CN112156070A - 一种肿瘤靶向给药系统 - Google Patents

一种肿瘤靶向给药系统 Download PDF

Info

Publication number
CN112156070A
CN112156070A CN202011016923.8A CN202011016923A CN112156070A CN 112156070 A CN112156070 A CN 112156070A CN 202011016923 A CN202011016923 A CN 202011016923A CN 112156070 A CN112156070 A CN 112156070A
Authority
CN
China
Prior art keywords
drug
tumor
delivery system
drug delivery
platycodin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202011016923.8A
Other languages
English (en)
Inventor
汤继辉
张倩倩
鲍健威
段体杰
何雨婷
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Anhui Medical University
Original Assignee
Anhui Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anhui Medical University filed Critical Anhui Medical University
Priority to CN202011016923.8A priority Critical patent/CN112156070A/zh
Publication of CN112156070A publication Critical patent/CN112156070A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及一种肿瘤靶向给药系统，将抗肿瘤药物溶于有机溶剂后，加入药物载体，涡旋使溶解，得到混合液，搅拌下将混合液滴入pH值为7.4的PBS缓冲液中，搅拌40‑80min后，冰浴超声20‑40min，然后用纯水透析过夜，将透析内液离心，取上清液用0.8μm的水膜过滤，得到载药纳米胶束，将其稀释至抗肿瘤药物的给药浓度后，加入引经药，使抗肿瘤药物与引经药的摩尔浓度比为(1～10)：1，混匀后，得到肿瘤靶向给药系统。本发明采用引经药桔梗与纳米胶束联合，操作简单，制得的肿瘤靶向给药系统具有很好的疗效，提高了抗肿瘤药物肿瘤细胞的靶向性和抗肿瘤效果。

