚 1g
注射用水 加至 2000ml
（规格：1ml∶0.5mg，每支装1ml）
制备工艺：
将内包材西林瓶装满0.1mol/L的盐酸溶液（注射用水配制，温度75℃左右），放置5小时后甩干，再经纯化水、注射液用水洗涤后高温杀菌干燥备用；
称取盐酸戊乙奎醚1.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，测pH=5.95，含量=99.6%。药液经0.22μm滤膜过滤后灌封于上述备用安瓿瓶中。灌封获得的样品平均分成3份，一份不灭菌，一份100℃，30分钟灭菌，一份121℃，12分钟灭菌。所有样品在加速条件下（40℃±2℃）放置考察，定期取样检测pH值和含量。
⑤ （纯注射用水+5小时+安瓿瓶）
处方：盐酸戊乙奎醚 2g
注射用水 加至 2000ml
（规格：1ml∶1mg，每支装1ml）
制备工艺：
将内包材西林瓶装满注射用水（温度75℃左右），放置5小时后甩干，再经纯化水、注射液用水洗涤后高温杀菌干燥备用；
称取盐酸戊乙奎醚2.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，测pH=5.79，含量=98.5%。药液经0.22μm滤膜过滤后灌封于上述备用安瓿瓶中。灌封获得的样品平均分成3份，一份不灭菌，一份100℃，30分钟灭菌，一份121℃，12分钟灭菌。所有样品在加速条件下（40℃±2℃）放置考察，定期取样检测pH值和含量。
⑥ （纯注射用水+5小时+西林瓶）
处方：
盐酸戊乙奎醚 1g
注射用水 加至 2000ml
（规格：1ml∶0.5mg，每支装1ml）
制备工艺：
将内包材西林瓶装满注射用水（温度75℃左右），放置5小时后甩干，再经纯化水、注射液用水洗涤后高温杀菌干燥备用；
称取盐酸戊乙奎醚1.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，测pH=5.98，含量=100.1%。药液经0.22μm滤膜过滤后灌封于上述备用安瓿瓶中。灌封获得的样品平均分成3份，一份不灭菌，一份100℃，30分钟灭菌，一份121℃，12分钟灭菌。所有样品在加速条件下（40℃±2℃）放置考察，定期取样检测pH值和含量。
考察结果见表7
表7 0.1mol/L盐酸溶液酸化时间稳定性考察结果
注释： pH值合格范围为4.5—6.5；含量合格范围为标示量的90%—110%。可见异物依据药典附录可见异物检查法检查。
结果：1、比较可得盐酸戊乙奎醚注射液在经注射用水处理的内包材中的稳定性不佳，与未经任何处理的实验2和实验3类似，pH值，上浮明显，接近合格范围上限；含量亦有明显下降。
2、 比较可得盐酸戊乙奎醚注射液在经0.1mol/L盐酸溶液浸泡30分钟和浸泡5小时的内包材中的均稳定，pH值和含量均无明显变化，可见异物也合格。表明0.1mol/L盐酸溶液浸泡时间长短（30分钟至5小时）对最终产品质量影响不大。
下面结合本发明的具体实施例作进一步说明：
实施例1（经酸化处理的安瓿瓶）
处方： 盐酸戊乙奎醚 20g
注射用水 加至 20000ml
（规格：1ml∶1mg，每支装1ml）
制备工艺：
将内包材安瓿瓶装满0.1mol/L的盐酸溶液（注射用水配制，温度75℃），浸泡放置1小时后甩干，再经纯化水、注射液用水洗涤后高温杀菌干燥备用；
称取盐酸戊乙奎醚20.0g，加16000ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，测pH=5.78，含量=100.1%。药液经0.22μm滤膜过滤后灌封于上述备用安瓿瓶中。灌封获得的样品121℃，12分钟灭菌。检验合格即得实施例3的样品。
实施例2（经酸化处理的西林瓶）
处方：盐酸戊乙奎醚 10g
注射用水 加至 20000ml
（规格：1ml∶0.5mg，每支装1ml）
制备工艺：
