CN103989673A - 一种小儿复方氨基酸注射液 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种小儿复方氨基酸的注射液，包含异亮氨酸、丙氨酸、丝氨酸、谷氨酸、甘氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸、脯氨酸、醋酸赖氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、N-乙酰-L-酪氨酸、门冬氨酸、组氨酸、精氨酸、盐酸半胱氨酸18种氨基酸，以及抗氧化剂焦亚硫酸氢钠，该产品具有最佳的必须氨基酸/总氮比，接近人乳模式，生物利用率高，保证了氨基酸充分利用，使患者迅速得到营养支持，提高免疫力，加速患儿病情康复，为小儿低血蛋白症首选治疗药物。

Description

一种小儿复方氨基酸注射液

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种小儿复方氨基酸的注射液。

背景技术

氨基酸是指含有氨基和羧基的一类有机化合物的通称。是生物功能大分子蛋白质的基本组成单位，构成动物营养所需蛋白质的基本物质。作为机体内第一营养要素的蛋白质，它在食物营养中的作用是显而易见的，但它在人体内并不能直接被利用，而是通过变成氨基酸小分子后被利用的。即它在人体的胃肠道内并不直接被人体所吸收，而是在胃肠道中经过多种消化酶的作用，将高分子蛋白质分解为低分子的多肽或氨基酸后，在小肠内被吸收，沿着肝门静脉进入肝脏。一部分氨基酸在肝脏内进行分解或合成蛋白质；另一部分氨基酸继续随血液分布到各个组织器官，任其选用，合成各种特异性的组织蛋白质。

目前国内外生产的氨基酸制剂品种繁多，各制剂中氨基酸的种类、含量和数量各不相同，但都是成人用口服液和注射液。氨基酸在婴幼儿与成人体内有不同的代谢作用，婴幼儿体内苯丙氨酸羟化酶的活性低，易产生高苯丙氨酸血症；又因为胱硫醚酶的活性低，易产生高蛋氨酸血症；组氨酸合成速度慢，易产生低组氨酸血症。因此，婴幼儿用氨基酸输液应降低苯丙、蛋、甘氨酸的用量，增加半胱、酪、组氨酸用量，这样才能使血浆氨基酸谱保持正常。

发明内容

本发明是针对小儿生理特点精心组配的氨基酸制剂，具有最佳的必须氨基酸/总氮比，接近人乳模式，生物利用率高，保证了氨基酸充分利用，使患者迅速得到营养支持，提高免疫力，加速患儿病情康复，为小儿低血蛋白症首选治疗药物。

本发明通过以下技术方案实现：

本发明涉及一种小儿复方氨基酸注射液，以1000ml注射液计量含有以下组分：

以1000ml注射液计量，优选含有以下组分：

以1000ml注射液计量，优选含有以下组分：

以1000ml注射液计量，优选含有以下组分：

本发明注射液中总氨基酸的含量为5～15％。

所述的抗氧化剂为焦亚硫酸钠。

所述的一种小儿复方氨基酸注射液通过以下制备方法制得：

1)取注射用水85％，加热至95℃以上，保温通氮40min；

2)控制水温80～85℃，于氮气流保护下依次投入焦亚硫酸氢钠、组氨酸、精氨酸、盐酸半胱氨酸，搅拌至溶解；

3)在自然条件下降温冷却至60～70℃，于氮气流保护下依次投入其它原料，搅拌至完全溶解；

4)待药液降至室温25℃，于氮气流保护下添加pH调节剂调整药液pH5.5-7.0之间，并添加药用活性炭适量，搅拌10min；

5)待完全稳定后加入注射用水至1000ml；

6)于氮气流保护下过滤灌装，于121℃倒置灭菌30min。

所述的制备方法(1)中注射用水是通过将饮用水经石英砂过滤和活性碳过滤，电渗析初步脱盐(脱盐率75±5％后，再经过“阳-阴-阴-混”离子交换柱去离子化制得去离子水，再经过切割分子量为10000(相当于0.001μm)中空纤维滤材组成的超滤系统过滤后制得超纯水(纯化水)，再经五效蒸馏水机制造蒸馏水，经微孔滤膜(孔径0.45μm)过滤后制得的注射用水；

