CN112010938A - 乙酰rgd修饰的六环哌嗪二酮，其制备，抗炎活性及应用 - Google Patents

乙酰rgd修饰的六环哌嗪二酮，其制备，抗炎活性及应用 Download PDF

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Abstract

乙酰RGD修饰的六环哌嗪二酮，其制备，抗炎活性及应用。本发明公开了下式的1‑(CH2CO‑Arg‑Gly‑Asp‑AA)‑四氢‑β‑咔啉[3:4]并哌嗪‑2,5‑二酮并哌啶[4:5]并咪唑(式中AA为Ser残基,Phe残基及Val残基)。公开了它们的制备方法和它们在制备抗炎药物中的应用。
Figure DDA0002075535810000011
。

Description

乙酰RGD修饰的六环哌嗪二酮，其制备，抗炎活性及应用
技术领域
本发明涉及下1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶 [4:5]并咪唑。涉及它们的制备方法,涉及它们在制备抗炎药物中的应用。本发明属于生物医药领域。
背景技术
四氢-β-咔啉-3-羧酸是具有多种生物活性的药效团,环组氨酸也是具有多种生物活性的药效团。在一项关联发明中,发明人公开了四氢-β-咔啉-3-羧酸与环组氨酸两个药效团融合形成的下式左的四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑是P-选择素抑制剂, 具有抗肿瘤作用。发明人认识到,在四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑的 1位引入CH2CO-Arg-Gly-Asp-AA生成的下式右的1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(式中AA为Ser残基,Phe残基及Val残基)具有更强的抗肿瘤作用。进一步的研究使得发明人发现,它们还具有抗炎作用。
Figure BDA0002075535790000011
炎症是许多疾病的病因。在炎症触发的一系列疾病中,纤维化是最重要的疾病之一。例如,中枢神经系统的炎症可触发脑纤维化。癌转移是炎症触发的另一种致命性疾病。在死亡的癌症病人中因转移致死的比例高达90％。脑部的慢性炎症可能与多种代谢性疾病的发病相关,例如可能与肥胖症及糖尿病的发病相关。与脑部相联系,炎症可引起多种普通精神疾病。冠状动脉炎症或血管的慢性炎症则与动脉粥样硬化性心血管疾病相关。慢性炎症的另一个致命问题是与多种肿瘤发病相联系。例如慢性炎症与结肠癌的发病相联系。目前虽然分子机理还不清楚,但是炎症与情感障碍的关系已有大量报道。一直认为炎症是触发和延续沮丧,慢性疼痛及长期极度疲劳的机理。例如在肝病患者的行为和情感变化中炎症起到核心作用。炎症可触发早产与分娩。围产期炎症会害及成熟大脑的生理学和行为学。全身性炎症可影响神经发育。通过影响免疫系统,长期的慢性炎症可损害宿主。身体老化是绝大多数慢性病的最强风险因子,致使数种慢性病共患一身。炎症是数种慢性病共患一身的触发器。老年性肺结核与基础炎症状态有关。此外,炎症还与痴呆相关联。这样一来, 开发无毒副作用的预防和治疗炎症的药物便越来越受到重视。虽然已经付出了巨大努力, 可是一直没有取得实质性进展。
发明人认识到,发现上式右的1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(式中AA为Ser残基,Phe残基及Val残基)具有抗炎作用,对抗炎药物研究与开发有贡献。根据这种认识,发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供下式的1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(式中AA为Ser残基,Phe残基及Val残基)。
Figure BDA0002075535790000021
本发明的第二个内容是提供制备1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪 -2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(式中AA为Ser残基,Phe残基及Val残基)的方法,该方法包括:
(1)L-Trp在硫酸催化条件下与甲醛进行Pictet-Spengler反应,制备3S-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3- 羧酸(1)；
(2)在N,N-二甲基甲酰胺中1与(Boc)2O反应,制备3S-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3- 羧酸(2)；
(3)L-His在硫酸催化条件下与甲醛进行Pictet-Spengler反应,制备6S-4,5,6,7-四氢-咪唑[4:5] 并哌啶-6-羧酸(3)；
(4)在甲醇和氯化亚砜中由3制备6S-4,5,6,7-四氢-咪唑[4:5]并哌啶-6-羧酸甲酯(4)；
(5)以3-二乙氧基磷酰基-1,2,3-苯唑4(H)-酮作缩合剂,在无水四氢呋喃中2与4偶联制备2- 叔丁氧羰基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-哌啶[4:5]并咪唑-6-羧酸甲酯(5)；
(6)脱除5的叔丁氧羰基保护基,溶于甲醇之后加N-甲基吗啉调pH为9制备四氢-β-咔啉[3:4] 并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(6)；
(7)在N,N-二甲基甲酰胺中6与溴乙酸苄酯反应,制备1-乙酸苄酯-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪 -2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(7)；
(8)7脱苄基制备1-乙酸-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(8)；
(9)在N,N-二甲基甲酰胺中8与Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-AA-OBzl偶联,制备1-[(CH2CO- Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-AA-OBzl]-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑 (9a-c,式中AA为Ser残基,Phe残基及Val残基)；
