CN106588928A - 新型七环化合物,其合成，活性评价及应用 - Google Patents

新型七环化合物,其合成，活性评价及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了新型七环化合物(2’S,5’S)‑四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{2,3,4,9‑四氢‑1H‑吡啶[3,4‑b]并吲哚}‑1’,4’‑二酮(简称THPDTPI),公开了它的制备方法,公开了它的抗血栓作用,公开了它的抗炎作用,公开了它的抗肿瘤作用,进一步公开了它的自由基清除作用和抑制P‑选择素表达的作用。所以本发明公开了THPDTPI在制备以P‑选择素为靶的同时抑制血栓,炎症和肿瘤的药物中的应用。由于血栓和炎症是肿瘤患者最普遍的并发症,所以本发明的THPDTPI不仅能够治疗肿瘤,还能够预防肿瘤患者并发血栓和炎症。本发明的THPDTPI有良好的临床应用前景。

Description

新型七环化合物,其合成，活性评价及应用
发明领域
本发明涉及新型七环化合物(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(简称THPDTPI),涉及它的制备方法,涉及它的抗血栓作用,涉及它的抗炎作用,涉及它的抗肿瘤作用,进一步涉及它的自由基清除作用和抑制P-选择素表达的作用。所以本发明涉及THPDTPI在制备以P-选择素为靶的抑制血栓,炎症和肿瘤的药物中的应用。由于血栓和炎症是肿瘤患者最普遍的并发症,所以本发明的THPDTPI不仅能够治疗肿瘤,还能够预防肿瘤患者并发血栓和炎症。本发明的THPDTPI有良好的临床应用前景。本发明属于生物医药领域。
背景技术
血栓形成是缺血性心脏病,缺血性中风和静脉血栓的共同病理。在全球范围内,缺血性心脏病和缺血性中风导致的死亡人数占全部因病死亡人数的1/4。而静脉血栓则是不发达国家,中等发达国家和高度发达国家主要的疾病负担。血栓可以使得一系列相关的疾病恶化,例如极少出现的生物材料管的堵塞性血栓可以为反复换管,或接受溶栓治疗或长期接受抗凝治疗的患者带来难以预料的后果,可以引起接受经皮冠状动脉内介入治疗后患者再栓塞,可以伴随肝素诱导的血小板减少症状,以及弯曲的冠状动脉血栓可以引起急性冠状综合症。此外,血栓形成是相关疾病的合并症,例如大块的脑静脉血栓是患有癫痫病的早期怀孕妇女的合并症,以及支架血栓是经皮冠状动脉内介入治疗患者的严重合并症。可见,发明新型抗血栓药物具有临床重要性。
除与DNA相互作用外,包括诱导有丝分裂基因交叉和转换,介导外在的或死亡受体通路以及外在的或线粒体通路,干扰Ras-相关的信号通路,16以及抑制与肿瘤相关的酶之外,β-咔啉尤其是抑制血栓的重要药效团。然而β-咔啉的有效剂量,例如3S-3-羧基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉抗血栓的有效剂量就高达5μmol/kg,仍然有待降低。
发明人假设,两个β-咔啉药效团融合,例如两个3S-3-羧基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉融合生成的(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(图1的THPDTPI),一种新型七环化合物,应有强的抗血栓活性以及低的有效剂量。根据这个假设,发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供THPDTPI。
本发明的第二个内容是提供制备THPDTPI的方法,该方法包括:
(1)在1M H2SO4催化下L-Trp和甲醛发生Pictet-Spengler缩合，制得3S-3-羧基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉；
(2)以DMF为溶剂，在EDC/HOBt/N-甲基吗啉催化下两分子3S-3-羧基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉发生分子间缩合，制得THPDTPI。
本发明的第三个内容是测定THPDTPI的生物活性。
附图说明
图1两分子3S-3-羧基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉缩合可生成新型的七环化合物THPDTPI。
图2THPDTPI的合成路线.i)甲醛和H2SO4；ii)DMF,EDC,HOBt和NMM.
图3THPDTPI的抗肿瘤活性。
图4THPDTPI的抗血栓活性。
图5THPDTPI的抗炎活性。
图6THPDTPI清除NO·自由基和·OH自由基的活性。
图7流式细胞仪测定的10-1nM THPDTPI抑制花生四稀酸活化的血小板表达P-选择素。(A)未标记的血小板(荧光强度为43713)；(B)PE-anti-CD62P标记的血小板(荧光强度为45991)；(C)PE-anti-CD62P标记花生四稀酸活化的血小板(荧光强度为47105)；(D)PE-anti-CD62P标记,花生四稀酸活化,10-1nM THPDTPI处理的血小板(荧光强度为46090)。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备3S-3-羧基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉
往5.0g(24.5mmol)L-Trp,25ml H2SO4(1M)和80ml water的化合物中加8ml甲醛(36-38％)。反应化合物室温搅拌2h,用浓氨水调节pH至7,0℃放置for 12h,滤出生成的沉淀。用丙酮重结晶之后得到3.97g(75％)标题化合物,为无色晶体。Mp:280-282℃；ESI/MS:217[M+H]+；IR(KBr):3450,3200,3000,2950,2850,1700,1601,1452,1070,900cm-1；1HNMR(BHSC-500,DMSO-d6):δ10.99(s,1H),9.89(s,1H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝7.5Hz,1H),4.01(t,J＝4.8Hz,1H),3.75(dd,J＝10.5Hz,J＝5.0Hz,1H),3.64(dd,J＝10.5Hz,J＝2.4Hz,1H),2.91(d,J＝10.5Hz,2H),2.86(s,1H)。
实施例2制备THPDTPI
往648mg(3mmol)3S-3-羧基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉,573mg(3mmol)EDC,405mg(3mmol)HOBt和20mL无水DMF的混合物中加0.3mL N-甲基吗啉调节pH至9。反应混合物室温搅拌12h,TLC(CH2Cl2/CH3OH,15/1)指示反应完成。反应混合物于45℃减压浓缩,残留物用水和丙酮反复研磨,然后用硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/CH3OH,30/1),得到535mg(90％)标题化合物,为无色粉末。FT-MS 397.1586[M+H]+.1H NMR(800MHz,CDCl3):δ＝7.930(s,2H),7.448(d,J＝8.0Hz,2H),7.360(d,J＝8.0Hz,2H),7.204(t,J＝8.0Hz,2H),7.124(t,J＝8.0Hz,2H),5.737(d,J＝16.0Hz,2H),4.468(dd,J＝12.0Hz,J＝4.0Hz,2H),4.264(d,J＝16.0Hz,2H),3.535(dd,J＝14.4Hz,J＝2.4Hz,2H),2.927(t,J＝13.6Hz,2H).13C NMR(200MHz,CDCl3):δ＝169.98,165.05,136.71,136.46,130.31,128.40,126.75,121.72,121.60,119.22,118.24,118.15,111.63,107.11,106.01,57.06,56.46,40.97,28.06,23.44。
实验例3评价THPDTPI的抗肿瘤活性
1)THPDTPI用0.5％CMCNa悬浮,阿霉素用生理盐水溶解作为阳性对照,用0.5％CMCNa作为阴性对照；
2)THPDTPI和0.5％CMCNa治疗的小鼠灌胃给药,THPDTPI的给药剂量为0.1,0.01和0.001μmol/kg,0.5％CMCNa的给药剂量为0.2mL/20g,阿霉素的给药剂量为2μmol/kg,连续给药11天,共给药11次。
3)实验动物为ICR雄性小鼠(清洁级),体重20±2g,每组12只小鼠。
4)瘤源为小鼠S180肉瘤,购自北京大学医学部动物实验中心,自行传代维持。
5)无菌条件下抽取生长旺盛的S180腹水瘤瘤液接种,用生理盐水稀释成(1:2)的液体充分混合,将肿瘤细胞悬液用新鲜配制的0.2％台盼蓝染色,混匀后按白细胞计数方法计数,染蓝色者为死细胞,不染色者为活细胞,并按如下公式计算细胞浓度和细胞存活率。
细胞浓度＝4大方格内活细胞数/4×104×稀释倍数＝细胞数/mL
细胞存活率＝活细胞数/(活细胞数+死细胞数)×100％
将存活率大于90％的瘤液用匀浆法制备成2.0×107个/mL的细胞悬液,于鼠腋皮下接种,0.2mL/只,制造S180荷瘤小鼠。肿瘤接种24h后,治疗组小鼠每日口服THPDTPI,或开发0.5％CMCNa,或腹腔注射阿霉素,剂量同上所述,连续给药11天共给药11次。第12天乙醚麻醉,脱颈椎处死小鼠,然后用镊子固定小鼠右腋肿瘤生长部位,剪开皮肤,暴露肿瘤,钝性剥离,称重,瘤重以平均值±SD g表示。实验数据采用t检验和方差分析,结果见图3。可以看出,在0.001μmol/kg口服剂量下,THPDTPI可有效地抑制小鼠的肿瘤生长,获得了意想不到的技术效果。
实验例3评价THPDTPI的抗血栓活性
将雄性SD大鼠(200±20g)，随机分组，每组10只，饲养1天，停止喂食过夜。经灌胃给予THPDTPI与0.5％CMCNa的悬浮液(剂量为1.0,0.1和0.01μmol/kg)或阿司匹林与0.5％CMCNa的悬浮液(剂量为16.7和167μmol/kg)或0.5％CMCNa(剂量为10mL/kg)。30min之后，大鼠用20％乌来糖的生理盐水溶液麻醉，之后手术。分离大鼠的右颈动脉和左颈静脉，将准确称重的丝线置于旁路插管，管的一端插入左静脉，另一端管插入右侧动脉并注射0.2mL肝素钠抗凝。使得血流从右侧动脉流经旁路插管进入左侧静脉，15min之后取出附有血栓的丝线称量，计算血液循环前后丝线的重量，得到的血栓重以均值±SD mg表示并代表抗血栓活性，作t检验。数据见图3。结果表明口服0.01μmol/kgTHPDTPI能有效地抑制血栓形成。该有效剂量比3S-3-羧基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉的有效剂量(5μmol/kg)低500倍,获得了意想不到的技术效果。