所述的制备方法(2)(3)中药液，检验含量限度符合规定后，经钛棒过滤(0.65μm)送入贮药罐，再经微孔滤膜过滤[0.45μm或(和)0.22μm]；

所述的制备方法(4)中使用的pH调节剂为冰醋酸、盐酸或磷酸中的一种或几种；

所述的制备方法(6)中的灭菌条件为0.08MPa(±0.005MPa)，F0值≥8.0；

本发明所述的制备方法要求药液配制好后至灌装结束不得超过4小时。

本发明的注射液可以由使用者在使用前经稀释或和其它药液混合使用，其混合方案配比由医生根据病情决定。

本发明产品包装可采用本领域技术人员公知的技术包装方法，包括技术先进的非PVC软袋复方氨基酸输液。

本发明具有最佳的必须氨基酸/总氮比，接近人乳模式：

表1

组分	FAO/WHO	人乳FAO/WHO	小儿需要	本发明
					异亮氨酸	4	4	5.8	4
亮氨酸	7	5	8	6
					醋酸赖氨酸	5.5	4.8	5.2	4.5
苯丙氨酸	6	5.9	4.7	5
					苏氨酸	4	2.7	3.5	2.5
色氨酸	1	1	1	1
					缬氨酸	5	3.9	5	3.9
E/N	0.6	1.2	-	1.0
					E％	36	54	40	52
E/T	3.4	3.4	-	3.4

本发明技术指标

表2

本发明的优点：

本发明与现有技术相比降低了苯丙、蛋、甘氨酸的用量，增加半胱、酪、组氨酸用量。研究表明：赖氨酸可增进食欲，提高钙的吸收和积累，加速骨骼生长，促进幼儿生长发育；丝氨酸有助于免疫血球素和抗体的产生，维持幼儿健康的免疫系统；谷氨酸有解毒作用，能保护幼儿肝脏，并可作为脑组织的能量物质，改进维持大脑机能。

同时，针对儿童用药具有以下优点：1)安全高效，无副作用；2)渗透压低，血管刺激性小，耐受性好；3)独特儿科产品，临床应用广泛；4)最佳人体利用率，迅速促进患者康复。

具体实施方式

以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。

应用实施例一

本发明的配料处方，以1000ml计量为例，秤取：

1)制水：将饮用水经石英砂过滤和活性碳过滤去除水中有机质及微粒，经电渗析初步脱盐(脱盐率75±5％后，再经过“阳-阴-阴-混”离子交换柱去离子化制得去离子水，再经过切割分子量为10000(相当于0.001μm)中空纤维滤材组成的超滤系统过滤后制得超纯水(纯化水)，再经五效蒸馏水机制造蒸馏水，经微孔滤膜(孔径0.45μm)过滤后制得注射用水；取注射用水85％，加热至95℃以上，保温通氮40min；

2)控制水温80～85℃，于氮气流保护下依次投入焦亚硫酸氢钠、组氨酸、精氨酸、盐酸半胱氨酸，搅拌至溶解；检验含量限度符合规定后，经钛棒过滤(0.65μm)送入贮药罐，再经微孔滤膜过滤[0.45μm或(和)0.22μm]，检查合格后进入下一步；

3)在自然条件下降温冷却至60～70℃，于氮气流保护下依次投入异亮氨酸、丙氨酸、丝氨酸、谷氨酸、甘氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸、脯氨酸、醋酸赖氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、N-乙酰-L-酪氨酸、门冬氨酸，搅拌至完全溶解；检验含量限度符合规定后，经钛棒过滤(0.65μm)送入贮药罐，再经微孔滤膜过滤[0.45μm或(和)0.22μm]，检查合格后进入下一步；

4)待药液降至室温25℃，于氮气流保护下添加pH冰醋酸调节剂调整药液pH5.5-7.0之间，并添加药用活性炭适量，搅拌10min；

5)待完全稳定后加入注射用水至1000ml；

6)于氮气流保护下过滤灌装，于灭菌条件为0.08MPa(±0.005MPa)，F0值≥8.0下倒置灭菌30min。

应用实施例二

血管刺激性试验

试验方法：家兔6只，采用同体左右侧对照，于家兔的左耳注射生理盐水，相同给药容量供试品于家兔的右耳注射给予，滴注量为10ml/kg。每日1次，连续3天。注意观察滴注部位有无红肿、充血、出血和坏死等刺激作用。于每天给药前及最后一次给药后24h对家兔和注射部位进行肉眼观察，将家兔处死，剪下左侧兔耳自进针部位近心端距进针部位1cm处取材，进行病理组织学检查。