(10)9a-c脱保护制备1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(10a-c,式中AA为Ser残基,Phe残基及Val残基)。
本发明的第三个内容是评价1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5- 二酮并哌啶[4:5]并咪唑(式中AA为Ser残基,Phe残基及Val残基)的抗炎作用。
附图说明
图1.1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(式中AA为Ser残基,Phe残基及Val残基)的合成路线。i)甲醛(37％),浓硫酸(98％),水,氨水溶液(25％)；ii)N,N-二甲基甲酰胺,(Boc)2O,三乙胺；iii)甲醇,氯化亚砜；iv)四氢呋喃, 3-二乙氧基磷酰基-1,2,3-苯唑4(3H)-酮,三乙胺；v)氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M),甲醇,N- 甲基吗啉；vi)N,N-二甲基甲酰胺,碳酸铯,溴乙酸苄酯；vii)二氯甲烷-甲醇,钯碳,氢气； viii)四氢呋喃,1-羟基苯并三唑,二环己基碳二亚胺,N-甲基吗啉；ix)甲醇,氢氧化钠水溶液(2M)；x)氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)；xi)N,N-二甲基甲酰胺,2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐,N-甲基吗啉；xii)三氟醋酸,三氟甲磺酸。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本发明进行具体描述,不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl
0℃及搅拌下将1.595g(5.0mmol)Boc-L-Arg(NO2)溶于20mL四氢呋喃,然后加0.675 g(5.0mmol)1-羟基苯并三唑和1.236g(6.0mmol)二环己基碳二亚胺,反应0.5h。之后加 1.854g(5.5mmol)Tos·Gly-OBzl,最后反应液用N-甲基吗啉调pH为8。得到的溶液室温搅拌6h至TLC显示Boc-L-Arg(NO2)完全消失。反应混合物过滤,滤液减压浓缩,得到的淡黄色油状物用60mL乙酸乙酯溶解,得到的溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗(20mL×3), 饱和氯化钠水溶液洗(20mL×3),5％硫酸氢钾水溶液洗(20mL×3),饱和氯化钠水溶液洗(20mL×3),饱和碳酸氢钠水溶液洗(20mL×3),饱和氯化钠水溶液洗(20mL×3),乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥12h,过滤,滤液减压浓缩,得到2.120g(90％)标题化合物,为无色粉末,ESI-MS(m/e):467[M+H]+。
实施例2制备Boc-Arg(NO2)-Gly
0℃及搅拌下将2.120g(5.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl用15mL甲醇溶解,加氢氧化钠水溶液(2M)调pH为11,搅拌至TLC显示Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl完全消失。反应溶液先用饱和硫酸氢钾水溶液调pH为中性,减压浓缩,再用饱和硫酸氢钾水溶液调pH为 2,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),合并乙酸乙酯层并用饱和氯化钠水溶液洗(30mL×3)。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥12h,过滤,滤液减压浓缩得到1.542g(82％)标题化合物,为无色油状产物。ESI-MS(m/e):375[M-H]-。
实施例3制备Boc-Asp(OBzl)-Ser-OBzl
用实施例1的方法从1.615g(5.0mmol)Boc-L-Asp(OBzl)和1.271g(5.5mmol) L-Ser-OBzl得到2.520g(92％)标题化合物,为无色油状产物。ESI-MS(m/e):501[M+H]+。
实施例4制备Asp(OBzl)-Ser-OBzl
0℃及搅拌下将2.520g(5.0mmol)Boc-Asp(OBzl)-Ser-OBzl用30mL氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)溶解,搅拌4h,TLC显示Boc-Asp(OBzl)-Ser-OBzl完全消失。反应混合物减压浓缩,残留物用20mL无水乙酸乙酯溶液溶解。得到的溶液再减压浓缩。该操作重复3次。得到的固体用无水乙醚洗(10mL×3),得到1.930g(88％)标题化合物,为淡黄色油状物。 ESI-MS(m/e):401[M+H]+。
实施例5制备Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl
用实施例1的方法从1.542g(5.2mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly和1.930g(5.0mmol) Asp(OBzl)-Ser-OBzl得到2.450g(69％)标题化合物,为无色粉末。ESI-MS(m/e):757 [M-H]-。
实施例6制备Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl
用实施例4的方法从2.450g(3.2mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl得到 1.820g(85％)标题化合物,为无色粉末。ESI-MS(m/e):659[M+H]+。
实施例7制备Boc-Asp(OBzl)-Phe-OBzl
