JP2012505841A - エトキシジフェニルエタン誘導体ならびにその製造方法および使用 - Google Patents
エトキシジフェニルエタン誘導体ならびにその製造方法および使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012505841A JP2012505841A JP2011531339A JP2011531339A JP2012505841A JP 2012505841 A JP2012505841 A JP 2012505841A JP 2011531339 A JP2011531339 A JP 2011531339A JP 2011531339 A JP2011531339 A JP 2011531339A JP 2012505841 A JP2012505841 A JP 2012505841A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ethoxydiphenylethane
- trimethoxy
- ethoxy
- compound according
- amino acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- FEIUNHLLPGKRJO-UHFFFAOYSA-N (1-ethoxy-1-phenylethyl)benzene Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C)(OCC)C1=CC=CC=C1 FEIUNHLLPGKRJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 11
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 24
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- RCAIUHIZBAOWJF-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=C(C=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 RCAIUHIZBAOWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- BCLVKHGKEGFPJV-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=C(C=O)C=C1O BCLVKHGKEGFPJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RPJKVMCCDKVUJN-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-nitrobenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=C(C=O)C=C1[N+]([O-])=O RPJKVMCCDKVUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 7
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 claims description 7
- PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N phosphorylcholine chloride Chemical group [Cl-].C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 7
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BERFDQAMXIBOHM-UHFFFAOYSA-N 4-Ethoxy-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=C(C=O)C=C1OC BERFDQAMXIBOHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005998 bromoethyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZRIUUUJAJJNDSS-UHFFFAOYSA-N ammonium phosphates Chemical group [NH4+].[NH4+].[NH4+].[O-]P([O-])([O-])=O ZRIUUUJAJJNDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- YTHJCZRFJGXPTL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1[N+]([O-])=O YTHJCZRFJGXPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SRQITLYNVIXTBR-UHFFFAOYSA-N COC(C(OC)=C1OC)=CC=C1Br.C(C=C1)=CC=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound COC(C(OC)=C1OC)=CC=C1Br.C(C=C1)=CC=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 SRQITLYNVIXTBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-M dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)([O-])OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KPNGFPZAWXLWCY-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-1,1-diphenylethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(COCC)C1=CC=CC=C1 KPNGFPZAWXLWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 claims description 3
- YTFJQDNGSQJFNA-UHFFFAOYSA-L benzyl phosphate Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OCC1=CC=CC=C1 YTFJQDNGSQJFNA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical group [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- ROLDQQDCCSZBNA-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrobromide Chemical compound Br.C1CCOC1 ROLDQQDCCSZBNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 3
- DKZBBWMURDFHNE-UHFFFAOYSA-N trans-coniferylaldehyde Natural products COC1=CC(C=CC=O)=CC=C1O DKZBBWMURDFHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical group [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 238000007046 ethoxylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- 230000003796 beauty Effects 0.000 claims 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 8