结果：各组每次给药前以及给药后24h，肉眼观察注射部位，实验侧(右侧)仅见血管轻度扩张，无明显的红肿、充血，纹路清晰，周围组织无水肿，与生理盐水(左侧)比较无差别。

病理学检查：实验侧与对照侧均显示血管无充血，血管内皮完整，无血栓形成，无炎性细胞浸润，血管周围组织无明显改变。

结论：复方氨基酸注射液滴注无血管刺激作用。

应用实施例三

溶血试验

试验方法：设置5个供试品组及阳性和阴性对照组，开始时每隔15分钟观察一次，1小时后，每隔一小时观察一次，观察3小时，观察红细胞溶解及凝聚情况。

结果：实验过程中，阴性对照管无红细胞溶解及凝聚情况，阳性对照组有溶血发生，供试品组管中的溶液3小时内未发生溶血和凝聚，红细胞形态正常，表明注射小儿复方氨基酸注射液在本实验条件下不发生溶血和红细胞凝聚的作用。

应用实施例四

过敏性实验：过敏性试验结果显示，本发明的小儿复方氨基酸注射液受试组豚鼠激发时(脚背静脉注射)均未出现竖毛、搔鼻、喷嚏、咳嗽、呼吸困难、痉挛等全身过敏反应，表明本发明的小儿复方氨基酸注射液豚鼠全身过敏试验检查符合规定。

应用实施例五

半胱氨酸及焦亚硫酸钠用量筛选试验，按上述组合物小儿复方氨基酸注射液(总氨基酸含量6.74％)配方，按本技术方案制备样品各15瓶，室温密封保存，每次检测5个样并取平均值，以样品的吸光度结果为判断标准。

表3

时间	吸光度	性状	PH值	结论
					1月	99.68％	无色	6.40	合格
3月	99.52％	无色	6.39	合格
					6月	99.37％	无色	6.39	合格
12月	99.25％	几乎无色	6.36	合格
					24月	99.18％	几乎无色	6.44	合格

实验数据表明半胱氨酸及焦亚硫酸钠对于注射液的抗氧化性有着显著性效果。

临床应用

应用实施例六对治疗小儿营养不良低蛋白血症的临床观察

试验药剂均由申请人研发、提供，应用小儿复方氨基酸注射液治疗50例营养不良低蛋白血症的患者，每天用药500ml，连续用药两周，实验结果如下所示：

表4

组别	血浆总蛋白浓度	白蛋白浓度	血清运铁蛋白浓度
				用药前g/L	59.46±8.54	32.99±1.93	1.72±0.58
用药后g/L	63.14±8.72	35.61±3.53	2.15±0.79

结论：小儿复方氨基酸注射液可有效提高血清主要必需氨基酸和非必须氨基酸水平。

应用实施例七对治疗小儿秋季腹泻的临床观察

临床资料：依据北京全国腹泻防治研讨会制定的轮状病毒肠炎诊断标准，收治小儿秋季腹泻病例72例，其中男42例，女30例。年龄：3个月～6个月18例，6个月～1岁17例，13个月～24个月19例，2岁～3岁18例。病程：1～7天55例，7～14天13例。实验组37例，对照组35例。

治疗方法：两组患者给予抗病毒、助消化、抗炎、调整饮食、静滴利巴韦林、口服思密达等常规治疗。实验组在常规治疗的基础上，加5％葡萄糖注射液20ml/kg.d联合小儿复方氨基酸注射液15ml/kg缓慢滴注(20～30滴/分)

治疗结果：

表5

组别	例数	显效	有效	无效	总有效率％
						实验组	37	34	2	1	97.3
对照组	35	22	6	7	80.0

结论：使用小儿复方氨基酸注射液治疗轮状病毒肠炎具有加速修复肠粘膜刷状缘，进一步促进肠粘膜对水、电解质吸收，减少分泌等协同作用，从而改善腹泻和脱水症状，促进恢复。同时小儿复方氨基酸注射液能改善患儿营养状况及提高免疫力，也利于患儿病情恢复。