Description

一种肿瘤靶向给药系统
技术领域
本发明涉及一种肿瘤靶向给药系统，属于医药技术领域。
背景技术
肿瘤是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性疾病之一。在肿瘤治疗中发展最快的是药物治疗，它已成为当今临床治疗肿瘤的重要手段之一。化学药物抗肿瘤治疗时存在肿瘤细胞的耐药性和细胞毒抗肿瘤药物及制剂的毒副作用问题，这是造成化疗失败的主要原因之一。药剂学解决策略是研究发展靶向制剂，使得进入体内的药物尽可能多地聚集在肿瘤组织并有效进入肿瘤细胞内，降低对正常细胞、组织或器官功能的影响，从而达到提高疗效、减少毒副作用的目的。虽然，纳米靶向制剂在抗肿瘤药物制剂研究取得一定的成功，但是目前纳米制剂靶向效果还有待提高。目前纳米靶向制剂靶向策略主要有(1)被动靶向制剂，通过选择或合成载体材料，制备合适粒径的纳米制剂，依赖EPR效应实现靶向作用；(2)主动靶向制剂，一般采用靶向配体修饰纳米材料，依赖靶向配体导向作用而实现靶向；(3)物理化学靶向制剂，通过设计特定的载体材料和结构，使其能够响应于某些物理或化学条件而释放药物，实现靶向目的，如常用的磁、温度和pH敏感靶向制剂等。由此可见目前靶向制剂的设计主要是基于载体材料本身进行的改进，虽然取得一定的靶向效果，但在靶向制剂设计时存在一定的局限性，为了更进一步提高靶向效果，其靶向载体的设计越来越复杂，使制剂生产难度增加，给制剂的稳定性带来不确定因素。
引经药，又称引药、引经报使药。中医理论认为，引经药是指在处方中起向导作用，能引领其它药物直达病所或对机体某经络或脏腑有特殊作用的药物。此理论起源于张元素《珍珠囊》，他认为“取各药性之长，使之各归其经，则力专效宏。”引经是在归经理论基础上进一步发展，同时与配伍理论相结合，是中医药理论的一大特色。通过恰当地配伍引经药，改变复方中其它中药的作用方向或部位，协调各药共同趋向病所，使药力定向发挥作用，是提高疗效的重要环节。随着中医药的不断深入发展，越来越多研究表明，中药引经理论与现代靶向给药有相似之处，即可提高药物在靶部位的分布。
发明内容
本发明的目的在于针对目前纳米靶向制剂存在的不足，提供一种肿瘤靶向给药系统。
技术方案
一种肿瘤靶向给药系统，包括如下制备步骤：
(1)将抗肿瘤药物溶于有机溶剂后，加入药物载体，涡旋使溶解，得到混合液，搅拌下将混合液滴入pH值为7.4的PBS缓冲液中，搅拌40-80min后，冰浴超声20-40min，然后用纯水透析过夜，将透析内液离心，取上清液用0.8μm的水膜过滤，得到载药纳米胶束；
(2)将载药纳米胶束稀释至抗肿瘤药物的给药浓度后，加入引经药，使抗肿瘤药物与引经药的摩尔浓度比为(1～10)：1，混匀后，得到肿瘤靶向给药系统。
步骤(1)中，所述抗肿瘤药物选自盐酸阿霉素、紫杉醇、环磷酰胺、顺铂、表柔比星、柔红霉素、羟喜树碱或长春新碱中的任意一种。
进一步，步骤(1)中，所述有机溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)。
进一步，步骤(1)中，所述药物载体选自聚乙二醇-聚己内酯、聚乙二醇-聚乳酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的任意一种。
进一步，步骤(1)中，所述抗肿瘤药物与药物载体的重量比为1：(4～8)。
进一步，步骤(1)中，所述离心的转速为3000～3500r/min，离心时间为8～12min。
进一步，步骤(2)中，所述引经药选自桔梗皂苷D、桔梗总皂苷、桔梗皂苷E或桔梗皂苷D3中的任意一种，更优选为桔梗皂苷D。
本发明的有益效果：本发明提供了一种肿瘤靶向给药系统，首先将抗肿瘤药物负载到药物载体上，制得纳米胶束，然后往纳米胶束中加入引经药，混匀后得到肿瘤靶向给药系统。本发明采用引经药桔梗与纳米胶束联合，提高了抗肿瘤药物肿瘤细胞的靶向性和抗肿瘤效果，同时避免了使用传统方法对载体材料进行复杂的修饰而带来的制剂质量难以控制和难以产业化生产的问题。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
一种肿瘤靶向给药系统，包括如下制备步骤：
(1)将2.5mg盐酸阿霉素(DOX·HCL)溶于1mL二甲基甲酰胺(DMF)中，加入10μL三乙胺用于脱盐酸，室温搅拌过夜，然后加入10mg聚乙二醇-聚己内酯(PEG2k-PCL2k)，涡旋使溶解，得到混合液，搅拌下将混合液滴入3mL pH值为7.4的PBS缓冲液中，搅拌60min后，冰浴超声30min，然后用纯水透析过夜，将透析内液离心(3000r/min离心10min)，取上清液用0.8μm的水膜过滤，得到载药纳米胶束；
(2)将载药纳米胶束稀释至阿霉素浓度为10μmol/L，加入引经药桔梗皂苷D，使桔梗皂苷D浓度为5μmol/L，即阿霉素与引经药桔梗皂苷D的摩尔浓度比为2：1，混匀后，得到肿瘤靶向给药系统。
对比例1
一种载药纳米胶束，制备方法为：将2.5mg盐酸阿霉素(DOX·HCL)溶于1mL二甲基甲酰胺(DMF)中，加入10μL三乙胺，室温搅拌过夜，然后加入10mg聚乙二醇-聚己内酯(PEG2k-PCL2k)，涡旋使溶解，得到混合液，搅拌下将混合液滴入3mL pH值为7.4的PBS缓冲液中，搅拌60min后，冰浴超声30min，然后用纯水透析过夜，将透析内液离心(3000r/min离心10min)，取上清液用0.8μm的水膜过滤，得到载药纳米胶束，该载药纳米胶束中，阿霉素浓度为1mmol/L。
细胞毒实验：
实验方法：
将对比例1的载药纳米胶束用培养基分别稀释成阿霉素浓度为0.368、1.84、9.2、18.4和36.8μmol/L的载药纳米胶束溶液，作为实验组A；往阿霉素浓度为0.368、1.84、9.2、18.4和36.8μmol/L的载药纳米胶束溶液中分别加入桔梗皂苷D，使桔梗皂苷D浓度均为5μmol/L，作为实验组B；取对数生长期A549细胞(由安徽医科大学基础医学院提供)，以细胞密度1.0×104/孔铺于96孔板；培养24h后，弃去原培养基，分别加入实验组A和实验组B的胶束溶液，每孔加200μL，以未处理的细胞为对照组，并设置空白调零组，避光孵育24h；每孔加入20μLMTT(5mg/mL)，避光孵育4h；吸去上清液，每孔加入150μLDMSO，摇床震荡10min，充分溶解。用酶标仪于490nm处测定吸光度值(OD值)并计算增殖抑制率：
抑制率(％)＝1-(OD实验组-OD空白组)/(OD对照组-OD空白组)×100％
实验结果见表1：
表1
Figure BDA0002699372100000031
由表1可以看出，实验组B显著提高了细胞毒性。
实施例2
一种肿瘤靶向给药系统，包括如下制备步骤：
(1)将1mg盐酸阿霉素(DOX·HCL)溶于1mL二甲基亚砜(DMSO)中，加入10μL三乙胺用于脱盐酸，室温搅拌过夜，然后加入6mg聚乙二醇-聚乳酸(PEG2K-PDLLA2K)，涡旋使溶解，得到混合液，搅拌下将混合液滴入2mLpH值为7.4的PBS缓冲液中，搅拌60min后，冰浴超声30min，然后用纯水透析过夜，将透析内液离心(3000r/min离心10min)，取上清液用0.8μm的水膜过滤，得到纳米胶束；
(2)将载药纳米胶束稀释至阿霉素浓度为10μmol/L，加入引经药桔梗皂苷D，使桔梗皂苷D浓度为5μmol/L，即阿霉素与引经药桔梗皂苷D的摩尔浓度比为2：1，混匀后，得到肿瘤靶向给药系统。
实施例3
将步骤(2)中，阿霉素与引经药桔梗皂苷D的摩尔浓度比改为4:1，其余与实施例2相同。
制得的肿瘤靶向给药系统中，盐酸阿霉素浓度为10μmol/L，桔梗皂苷D最终浓度为2.5μmol/L。
对比例2
一种载药纳米胶束，制备方法为：将1mg盐酸阿霉素溶于1mL二甲基亚砜中，加入10μL三乙胺，室温搅拌过夜，然后加入6mg聚乙二醇-聚乳酸(PEG2K-PDLLA2K)，涡旋使溶解，得到混合液，搅拌下将混合液滴入2mL pH值为7.4的PBS缓冲液中，搅拌60min后，冰浴超声30min，然后用纯水透析过夜，将透析内液离心(3000r/min离心10min)，取上清液用0.8μm的水膜过滤，稀释后，得到盐酸阿霉素浓度为10μmol/L载药纳米胶束。
测试实施例2-3的肿瘤靶向给药系统以及对比例2制得的载药纳米胶束对肿瘤细胞的摄取情况，实验方法：取对数生长期A549细胞，以密度2.0×105/孔铺于6孔板；24h后，每孔加入1mL，对比例2的载药纳米胶束或实施例2-3的肿瘤靶向给药系统，避光孵育2h；弃去培养基，用预冷的PBS洗3遍，加入0.25％胰蛋白酶消化液，收集细胞，1000r/min离心5min，用PBS重悬细胞，流式细胞仪测细胞内的平均荧光强度。
结果见表2：
表2
平均荧光强度
对比例2 55397.9±961.7
实施例2 67731.8±1775.6
实施例3 59809.7±3402.1
由表2可以看出，本发明实施例制得的肿瘤靶向给药系统对肿瘤细胞的摄取高于单独的载药纳米胶束。