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 8
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000006492 vascular dysfunction Effects 0.000 abstract description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 abstract description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 abstract description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical group CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 abstract 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 22
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 101100077952 Arabidopsis thaliana MRL7 gene Proteins 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HSEXFOPMBOHDBY-UHFFFAOYSA-N (1-ethoxy-2-phenylethenyl)benzene Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCC)=CC1=CC=CC=C1 HSEXFOPMBOHDBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 6
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N stilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1C=CC1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 6
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 5
- 239000004066 vascular targeting agent Substances 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229960005527 combretastatin A-4 phosphate Drugs 0.000 description 4
- WDOGQTQEKVLZIJ-WAYWQWQTSA-N combretastatin a-4 phosphate Chemical compound C1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 WDOGQTQEKVLZIJ-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 4
- 210000000448 cultured tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 4
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 4
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 4
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 2-methoxy-17beta-estradiol Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=C(OC)C(O)=C1 CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 3
- 101100332657 Arabidopsis thaliana ECA4 gene Proteins 0.000 description 3
- 0 CCC([C@@](C=CC)c1cc(*=*)c(C)c(O)c1)c1cc(C=C)c(*C=I=C)cc1 Chemical compound CCC([C@@](C=CC)c1cc(*=*)c(C)c(O)c1)c1cc(C=C)c(*C=I=C)cc1 0.000 description 3
- 102000017696 GABRA1 Human genes 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 3
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 3
- JZTKZVJMSCONAK-INIZCTEOSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 JZTKZVJMSCONAK-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- GZGPTTWIZTVHKE-BKRJIHRRSA-N (8r,9s,13s,14s,17s)-2-ethoxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=C(OCC)C(O)=C1 GZGPTTWIZTVHKE-BKRJIHRRSA-N 0.000 description 2
- BSZXAFXFTLXUFV-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylbenzene Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C)C1=CC=CC=C1 BSZXAFXFTLXUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 2
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 201000005262 Chondroma Diseases 0.000 description 2