用实施例1的方法从1.615g(5.0mmol)Boc-L-Asp(OBzl)和1.604g(5.5mmol) L-Phe-OBzl得到1.993g(69％)标题化合物,为无色油状产物。ESI-MS(m/e):561[M+H]+。
实施例8制备Asp(OBzl)-Phe-OBzl
用实施例4的方法从2.850g(5.0mmol)Boc-Asp(OBzl)-Phe-OBzl得到2.230g(88％) 标题化合物,为无色粉末。ESI-MS(m/e):461[M+H]+。
实施例9制备Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl
用实施例1的方法从1.542g(5.2mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly和2.340g(5.0mmol) Asp(OBzl)-Phe-OBzl得到2.924g(74％)标题化合物,为无色粉末。ESI-MS(m/e):819 [M+H]+。
实施例10制备Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl
用实施例4的方法从2.924g(3.6mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl得到 2.362g(92％)标题化合物,为无色粉末。ESI-MS(m/e):719[M+H]+。
实施例11制备Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl
用实施例1的方法从1.615g(5.0mmol)Boc-L-Asp(OBzl)和1.342g(5.5mmol) L-Val-OBzl得到1.669g(65％)标题化合物,为无色油状产物。ESI-MS(m/e):513[M+H]+。
实施例12制备Asp(OBzl)-Val-OBzl
用实施例4的方法从2.560g(5.0mmol)Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl得到1.978g(96％) 标题化合物,为无色粉末。ESI-MS(m/e):413[M+H]+。
实施例13制备Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl
用实施例1的方法从1.542g(5.2mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly和2.060g(5.0mmol) Asp(OBzl)-Val-OBzl得到1.940g(62％)标题化合物,为无色粉末。ESI-MS(m/e):771 [M+H]+。
实施例14制备Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl
用实施例4的方法从1.940g(2.5mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl得到 1.589g(95％)标题化合物,为无色粉末。ESI-MS(m/e):671[M+H]+。
实施例15制备3S-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(1)
0℃及搅拌下向200mL蒸馏水中加入0.1mL浓硫酸(98％),之后加入2.04g(10.0mmol)L-Trp并搅拌至固体溶解,最后加入5mL甲醛水溶液(37％)并室温搅拌6h。TLC显示L-Trp完全消失。0℃及搅拌下向反应混合物中加入氨水溶液(25％)调pH为7。反应混合物室温静置30min,过滤收集生成的沉淀,得到2.03g(93％)标题化合物,为淡黄色固体。ESI-MS(m/e):217[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝12.141(s,1H), 10.944(s,1H),7.436(s,1H),7.321(s,1H),7.032(d,2H),4.207(m,3H),2.822(m,2H)。
实施例16制备3S-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(2)
向0.972g(4.5mmol)3S-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(1)中加入10mL N,N-二甲基甲酰胺,搅拌使固体悬浮。0℃及搅拌下先往该悬浮液中加入1.275g(1.3mmol)(Boc)2O,再加入三乙胺调pH为10。得到的溶液室温搅拌至TLC显示化合物1完全消失。反应混合物减压浓缩,得到的淡黄色油状物用40mL乙酸乙酯溶解,得到的乙酸乙酯溶液先用5％硫酸氢钾水溶液洗(50mL×3)再用饱和氯化钠水溶液洗(50mL×3),乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥12h。过滤,滤液减压浓缩,得到的淡黄色固体在15mL二氯甲烷中超声，使固体均匀分散。过滤,得到1.106g(77％)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e):315[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝12.769(s,1H),10.868(d,1H),7.416(d,J＝7.5Hz,1 H),7.283(m,1H),7.048(t,J＝7.2Hz,1H),6.966(t,J＝7.2Hz,1H),5.101(m,1H),4.716(t, J＝12.9Hz,1H),4.394(m,1H),3.297(d,J＝16.2Hz,1H),2.959(m,1H),1.461(d,J＝9.9 Hz,9H)。
实施例17制备6S-4,5,6,7-四氢-咪唑[4:5]并哌啶-6-羧酸(3)
0℃及搅拌下向2.50g(16.1mmol)L-His与10mL蒸馏水的溶液中加入0.4mL浓硫酸(98％)使L-His逐渐溶解。向得到的溶液中加3mL甲醛水溶液(37％)并于60℃及加热6 h,TLC显示L-His完全消失。反应混合物于0℃搅拌,之后加25％氨水溶液调pH为7。室温静置30min,过滤。收集的固体用水及丙酮各洗三次,得到2.649g(98％)标题化合物, 为无色固体。ESI-MS(m/e):168[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝12.016(s, 1H),7.548(s,1H),5.040(d,J＝13.8Hz,1H),4.789(d,J＝14.1Hz,1H),4.277(m,1H), 3.761(m,2H)。