应用实施例八治疗小儿反复呼吸道感染的临床观察

临床资料：依据全国小儿呼吸道学术会议拟定的反复呼吸道感染诊断标准，对诊断为反复呼吸道感染的88例患儿随机分为两组，治疗组52例，男24例，女28例；年龄2～9岁，平均2～5次；发病次数每月2次，对照组36例，其中男21例，女15例；年龄2.5～8岁，平均6岁，发病次数每月2次。

治疗方法：治疗组静脉滴注小儿复方氨基酸注射液，2～9岁每次100ml，隔10日一次，1个月3次，连续用3个月后停药；对照组静脉滴注维生素C每次50mg/kg，溶于10％葡萄糖250ml中，隔10日一次，疗程同治疗组。

治疗效果：

表6

组别	例数	治愈	显效	有效	无效	总有效率％
							实验组	52	8	18	19	7	86.54
对照组	36	1	10	12	13	63.89

结论：小儿复方氨基酸注射液配比合理，利用率高，含有较高浓度的氨基酸，静脉输注能满足小儿需求，可补充营养，促进小儿生长发育，又能调整机能，增强免疫力，扶正祛邪，对反复呼吸道感染有治疗作用，此外还观察到患儿使用氨基酸后皮肤显得光滑。

应用实施例九治疗胎儿宫内发育迟缓

临床资料：小儿复方氨基酸注射液治疗胎儿宫内发育迟缓，经临床鉴定静脉内注射小儿复方氨基酸对治疗胎儿宫内发育迟缓有肯定效果。在B超的监视下，使用小儿复方氨基酸的孕妇于用药期间，胎儿生长参数BPD和HC显著高于成人氨基酸组的孕妇组。10例足月分娩出的胎儿体重均达到甚至超过2.5kg。

治疗方法：A组使用小儿复方氨基酸500ml；B组用成人氨基酸500ml；两组都用10％的葡萄糖500ml，丹参5支。

治疗结果：新生儿体重比较(x±s)

表7

例数	A组	B组	p
				孕周	39.7±1.3	39.8±2.3	>0.1
新生儿体重(g)	2995±283	2585±449	<0.05

结论：使用小儿氨基酸注射液对于改善胎儿宫内发育迟缓优于成人氨基酸。

Claims (8)

1.一种小儿复方氨基酸注射液，其特征在于：以1000ml注射液计量含有以下组分： 

。

2.根据权利要求1所述的一种小儿复方氨基酸注射液，其特征在于：以1000ml注射液计量含有以下组分： 

。

3.根据权利要求1所述的一种小儿复方氨基酸注射液，其特征 在于：以1000ml注射液计量含有以下组分： 

。

4.根据权利要求1所述的一种小儿复方氨基酸注射液，其特征在于：以1000ml注射液计量含有以下组分： 

。

5.根据权利要求1～4任一项所述的一种小儿复方氨基酸注射液，其特征在于：该注射液中总氨基酸的含量为5～15％。 

6.根据权利要求1～4任一项所述的一种小儿复方氨基酸注射 液，其特征在于：所述的抗氧化剂为焦亚硫酸钠。 

7.根据权利要求1所述的一种小儿复方氨基酸注射液，其特征在于：该注射液通过以下制备方法实现： 

1)取注射用水85％，加热至95℃以上，保温通氮40min； 

2)控制水温80～85℃，于氮气流保护下依次投入焦亚硫酸氢钠、组氨酸、精氨酸、盐酸半胱氨酸，搅拌至溶解； 

3)在自然条件下降温冷却至60～70℃，于氮气流保护下依次投入其它原料，搅拌至完全溶解； 

4)待药液降至室温25℃，于氮气流保护下添加pH调节剂调整药液pH5.5-7.0之间，并添加药用活性炭适量，搅拌10min； 

5)待完全稳定后加入注射用水至1000ml； 

6)于氮气流保护下过滤灌装，于121℃倒置灭菌30min。 

8.根据权利要求7所述的一种小儿复方氨基酸注射液，其特征在于：所述的制备方法(4)调节pH使用的调节剂为冰醋酸、盐酸或磷酸中的一种或几种。