将内包材西林瓶装满0.1mol/L的盐酸溶液（注射用水配制，温度75℃左右），浸泡放置1小时后甩干，再经纯化水、注射液用水洗涤后高温杀菌干燥备用；
称取盐酸戊乙奎醚10.0g，加16000ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，测pH=5.84，含量=98.9%。药液经0.22μm滤膜过滤后灌封于上述备用安瓿瓶中。灌封获得的样品121℃，12分钟灭菌。检验合格即得实施例3的样品。
实施例3
如前所述，同样道理和步骤，所述盐酸溶液浓度为0.2mol/L或者是0.5mol/L时，同样能够实现本发明的目的。
实施例4
如前所述，同样道理和步骤，将内包材西林瓶或者安培瓶装满盐酸溶液，浸泡放置0.7小时或者4小时后甩干，同样能够实现本发明的目的。
实施例5
如前所述，同样道理和步骤，所述酸液为硫酸、或醋酸、或磷酸、或硝酸或草酸溶液时，同样能够实现本发明的目的。
实施例6
如前所述，同样道理和步骤，所述的高温杀菌干燥的温度为100℃、118℃或者121℃，对应时为30分钟、21分钟、12分钟时，同样能够实现本发明的目的。
下面结合药效学试验和动物长期毒性试验对本发明作进一步说明
对照药品（即未对瓶子进行预处理而生产出来的产品）
处方：盐酸戊乙奎醚 1g
注射用水 加至 1000ml
制备工艺：
称取盐酸戊乙奎醚1.0g，加800ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，测pH=5.86，含量=99.6%。药液经0.22μm滤膜过滤后灌封于洗净干燥备用的容量瓶中。检验合格即得对照药品。
各实施例样品药效学试验——对麻醉家兔胃、小肠、结肠、胆囊、膀胱的解痉作用
1、 实验材料
1.1 受试药物
空白对照：0.9%氯化钠注射液，市售，由四川科伦药业股份有限公司生产。
对照药品：自制盐酸戊乙奎醚注射液，装于容量瓶中，临用前用注射用水稀释成所需浓度。
试验样品：自制实施例1、实施例2样品，为无色液体，临用前用注射用水稀释成所需浓度。
1.2 实验动物
健康成年日本大耳家兔，体重2kg左右，雌雄皆有，壹级，购于四川大学实验动物中心。
2、 实验方法
家兔禁食不禁水8～12h，耳缘静脉注射25%乌拉坦0.75g/kg麻醉。气管插管、开腹、分别将5支带球囊的导管(球囊容积为0.5～1.0ml)插入胃、胆囊、小肠、结肠及膀胱中，用生理盐水充盈，导管另一端通过压力换能器与四道生理记录仪或二道生理记录仪相联，以记录器官内压力变化。稳定15～20分钟，记录各器官正常收缩，以收缩振幅(mmHg)作为正常压力指标，然后肌肉注射给予盐酸戊乙奎醚注射液试验样品0.02mg/kg，盐酸戊乙奎醚注射液对照药品0.02mg/kg及NS对照（注射容积0.25ml/kg），每组8只动物；给药后30分钟，60分钟分别在各器官表面滴加0.01%Ach(小肠、膀胱)，0.05%Ach（结肠、胃、胆囊），0.5ml，胃为1ml，立即测定各器官内压力变化，并以T检验作组间显著性测验。
3、 结果见表8、表9
表8 注盐酸戊乙奎醚注射液对麻醉家兔胃肠平滑肌解痉作用（
，n=8）
注：与NS组相比 * P<0.05 ， ** P<0.01 ， *** P<0.001
与对照药品组相比 Δ P<0.05 ， ΔΔ P<0.01 ， 以下同。
表9 肌注盐酸戊乙奎醚对麻醉家兔胆囊、膀胱的解痉作用(，n=8)
4、 结 论
由表8、表9可见，根据本发明方法制备的盐酸戊乙奎醚注射液（实施例1、实施例2）肌注对麻醉家兔Ach所致胃、小肠、结肠、胆囊、膀胱的痉挛性收缩均有明显的松弛作用。与氯化钠注射液空白对照组相比具有显著差异，与装于容量瓶中的盐酸戊乙奎醚注射液对照药品组相比无差异。表明根据本发明方法制备的盐酸戊乙奎醚注射液与容量瓶装的盐酸戊乙奎醚注射液具有同等药效。
各实施例样品动物长期毒性试验——对狗的长期毒性（肌注）
1、受试药物
空白对照：0.9%氯化钠注射液，市售，由四川科伦药业股份有限公司生产。