实施例18制备6S-4,5,6,7-四氢-咪唑[4:5]并哌啶-6-羧酸甲酯(4)
0℃及搅拌下向120mL甲醇中滴加8mL氯化亚砜并搅拌40min。之后,加入5.01g(30mmol)6S-4,5,6,7-四氢-咪唑[4:5]并哌啶-6-羧酸(3)。反应混合物室温搅拌至TLC显示化合物3完全消失。反应混合物减压浓缩,残留物用50mL甲醇溶解。溶液减压浓缩，残留物再用50mL甲醇溶解。该操作重复3次。固体用无水乙醚洗(30mL×3),得到7.129g (93％)标题化合物,为无色粉末。ESI-MS(m/e):182[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6): δ/ppm＝12.667(s,1H),9.051(s,1H),4.710(m,1H),4.333(m,2H),3.819(s,3H),3.302(m, 1H),3.154(m,1H)。
实施例19制备2-叔丁氧羰基-四氢-β-咔啉-3-甲酰哌啶[4:5]并咪唑-6-羧酸甲酯(5)
将2.212g(7.0mmol)3S-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(2),2.134g(8.4 mmol)6S-4,5,6,7-四氢-咪唑[4:5]并哌啶-6-羧酸甲酯(4)以及2.512g(8.4mmol)3-二乙氧基磷酰基-1,2,3-苯唑4(3H)-酮用30mL四氢呋喃溶解。0℃与搅拌下向溶液中加3mL(21.0 mmol)三乙胺,室温搅拌至TLC显示化合物4完全消失。滤去不溶物,滤液减压浓缩。得到的棕黄色糖浆状物用80mL二氯甲烷溶解,溶液用10％的碳酸钠水溶液洗(50mL×3)及饱和氯化钠水溶液洗(50mL×3)。二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥12h,过滤。滤液减压浓缩, 得到3.126g棕黄色固体。该固体经柱层析纯化,得到1.633g(52％)标题化合物,为无色粉末。ESI-MS(m/e):502[M+Na]；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝11.917(s,1H), 10.823(s,1H),7.570(s,1H),7.436(m,1H),7.277(m,1H),7.068-6.911(m,2H), 5.682-5.397(m,2H),4.896-4.435(m,4H),3.966(m,1H),3.633(d,J＝5.7Hz,1H),3.477(s, 1H),3.396(s,1H),3.333(s,4H),3.186-2.813(m,5H),1.453-1.290(d,9H)；13C NMR(125 MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝171.27,171.08,154.94,136.39,135.69,135.40,131.09,126.91, 121.18,118.85,117.91,111.37,104.55,103.23,80.36,55.38,52.80,51.08,50.42,50.24,28.50, 28.44,28.35,28.19,21.80。
实施例20制备四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(6)
0℃及搅拌下将1.633g(3.4mmol)2-叔丁氧羰基-四氢-β-咔啉-3-甲酰哌啶[4:5]并咪唑 -6-羧酸甲酯(5)用25mL氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)溶解。得到的溶液在0℃搅拌4h, TLC显示化合物5完全消失。将反应混合物减压浓缩,残留物用20mL干燥的乙酸乙酯溶液溶解。得到的溶液再减压浓缩。该操作重复3次。得到的固体用无水乙醚洗(30mL×3),得到1.244g(95％)四氢-β-咔啉-3-甲酰哌啶[4:5]并咪唑-6-羧酸甲酯,为棕黄色粉末。 ESI-MS(m/e):380[M+H]+。
0℃及搅拌下将棕黄色四氢-β-咔啉-3-甲酰哌啶[4:5]并咪唑-6-羧酸甲酯粉末先用20 mL甲醇溶解,再加N-甲基吗啉调pH为9,室温搅拌至TLC显示棕黄色粉末完全消失。反应混合物减压浓缩,得到的深棕色糖浆状物通过硅胶柱层析纯化,得到0.854g(72％) 标题化合物,为淡黄色粉末。FT-ESI-MS(m/e):348.1447[M+H]+；Mp:210-211℃；1H NMR (300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝12.003(s,1H),11.017(s,1H),7.565(s,1H),7.414(d,J＝ 7.8Hz,1H),7.345(d,J＝8.1Hz,1H),7.072(t,J＝7.5Hz,1H),6.978(t,J＝7.2Hz,1H), 5.427(d,J＝16.5Hz,1H),5.200(d,J＝15.6Hz,1H),4.493-4.455(m,2H),4.268(d,J＝16.5 Hz,1H),4.063(m,1H),3.251(m,1H),3.075(m,1H),2.816(t,J＝12.6Hz,2H)；13C NMR (125MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝164.88,164.52,136.42,135.25,130.18,126.76,121.61, 119.24,118.15,111.61,106.10,56.41,56.20,28.98,28.01。
实施例21制备1-乙酸苄酯-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(7)