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005975 Myofilaments Proteins 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical group C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- RQTUJKFTHQYTPM-UHFFFAOYSA-N [Br-].COC=1C(=C(C(=[PH2+])C2=CC=CC=C2)C(=C(C1OC)OC)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Br-].COC=1C(=C(C(=[PH2+])C2=CC=CC=C2)C(=C(C1OC)OC)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 RQTUJKFTHQYTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSCJQBWWXACGKC-UHFFFAOYSA-N [Br-].[PH4+].COC=1C(=C(C(OC)(Br)Br)C(=C(C1OC)OC)OC)OC Chemical compound [Br-].[PH4+].COC=1C(=C(C(OC)(Br)Br)C(=C(C1OC)OC)OC)OC ZSCJQBWWXACGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 208000009887 angiolipoma Diseases 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000003632 microfilament Anatomy 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000026775 severe diarrhea Diseases 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000008791 toxic response Effects 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 238000006886 vinylation reaction Methods 0.000 description 2
- BSRYERUJEOWBHX-UHFFFAOYSA-N 2-(1,1-diphenylethoxy)ethanol Chemical class C=1C=CC=CC=1C(OCCO)(C)C1=CC=CC=C1 BSRYERUJEOWBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKPQDAXIMXSGQF-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-diphenylethenoxy)ethanamine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN)=CC1=CC=CC=C1 RKPQDAXIMXSGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWQYYXDQELBGLI-UHFFFAOYSA-N 4-butoxy-3-nitrobenzaldehyde Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C=O)C=C1[N+]([O-])=O XWQYYXDQELBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001257 Adenoviral conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017234 Bone cyst Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- AVXWPJFKLNRAMP-POTJVGOOSA-N C(C)OC=1C(=CC2=C([C@H]3CC[C@@]4(C(CC[C@H]4[C@@H]3CC2)O)C)C1)O.COC=1C(=CC2=C([C@H]3CC[C@@]4(C(CC[C@H]4[C@@H]3CC2)O)C)C1)O Chemical compound C(C)OC=1C(=CC2=C([C@H]3CC[C@@]4(C(CC[C@H]4[C@@H]3CC2)O)C)C1)O.COC=1C(=CC2=C([C@H]3CC[C@@]4(C(CC[C@H]4[C@@H]3CC2)O)C)C1)O AVXWPJFKLNRAMP-POTJVGOOSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 201000009051 Embryonal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002519 Epithelioid Leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007659 Fibroadenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010067852 Lipofibroma Diseases 0.000 description 1
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025219 Lymphangioma Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001715 Osteoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000035 Osteochondroma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000034541 Rare lymphatic malformation Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000008790 VE-cadherin Human genes 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028435 angiomyxoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000018420 bone fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003149 breast fibroadenoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 108010018828 cadherin 5 Proteins 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000007697 cis-trans-isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N combretastatin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004528 endothelial cell apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000010595 endothelial cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 208000021373 epidemic keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010932 epithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 208000020336 fibromyxoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002156 lipoadenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010033 lipoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017830 lymphoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006971 mastocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000014761 nasopharyngeal type undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 208000028172 protozoa infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007321 sebaceous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 201000006476 shipyard eye Diseases 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000028528 solitary bone cyst Diseases 0.000 description 1