对照药品：自制盐酸戊乙奎醚注射液，装于容量瓶中，临用前经100℃浓缩成所需浓度。
试验样品：自制实施例1、实施例2样品，为无色液体，临用前经100℃浓缩成所需浓度。
2、试验动物
比格犬，体重10Kg左右，雌雄各半，购于四川大学实验动物中心。
3、剂量
根据文献《药理试验中动物间和动物与人体间的等效剂量换算》中提供的换算方法出狗的等效剂量，在此基础上放大50倍进行长期毒性试验。
狗的剂量（肌注）=人每日用量（1mg）÷体重（60Kg）×人与狗的等效剂量换算系数（1.85）×用药倍数（50）=1.54mg/Kg。
肌注容量均为0.05ml/Kg。
4、给药期和恢复期及给药途径
盐酸戊乙奎醚在临床上主要采用肌肉注射用于治疗有机磷毒物中毒和麻醉前用药，周期性治疗的给药期一般在一周内。但考虑到今后可能用于其他适应症，故采用肌肉注射，给药期为12周，恢复期为1周。
5、实验方法和观察指标
试验动物随机分组，分为对照药品组、实施例1组、实施例2组和空白对照组，除空白对照组给予0.9%氯化钠注射液外，其余组药物剂量均为1.54mg/Kg，每组动物6只。各组动物每天上午在后肢臀部剪毛和常规消毒后，按等容量(狗0.05ml／kg)1次单点肌肉注射，左右后肢轮流，连续给药12周；对照组在相同条件下注射0.9%氯化钠注射液。
一般观察：观察一般行为活动，粪便性状、食量和体重变化等、步态、精神行为、心率、瞳孔大小、鼻和口腔分泌以及有无恶心呕吐等。从给药前7天起至末次给药后1周，每天观察记录1次；其中心率和瞳孔每2天测量1次，体重每周称1次．
心电检查：狗取自然站立位，描记Ⅱ导联，给药前7天描记2次，给药后每3周描记1次．
血液血检查：取静脉血,用Couter血球计数(英国产)计数红、白细胞和定量血红蛋白；用一般显微镜计数血小板和白细胞分类。给药前2周，每周检查1次；给药后每3周检查1次。
血液生化检查：静脉取血，肝素抗凝，分离血浆；用自动生化仪(Corona，瑞典产)测定谷丙转氨酶(GPT)和肌酐(CRTN)，用实验室常规方法测定尿素氮(BUN)和磺溴酞钠(BSP)滞留率；取样测定时间同血液学检查。
尿液检查：用北京化工厂生产的尿试纸检查狗的尿液pH、蛋白、葡萄糖、酮体、尿胆元、胆红质和潜血等，镜检管型、RBC和WBC等，取样检查时间同血液学检查。
系统尸检：于末次给药后24小时每组动物各活杀3只，其他狗末次给药后1周再活杀进行系统尸检．
组织学检查：分2批，每批每组各3只进行检查(时间同系统尸检)。检查内容包括脑、心、肺、肝、肾、肾上腺、脾、胃、空肠、胰和睾丸。
恢复期检查：恢复期除不给受试药外，其检测内容与给药期相同．
6、试验结果
6.1 一般观察
给药2-3周后对照药品组、各实施例组动物均出现明显口干(鼻腔干燥和口腔分泌物少)、恶心、呕吐和食欲减退(进食减少)；但对活动和行为以及粪便性状无明显影响。上述症状或体征至给药后第9周明显减轻，停药1周后均消失，所有动物存活。空白对照组无上述异常。
6.2 体重
对照药品组、各实施例组动物药前后体重无明显改变，而和空白对照组比其体重增长似乎受到了抑制，但经统计学处理均无明显。
6.3 瞳孔
对照药品组、各实施例组动物有明显的扩瞳现象，无论是和给药前比较还是和空白对照组比较均有明显差异(p<0.05或p<0.01)。
6.4 心率
对照药品组、各实施例组动物早期出现心率加快，且波动较大；第五周以后，心率逐渐减慢，停药后进一步减慢。在上述心率改变中，和给药前心率比较，除给药后第3周心率明显加快(p<0.05)；和停药后心跳明显减慢(p<0.01)外，其它时间的变化均无明显差异(p<0.05)；如和空白对照组相应时间的心率改变比较，除给药后第3周心率明显加快(p<0.05)外，其它时间的变化均无明显差异(p>0.05)
6.5 心电图
对照药品组、实施例组动物给药后的心电图，除早期有窒性心率加快外，无其他明显改变。
6.6 血液生化