将0.500g(1.4mmol)四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(6)用6mL N, N-二甲基甲酰胺溶解。之后,加入0.939g(2.8mmol)碳酸铯并搅拌20min。之后,加226μL (1.4mmol)溴乙酸苄酯。反应混合物室温搅拌5h,TLC显示化合物6完全消失。加50mL冰水猝灭反应,水层用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并的乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗(20mL×3),用无水硫酸钠干燥12h。过滤,滤液减压浓缩,得到的棕黄色油状物经常压柱层析纯化,得到0.309g(43％)标题化合物。为无色粉末。ESI-MS(m/e):496[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝11.004(s,1H),7.595(s,1H),7.411-7.339(m,7H), 7.078(t,J＝7.4Hz,1H),6.987(t,J＝7.4Hz,1H),5.507(d,J＝16.7Hz,1H),5.341(d,J＝ 15.9Hz,1H),5.230(s,2H),5.095(m,2H),4.477(m,1H),4.384(m,1H),4.264(d,J＝16.6 Hz,1H),4.003(d,J＝16.0Hz,1H),3.260(m,1H),3.012(m,1H),2.890-2.685(m,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝168.79,164.92,164.48,138.33,136.43,135.96,132.94,130.16,128.97,128.91,128.87,128.76,128.62,128.49,128.37,126.76,122.60,121.62,119.25, 118.15,111.63,106.09,67.11,56.50,56.40,46.17,38.20,30.89,28.06。
实施例22制备1-乙酸-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(8)
将0.536g(1.1mmol)1-乙酸苄酯-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑 (7)用20mL甲醇溶解。之后,加入6mg Pd/C,用水泵抽气3min除瓶内空气,通氢气。该操作重复三次。反应混合物室温通氢气8h至TLC显示化合物7完全消失。反应混合物滤除Pd/C,滤液减压浓缩,得到0.424g(96％)标题化合物,为无色粉末。ESI-MS(m/e):404 [M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝11.020(s,1H),7.672(s,1H),7.409(d,J＝ 7.5Hz,1H),7.348(d,J＝8.1Hz,1H),7.073(t,J＝7.5Hz,1H),6.979(t,J＝7.2Hz,1H), 5.431(d,J＝16.5Hz,1H),5.314(d,J＝15.6Hz,1H),4.851(m,2H),4.432(m,2H),4.256 (d,J＝16.5Hz,1H),4.017(d,J＝15.6Hz,1H),3.255(d,J＝13.8Hz,1H),3.019(d,J＝15.0 Hz,1H),2.782(m,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝170.11,164.94,164.44, 138.10,136.42,132.21,130.13,126.74,122.78,121.62,119.25,118.16,111.63,106.08,56.39,46.49,38.13,30.59,28.04。
实施例23制备1-[CH2CO-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl]-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪 -2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(9a)
0℃及搅拌下将0.219g(0.4mmol)1-乙酸-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶 [4:5]并咪唑(8)用5mL N,N-二甲基甲酰胺溶解。之后加0.247g(0.6mmol)2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐及0.376g(0.5mmol) Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl,最后反应液用N-甲基吗啉调pH为8。得到的溶液室温搅拌6h至TLC显示8完全消失。反应液减压浓缩,得到的淡黄色油状物经常压柱层析纯化，得到0.181g(32％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e):1068[M+Na]；1H NMR (300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝11.027(s,1H),8.578(d,J＝7.5Hz,1H),8.417(t,J＝5.6Hz, 1H),8.288(m,2H),7.933(s,2H),7.537(s,1H),7.342(m,13H),7.070(t,J＝7.3Hz,1H), 6.976(t,J＝7.1Hz,1H),5.427(d,J＝16.5Hz,1H),5.335(d,J＝15.8Hz,1H),5.120(m,5 H),4.787(m,3H),4.399(m,4H),4.250(d,J＝16.6Hz,1H),3.978(d,J＝15.8Hz,1H), 3.751(m,4H),3.275(d,J＝3.2Hz,1H),3.224(d,J＝3.5Hz,1H),3.220(d,J＝4.7Hz,2H), 2.997(d,J＝15.2Hz,1H),2.762(m,3H),2.579(m,1H),1.738(m,1H),1.566(m,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝171.94,171.01,170.62,170.30,169.10,167.09,164.90, 164.49,136.49,136.42,136.37,130.16,128.85,128.84,128.42,128.41,128.34,128.09,126.74, 122.60,121.61,119.23,118.14,111.63,106.07,66.42,66.16,61.53,56.43,56.39,55.52,52.92, 49.51,47.48,42.31,38.24,36.85,30.83,29.84,28.03。