- 201000009686 spermatocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010965 sweat gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 210000001260 vocal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
- A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
- C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
上記エトキシジフェニルエタン誘導体およびそのプロドラッグは、強力なチューブリン凝集阻害能力と、腫瘍血管のための明白な標的損傷効果とを含み、また腫瘍細胞に栄養および酸素が与えられない場合に腫瘍細胞を殺すまたは腫瘍転移を阻害する役割を果たすために腫瘍血管の機能不全および構造的損傷を選択的に引き起こし、血管内皮細胞のアポトーシスを誘発する。
Description
1.本発明は、式(I)として示される構造を有するエトキシジフェニルエタン誘導体を提供する。
(1)相間移動触媒下で、次式の4‐ヒドロキシ‐3‐メトキシベンズアルデヒドをブロムエチルによってエトキシ化して次式の4‐エトキシ‐3‐メトキシベンズアルデヒドIIIを形成するステップと、
(7)ECB1は、リン酸化剤オキシ塩化リンおよび2mol/LのNaOHの作用下で3,4,5‐トリメトキシ‐4’‐エトキシジフェニルエタン‐3’‐o‐ジナトリウムホスフェート塩VII(以下、コード:ECB1Pと呼ぶ)を形成し、
(1)相間移動触媒下で、次式のとおり4‐ヒドロキシ‐3‐ニトロベンズアルデヒドIXをブロムエチルによってエトキシ化して4‐エトキシ‐3‐ニトロベンズアルデヒドXを形成するステップと、
(5)ジシクロヘキシルカルボ‐ジイミド(DCC)および1‐ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)またはベンゾトリアゾール‐1‐イル‐オキシ‐トリス(ジメチルアミノ)‐ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP剤)の触媒下で、前記3,4,5‐トリメトキシフェニル‐3’‐アミノ‐4’‐エトキシジフェニルエタンXIIをNa‐9‐フルオレニルメトキシカルボニルアミノ酸誘導体(Fmoc AA)と反応させ、3’位のアミノをFmoc‐アミノ酸アミドに変換し、Fmocを除去してECB1Nのアミノ酸アミドを生成し、前記ECB1Nは、それぞれ3,4,5‐トリメトキシ‐3’‐グリシルアミノ‐4’‐エトキシジフェニルエタンXIII(以下、コード:ECB1GNと呼ぶ)および3,4,5‐トリメトキシ‐3’‐セリルアミノ‐4’‐エトキシジフェニルエタンXIV(以下、コード:ECB1SNと呼ぶ)であり、
(Z)‐3,4,5‐トリメトキシ‐3’‐ヒドロキシ‐4’‐メトキシジフェニルエチレンXV(以下、コード:CA4と呼ぶ);
(Z)‐3,4,5‐トリメトキシ‐4’‐メトキシジフェニルエチレン‐3’‐o‐ジナトリウムホスフェート塩XVI(以下、コード:CA4Pと呼ぶ);
3,4,5‐トリメトキシ‐4’‐メトキシジフェニルエタン3’‐o‐ジナトリウムホスフェート塩XIV(以下、コード:CB1Pと呼ぶ);
3,4,5‐トリメトキシ‐3’‐グリシルアミノ‐4’‐エトキシジフェニルエタンXXI(以下、コード:CB1GNと呼ぶ)
(Z)‐3,4,5‐トリメトキシ‐4’‐エトキシジフェニルエチレン‐3’‐o‐ジナトリウムホスフェート塩XXIII(以下、コード:ECA4Pと呼ぶ);
(Z)‐3、4、5‐トリメトキシ‐3’‐グリシルアミノ‐4’‐エトキシジフェニルエタンXXV(以下、コード:ECA4GNと呼ぶ)
(1)インビトロ培養腫瘍細胞の抗腫瘍活性評価結果は、比較により、4’位のエトキシジフェニルエタン化合物ECB1およびECB1N、ならびに4’位のエトキシジフェニルエチレン陽性対照化合物ECA4およびECA4Nは、複数のインビトロ培養腫瘍細胞に対して明白且つ基本的に等価な抗腫瘍活性を有し、それらの抗腫瘍活性は4’位のメトキシ陽性対照化合物CA4、CB1およびCB1Nのそれよりも顕著に(約10〜200倍)強力であり、結腸直腸癌HT‐29について言えば、ECB1Nは4’位のメトキシ陽性対照CB1よりも約200倍強力となり、ECB1は陽性対照CB1よりも約100倍強力となる。
(2)固形腫瘍の成長は血管系に依存し、急速増殖下の腫瘍血管内皮細胞の一部は、完全な筋フィラメント構造の不足により完全な構造を維持する上で微小管への依存度が高く、増殖性のヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)の急速増殖は、完全な構造を維持する上で微小管への依存度が高い。したがって、通常は微小管が腫瘍血管内皮細胞のインビトロモデルとして使用され、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)がエトキシジフェニルエタン誘導体の抗腫瘍血管特性を評価するための作用対象として使用される。6.8×10−4μmol/LのIC50を有するエトキシジフェニルエタン誘導体ECB1Nおよび7.5×10−4μmol/LのIC50を有するエトキシジフェニルエタン誘導体ECB1は、ヒト臍帯静脈内皮細胞の増殖阻害効果を有し、そのため4’位のメトキシ陽性対照化合物CA4、CB1およびCB1N(4.8×10−3〜7.7×10−3のIC50を有する)よりも間違いなく強力なチューブリン凝集阻害剤を提供する。このことはエトキシジフェニルエタン誘導体が潜在的に非常に強力な腫瘍血管標的薬剤となることを示す。
(3)マウスのS180肉腫移植腫瘍に対するインビボ静注試験薬剤の腫瘍阻害率実験結果から、この投与提案によれば、すべての被検化合物がマウスのS180肉腫移植腫瘍の成長を明白に阻害することができ、薬剤投与後8日目前後に、比較により4’位のエトキシジフェニルエタン誘導体ECB1P、ECB1GN塩酸塩およびECB1SN塩酸塩、ならびに4’位のエトキシジフェニルエチレン陽性対照化合物ECA4PおよびECA4GN塩酸塩は、どちらも薬剤投与群で腫瘍収縮の傾向を示し、50mg/kgの投与量では腫瘍阻害率が60%超に達し、それぞれ基本的に等価な治療効果を有する。これらの治療効果はメトキシ陽性対照CB1GN塩酸塩、CB1PおよびCA4Pの治療効果、すなわち100mg/kgの投与量で約40%の腫瘍阻害率よりも明らかに優れている。
(4)単回のマウス腹腔内注射投与の急性毒性試験では、高用量注射投与により40分後および1時間後にマウスが死ぬようにし、解剖後に明白な残留液体は確認されなかった。このことは薬剤の高速吸収を示す。他のマウスは主に投与後1〜2日目に死んだが、5日目以降はマウスの死は観察されなかった。死亡したマウスの心臓、肺、肝臓、脾臓、腎臓および他の器官の異常は解剖で発見されず、生存したマウスは重度でない下痢を起こした。このことは主に被検薬剤が明白な遅延毒性のない急性毒性反応をもたらすことを示す。したがって、この試験結果は、エトキシジフェニルエタン化合物ECB1P、ECB1GN塩酸塩およびECB1SN塩酸塩の投与群の毒性がエトキシジフェニルエチレン陽性対照化合物ECA4PおよびECA4GN塩酸塩のそれよりも低いことを示している。