实验例4评价THPDTPI的抗炎活性
ICR雄性小鼠,体重18-22g,随机分为THPDTPI(剂量为0.001,0.010和0.10μmol/kg),阿司匹林组(剂量为167μmol/kg)和CMCNa对照组(剂量为10mL/kg),每组12只。经灌胃给药30分钟后,在小鼠左耳朵耳廓内侧均匀涂抹30μL二甲苯,2小时后乙醚麻醉颈椎脱臼处死小鼠,分别将左、右两耳外耳廓剪下并重合叠放在一起,用直径7mm的打孔器在同一位置打取圆形耳片,称重并记录并计算两耳重量差并进行统计。鼠耳肿胀度(mg)＝左耳片重-右耳片重。数据列入图4。实验观察到,THPDTPI在0.001μmol/kg剂量下可有效地抗炎。最低有效剂量比它抑制血栓形成的有效剂量还低10倍,获得了意想不到的技术效果。
实验例5评价THPDTPI清除NO·自由基的活性
N-甲基-葡萄糖胺二硫代甲酸(MGD)溶液的配置:取7.325mgMGD溶解于1mL纯净水中,得到浓度为25mM的MGD溶液；FeSO4溶液的配置:取3.475g FeSO47·H2O溶解于1mL纯净水中,制的浓度为12.5mM的FeSO4溶液；亚硝基乙酰青霉胺(SNAP)溶液的配置:将25mg SNAP溶解在1mL纯净水中,得到浓度为110μM的母液(绿色),稀释100倍得到浓度为1μM的SNAP溶液；取THPDTPI溶解于1mL纯净水中制备浓度为6nM的溶液。
活性测定:先测定5μL MGD+5μL FeSO47·H2O+5μLSNAP的NO·信号的高度,然后测定5μL MGD+5μL FeSO47·H2O+5μL THPDTPI+5μLSNAP的NO·信号的高度,计算信号高度变化的百分数,重复3次。结果见图5。实验观察到,THPDTPI在6nM浓度下,可有效地清除NO·自由基。获得了意想不到的技术效果。
实验例6评价THPDTPI清除HO·自由基的活性
二甲基吡啶N-氧化物(DMPO)溶液的配置:取11.316mgDMPO溶解于1mL纯净水中,得到浓度为0.1M的DMPO溶液；FeSO4溶液的配置:取2.78gFeSO47·H2O溶解于1mL纯净水中,得到浓度为10mM的溶液；H2O2溶液的配置:(医用30％)稀释到1％,得到浓度100mM的溶液。
活性测定:先测定2.5μL FeSO47·H2O+2.5μL DMPO+5μL H2O2信号的高度,然后测定2.5μLFeSO47·H2O+2.5μL DMPO+5μL THPDTPI+5μL H2O2信号的高度,计算信号高度变化的百分数,重复3次。结果见图6。实验观察到,THPDTPI在6nM浓度下,可有效地清除HO·自由基。获得了意想不到的技术效果。
实验例7评价THPDTPI抑制P-选择素表达的活性
将大鼠血收集到3.8％柠檬酸钠水溶液(1:9,v/v)中,立即于160g离心15min收集富血小板血浆(PRP)。往500μL PRP中加10μL THPDTPI(终浓度为10-1nM),反映混合物于37℃孵育30min之后,往里加10μL AA的生理盐水溶液(0.15mg/mL)。该体系于37℃孵育5min,于500g离心使血小板沉淀。沉淀的血小板用PE-anti-CD62P(Shanghai XingYou Biological Technology CO.,LTD)染色20min。每份样品分析～10,000染色的血小板的PE荧光,并记录荧光强度。通过P-选择素的荧光强度评估血小板活化水平。图6表明未标记的血小板荧光强度为43713,PE-anti-CD62P标记的血小板荧光强度为45991,PE-anti-CD62P标记花生四稀酸活化的血小板荧光强度为47105,PE-anti-CD62P标记花生四稀酸活化和10-1nM THPDTPI处理的血小板荧光强度为46090。可见,浓度为10-1nM时THPDTPI就能有效地抑制P-选择素表达。因而,THPDTPI是P-选择素的有效抑制剂。

Claims (7)

1.下式的七环化合物THPDTPI
2.权利要求1的七环化合物THPDTPI的制备方法,该方法包括:
(1)在1M H2SO4催化下L-Trp和甲醛发生Pictet-Spengler缩合，制得3S-3-羧基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉；
(2)以DMF为溶剂，在EDC/HOBt/N-甲基吗啉催化下两分子3S-3-羧基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉发生分子间缩合，制得THPDTPI。
3.权利要求1的七环化合物THPDTPI在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.权利要求1的七环化合物THPDTPI在制备抗血栓药物中的应用。
5.权利要求1的七环化合物THPDTPI在制备抗炎药物中的应用。
6.权利要求1的七环化合物THPDTPI在制备清除自由基药物中的应用。
7.权利要求1的七环化合物THPDTPI在制备P-选择素抑制剂中的应用。
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