实施例24制备1-[CH2CO-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl]-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪 -2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(9b)
用实施例23的方法从0.219g(0.4mmol)1-乙酸-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(8)及0.414g(0.5mmol)Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl得到0.259g(43％) 标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e):1128[M+Na]；1H NMR(300MHz,DMSO-d6): δ/ppm＝11.006(s,1H),8.552(d,J＝7.8Hz,1H),8.410(d,J＝7.5Hz,1H),8.357(t,J＝5.7 Hz,1H),8.224(d,J＝8.1Hz,1H),7.887(s,2H),7.524(s,1H),7.415-7.178(m,19H),7.073 (t,J＝7.2Hz,1H),6.976(t,J＝7.2Hz,1H),5.427(d,J＝16.5Hz,1H),5.335(d,J＝15.6Hz, 1H),5.050(m,4H),4.710(m,3H),4.517-4.354(m,4H),4.249(d,J＝16.8Hz,1H),3.971 (d,J＝15.6Hz,1H),3.745(m,2H),3.345(m,7H),3.193(m,3H),3.011(m,3H),2.747(m, 3H),1.734(m,1H),1.565(m,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝171.88,171.46, 170.87,170.23,169.03,167.10,164.89,164.49,159.79,138.13,137.34,136.47,136.43,136.11, 132.51,130.17,129.59,129.15,128.86,128.82,128.77,128.48,128.44,128.36,128.33,127.07, 126.74,122.59,121.60,119.22,118.13,111.63,106.05,66.53,66.18,65.38,63.44,61.00,56.44, 56.40,54.38,52.96,49.47,47.49,42.28,38.25,36.96,36.75,30.85,29.85,28.04,15.63。
实施例25制备1-[CH2CO-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl]-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪 -2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(9c)
用实施例23的方法从0.385g(0.7mmol)1-乙酸-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(8)及0.543g(0.9mmol)Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl得到0.367g(36％) 标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e):1080[M+Na]；1H NMR(300MHz,DMSO-d6): δ/ppm＝10.999(s,1H),8.541(d,J＝7.5Hz,2H),8.375(t,J＝5.4Hz,1H),8.256(d,J＝7.8 Hz,1H),8.174(d,J＝8.1Hz,1H),7.894(s,2H),7.515(s,1H),7.363(m,14H),7.072(t,J＝ 7.2Hz,1H),6.976(t,J＝7.2Hz,1H),5.425(d,J＝16.5Hz,1H),5.331(d,J＝15.6Hz,1H), 5.161(s,1H),5.077(m,4H),4.771(m,3H),4.481-4.277(m,4H),4.189(m,2H),3.971(d,J ＝15.4Hz,1H),3.753(m,2H),3.274(d,J＝3.5Hz,1H),3.220(d,J＝3.5Hz,1H),3.168(m, 2H),2.988(dd,J1＝14.9Hz,J2＝3.5Hz,1H),2.834-2.643(m,3H),2.574(d,J＝8.8Hz,1H), 2.061(m,1H),1.731(m,1H),1.560(m,3H),0.850(d,J＝6.3Hz,6H)；13C NMR(125MHz, DMSO-d6):δ/ppm＝171.85,171.53,171.10,170.25,169.18,167.13,164.89,164.51,159.79, 139.94,138.17,136.47,136.43,136.28,134.98,132.66,130.16,128.87,128.57,128.52,128.45, 128.36,126.74,122.50,121.61,120.09,119.23,118.14,111.63,106.07,70.24,66.42,66.18, 58.12,56.48,56.39,52.91,49.53,47.44,42.21,40.68,40.57,38.26,36.67,30.92,30.24,29.89, 28.03,19.38,18.58。
实施例26制备1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-Ser)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5] 并咪唑(10a)
0℃及搅拌下将0.077g(0.07mmol)1-[CH2CO-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl]-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(9a)与1mL三氟乙酸和0.3mL三氟甲磺酸混合,搅拌0.5h至TLC显示9a完全消失。反应混合物在0℃及搅拌下用水泵抽气5min, 加25mL冰冷的乙醚,溶液3000rpm离心5min,弃上清,再加25mL冰冷的乙醚,溶液3000rpm离心5min,弃上清,得到的墨绿色固体经C18纯化,得到16mg(26％)标题化合物,为黄色粉末。FT-ESI-MS(m/e):819.3206[M-H]-；Mp:191-192℃；1H NMR(300MHz, DMSO-d6):δ/ppm＝11.000(s,1H),10.179(s,1H),8.745(d,J＝8.0Hz,1H),8.679(m,2H), 7.557(s,1H),7.408(d,J＝7.8Hz,1H),7.333(m,2H),7.025(m,4H),5.424(d,J＝16.5Hz, 1H),5.329(d,J＝15.6Hz,1H),4.766(m,2H),4.472(m,1H),4.379(m,2H),4.322(m,1 H),4.256(d,J＝17.0Hz,1H),3.995(d,J＝15.9Hz,1H),3.907(m,1H),3.828(d,J＝5.7Hz, 1H),3.706(d,J＝5.6Hz,1H),3.629(m,1H),3.531(m,2H),3.282(m,9H),2.995(m,2H), 2.772(m,2H),2.601(m,1H),2.362(m,1H),1.975(m,1H),1.653(m,3H)；13C NMR(125 MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝175.52,173.47,172.69,170.98,169.01,167.17,164.90,164.54, 157.82,138.19,136.42,132.61,130.16,126.75,122.58,121.60,119.23,118.16,111.62,106.08, 62.79,56.51,56.39,55.71,52.99,50.35,47.45,43.03,41.03,38.30,38.15,30.93,30.65,28.05, 25.05；IR(cm-1):3204.94,3047.59,1644.82,1535.91,1455.21,1393.78,1333.45,1266.16, 1229.06,1190.30,1075.10,746.35,661.04。
实施例27制备1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-Phe)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5] 并咪唑(10b)
用实施例26的方法从0.089g(0.08mmol)1-[CH2CO-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl]-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(9b)得到16mg(21％)标题化合物,为黄色粉末。FT-ESI-MS(m/e):879.3611[M-H]-；Mp:187-188℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝11.110(s,1H),8.862(s,3H),7.544(s,1H),7.397(d,J＝7.8Hz,2H),7.339(d,J＝8.1Hz,2H),7.183-7.038(m,8H),6.970(t,J＝7.5Hz,1H),5.422(d,J＝16.5Hz,1H),5.288(d,J＝15.9Hz,1H),4.760(m,2H),4.607(t,J＝5.4Hz,1H),4.467(dd,J1＝11.7Hz,J2＝3.8Hz,1H),4.374(m,3H),4.256(d,J＝16.8Hz,1H),4.125(m,1H),3.989(d, J＝15.6Hz,2H),3.465(m,2H),3.408(m,3H),3.250(m,2H),3.149(m,1H),2.990(m,3 H),2.768(m,4H),2.251(m,1H),1.975(m,1H),1.693(m,1H),1.545(m,3H)；13C NMR (125MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝166.84,164.60,164.21,157.56,137.87,136.09,132.28, 130.19,129.87,129.54,128.17,127.85,126.72,126.40,125.74,122.22,121.25,119.20,118.88,117.80,111.31,105.68,72.79,72.47,72.28,71.22,70.88,70.56,70.23,69.91,69.59,60.64, 60.32,56.40,56.18,56.08,52.41,37.98,30.60,29.99,27.74,24.72；IR(cm-1):3261.14, 3053.21,2359.19,2339.52,1646.39,1558.45,1436.49,1397.99,1333.62,1263.35,1232.45, 1193.11,744.90,668.74。
实施例28制备1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-Val)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5] 并咪唑(10c)