4‐エトキシ‐3‐メトキシベンズアルデヒドの調製:
4‐エトキシ‐3‐ヒドロキシベンズアルデヒドの調製
4‐エトキシ‐3‐ベンジルオキシベンズアルデヒドの調製:
3,4,5‐トリメトキシ‐3‐ベンジルオキシ‐4‐エトキシジフェニルエチレンの調製
3,4,5‐トリメトキシ‐3’‐ヒドロキシ‐4’‐エトキシジフェニルエタン(以下、コード:ECB1と呼ぶ)の調製
3,4,5‐トリメトキシ‐4’‐エトキシジフェニルエタン‐3’‐o‐ジナトリウムホスフェート塩(以下、コード:ECB1Pと呼ぶ)の調製(リン酸エステル化1)
1H‐NMR(ppm)δ:7.33(d、1H、2’‐H);6.89(d、1H、6’‐H);6.67(d、1H、5’‐H);6.58(s、2H、2、6H);4.18(2H、q;‐OCH2);3.80(s、3H、4‐OCH3);3.76(s、6H、3、5‐OCH3);2.82(d、1H、J=13.2Hz、la‐H);2.79(d、1H、J=13.3Hz、la’‐H);1.52(3H、t;‐CH3)。
13C NMR(ppm)δ:14.9、37.8、38.2、56.1、56.3、64.7、105.3、114.3、115.2、138.4、121.6、132.2、133.8、145.0、150.1、136.7。
3,4,5‐トリメトキシ‐4’‐エトキシジフェニルエタン‐3’‐o‐ジナトリウムホスフェート塩(以下、コード:ECB1Pと呼ぶ)の調製(リン酸エステル化2)
13C NMR(ppm)δ:14.8、37.8、38.3、56.1、56.3、64.6、105.5、114.6、115.3、138.3、121.7、132.4、133.8、145.1、150.1、136.7。
4‐エトキシ‐3‐ニトロベンズアルデヒドの調製
3,4,5‐トリメトキシフェニル‐3’‐ニトリル‐4’‐エトキシジフェニルエチレンの調製
3,4,5‐トリメトキシ‐3’‐アミノ‐4’‐エトキシジフェニルエタン(以下、コード:ECB1Nと呼ぶ)の調製
MS(m/Z):331(M+);高分解能質量分析法、計算値:331.1784、実測値:331.1753。
3,4,5‐トリメトキシ‐3’‐グリシルアミノ‐4’‐エトキシジフェニルエタンXIII(以下、コード:ECB1GNと呼ぶ)の調製
MS(m/Z):338(M+);高分解能質量分析法、計算値:338.1998、実測値:338.1945。
3,4,5‐トリメトキシ‐3’‐セリルアミノ‐4’‐エトキシジフェニルエタン(以下、コード:ECB1SNと呼ぶ)の調製
MS(m/Z):418(M+);高分解能質量分析法、計算値:418.2104、実測値:418.2114。
200mL/Lのウシ胎児血清を含有するRPMI 1640培養液で細胞を終始対数期となるように培養し、96ウェルプレートに4〜8×104/mlの密度(HUVEC密度3×104/mL)で接種し、6つの濃度を有する薬剤の投与を37℃で48時間連続的に与え、薬剤毎に3つの二重ウェルがある場合は前培養後24時間連続的に与え、培養液を分離させ、空気乾燥し、各ウェルに500g/Lの濃度(最終的な濃度は100g/L)で50μLの冷たいトリクロロ酢酸を加え、その後60分間固定し、次いで脱イオン水で4〜5回洗浄し、最後に乾燥させ、各ウェルに4g/Lの濃度のSRBを100μL加えて30分間作用させ、その後10ml/Lの酢酸で優しく4回洗浄し、乾燥させ、各ウェルを均一に振り混ぜるために各ウェルに200μLのTrisベース(10mmol)を加え、平坦な振動子上で5分間振動させ、値AをELISA(enzyme linked immunosorbent assay:酵素結合免疫吸着法)リーダによって判定し、490nmの波長でブランクコントロールによりゼロセットし、腫瘍阻害率(%)=(薬剤なし細胞対照ウェル値Aの平均値−薬剤塗布ウェル値Aの平均値)/(薬剤なし細胞対照ウェル値Aの平均値)×100%、陽性対照をCA4、CB1およびCB1Nとし、ロジット法に基づいて、IC50を様々な濃度下の薬剤の細胞成長阻害率に従って計算した。
比較により、4’位のエトキシジフェニルエタン化合物ECB1およびECB1N、ならびに4’位のエトキシジフェニルエチレン陽性対照化合物ECA4およびECA4Nは、複数のインビトロ培養腫瘍細胞に対して明白且つ基本的に等価な抗腫瘍活性を有し、それらの抗腫瘍活性は4’位のメトキシ陽性対照化合物CA4、CB1およびCB1Nのそれよりも顕著に(約10〜200倍)強力であり、結腸直腸癌HT‐29について言えば、ECB1NはCB1よりも約200倍強力となり、ECB1はCB1よりも約100倍強力となる。
1週間の適応期間後、マウスにS180肉腫組織を皮下接種し、腫瘍が100〜300mm3程度の面積まで成長した後にマウスをランダムに分類し;すべての化合物を薬剤投与群では6匹のマウス、対照群では12匹のマウスに使用し、投与量はECB1P、ECB1GN塩酸塩、ECB1SN塩酸塩および陽性対照ECA4P、ECA4GN塩酸塩を25、50mg/kg、陽性対照CB1GA塩酸塩、CB1PおよびCA4Pを50、100mg/kgとし、d0日目、d2日目、d4日目、d6日目、d8日目、d10日目およびd12日目に合計7回静注投与を与え、腫瘍容積の測定、マウスの秤量およびデータの記録を週に3回実施し、マウスを接種後14日目に屠殺し、腫瘍組織を秤量して腫瘍阻害率を下記のとおり計算した。
腫瘍阻害率%=(1−治療群の平均腫瘍質量/対照群の平均腫瘍質量)×100%
この投与提案によれば、上記のすべての化合物がマウスのS180肉腫移植腫瘍の成長を明白に阻害することができ、薬剤投与後8日目前後に、比較により4’位のエトキシジフェニルエタン誘導体ECB1P、ECB1GN塩酸塩およびECB1SN塩酸塩、ならびに4’位のエトキシジフェニルエチレン陽性対照化合物ECA4PおよびECA4GN塩酸塩は、どちらも薬剤投与群で腫瘍収縮の傾向を示し、50mg/kgの投与量では腫瘍阻害率が60%超に達し、それぞれ基本的に等価な治療効果を有する。これらの治療効果はメトキシ陽性対照CB1GN塩酸塩、CB1PおよびCA4Pの治療効果、すなわち100mg/kgの投与量で約40%の腫瘍阻害率よりも明らかに優れている。
1.試験方法
昆明マウス(雌雄各半数、体重17〜22グラム)をそれぞれの体重に従ってランダムに分類し、試験ではマウスを0.9の比率に基づいて10の投与群に分け、各群はそれぞれ10匹のマウスを含み、最大投与量は1500mg/kgであり、1500、1350、1215、1093、984、885、797、717、645および581mg/kgの投与量をそれぞれ有する被検薬剤を単回腹腔内注射によって投与し、薬剤投与の0.25時間後、0.5時間後、1時間後、2時間後、4時間後および24時間後にマウス診察および死亡率記録をそれぞれ一度実施し、その後毎日のマウス診察および死亡率記録を14日間続け、15日目の時点で死亡していないマウスを屠殺し、病理解剖にかけた。
単回の高用量腹腔内注射投与により40分後および1時間後にマウスが死ぬようにし、解剖後に明白な残留液体は確認されなかった。このことは薬剤の高速吸収を示す。他のマウスは主に投与後1〜2日目に死んだが、5日目以降はマウスの死は観察されなかった。死亡したマウスの心臓、肺、肝臓、脾臓、腎臓および他の器官の異常は解剖で発見されず、生存したマウスは重度でない下痢を起こした。このことは主に被検薬剤が明白な遅延毒性のない急性毒性反応をもたらすことを示す。したがって、この試験結果は、エトキシジフェニルエタン化合物ECB1P、ECB1GN塩酸塩およびECB1SN塩酸塩の投与群の毒性がエトキシジフェニルエチレン陽性対照化合物ECA4PおよびECA4GN塩酸塩のそれよりも低いことを示している。
(7)ECB1は、リン酸化剤オキシ塩化リンおよび2mol/LのNaOHの作用下で3,4,5‐トリメトキシ‐4’‐エトキシジフェニルエタン‐3’‐o‐ジナトリウムホスフェート塩VII(以下、コード:ECB1Pと呼ぶ)を形成し、