Claims (7)

1.一种肿瘤靶向给药系统，其特征在于，包括如下制备步骤：
(1)将抗肿瘤药物溶于有机溶剂后，加入药物载体，涡旋使溶解，得到混合液，搅拌下将混合液滴入pH值为7.4的PBS缓冲液中，搅拌40-80min后，冰浴超声20-40min，然后用纯水透析过夜，将透析内液离心，取上清液用0.8μm的水膜过滤，得到载药纳米胶束；
(2)将载药纳米胶束稀释至抗肿瘤药物的给药浓度后，加入引经药，使抗肿瘤药物与引经药的摩尔浓度比为(1～10)：1，混匀后，得到肿瘤靶向给药系统；
步骤(1)中，所述抗肿瘤药物选自盐酸阿霉素、紫杉醇、环磷酰胺、顺铂、表柔比星、柔红霉素、羟喜树碱或长春新碱中的任意一种。
2.如权利要求1所述肿瘤靶向给药系统，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
3.如权利要求1所述肿瘤靶向给药系统，其特征在于，步骤(1)中，所述药物载体选自聚乙二醇-聚己内酯、聚乙二醇-聚乳酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的任意一种。
4.如权利要求1所述肿瘤靶向给药系统，其特征在于，步骤(1)中，所述抗肿瘤药物与药物载体的重量比为1：(4～8)。
5.如权利要求1所述肿瘤靶向给药系统，其特征在于，步骤(1)中，所述离心的转速为3000～3500r/min，离心时间为8～12min。
6.如权利要求1至5任一项所述肿瘤靶向给药系统，其特征在于，步骤(2)中，所述引经药选自桔梗皂苷D、桔梗总皂苷、桔梗皂苷E或桔梗皂苷D3中的任意一种。
7.如权利要求6所述肿瘤靶向给药系统，其特征在于，所述引经药为桔梗皂苷D。
CN202011016923.8A 2020-09-24 2020-09-24 一种肿瘤靶向给药系统 Pending CN112156070A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011016923.8A CN112156070A (zh) 2020-09-24 2020-09-24 一种肿瘤靶向给药系统

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011016923.8A CN112156070A (zh) 2020-09-24 2020-09-24 一种肿瘤靶向给药系统

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112156070A true CN112156070A (zh) 2021-01-01

Family

ID=73864357

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011016923.8A Pending CN112156070A (zh) 2020-09-24 2020-09-24 一种肿瘤靶向给药系统

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112156070A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114225047A (zh) * 2021-12-13 2022-03-25 安徽医科大学 一种免疫逃逸纳米制剂、制备方法及应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102600474A (zh) * 2012-02-17 2012-07-25 上海市肿瘤研究所 聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸-聚-l-赖氨酸嵌段聚合物在递送药物或基因中的应用
CN106265510A (zh) * 2016-08-17 2017-01-04 宁夏医科大学 一种肿瘤细胞内pH触发式释药的多级靶向聚合物胶束及其制备方法
CN110028545A (zh) * 2019-05-28 2019-07-19 南开大学 一种能改善细胞膜通透性的桔梗次生皂苷的制备方法
CN111012744A (zh) * 2020-01-06 2020-04-17 南开大学 一种可用于改善细胞膜通透性的桔梗次生皂苷682自组装纳米胶束

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102600474A (zh) * 2012-02-17 2012-07-25 上海市肿瘤研究所 聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸-聚-l-赖氨酸嵌段聚合物在递送药物或基因中的应用
CN106265510A (zh) * 2016-08-17 2017-01-04 宁夏医科大学 一种肿瘤细胞内pH触发式释药的多级靶向聚合物胶束及其制备方法
CN110028545A (zh) * 2019-05-28 2019-07-19 南开大学 一种能改善细胞膜通透性的桔梗次生皂苷的制备方法
CN111012744A (zh) * 2020-01-06 2020-04-17 南开大学 一种可用于改善细胞膜通透性的桔梗次生皂苷682自组装纳米胶束

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
由凤鸣等: "中医归经理论、引经药与肿瘤靶向药物治疗", 《时珍国医国药》 *
窦小平: "桔梗引经作用及其机理的探讨", 《卫生职业教育》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114225047A (zh) * 2021-12-13 2022-03-25 安徽医科大学 一种免疫逃逸纳米制剂、制备方法及应用
CN114225047B (zh) * 2021-12-13 2023-12-26 安徽医科大学 一种免疫逃逸纳米制剂、制备方法及应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106821985B (zh) 一种适配体修饰的携氧载药多功能脂质体复合物
CN114831931B (zh) 一种具有抗肿瘤增效减毒效果的药用溶液及包含其的药用组合物
CN104606127B (zh) 靶向egfr的载铂类药物白蛋白纳米粒及其制备与应用
CN107019673A (zh) 一种具有肿瘤主动靶向功能的紫杉醇脂质体制剂及其制备方法和应用
CN110772645A (zh) 功能化穿膜肽修饰的药物递送系统
CN112156070A (zh) 一种肿瘤靶向给药系统
CN107375199A (zh) 一种聚合氯喹的纳米凝胶递送系统及其制备方法
EA018636B1 (ru) Система доставки лекарственного средства для введения водорастворимого катионного и амфифильного фармацевтически активного вещества
CN109675052B (zh) 生物点击触发的高效靶向偶联物及其多元组合物、制备方法和应用
AU2018348892B2 (en) Formulation containing A-decarbonized-5a androstane compound for increasing white blood cell and use thereof
CN107158399B (zh) 两亲性纳米药物及其制备方法和应用
CN111249254B (zh) 一种包载黄芩苷的叶酸偶联白蛋白纳米粒的制备方法和应用
CN107028882A (zh) 一种物理包裹的肿瘤靶向纳米递药系统及制备方法和应用
CN104771361B (zh) 一种盐酸拓扑替康脂质体纳米制剂及其制备方法
CN112891351A (zh) 萘酰亚胺-多胺衍生物联合米托蒽醌在制备抗肿瘤药物中的应用
CN112057632A (zh) 一种复合型阿霉素脂质体及其制备方法
CN110960509A (zh) 一种黄芩苷聚合物脂质纳米粒及其制备方法和应用
CN109528737B (zh) 藻酸双酯钠抗肿瘤纳米制剂与制备方法
CN112656764B (zh) 一种紫杉醇铂类共载靶向长循环脂质体及应用
CN108743956A (zh) 一种白蛋白结合型蒽环类抗肿瘤抗生素制剂及其制备方法
CN113318234B (zh) 一种精氨酸和熊果酸修饰的壳聚糖纳米递药载体及其制备方法和应用
CN112618728B (zh) 一种含有聚唾液酸基团的双重响应前药及其合成方法和其在药物制剂中的应用
CN107582564A (zh) 一种靶向治疗甲状腺癌的药物及其制备方法
CN108354896B (zh) 一种雷替曲塞水凝胶及其制备方法和用途
CN108498458B (zh) 一种基于普鲁兰多糖的用于超声控制释放的纳米药物载体、药物载体系统及制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20210101

RJ01 Rejection of invention patent application after publication