用实施例26的方法从0.100g(0.09mmol)1-[CH2CO-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl]-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(9c)得到16mg(20％)标题化合物,为黄色粉末。FT-ESI-MS(m/e):831.3638[M-H]-；Mp:178-179℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝10.996(s,1H),10.474(s,1H),9.848(s,1H),9.180(d,J＝8.1Hz,1H),8.879(s,1H),7.530(s,1H),7.396(d,J＝7.5Hz,1H),7.331(d,J＝7.8Hz,1H),7.083-6.944(m,5H),5.416(d,J＝16.5Hz,1H),5.282(d,J＝15.6Hz,1H),4.759(m,2H),4.373(m,3 H),4.226(m,2H),3.962(d,J＝15.9Hz,2H),3.818(m,1H),3.571(m,4H),3.299(m,7H), 2.913(m,2H),2.824-2.591(m,3H),2.180(m,2H),1.858(m,2H),1.633(s,2H),0.792(t,J ＝6.1Hz,6H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝176.17,174.45,170.24,168.78, 167.25,164.92,164.47,157.92,138.22,136.41,132.61,130.12,126.74,122.46,121.57,119.19,118.17,111.62,106.07,72.80,70.27,70.24,60.66,56.50,56.31,52.95,50.70,47.40,42.87, 41.03,38.29,38.08,31.74,30.86,30.49,28.05,25.01,19.86,18.67；IR(cm-1):3275.19, 3210.56,3058.83,2963.30,1644.87,1587.30,1464.19,1393.62,1333.44,1263.35,1228.19, 1193.11,745.80,672.59。
实施例29评价化合物10a-c的抗炎活性
1)体重20±2g的清洁级雄性ICR小鼠,购自北京维通利华动物实验技术有限公司。
2)阳性对照为阿司匹林,12只小鼠；空白对照为生理盐水,12只小鼠；化合物6和10a-c, 每组各12只小鼠。
3)阿司匹林的口服剂量为1.11mmol/kg,生理盐水的口服剂量为0.1mL/10g,化合物6和 10a-c的口服剂量均为0.1μmol/kg。
4)采用二甲苯致小鼠耳肿胀模型进行评价。将体重为20±2g的清洁级雄性ICR小鼠每组12只随机分组,静息饲养一天后,序贯法对对每组小鼠灌胃给药,30min后用移液枪吸取 30μL二甲苯均匀涂抹于小鼠右耳廓边缘处,鼠笼置于通风橱中使二甲苯自然挥干,可见小鼠右耳廓明显红肿,完成造模。2h后麻醉,颈椎脱臼处死,沿耳根处剪下小鼠左侧与右侧耳部,两耳完全对其后置于直径为7mm的电动打耳器上,打出两片相同位置的圆耳片, 分别称重,并记录数据,计算各组小鼠的耳肿胀度以及抑制炎症反应的作用。耳肿胀度＝右耳圆片重量-左耳圆片重量。数据以均值±SD mg表示,经t检验,p<0.05即有统计学差异。结果列入表1。可以看出,在0.1μmol/kg的剂量下化合物10a-c可有效抑制二甲苯引起的炎症反应,具备良好发展前景。
表1化合物10a-c的抗炎活性
Figure BDA0002075535790000121
a)与生理盐水及化合物6比p<0.01,与阿司匹林比p>0.05；n＝12。

Claims (3)

1.下式的1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑
Figure FDA0002075535780000011
式中AA为Ser残基,Phe残基及Val残基。
2.权利要求1的1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑的制备方法,该方法包括:
(1)L-Trp在硫酸催化条件下与甲醛进行Pictet-Spengler反应,制备3S-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(1)；
(2)在N,N-二甲基甲酰胺中1与(Boc)2O反应,制备3S-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(2)；
(3)L-His在硫酸催化条件下与甲醛进行Pictet-Spengler反应,制备6S-4,5,6,7-四氢-咪唑[4:5]并哌啶-6-羧酸(3)；
(4)在甲醇和氯化亚砜中由3制备6S-4,5,6,7-四氢-咪唑[4:5]并哌啶-6-羧酸甲酯(4)；
(5)以3-二乙氧基磷酰基-1,2,3-苯唑4(H)-酮作缩合剂,在无水四氢呋喃中2与4偶联制备2-叔丁氧羰基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-哌啶[4:5]并咪唑-6-羧酸甲酯(5)；
(6)脱除5的叔丁氧羰基保护基,溶于甲醇之后加N-甲基吗啉调pH为9制备四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(6)；
(7)在N,N-二甲基甲酰胺中6与溴乙酸苄酯反应,制备1-乙酸苄酯-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(7)；
(8)7脱苄基制备1-乙酸-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(8)；
(9)在N,N-二甲基甲酰胺中8与Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-AA-OBzl偶联,制备1-[(CH2CO-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-AA-OBzl]-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(9a-c)；
(10)9a-c脱保护制备1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑。
3.权利要求1的1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑在制备抗炎药物中的应用。
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