各组动物给药后的GPT、BSP滞留率、血液尿素氮(BUN)和肌酐均无明显改变，表明对肝肾功能无明显影响。
6.7 血液学
各组动物给药后的RBC和WBC总数、Hb、血小板和白细胞分类均无明显变化。
6.8 尿液
各组动物给药后的尿液pH、蛋白、葡萄糖、酮体、胆红质和潜血以及镜检所见，和给药前及空白对照组相比较，均无明显改变。
6.9 系统尸检
在给药后12周和停药1周后活杀的空白对照组与对照药品组、各实施例组动物，系统尸检无明显差异，各组亦未见异常改变。
6.10 组织学检查
各组动物给药后12周和停药1周后，在脑等11种脏器均未发现与药物毒性有关的病理改变，和空白对照组无明显差异。
7、结论
结果显示同时给予相同的高剂量（50倍）容量瓶装的盐酸戊乙奎醚注射液（对照药品组）和本发明方法制备的盐酸戊乙奎醚注射液（实施例1、实施例2、实施例3、实施例4组），各组动物出现较明显的抗胆碱药常见药物反应，，但对行为活动、体重和粪便状态无明显影响；出现的药物反应在给药第9周减轻，停药1周后消失。所有动物给药12周和停药1周后，尿液、血液学与血液生化学检查、系统尸检与组织学检查均无明显变化。各组之间亦无显著性差异。表明本发明方法制备的盐酸戊乙奎醚注射液安全性值得信赖。
Claims (4)
1.一种盐酸戊乙奎醚注射液的制备工艺，其特征在于制备步骤如下：
A、将内包材安瓿瓶或西林瓶装满0.1～0.5mol/L的盐酸溶液，浸泡放置0.5～5小时后甩干，再经纯化水、注射液用水洗涤后高温杀菌干燥备用；
B、称取盐酸戊乙奎醚2.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，搅匀，得pH 4.5～6.5、含量90%～110%的药液；所述含量即标示量；
C、药液经0.22μm滤膜过滤后灌封于上述备用安瓿瓶或西林瓶中，高温灭菌，即得；所述高温灭菌的温度为100～121℃，时间为12～30分钟。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸戊乙奎醚注射液的制备工艺，其特征在于制备步骤如下：
A、将内包材安瓿瓶或西林瓶装满0.1mol/L的盐酸溶液，浸泡放置1小时后甩干，再经纯化水、注射液用水洗涤后高温杀菌干燥备用；
B、称取盐酸戊乙奎醚2.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，搅匀，得到pH 5.68，含量99.8%的药液；
C、药液经0.22μm滤膜过滤后灌封于上述备用安瓿瓶或西林瓶中，高温灭菌，即得。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸戊乙奎醚注射液的制备工艺，其特征在于制备步骤如下：
A、将内包材安瓿瓶或西林装满0.2mol/L的盐酸溶液，浸泡放置1小时后甩干，再经纯化水、注射液用水洗涤后高温杀菌干燥备用；
B、称取盐酸戊乙奎醚2.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，搅匀，得到pH 5.76，含量99.2%的药液；
C、药液经0.22μm滤膜过滤后灌封于上述备用安瓿瓶或西林瓶中，高温灭菌，即得。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸戊乙奎醚注射液的制备工艺，其特征在于制备步骤如下：
A、将内包材安瓿瓶或西林装满0.5mol/L的盐酸溶液，浸泡放置1小时后甩干，再经纯化水、注射液用水洗涤后高温杀菌干燥备用；
B、称取盐酸戊乙奎醚2.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，搅匀，得到pH 5.81，含量100.6%的药液；
C、药液经0.22μm滤膜过滤后灌封于上述备用安瓿瓶或西林瓶中，高温灭菌，即得。
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