3,4,5‐トリメトキシ‐3’‐ベンジルオキシ‐4’‐エトキシジフェニルエチレンの調製
1H‐NMR(ppm)δ:7.33(d、1H、2’‐H);6.89(d、1H、6’‐H);6.67(d、1H、5’‐H);6.58(s、2H、2、6H);4.18(2H、q;‐OCH2);3.80(s、3H、4‐OCH3);3.76(s、6H、3、5‐OCH3);2.82(d、1H、J=13.2Hz、la‐H);2.79(d、1H、J=13.3Hz、la’‐H);1.52(3H、t;‐CH3)。
13C NMR(ppm)δ:14.9、37.8、38.2、56.1、56.3、64.7、105.3、114.3、115.2、138.4、121.6、132.2、133.8、145.0、150.1、136.7。
Claims (15)
- 前記Rはヒドロキシ、アミノ、ジナトリウムホスフェート塩、アンモニウムホスフェート塩、サルフェート塩、コリンホスフェート分子内塩、天然アミノ酸側鎖およびその水溶性アンモニウム塩、または‐NH(COCHR’NH)m‐H[R’は水素、フェニルであり、mは1〜3の整数である]およびその水溶性アンモニウム塩であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 前記Rは‐OH、‐NH2、‐OPO2Na2、‐NHCOCH2NH2または‐NHCOCHNH2CH2OHであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物の製造方法であり、
(1)相間移動触媒下で、
4‐ヒドロキシ‐3‐メトキシベンズアルデヒド(II)をブロムエチルによってエトキシ化して4‐エトキシ‐3‐メトキシベンズアルデヒド(III)を形成するステップと、
(2)メタ位のメチルをリチウムジフェニルホスフィドによって選択的に除去し、ヒドロキシに変換して4‐エトキシ‐3‐ヒドロキシベンズアルデヒド(IV)を得るステップと、
(3)前記4‐エトキシ‐3‐ヒドロキシベンズアルデヒド(IV)をベンジルクロライドによって4‐エトキシ‐3‐ベンジルオキシベンズアルデヒド(V)に調製するステップと、
(4)3,4,5‐トリメトキシトリフェニルベンジリデンブロミドホスホニウムブロミドテトラヒドロフラン溶液および4‐エトキシ‐3‐ベンジルオキシベンズアルデヒドにカリウムtert‐ブトキシドを加えながらビニル基導入して、3,4,5‐トリメトキシ‐3‐ベンジルオキシ‐4‐エトキシジフェニルエチレン(VI)を合成するステップと、
(5)前記3,4,5‐トリメトキシ‐3‐ベンジルオキシ‐4‐エトキシジフェニルエチレン(VI)をパラジウム炭素下で水素化してオレフィン結合を水素化し、脱ベンジル化を実施して3,4,5‐トリメトキシ‐3‐ベンジルオキシ‐4‐エトキシジフェニルエタン(VII)を得るステップとを含むことを特徴とする製造方法。 - 前記3,4,5‐トリメトキシ‐3‐ベンジルオキシ‐4‐エトキシジフェニルエタン(VII)は、リン酸化、リン酸エステル化および硫酸化を経てエトキシヒドロキシジフェニルエタン水溶性誘導体、すなわちジナトリウムホスフェート塩、サルフェート塩、アンモニウムホスフェート塩またはコリンホスフェート分子内塩を形成することを特徴とする、請求項4に記載の化合物の製造方法。
- 前記3,4,5‐トリメトキシ‐3‐ベンジルオキシ‐4‐エトキシジフェニルエタン(VII)は、リン酸化剤オキシ塩化リンおよび2mol/LのNaOHの作用下で3,4,5‐トリメトキシ‐4’‐エトキシジフェニルエタン‐3’‐o‐ジナトリウムホスフェート塩(VII)を形成することを特徴とする、請求項5に記載の化合物の製造方法。
- 前記3,4,5‐トリメトキシ‐3‐ベンジルオキシ‐4‐エトキシジフェニルエタン(VII)は、ジベンジルホスフェートと反応してベンジルホスフェートを形成し、ナトリウムメトキシド/無水メタノールをトリメチルブロモシラン(TMBS)下で加えて3,4,5‐トリメトキシ‐4’‐エトキシジフェニルエタン‐3’‐o‐ジナトリウムホスフェート塩を得ることを特徴とする、請求項5に記載の化合物の製造方法。
- (1)相間移動触媒下で、4‐ヒドロキシ‐3‐ニトロベンズアルデヒド(IX)をブロムエチルによってエトキシ化して4‐エトキシ‐3‐ニトロベンズアルデヒド(X)を形成するステップと、
(2)トリメトキシフェニルブロミドトリフェニルホスホニウムメチリドおよび前記4‐エトキシ‐3‐ニトロベンズアルデヒド(X)をウィッティヒ反応させて3,4,5‐トリメトキシフェニル‐3’‐ニトリル‐4’‐エトキシジフェニルエチレン(XI)を生成するステップと、
(3)前記3,4,5‐トリメトキシフェニル‐3’‐ニトリル‐4’‐エトキシジフェニルエチレン(XI)をパラジウム炭素触媒/水素化ホウ素ナトリウム下で水素化還元して、ニトリルをアミノに還元し、オレフィン結合をエタン単結合に還元することにより3,4,5‐トリメトキシ‐3’‐アミノ‐4’‐エトキシジフェニルエタン(XII)を得るステップとを更に含むことを特徴とする、請求項1に記載の化合物の製造方法。 - 前記3,4,5‐トリメトキシ‐3’‐アミノ‐4’‐エトキシジフェニルエタン(XII)およびアミノ酸誘導体を反応させてアミノ酸アミド側鎖:天然アミノ酸側鎖、または‐NH(COCHR’NH)m‐H[R’は水素、フェニルであり、mは1〜3の整数である]を有するエトキシアミノジフェニルエタンアミノ酸アミド誘導体を形成することを特徴とする、請求項8に記載の化合物の製造方法。
- ジシクロヘキシルカルボ‐ジイミド(DCC)および1‐ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)またはベンゾトリアゾール‐1‐イル‐オキシ‐トリス(ジメチルアミノ)‐ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP剤)の触媒下で、前記3,4,5‐トリメトキシ‐3‐アミノ‐4’‐エトキシジフェニルエタン(XII)をNa‐9‐フルオレニルメトキシカルボニルアミノ酸誘導体(Fmoc AA)と反応させ、3’位のアミノをFmoc‐アミノ酸アミドに変換し、Fmocを除去してエトキシジフェニルエタンアミノ酸アミド誘導体を生成し、前記エトキシジフェニルエタンアミノ酸アミド誘導体は、それぞれ3,4,5‐トリメトキシ‐3’‐グリシルアミノ‐4’‐エトキシジフェニルエタン(XIII)および3,4,5‐トリメトキシ‐3’‐セリルアミノ‐4’‐エトキシジフェニルエタン(XIV)であることを特徴とする、請求項9に記載の化合物の製造方法。
- 前記アミノ酸アミド誘導体をメタノール、エタノールまたはイソプロパノール中に溶解させ、当量の塩酸、硫酸もしくはリン酸および石油エーテルもしくはn‐へキサンを加えて前記誘導体を希釈して水溶性アンモニウム塩を形成することを特徴とする、請求項9または10に記載の化合物の製造方法。
- 前記化合物の製剤の形態は、静注投与される凍結乾燥粉体、粉体、注射、リポソーム、エマルション、マイクロカプセル、懸濁液もしくは溶液、または経口投与される顆粒、錠剤、カプセルもしくはシロップ、または坐剤からなる群から選択することができることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- チューブリン凝集阻害剤を製造する際の式(I)による前記化合物の使用を特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 抗腫瘍血管退化剤として様々な腫瘍に関する血管標的効果を有する医薬を製造する際の式(I)による前記化合物の使用を特徴とする、請求項13に記載の化合物。
- 異常な血管新生に起因する疾患を治療するための医薬を製造する際の式(I)による前記化合物の使用を特徴とする、請求項13に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200810201182A CN101723813A (zh) | 2008-10-15 | 2008-10-15 | 一种乙氧基二苯乙烷衍生物及其制备方法和用途 |
CN200810201182.3 | 2008-10-15 | ||
PCT/CN2009/074474 WO2010043180A1 (zh) | 2008-10-15 | 2009-10-15 | 一种乙氧基二苯乙烷衍生物及其制备方法和用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012505841A true JP2012505841A (ja) | 2012-03-08 |
JP5735919B2 JP5735919B2 (ja) | 2015-06-17 |
Family
ID=42106250
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011531339A Active JP5735919B2 (ja) | 2008-10-15 | 2009-10-15 | エトキシジフェニルエタン誘導体ならびにその製造方法および使用 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8686187B2 (ja) |
EP (1) | EP2351730B1 (ja) |
JP (1) | JP5735919B2 (ja) |
CN (2) | CN101723813A (ja) |
ES (1) | ES2492496T3 (ja) |
HK (1) | HK1160446A1 (ja) |
PL (1) | PL2351730T3 (ja) |
WO (1) | WO2010043180A1 (ja) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103539642A (zh) * | 2013-08-26 | 2014-01-29 | 上海应用技术学院 | 一种3,4,5-三甲氧基-3’-羟基-4’-烷氧基二苯乙烷的制备方法 |
CN103483158B (zh) * | 2013-10-14 | 2016-06-08 | 武汉英纳氏药业有限公司 | 一种二苯乙烷衍生物及其应用 |
CN104782625B (zh) * | 2015-03-30 | 2016-09-14 | 上海应用技术学院 | 毛兰素及其衍生物作为农业杀菌剂的应用 |
CN106146548B (zh) * | 2015-04-17 | 2020-12-29 | 中山大学 | 一种芳氧基磷酸酯单钠盐的制备及应用 |
CN107698521B (zh) * | 2016-03-23 | 2020-08-07 | 上海华理生物医药股份有限公司 | 一种5-氟尿嘧啶取代羧酸衍生物的制备及用途 |
CN107021980B (zh) * | 2016-04-25 | 2019-04-19 | 上海华理生物医药股份有限公司 | 一种二苯乙烯和二苯乙烷类化合物的磷酰氨基酸及其衍生物的制备与用途 |
CN105906665B (zh) * | 2016-05-16 | 2017-11-28 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 咔唑磺酰胺衍生物前药或其可药用盐及其制备方法和应用 |
CN107365248A (zh) * | 2017-07-25 | 2017-11-21 | 上海应用技术大学 | 二氟甲氧基取代的二苯乙烷及反式二苯乙烯衍生物及其制备方法和应用 |
WO2019090558A1 (zh) * | 2017-11-09 | 2019-05-16 | 上海华理生物医药股份有限公司 | 一种5-氟尿嘧啶衍生物,制备方法及用途 |
CN110240539B (zh) * | 2019-06-11 | 2021-12-07 | 上海应用技术大学 | 一种氟取代二苯乙烷类化合物及制备方法和应用 |
CN110526805B (zh) * | 2019-06-11 | 2021-12-07 | 上海应用技术大学 | 一种氟取代二苯乙烷衍生物及制备方法和应用 |
CN110642885A (zh) * | 2019-09-23 | 2020-01-03 | 上海应用技术大学 | 一种多取代苯酚磷酸酯盐及其制备方法和应用 |
CN111362837A (zh) * | 2020-03-23 | 2020-07-03 | 新乡医学院 | 一种NQO1激活型Combretastatin A4前药及其合成方法和应用 |
CN112480165A (zh) * | 2020-11-05 | 2021-03-12 | 上海应用技术大学 | 一种多取代二苯乙烷磷酸酯钠盐ebtp的a晶型及其制备方法 |
CN112679299B (zh) * | 2020-12-29 | 2022-03-18 | 湖南科技大学 | 一种二芳基甲烷及其衍生物的制备方法 |
CN115429769A (zh) * | 2022-07-08 | 2022-12-06 | 上海华理生物医药股份有限公司 | 一种ebtp胶囊剂及其制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63233939A (ja) * | 1987-01-06 | 1988-09-29 | アリゾナ ボード オブ リーゼンツ | コンブレタスタチン類 |
JPH07228558A (ja) * | 1993-09-08 | 1995-08-29 | Ajinomoto Co Inc | スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤 |
WO2007014524A1 (fr) * | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Zhe Jiang Cell Biomedical Research Co., Ltd. | Sels d’érianine, leurs procédés de préparation et compositions pharmaceutiques contenant ceux-ci |
CN101139358A (zh) * | 2006-09-07 | 2008-03-12 | 浙江大德药业集团有限公司 | 乙氧基康普立停及其前药的制备和用途 |
US20080234369A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-09-25 | The Jiang Cell Biomedical Research Co., Ltd. | 3,4,5,4' - tetramethoxyl- alpha,beta-diphenylethane -3' -0- sodiumsulphate and its use |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5430062A (en) * | 1992-05-21 | 1995-07-04 | Research Corporation Technologies, Inc. | Stilbene derivatives as anticancer agents |
US6051726A (en) | 1997-03-13 | 2000-04-18 | Pharm-Eco Laboratories, Inc. | Synthesis of 2-alkoxyestradiols |
US6759555B2 (en) * | 2002-04-11 | 2004-07-06 | Aventis Pharma S.A. | Process for the preparation of combretastatins |
CN1172941C (zh) * | 2002-06-07 | 2004-10-27 | 深圳市北大高科技股份有限公司 | 一种简便合成康普立停a-4前药的方法 |
CN101085743B (zh) * | 2006-06-06 | 2012-02-15 | 浙江大德药业集团有限公司 | 含氟烷氧基康普立停衍生物及制法和用途 |
-
2008
- 2008-10-15 CN CN200810201182A patent/CN101723813A/zh active Pending
-
2009
- 2009-10-15 PL PL09820256T patent/PL2351730T3/pl unknown
- 2009-10-15 ES ES09820256.7T patent/ES2492496T3/es active Active
- 2009-10-15 US US13/124,504 patent/US8686187B2/en active Active
- 2009-10-15 WO PCT/CN2009/074474 patent/WO2010043180A1/zh active Application Filing
- 2009-10-15 JP JP2011531339A patent/JP5735919B2/ja active Active
- 2009-10-15 EP EP09820256.7A patent/EP2351730B1/en active Active
- 2009-10-15 CN CN200980151607.7A patent/CN102245560B/zh active Active
-
2012
- 2012-02-03 HK HK12101069.0A patent/HK1160446A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63233939A (ja) * | 1987-01-06 | 1988-09-29 | アリゾナ ボード オブ リーゼンツ | コンブレタスタチン類 |
JPH07228558A (ja) * | 1993-09-08 | 1995-08-29 | Ajinomoto Co Inc | スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤 |
WO2007014524A1 (fr) * | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Zhe Jiang Cell Biomedical Research Co., Ltd. | Sels d’érianine, leurs procédés de préparation et compositions pharmaceutiques contenant ceux-ci |
CN101139358A (zh) * | 2006-09-07 | 2008-03-12 | 浙江大德药业集团有限公司 | 乙氧基康普立停及其前药的制备和用途 |
US20080234369A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-09-25 | The Jiang Cell Biomedical Research Co., Ltd. | 3,4,5,4' - tetramethoxyl- alpha,beta-diphenylethane -3' -0- sodiumsulphate and its use |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
J. MED. CHEM., vol. V35, JPN6013062844, 1992, pages 2293 - 2306, ISSN: 0002708380 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102245560A (zh) | 2011-11-16 |
WO2010043180A1 (zh) | 2010-04-22 |
PL2351730T3 (pl) | 2014-12-31 |
US8686187B2 (en) | 2014-04-01 |
EP2351730A1 (en) | 2011-08-03 |
EP2351730A4 (en) | 2012-03-21 |
ES2492496T3 (es) | 2014-09-09 |
JP5735919B2 (ja) | 2015-06-17 |
US20120046492A1 (en) | 2012-02-23 |
EP2351730B1 (en) | 2014-07-30 |
HK1160446A1 (en) | 2012-08-17 |
CN102245560B (zh) | 2014-04-16 |
CN101723813A (zh) | 2010-06-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5735919B2 (ja) | エトキシジフェニルエタン誘導体ならびにその製造方法および使用 | |
JP5100749B2 (ja) | フルオロアルコキシコンブレタスタチン誘導体とその製造方法及び用途 | |
KR100655808B1 (ko) | 혈관 손상제로서 콜치놀 유도체, 그것의 용도 및 제조 방법 | |
JP2024028794A (ja) | オキサチアジン様化合物を作製する方法 | |
CN107365248A (zh) | 二氟甲氧基取代的二苯乙烷及反式二苯乙烯衍生物及其制备方法和应用 | |
JP5250876B2 (ja) | エトキシコンブレタスタチンとそのプロドラッグの製造方法及び用途 | |
WO2001012579A2 (en) | New stilbenes with vascular damaging activity | |
CN101235003B (zh) | 3,4,5,4'-四甲氧基-α,β-二苯乙烷-3'-O-硫酸酯钠盐及其应用 | |
CN114230466A (zh) | 二氯乙酸偶联二苯乙烷类化合物、其制备方法和应用 | |
US20160102066A1 (en) | Benzothiazole derivative and anti-tumor use thereof | |
CN109134470B (zh) | 一种含硒化合物及其用途 | |
CN113549046B (zh) | 一种双联苄地钱素s衍生物及其制备方法和应用 | |
AU779980B2 (en) | New stilbenes with vascular damaging activity | |
CN103483291B (zh) | 4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物及其制备方法和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120806 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20131212 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131224 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140320 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140328 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140422 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141111 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150203 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150407 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150417 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5735919 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |