CN114831935B - 一种可鼻饲给药的无菌20(s)-ppd口服液体制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
一种可鼻饲给药的无菌20(s)-ppd口服液体制剂及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114831935B CN114831935B CN202210546547.6A CN202210546547A CN114831935B CN 114831935 B CN114831935 B CN 114831935B CN 202210546547 A CN202210546547 A CN 202210546547A CN 114831935 B CN114831935 B CN 114831935B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ppd
- oral liquid
- sterile
- preparation
- liquid preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21073—Serine endopeptidases (3.4.21) u-Plasminogen activator (3.4.21.73), i.e. urokinase
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种可鼻饲给药的无菌20(S)‑PPD口服液体制剂及其制备方法和应用,属于医药技术领域。本发明提供了一种可鼻饲给药的无菌20(S)‑PPD口服液体制剂,所述制剂包括水相、油相、20(S)‑PPD、脂质体膜材和乙醇;所述水相包括水、甜味剂、稳定剂和防腐剂;所述油相包括大豆油和/或中链甘油三酯;所述脂质体膜材包括大豆磷脂。本发明所述制剂安全、有效、稳定,药效显著,可用于脑卒中治疗,本发明所述制剂能够有效解决灭菌稳定性问题,可通过鼻饲给药来控制应急症状等。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种可鼻饲给药的无菌20(S)-原人参二醇(20(S)-Protopanaxadiol,20(S)-PPD)口服液体制剂及其制备方法和应用。
背景技术
脑卒中(Stroke)可由多方面病因引发,临床表现为几个方面肢体活动障碍、语言障碍、吞咽障碍、疼痛等症状(李燕,崔妙玲.脑卒中症状管理研究进展[J].护理研究,2021,35(04):648-652)。若缺血性脑卒中疾病持续数日至数年,患者可出现由脑损伤引起的痴呆、抑郁以及肢体障碍等后遗症现象(王瀚泽,高歌,杨芊芊,侯晓梦,李冰琪,李强,司银楚.基于网络药理学技术探讨熟地黄-山茱萸药对在缺血性脑卒中后遗症期的治疗机制研究[J].中国中药杂志,2020,45(24):6020-6027.DOI:10.19540/j.cnki.cjcmm.20200914.401)。急性缺血性脑卒中的发病机制有兴奋性氨基酸毒性、钙超载、炎症反应、神经元凋亡、氧自由基损伤等(谭冉,邓立普.急性缺血性脑卒中损伤机制及其治疗药物研究新进展[J].医学食疗与健康,2021,19(18):206-208)。目前,脑卒中正在逐渐成为一种危害人类健康的慢性疾病,对于缺血损伤病理干预的研究热点主要是改善脑血循环和神经保护。其中,改善脑血循环的措施主要是抗血栓治疗。抗血栓药分为溶栓药、抗血小板聚集药和抗凝血药,通过阻断神经细胞的死亡来对缺血性脑卒中进行早期治疗的方式称为神经保护治疗。目前主要的神经保护剂有:钙离子拮抗剂、谷氨酸拮抗剂、谷氨酸释放抑制剂、GABA受体激动剂、自由基清除剂、细胞膜稳定剂等(谭冉,邓立普.急性缺血性脑卒中损伤机制及其治疗药物研究新进展[J].医学食疗与健康,2021,19(18):206-208)。
脑卒中者急性发作期多处于一种意识障碍状态,45%的患者因双侧大脑皮层或脑干束损伤致假性球麻痹而无法独立进食,进而易出现应激性溃疡、高代谢、肠道功能减退等症,然而缺乏足够营养又易致电解质紊乱加重腹胀,严重者可致死(张洪斌,郑梅.脑卒中鼻饲研究进展[J].中国当代医药,2019,26(27):30-34)。并且导致吞咽功能障碍的发生率大幅度攀升,甚至高达60%。吞咽障碍症状严重的病人,可造成误吸、支气管痉挛、气道阻塞窒息以及脱水、营养不良。急性脑卒中后发生的肺炎,不仅使得卒中的治疗难度增加,亦加重卒中患者的经济负担,更是增加了卒中的病死率。对于明显的吞咽困难,目前临床上多采取留置胃管鼻饲,留置胃管进行鼻饲已成为脑血管疾病且存在吞咽功能障碍患者获得足够营养、热量及治疗所需药物的重要途径。但长期留置鼻饲管不仅可造成鼻、咽、食管黏膜溃疡及出血等并发症,而且会发生频繁的吸入和吸入性肺炎,称之为鼻饲管肺炎(蒋苏,石静华,赵高年.急性脑卒中患者鼻饲与肺部感染的临床研究[J].临床医药文献电子杂志,2020,7(43):28-29.DOI:10.16281/j.cnki.jocml.2020.43.020.)。因此,用于脑卒中治疗的可在急性期鼻饲给药的口服制剂的研究尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可鼻饲给药的无菌20(S)-PPD口服液体制剂及其制备方法和应用。本发明提供了一种安全、有效、稳定,药效显著的用于脑卒中治疗的可鼻饲给药的无菌20(S)-PPD口服液体制剂,本发明所述制剂能够有效解决灭菌稳定性问题,可通过鼻饲给药来控制应急症状等。
本发明提供了一种可鼻饲给药的无菌20(S)-PPD口服液体制剂,所述制剂包括水相、油相、20(S)-PPD、脂质体膜材和乙醇;所述水相包括水、甜味剂、稳定剂和防腐剂;所述油相包括大豆油和/或中链甘油三酯;
所述脂质体膜材包括大豆磷脂。
优选的是,所述稳定剂包括油酸钠、吐温-80和泊洛沙姆188中的一种或两种以上。
优选的是,以每100g水的质量为基准,所述制剂包括20(S)-PPD0.2~0.5g、脂质体膜材2~5g、乙醇5~15mL、油相10~15g、稳定剂0.05~0.2g、甜味剂0.02~0.03g和防腐剂0.02~0.03g。
本发明还提供了上述技术方案所述口服液体制剂的制备方法,包括以下步骤:
1)将稳定剂、甜味剂、防腐剂和水混合,得到水相;
2)将20(S)-PPD、脂质体膜材和乙醇混合,注入步骤1)所述水相中,得到混合液;
3)在高速剪切的条件下,将油相加入步骤2)所述混合液中,得到初乳;
4)将步骤3)得到的初乳进行静置消泡、冷却,利用微射流进行超高压均质灭菌、过滤除菌和蒸汽灭菌,得到可鼻饲给药的无菌20(S)-PPD口服液体制剂。
优选的是,步骤4)所述超高压均质灭菌的条件包括:在循环冷水的条件下以100~200Mpa均质2~10次后,100℃处理10~20min。
优选的是,步骤4)所述过滤除菌包括采用0.22μm的微孔滤膜进行。
本发明还提供了上述技术方案所述的口服液体制剂或上述技术方案所述制备方法制备得到的口服液体制剂在制备预防和/或治疗脑卒中的药物中的应用。
本发明还提供了上述技术方案所述的口服液体制剂或上述技术方案所述制备方法制备得到的口服液体制剂在制备消除脑卒中后遗症的药物中的应用。
优选的是,所述脑卒中包括缺血性脑卒中。
本发明还提供了一种预防和/或治疗脑卒中或消除脑卒中后遗症的药物组合物,所述药物组合物包括上述技术方案所述的口服液体制剂和溶栓剂,所述溶栓剂包括尿激酶或阿替普酶。
本发明提供了一种可鼻饲给药的无菌20(S)-PPD口服液体制剂。本发明用于脑卒中治疗的可鼻饲给药额无菌20(S)-PPD口服液体制剂的优点包括:
(1)可显著降低脑梗死体积及神经功能评分,治疗缺血性脑卒中等慢性神经疾病;
(2)经过三个环节灭菌以保证制剂无菌,脑卒中患者胃肠道较为脆弱,防止外源性引入细菌;
(3)利用超高压均质,在来回循环的过程中降低制剂粒径以达到提高吸收速度的目的,同时起到灭菌作用;
(4)采用微射流均质机进行高压均质,所制备的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂,不但其平均粒径小,节省活化剂或稳定剂的用量,而且粒径的均一性,分散性都非常之好;
(5)本发明为口服制剂,在应激状态下可鼻饲给药;方便且顺应性强;
(6)本发明可与溶栓剂联合用药,改善血管再通率,保护神经,并减少再堵塞风险,以控制急性症状;
(7)本发明后期可显著消除脑卒中后遗症;
(8)本发明中20(S)-PPD取代了胆固醇,包埋在脂质体的双层结构中,可以保持脂质体的稳定性,使生物膜的相容性提高,避免胆固醇引起的缺点,显著提高了制剂生物利用度并回避了注射给药的风险(热原反应、过敏反应、细菌传染等不良反应)。
附图说明
图1为本发明实施例1提供的用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂粒径图;
图2为本发明实施例1提供的用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂电位图;
图3为本发明实施例1提供的用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂透射电镜图;
图4为本发明提供的大鼠体内药代动力学评价平均绝对生物利用度结果图;
图5为本发明提供的大鼠鼻饲(鼻灌注)给药后平均绝对生物利用度结果图;
图6为本发明提供的比格犬体内药代动力学评价平均绝对生物利用度结果图;
图7为本发明提供的用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂累积释放曲线图;
图8为本发明提供的24h后大脑皮层神经元的丢失情况结果图;
图9为本发明提供的14天后大脑皮层神经元的丢失情况结果图;
图10为本发明提供的新物体辨别试验图(辨别指数(n=10));
图11为本发明提供的tMCAO模型小鼠的冠状脑切片的TTC染色图(验证与溶栓剂联用的药效结果);
图12为本发明提供的tMCAO模型小鼠术后3天出现脑水肿结果图(n=8)(同时验证与溶栓剂联用的药效结果);
图13为本发明提供的tMCAO模型小鼠在利用本发明制剂治疗42天内的存活率(n=15)(同时验证与溶栓剂联用的药效结果);
图14为本发明提供的海马细胞的NeuN免疫反应性的免疫荧光图像;
图15为本发明提供的tMCAO模型小鼠逃避潜伏时间结果图(同时验证与溶栓剂联用的药效结果);
图16为本发明提供的Y迷宫示意图;
图17为本发明提供的受试药物对AD模型小鼠Y迷宫实验自发交替反应率的影响结果图;
图18为本发明提供的新物体辨别示意图;
图19为本发明提供的受试药物对AD模型小鼠新物体辨别实验1h对新物体的优先指数的影响结果图;
图20为本发明提供的受试药物对AD模型小鼠新物体辨别实验1h对新物体辨别系数的影响结果图;
图21为本发明提供的Morris水迷宫示意图;
图22为本发明提供的受试药物对AD模型小鼠水迷宫定向航行实验游泳总路程的影响结果图;
图23为本发明提供的受试药物对AD模型小鼠水迷宫定向航行实验逃避潜伏期的影响结果图;
图24为本发明提供的受试药物对AD模型小鼠水迷宫空间探索实验目标象限游泳路程百分比的影响结果图;
图25为本发明提供的受试药物对AD模型小鼠水迷宫空间探索实验目标象限游泳时间的影响结果图;
图26为本发明提供的受试药物对AD模型小鼠水迷宫空间探索实验穿台次数的影响结果图;
图27为本发明提供的避暗实验示意图;
图28为本发明提供的受试药物对AD模型小鼠避暗实验潜伏期的影响结果图;
图29为本发明提供的受试药物对AD模型小鼠避暗实验错误次数的影响结果图。
具体实施方式
本发明提供了一种可鼻饲给药的无菌20(S)-PPD口服液体制剂,所述制剂包括水相、油相、20(S)-PPD、脂质体膜材和乙醇;所述水相包括水、甜味剂、稳定剂和防腐剂;所述油相包括大豆油和/或中链甘油三酯;
所述脂质体膜材包括大豆磷脂。
在本发明中,所述稳定剂优选包括油酸钠、吐温-80和泊洛沙姆188中的一种或两种以上。在本发明中,所述甜味剂优选包括三氯蔗糖、葡萄糖、果糖和麦芽糖中的一种或两种以上。在本发明中,所述防腐剂优选包括山梨酸钾和/或苯甲酸钠。
在本发明中,以每100g水的质量为基准,所述制剂包括20(S)-PPD0.2~0.5g、脂质体膜材2~5g、乙醇5~15mL、油相10~15g、稳定剂0.05~0.2g、甜味剂0.02~0.03g和防腐剂0.02~0.03g。在本发明中,脂质体膜材和20(S)-PPD的质量比优选为(8~25):1。
本发明所述可鼻饲给药的无菌20(S)-PPD口服液体制剂,外观为白色或乳白色均匀乳状液体,裸眼观察表面无油滴。加纯化水稀释后呈淡蓝色乳光,静置无分层,振摇不挂壁。透射电镜照片显示,在200nm的标尺下,可清晰观察到乳剂表面有明显的磷脂层。说明本发明所述制剂存在20(S)-PPD载于界面膜上的脂质双分子层膜。乙醇的存在使得体系界面张力降低,体系更加稳定。
本发明所述口服液制剂可显著降低脑梗死体积和神经功能评分,可治疗缺血性脑卒中等慢性神经疾病,后期对消除脑卒中后遗症也有良好疗效,在脑卒中应激状态下可鼻饲给药,服用方便且顺应性强;能够给予因脑卒中后出现吞咽障碍和胃肠道功能障碍,从而影响进食、消化和吸收的患者及时、合理、有效的药物支持,有效调节危重患者的代谢改变,对改善患者的免疫功能,减少并发症的发生,缩短时间,降低病死率,促进患者尽快康复具有积极的意义。本发明所述可鼻饲给药的无菌20(S)-PPD口服液体制剂的平均粒径小于200nm,粒径D99<220nm,可显著提高在胃肠道中的吸收速度;利用超速离心法测定其包封率达85%以上,RSD<2%;所述口服液制剂的含量为5~15mg/ml,口服绝对生物利用度高,可达31%;口服后,可显著降低脑梗死体积及神经功能评分,治疗缺血性脑卒中等慢性神经疾病,后期对消除脑卒中后遗症也有良好疗效。
本发明还提供了上述技术方案所述口服液体制剂的制备方法,包括以下步骤:
1)将稳定剂、甜味剂、防腐剂和水混合,得到水相;
2)将20(S)-PPD、脂质体膜材和乙醇混合,注入步骤1)所述水相中,得到混合液;
3)在高速剪切的条件下,将油相加入步骤2)所述混合液中,得到初乳;
4)将步骤3)得到的初乳进行静置消泡、冷却,利用微射流进行超高压均质灭菌、过滤除菌和蒸汽灭菌,得到可鼻饲给药的无菌20(S)-PPD口服液体制剂。
本发明将稳定剂、甜味剂、防腐剂和水混合,得到水相。本发明优选将稳定剂、甜味剂、防腐剂加入部分水中,充分搅拌使其溶解后,再加入剩余水至全量,制备水相。
得到水相后,本发明将20(S)-PPD、脂质体膜材和乙醇混合,注入所述水相中,得到混合液。本发明优选将20(S)-PPD、脂质体膜材置于圆底烧瓶中,在温度为50~80℃,优选60~80℃,最优选60℃条件下,加入反应溶剂乙醇,搅拌使其充分溶解。溶解后,本发明优选用注射器以一定速度缓慢注入相应的水相中进行水化。在本发明中,所述水化的时间优选为25~35min,更优选为30min。
得到混合液后,本发明在高速剪切的条件下,将油相加入所述混合液中,得到初乳。在本发明中,所述高速剪切的剪切转速优选为5000~20000rpm/min,更优选为8000~18000rpm/min。在本发明中,所述高速剪切的时间优选为1~10min,更优选为2~8min。
得到初乳后,本发明将初乳进行静置消泡、冷却,利用微射流进行超高压均质灭菌、过滤除菌和蒸汽灭菌,得到可鼻饲给药的无菌20(S)-PPD口服液体制剂。在本发明中,所述冷却优选为冷却至室温。在本发明中,所述超高压均质灭菌的条件优选包括:在循环冷水的条件下以100~200Mpa均质2~10次,优选150~200Mpa均质4~8次后,100℃处理10~20min,更优选100℃,15min。本发明采用微射流工艺进行高压均质灭菌,高效的降低了制剂粒径,形成20(S)-PPD/磷脂双分子膜与含有20(S)-PPD的乳剂混合体。利用超高压均质灭菌在来回循环过程中降低乳剂混合体粒径,从而大大的提高了药物吸收速率,促进脑卒中患者吸收,同时杀灭细菌和微生物。在本发明中,所述过滤除菌优选包括采用0.22μm的微孔滤膜进行。在本发明中,所述蒸汽灭菌(流通蒸汽灭菌)的条件优选为100℃,30~60min,更优选为100℃,45min。本发明采用微孔滤膜进行过滤除菌;将制剂灌装入瓶密封后通过流通蒸汽灭菌,即得具有柔性颗粒结构的20(S)-PPD脂质体乳剂复合体口服给药制剂。
本发明利用超高压均质使某些分子穿透微生物的细胞膜而致其受损,使得菌体内的化学组分外流以及多种细胞损伤,甚至彻底破坏,在来回循环过程中降低乳剂混合体粒径,同时达到杀灭细菌和微生物的目的;之后采用微孔滤膜进行过滤除菌,用物理阻留的方法将液体或空气的微生物除去;将制剂灌装入瓶后通过流通蒸汽灭菌,即得具有柔性颗粒结构的无菌20(S)-PPD口服液体制剂。
本发明所述用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂安全、有效、质量稳定且生物利用度高,经过三个环节灭菌可防止外源性引入细菌,保证灭菌后制剂微生物含量低于规定限度的同时,最大限度保持了制剂理化性质和药效药性不变。
本发明还提供了上述技术方案所述的口服液体制剂或上述技术方案所述制备方法制备得到的口服液体制剂在制备预防和/或治疗脑卒中的药物中的应用。在本发明中,所述脑卒中包括缺血性脑卒中。
本发明还提供了上述技术方案所述的口服液体制剂或上述技术方案所述制备方法制备得到的口服液体制剂在制备消除脑卒中后遗症的药物中的应用。在本发明中,所述脑卒中包括缺血性脑卒中。
在脑卒中急性期的应激状态下,患者因双侧大脑皮层或脑干束损伤致假性球麻痹而意识模糊或无法独立进食时可鼻饲给药,联合其他药物可产生协同作用,与溶栓剂联合用药,改善血管再通率,保护神经,并减少再堵塞风险,增强疗效,减少副作用,以控制急性症状,有效降低致死率;平稳期可口服给药,有利于神经功能的恢复,提高患者顺应性。
本发明还提供了一种预防和/或治疗脑卒中或消除脑卒中后遗症的药物组合物,所述药物组合物包括上述技术方案所述的口服液体制剂和溶栓剂。在本发明中,所述溶栓剂优选包括尿激酶或阿替普酶。本发明可与溶栓剂联合使用,控制急性症状。该制剂通过糖皮质激素受体激动而具有广泛抗炎活性,可通过阻断神经细胞的死亡来保护神经,联合溶栓药物通过纤溶酶原激活剂(PA)激活纤溶酶原(Pg)转变为纤溶酶(Pm),Pm将血凝块上不溶性纤维蛋白降解为可溶性产物,溶解病灶处的相关血栓,使得患者的血管得以再通,从而恢复血供,使得血流量改善。由于单分子靶点或单一化合物难以获得理想的治疗效果,单个化合物的多靶点或者多个化合物的联合应用是必要的。
下面结合具体实施例对本发明所述的一种可鼻饲给药的无菌20(S)-PPD口服液体制剂及其制备方法和应用做进一步详细的介绍,本发明的技术方案包括但不限于以下实施例。
实施例1
制备工艺(实施例1~10都使用以下工艺进行制备):
称取处方量的油酸钠、吐温-80、泊洛沙姆188中的一种或二种以一定比例混合、三氯蔗糖、山梨酸钾加入部分水中,充分搅拌使其溶解后,加入剩余水至全量,制备水相。
称取处方量的20(S)-PPD及一定量大豆磷脂置于圆底烧瓶中,在温度为60℃条件下,加入反应溶剂乙醇,搅拌使其充分溶解,用注射器以一定速度缓慢注入相应的水相,水化30min。
在高速剪切条件下,将大豆油、中链甘油三酯中的一种或二种以一定比例混合加入其中,形成初乳。
将得到的初乳静置消泡,冷却至室温,转移至微射流均质机中,在循环冷水的条件下以150Mpa均质6次,100℃灭菌10~15min。
采用0.22μm粒径的微孔滤膜进行过滤除菌。
灌封入瓶密封后进行流通蒸汽灭菌(100℃,45min),即得。
处方如表1所示:
表1可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂处方
20(S)-PPD | 2g |
大豆磷脂 | 30.0g |
大豆油 | 100g |
油酸钠 | 0.5g |
乙醇 | 50ml |
三氯蔗糖 | 0.2g |
山梨酸钾 | 0.2g |
加水至 | 1000ml |
制剂参数如表2所示:
表2制剂参数
外观 | 粒径(nm) | PdI | 电位(mV) | 含量 | 包封率 |
均匀乳白色 | 165.3 | 0.115 | -34.20±2.69 | 100.3% | 88.7% |
实施例2
处方如表3所示:
表3可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂处方
20(S)-PPD | 2g |
大豆磷脂 | 30.0g |
中链甘油酸酯 | 100g |
油酸钠 | 0.5g |
乙醇 | 50ml |
三氯蔗糖 | 0.2g |
山梨酸钾 | 0.2g |
加水至 | 1000ml |
制备工艺如实施例1。
制剂参数如表4所示:
表4制剂参数
外观 | 粒径(nm) | PdI | 电位(mV) | 含量 | 包封率 |
均匀乳白色 | 168.3 | 0.125 | -37.20±2.69 | 98.3% | 89.7% |
实施例3
处方如表5所示:
表5可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂处方
20(S)-PPD | 2g |
大豆磷脂 | 30.0g |
大豆油 | 100g |
吐温80 | 0.5g |
乙醇 | 50ml |
三氯蔗糖 | 0.2g |
山梨酸钾 | 0.2g |
加水至 | 1000ml |
制备工艺同实施例1。
制剂参数如表6所示:
表6制剂参数
外观 | 粒径(nm) | PdI | 电位(mV) | 含量 | 包封率 |
均匀乳白色 | 169.7 | 0.118 | -37.5±3.69 | 100.5% | 88.7% |
实施例4
处方如表7所示:
表7可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂处方
20(S)-PPD | 2g |
大豆磷脂 | 30.0g |
大豆油 | 100g |
泊洛沙姆188 | 0.5g |
乙醇 | 50ml |
三氯蔗糖 | 0.2g |
山梨酸钾 | 0.2g |
加水至 | 1000ml |
制备工艺同实施例1。
制剂参数如表8所示:
表8制剂参数
外观 | 粒径(nm) | PdI | 电位(mV) | 含量 | 包封率 |
均匀乳白色 | 170.1 | 0.121 | -31.20±1.69 | 100.3% | 88.7% |
实施例5
处方如表9所示:
表9可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂处方
制备工艺同实施例1。
制剂参数如表10所示:
表10制剂参数
外观 | 粒径(nm) | PdI | 电位(mV) | 含量 | 包封率 |
均匀乳白色 | 162.4 | 0.123 | -32.20±3.69 | 101.3% | 87.7% |
实施例6
处方如表11所示:
表11可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂处方
20(S)-PPD | 3g |
大豆磷脂 | 30.0g |
大豆油 | 100g |
油酸钠 | 1.0g |
乙醇 | 50ml |
三氯蔗糖 | 0.2g |
山梨酸钾 | 0.2g |
加水至 | 1000ml |
制备工艺同实施例1。
制剂参数如表12所示:
表12制剂参数
外观 | 粒径(nm) | PdI | 电位(mV) | 含量 | 包封率 |
均匀乳白色 | 165.3 | 0.162 | -35.10±3.39 | 98.5% | 89.9% |
实施例7
处方如表13所示:
表13可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂处方
20(S)-PPD | 4g |
大豆磷脂 | 30.0g |
大豆油 | 80g |
油酸钠 | 1.0g |
乙醇 | 80ml |
三氯蔗糖 | 0.2g |
山梨酸钾 | 0.2g |
加水至 | 1000ml |
制备工艺同实施例1。
制剂参数如表14所示:
表14制剂参数
外观 | 粒径(nm) | PdI | 电位(mV) | 含量 | 包封率 |
均匀乳白色 | 172.3 | 0.138 | -37.30±2.69 | 100.5% | 88.3% |
实施例8
处方如表15所示:
表15可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂处方
20(S)-PPD | 5g |
大豆磷脂 | 30.0g |
大豆油 | 100g |
油酸钠 | 1.0g |
乙醇 | 100ml |
三氯蔗糖 | 0.2g |
山梨酸钾 | 0.2g |
加水至 | 1000ml |
制备工艺同实施例1。
制剂参数如表16所示:
表16制剂参数
外观 | 粒径(nm) | PdI | 电位(mV) | 含量 | 包封率 |
均匀乳白色 | 163.3 | 0.125 | -32.20±3.29 | 99.3% | 89.9% |
实施例9
处方如表17所示:
表17可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂处方
20(S)-PPD | 5g |
大豆磷脂 | 30.0g |
大豆油 | 100g |
油酸钠 | 2.0g |
乙醇 | 100ml |
三氯蔗糖 | 0.2g |
山梨酸钾 | 0.2g |
加水至 | 1000ml |
制备工艺同实施例1。
制剂参数如表18所示:
表18制剂参数
外观 | 粒径(nm) | PdI | 电位(mV) | 含量 | 包封率 |
均匀乳白色 | 163.9 | 0.145 | -34.39±1.69 | 99.3% | 85.9% |
实施例10
处方如表19所示:
表19可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂处方
20(S)-PPD | 2g |
大豆磷脂 | 30.0g |
大豆油 | 100g |
油酸钠 | 0.5g |
乙醇 | 50ml |
三氯蔗糖 | 0.2g |
山梨酸钾 | 0.2g |
加水至 | 1000ml |
制备工艺同实施例1。
制剂参数如表20所示:
表20制剂参数
外观 | 粒径(nm) | PdI | 电位(mV) | 含量 | 包封率 |
均匀乳白色 | 165.3 | 0.115 | -34.20±2.69 | 100.3% | 88.7% |
实施例11
实施例1~10各处方的制备方法,除均质压力为120Mpa,其余相同。
制剂参数如表21所示:
表21制剂参数
外观 | 粒径(nm) | PdI | 电位(mV) | 含量 | 包封率 |
均匀乳白色 | 175.3 | 0.139 | -32.20±2.69 | 98.7% | 85.7% |
实施例12
实施例1~10各处方的制备方法,除均质压力为130Mpa,其余相同。
制剂参数如表22所示:
表22制剂参数
外观 | 粒径(nm) | PdI | 电位(mV) | 含量 | 包封率 |
均匀乳白色 | 160.9 | 0.149 | -32.44±2.69 | 98.6% | 87.7% |
实施例13
实施例1~10各处方的制备方法,除均质压力为140Mpa,其余相同。
制剂参数如表23所示:
表23制剂参数
外观 | 粒径(nm) | PdI | 电位(mV) | 含量 | 包封率 |
均匀乳白色 | 162.9 | 0.144 | -33.20±2.69 | 98.7% | 86.6% |
实施例14
实施例1~10各处方的制备方法,除均质压力为150Mpa,循环次数为8次,其余相同。
制剂参数如表24所示:
表24制剂参数
外观 | 粒径(nm) | PdI | 电位(mV) | 含量 | 包封率 |
均匀乳白色 | 178.3 | 0.149 | -32.40±2.69 | 98.8% | 86.7% |
实施例15
前期进行大量试验,将20(S)-PPD制备成了多种剂型,对多种剂型在大鼠体内进行药物代谢动力学研究,其口服绝对生物利用度结果如表25所示。
表25多种20(S)-PPD剂型绝对生物利用度
样品 | 给药方式 | 绝对生物利用度 |
Oms1 | 口服 | 26.39% |
Oms2 | 口服 | 23.76% |
Wms1 | 口服 | 9.42% |
Wms2 | 口服 | 7.52% |
NC | 口服 | 8.57% |
注:样品Oms1和Oms2剂型为油混悬液;样品Wms1和Wms2剂型为水混悬液;样品NC剂型为纳米囊。
对多种剂型在大鼠体内进行药物代谢动力学研究,制备的20(S)-PPD油混悬液、水混悬液、纳米囊等剂型口服绝对生物利用度仍很低且性质不稳定,载药量较低,均未达到预期效果。
实施例16
1、利用实施例1所制备用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂考察不同超高压均质灭菌条件对用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂灭菌效果的影响(制剂的制备方法与实施例1相同,仅改变超高压均质灭菌条件),其结果见表26。
表26灭菌效果数据
注:超高压均质的次数均为6次,此表中的温度和时间指的是超高压均质灭菌过程中的温度和时间。
由以上实验数据可知:用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂经过超高压均质灭菌、过滤除菌和蒸汽灭菌后,细菌和微生物均未被检出。制剂在四种超高压均质灭菌条件下经过超高压均质灭菌结合过滤除菌和蒸汽灭菌后,细菌和微生物都得到完全杀灭,达到几乎无菌状态。
2、利用实施例1所制备用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂考察不同超高压均质灭菌条件对用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂包封率、含量和粒径的影响(制剂的制备方法与实施例1相同,仅改变超高压均质灭菌条件),其结果见表27。
表27包封率、含量和粒径的影响结果
注:超高压均质的压力为150Mpa,次数为6次,此表中的温度和时间指的是超高压均质灭菌过程中的温度和时间。
由以上实验数据:超高压均质灭菌过程中的灭菌温度和时间的不同对制剂含量及粒径无太大影响;制剂在100℃/30min和121℃/8min条件下超高压均质灭菌结合过滤除菌和蒸汽灭菌后包封率较低,分别为36.82%和35.61%;在100℃/20min、100℃/15min、100℃/10min条件下超高压均质灭菌结合过滤除菌和蒸汽灭菌后包封率均较高。超高压使某些分子穿透微生物的细胞膜而致其受损,甚至彻底破坏,达到灭菌目的。
3、利用实施例2所制备用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂考察过滤对用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂包封率和含量影响,过滤方式为使用0.22μm滤膜过滤。其结果见表28。
表28包封率、含量和粒径结果
注:表中组号1a、1b分别代表第一组样品过滤前和过滤后;组号2a、2b分别代表第二组样品过滤前和过滤后;组号3a、3b分别代表第三组样品过滤前和过滤后;三组样品指的是采用实施例2的处方和工艺重复三次制备得到的制剂。
由以上实验数据可知:过滤操作对用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂包封率和含量及粒径无明显影响。
由以上超高压均质过程结合热处理以及过滤操作对用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂的灭菌效果的几项实验可知,使用0.22μm滤膜过滤进行过滤除菌不仅可以达到灭菌的效果,也几乎不会对制剂结构造成影响。经过超高压均质过程结合热处理后,超高压使某些分子穿透微生物的细胞膜而致其受损,甚至彻底破坏,来达到灭菌目的。制剂在100℃/30min、100℃/20min、100℃/15min、100℃/10min和121℃/8min四种条件下的灭菌效果均十分理想,细菌和微生物都得到完全杀灭,达到无菌状态。而经过121℃/8min条件处理后,虽有较好的灭菌效果,但对制剂的物理稳定性造成破坏,使得包封率较低,100℃/30min条件处理后包封率也低。而100℃/20min、100℃/15min、100℃/10min作为灭菌的条件都可以保证制剂的稳定性,因此100℃/20min、100℃/15min、100℃/10min均可以作为超高压均质过程结合热处理灭菌的最佳条件。
4、考察用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂的稳定性。对实施例3所制备的制剂进行稳定性试验,其结果如表29和表30所示。
表29影响因素试验
表30加速试验(30℃)
稳定性试验结果表明,本发明用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂各指标(外观、粒径、wcontent/%(含量)wEE/%(包封率))均符合要求,稳定性好,质量可控。
5、对实施例4所制备的制剂进行药代动力学研究,其绝对生物利用度结果如下。
1)大鼠体内药代动力学评价
①采用雄性SD大鼠,180±20g,随机分为8组,每组5只。通过灌胃给药,用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂含量为5.0mg/ml,给药剂量为15mg/kg,给药体积为3ml/kg;通过静脉注射给药,用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂含量为5.0mg/ml,给药剂量为10mg/kg,给药体积为3ml/kg。
口服后平均绝对生物利用度F=31.97%(如图4所示,其中,P.O是口服给药,I.V是静脉注射给药)。
②采用雄性SD大鼠,180±20g,随机分为8组,每组5只。通过鼻饲(鼻灌注)给药,用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂含量为5.0mg/ml,给药剂量为15mg/kg,给药体积为3ml/kg;通过静脉注射给药,用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂含量为5.0mg/ml,给药剂量为10mg/kg,给药体积为3ml/kg。
如图5所示,鼻饲(鼻灌注)给药后平均绝对生物利用度F=32.76%。
2)比格犬体内药代动力学评价
采用雄性比格犬,共6条。通过静脉注射给药,给药体积为8ml/39.2mg用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂;通过口服灌胃给药,给药体积为30ml/147mg用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂。采用自身对照法,评估用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂在比格犬体内绝对生物利用度。
口服后平均绝对生物利用度F=36.83%(如图6所示,其中,P.O是口服给药,I.V是静脉注射给药)。
通过改变剂型,将20(S)-PPD制成用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂,促进了制剂的吸收能力,其口服生物利用度得到了有效改善。且本发明所提供的配方和工艺生物利用度在比格犬中提高效果更好。
实施例17
本发明用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂的体外释放试验。
试验方法:本试验采用桨法考察制剂的体外释放特性,搅拌桨转速75r·min-1,水浴温度(37±0.5)℃,释放介质为pH 7.4磷酸盐缓冲液(0.3%SDS)900ml,体外释放结果如图7所示,图7为用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂累积释放曲线。
可知,在体外累积释放研究中,用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂在24h内累积释放量为93%。
实施例18
本发明用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂的药效学研究试验。
目的:探究用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂对缺血性脑卒中大鼠的保护作用。
对实施例5所制备的用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂进行药效学研究,具体的,采用线栓法制作小鼠大脑中动脉短暂阻塞,即tMCAO模型,通过不同剂量的灌胃给药(可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂)来观察小鼠脑梗死体积比、神经功能评分及脑含水量,来探究可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂对脑卒中患者后遗症的改善作用的药效学研究,其实验结果如下。
2.1可减少大鼠大脑皮层神经元丢失
(注:A:对照组(正常健康的小鼠灌胃生理盐水);B:模型组(对正常健康的小鼠进行tMCAO造模(采用线栓法制作小鼠大脑中动脉短暂阻塞,即tMCAO模型));C:tMCAO+可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂(tMCAO+可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂:对tMCAO造模完成的小鼠进行给药,灌胃给药可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂))
24h后大脑皮层神经元的丢失情况如图8所示,14天后大脑皮层神经元的丢失情况如图9所示。
2.2改善中风后遗症
实验结果如图10和表31所示。图10为在新物体辨别试验(实验中辨别指数(n=10)),其中,A:对照组;B:模型组;C:tMCAO+NBP(阳性药丁苯酞小鼠给药剂量(40mg/kg));D:tMCAO+8mg/kg可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂;E:tMCAO+16mg/kg可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂;F:tMCAO+32mg/kg可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂;图10探究了可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂对认知障碍的影响。虽然模型组和对照组的探索时间没有差异,但对照小鼠的辨别指数明显低于模型组小鼠。结论:本发明制剂可提高在新物体辨别实验中的辨别指数。
表31可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂对降低脑梗死体积、神经功能评分、脑含水量的作用效果
注:表中组别0代表对照组;组别1代表模型组;组别2代表阳性药丁苯酞给药剂量为40mg/kg;组别a代表用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂25mg/kg;b代表用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂50mg/kg;c代表用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂100mg/kg;d代表用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂7.5mg/kg;e代表用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂15mg/kg;f代表用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂30mg/kg、g代表用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂12.5mg/kg。
小结:
(1)在用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂小鼠灌胃给药的实验中,与组别1相比,不同浓度的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂给药后,脑梗死体积比都得到了下降,其中e组的效果最为明显,该实验可以说明本发明制剂具有降低脑梗死体积的效果,具体的,e组用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂(15mg/kg)可以显著降低小鼠tMCAO 24h后的脑梗死体积;不同浓度的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂给药后都具有降低神经功能评分效果,其中,用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂在25mg/kg浓度下可显著降低大鼠tMCAO 24h后的神经功能评分;不同浓度的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂给药后都能够降低脑含水量,其中,用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂在50mg/kg浓度下可显著降低大鼠tMCAO 24h后的脑含水量。
(2)根据上述梗死体积、神经功能评分和脑含水量的变化结果可知,用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂可显著减少大鼠大脑皮层神经元丢失和改善中风后遗症。
实施例19
本发明用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂在与溶栓剂联合使用时的药效学研究试验。
目的:探究用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂与溶栓剂(尿激酶)联用时对缺血性脑卒中大鼠的保护作用。
对实施例1所制备的用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂进行溶栓剂(尿激酶)联用药效学研究:探究不同剂量的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂与溶栓剂(尿激酶)联用时对于缺血性中风小鼠脑梗死体积比、脑水肿体积、存活时间以及减轻海马萎缩的效果从而验证其与尿激酶联和用药对缺血性脑卒中治疗效果实验。
其实验结果如下。
2.1减轻短暂大脑动脉闭塞(tMCAO)脑梗死体积
tMCAO模型小鼠的冠状脑切片的TTC染色图(验证与溶栓剂联用的药效结果)如图11所示,其中,A:对照组:正常健康的小鼠灌胃生理盐水;B:模型组:对正常健康的小鼠进行tMCAO造模(采用线栓法制作小鼠大脑中动脉短暂阻塞即tMCAO模型);C:tMCAO+NBP(阳性药丁苯酞小鼠给药剂量(40mg/kg));D:tMCAO+8mg/kg可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂+尿激酶;E:tMCAO+16mg/kg可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂+尿激酶;F:tMCAO+32mg/kg可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂+尿激酶。D~F组中,对tMCAO造模完成的小鼠进行给药,灌胃给药不同浓度的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂,之后静脉注射8000U/ml的尿激酶。
2.2脑水肿
tMCAO模型小鼠术后3天出现脑水肿结果图(n=8)(同时验证与溶栓剂联用的药效结果)如图12所示。
2.3延长卒中小鼠的存活时间
tMCAO模型小鼠在利用本发明制剂治疗42天内的存活率(n=15)(同时验证与溶栓剂联用的药效结果)如图13所示。
2.4显著减轻海马萎缩
海马细胞的NeuN免疫反应性的免疫荧光图像如图14所示,其中,A:对照组;B:模型组;C:tMCAO+NBP(阳性药丁苯酞小鼠给药剂量(40mg/kg));D:tMCAO+8mg/kg用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂+尿激酶;E:tMCAO+16mg/kg用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂+尿激酶;F:tMCAO+32mg/kg用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂+尿激酶。
2.5改善中风后遗症
tMCAO模型小鼠逃避潜伏时间结果图(同时验证与溶栓剂联用的药效结果)如图15所示。
小结:
(1)8mg/kg,16mg/kg,32mg/kg剂量灌胃给药用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂与溶栓剂联用后均可减轻tMCAO脑梗死体积和脑含水量,其中16mg/kg效果最为显著;
(2)8mg/kg,16mg/kg,32mg/kg剂量灌胃给药用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂与溶栓剂联用时均可延长卒中小鼠的存活时间,其中32mg/kg效果最为显著;
(3)与溶栓剂联用时可显著减轻海马萎缩,其中16mg/kg效果最为显著;
(4)与溶栓剂联用时可显著改善中风后遗症,其中8mg/kg效果最为显著。
实施例20
本发明用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂的行为学研究试验(给药方式为灌胃给药)。
目的:探究用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂对AD模型小鼠(侧脑室注射Aβ1-42致痴呆模型小鼠)学习记忆障碍的改善作用。
对实施例6所制备的用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂进行行为学研究,其实验结果如下。
2.1Y迷宫实验
实验装置为一个木质的Y型迷宫,迷宫的任意两臂均成120°夹角,各臂尽头处分别标记A、B、C以便于记忆(图16,Y迷宫示意图)。迷宫正中为一白色区域,当小鼠身体全部越过白色区域的边界时,则认为小鼠进入该臂。实验开始时,将小鼠放入A臂末端,使其在A、B、C三臂间自由探索,记录小鼠8min内进入三个臂顺序及进臂总次数(numberofarm entries,N),统计时以连续进入三个不同的臂记为一次正确交替反应。
自发交替反应率(%)=正确交替反应次数/(N-2)×100%
受试药物对AD模型小鼠Y迷宫实验自发交替反应率的影响结果如图17所示,图17中,n=8-10,mean±SEM。与空白组相比,###p<0.001;与模型组相比,**p<0.01,***p<0.001。
小结:
与空白组相比,模型组小鼠自发交替反应率显著降低,提示模型组小鼠工作记忆能力显著降低;与模型组相比,用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂39.4mg/kg剂量组和多奈哌齐组小鼠自发交替反应率均显著提高(见图17)。提示用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂具有改善模型小鼠工作记忆障碍的作用。
2.2新物体辨别实验
实验装置为一个黑色塑料圆形开放场(图18,新物体辨别示意图),高约23cm,直径约80cm。实验适应阶段将小鼠放入开放场中,让其在5min内自由探索来适应环境。实验测试阶段,将小鼠放入开放场中先自由探索3min,然后取出小鼠,将完全相同的2个物体(记为A1,A2)置于距装置边缘等距离处,随后将小鼠放在两物体中间,记录5min内探索两物体的时间(记为tA1,tA2)。1h后,将A2物体换成一个材质、颜色及形状都完全不同的新物体B,将小鼠再次放入,记录5min内其探索两物体的时间(记为tA1',tB)。统计小鼠对新物体的优先指数(Preferential index)及辨别系数(Discriminationindex)。
优先指数计算公式如下:
优先指数(1h)=tB/(tA1'+tB)
辨别系数计算公式如下:
辨别系数(1h)=(tB-tA1')/(tA1'+tB)
受试药物对AD模型小鼠新物体辨别实验1h对新物体的优先指数的影响结果如图19所示,其中,n=8-10,mean±SEM。与空白组相比,###p<0.001;与模型组相比,*p<0.05,***p<0.001。
受试药物对AD模型小鼠新物体辨别实验1h对新物体辨别系数的影响结果如图20所示,其中,n=8-10,mean±SEM。与空白组相比,###p<0.001;与模型组相比,*p<0.05,***p<0.001。
小结:
与空白组相比,模型组小鼠1h对新物体的优先指数和辨别系数均显著降低,提示模型组小鼠形象辨别记忆能力显著降低;与模型组相比,用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂19.7mg/kg、39.4mg/kg剂量组和多奈哌齐组小鼠1h对新物体的优先指数和辨别系数均显著提高。提示用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂具有改善模型小鼠形象辨别记忆障碍的作用。
2.3Morris水迷宫实验
实验装置为一个不锈钢的圆形水池,池壁和水池底皆为黑色,以水池中心为原点,将水池均分成四个虚拟象限,目标象限(第四象限)的中央放置一个高约为28cm,底面直径约为10cm的黑色圆柱体作为安全平台,水池中水面高于平台顶端约1.5cm,水温约为22℃(图21,Morris水迷宫示意图)。实验期间保持水迷宫周围环境不变,水迷宫上方装置摄像机并连接电脑,用于实验中实时记录并分析小鼠的游泳轨迹。水迷宫实验分为两个阶段:定向航行实验和空间探索实验。
2.3.1定向航行实验
实验期间保持安全平台位置不变。实验开始时将小鼠放入水池中,使其自主寻找安全平台。当小鼠游至平台并在平台上停留10s后系统自动停止采集,将此阶段所用时间记为逃避潜伏期。若小鼠未在规定的60s内找到平台,则将此只小鼠的逃避潜伏期记作60s,并引导该小鼠游至平台并在平台上停留10s。
图22为受试药物对AD模型小鼠水迷宫定向航行实验游泳总路程的影响结果图(n=8-10,mean±SEM)。与空白组相比,#p<0.05,##p<0.01;与模型组相比,*p<0.05。
图23为受试药物对AD模型小鼠水迷宫定向航行实验逃避潜伏期的影响结果图(n=8-10,mean±SEM)。与空白组相比,#p<0.05;与模型组相比,*p<0.05。
小结:
与空白组相比,模型组小鼠定向航行实验第三天开始,逃避潜伏期和游泳总路程均显著增加,提示模型组小鼠空间学习记忆能力显著降低。与模型组相比,多奈哌齐组小鼠第三天逃避潜伏期显著降低,用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂19.7mg/kg、39.4mg/kg剂量组小鼠逃避潜伏期有降低趋势。提示用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂对AD模型小鼠空间学习记忆障碍有改善作用。
2.3.2空间探索实验(probe test)
在定向航行实验结束后,撤掉平台,将小鼠面向池壁放入目标象限的对侧象限中点,自由探索60s,记录60s内小鼠在原安全平台所在象限的游泳时间、游泳路程及穿越原平台所在位置的次数(即穿台次数)等指标。
图24为受试药物对AD模型小鼠水迷宫空间探索实验目标象限游泳路程百分比的影响结果图(n=8-10,mean±SEM)。与空白组相比,##p<0.01;与模型组相比,*p<0.05。
图25为受试药物对AD模型小鼠水迷宫空间探索实验目标象限游泳时间的影响结果图(n=8-10,mean±SEM)。与空白组相比,##p<0.01。
图26为受试药物对AD模型小鼠水迷宫空间探索实验穿台次数的影响结果图(n=8-10,mean±SEM)。与空白组相比,##p<0.01。
小结:
与空白组相比,模型组小鼠目标象限游泳时间、路程百分比和穿台次数显著减少,提示模型组小鼠空间记忆能力显著降低。与模型组相比,用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂39.4mg/kg剂量组小鼠目标象限游泳路程百分比显著增加,提示用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂具有改善模型小鼠空间记忆障碍的作用。
2.4避暗实验(被动回避实验)
实验装置为一个透明的明暗穿梭箱,分为明室和暗室,两室间有一门洞,穿梭箱底部铺有铜栅。明室上方使用大功率照明灯照明,用以驱使小鼠进入暗室。除靠近明室侧的三根铜栅外暗室中的其余铜栅均以导线与电源相连。电源受一稳压器控制,输出电压为36V(图27,避暗实验示意图)。实验分两天进行:
(1)第一天训练阶段:实验时将小鼠头部背对洞口放入明室中,让其自由活动以适应环境(此时铜栅未通电)。自由活动3min后,接通电源,若此时小鼠进入暗室则立即遭遇电击,经门洞跑回明室,如此训练5min。多数小鼠可能会再次进入暗室,若其再进入暗室,则继续受到电击,直到小鼠可以在明室停留2min为止。
(2)第二天测试阶段:此时保持铜栅处于通电状态。实验时将小鼠头部背对洞口放入明室内,记录5min内小鼠进入暗室的次数,即错误次数,以及小鼠从放入明室到第一次进入暗室的时间,即潜伏期(s)。
图28为受试药物对AD模型小鼠避暗实验潜伏期的影响结果图(n=8-10,mean±SEM)。空白组相比,##p<0.01。
图29为受试药物对AD模型小鼠避暗实验错误次数的影响结果图(n=8-10,mean±SEM)。与空白组相比,##p<0.01;与模型组相比,*p<0.05,**p<0.01。
小结:
与空白组相比,模型组小鼠进入暗室的潜伏期显著缩短,错误次数显著增加,提示模型组小鼠的长时记忆能力显著降低。与模型组相比,用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂39.4mg/kg剂量组和多奈哌齐组小鼠的潜伏期均有增加趋势,用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂19.7mg/kg、39.4mg/kg剂量组错误次数均显著降低,提示用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂具有改善模型小鼠长时记忆障碍的作用。
实验结论
用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂通过灌胃给药能显著改善AD模型小鼠工作记忆、形象辨别记忆、长时记忆障碍;且对空间记忆部分指标有一定的改善作用,说明该制剂对由于脑卒中所引起的记忆障碍等后遗症的改善作用。其中,用于脑卒中治疗的可鼻饲给药无菌20(S)-PPD口服液体制剂高剂量与多奈哌齐临床等效量的作用相当。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种可鼻饲给药的无菌20(S)-PPD口服液体制剂,其特征在于,所述制剂包括水相、油相、20(S)-PPD、脂质体膜材和乙醇;所述水相包括水、甜味剂、稳定剂和防腐剂;所述油相包括大豆油和/或中链甘油三酯;
所述脂质体膜材包括大豆磷脂;
所述口服液体制剂的制备方法包括以下步骤:
1)将稳定剂、甜味剂、防腐剂和水混合,得到水相;
2)将20(S)-PPD、脂质体膜材和乙醇混合,注入步骤1)所述水相中,得到混合液;
3)在高速剪切的条件下,将油相加入步骤2)所述混合液中,得到初乳;
4)将步骤3)得到的初乳进行静置消泡、冷却,利用微射流进行超高压均质灭菌、过滤除菌和蒸汽灭菌,得到可鼻饲给药的无菌20(S)-PPD口服液体制剂;所述超高压均质灭菌的条件包括:在循环冷水的条件下以100~200Mpa均质2~10次后,100℃处理10~20min。
2.根据权利要求1所述的口服液体制剂,其特征在于,所述稳定剂包括油酸钠、吐温-80和泊洛沙姆188中的一种或两种以上。
3.根据权利要求1所述的口服液体制剂,其特征在于,以每100g水的质量为基准,所述制剂包括20(S)-PPD 0.2~0.5g、脂质体膜材2~5g、乙醇5~15mL、油相10~15g、稳定剂0.05~0.2g、甜味剂0.02~0.03g和防腐剂0.02~0.03g。
4.权利要求1~3任一项所述口服液体制剂的制备方法,包括以下步骤:
1)将稳定剂、甜味剂、防腐剂和水混合,得到水相;
2)将20(S)-PPD、脂质体膜材和乙醇混合,注入步骤1)所述水相中,得到混合液;
3)在高速剪切的条件下,将油相加入步骤2)所述混合液中,得到初乳;
4)将步骤3)得到的初乳进行静置消泡、冷却,利用微射流进行超高压均质灭菌、过滤除菌和蒸汽灭菌,得到可鼻饲给药的无菌20(S)-PPD口服液体制剂;所述超高压均质灭菌的条件包括:在循环冷水的条件下以100~200Mpa均质2~10次后,100℃处理10~20min。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤4)所述过滤除菌包括采用0.22μm的微孔滤膜进行。
6.权利要求1~3任一项所述的口服液体制剂或权利要求4或5所述制备方法制备得到的口服液体制剂在制备治疗脑卒中的药物中的应用;所述脑卒中为缺血性脑卒中。
7.权利要求1~3任一项所述的口服液体制剂或权利要求4或5所述制备方法制备得到的口服液体制剂在制备消除脑卒中后遗症的药物中的应用;所述脑卒中为缺血性脑卒中。
8.一种治疗脑卒中或消除脑卒中后遗症的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包括权利要求1~3任一项所述的口服液体制剂和溶栓剂,所述溶栓剂包括尿激酶或阿替普酶。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210546547.6A CN114831935B (zh) | 2022-05-18 | 2022-05-18 | 一种可鼻饲给药的无菌20(s)-ppd口服液体制剂及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210546547.6A CN114831935B (zh) | 2022-05-18 | 2022-05-18 | 一种可鼻饲给药的无菌20(s)-ppd口服液体制剂及其制备方法和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114831935A CN114831935A (zh) | 2022-08-02 |
CN114831935B true CN114831935B (zh) | 2023-04-07 |
Family
ID=82568951
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210546547.6A Active CN114831935B (zh) | 2022-05-18 | 2022-05-18 | 一种可鼻饲给药的无菌20(s)-ppd口服液体制剂及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN114831935B (zh) |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1626101A (zh) * | 2003-08-25 | 2005-06-15 | 山东绿叶天然药物研究开发有限公司 | 含有人参皂苷的纳米乳剂及其制备方法和用途 |
CN103735513A (zh) * | 2014-01-09 | 2014-04-23 | 中国医学科学院药用植物研究所 | 一种20(s)-原人参二醇纳米粒及其制备方法 |
CN105748409A (zh) * | 2016-03-01 | 2016-07-13 | 赵树民 | 原人参二醇亚微乳制剂及其制备方法和用途 |
TW201642834A (zh) * | 2015-06-04 | 2016-12-16 | shui-sheng Wang | 原人參二醇注射用乳劑及其製備方法 |
WO2017095138A1 (en) * | 2015-11-30 | 2017-06-08 | Gil Medical Center | Curcumin-containing lipid nanoparticle complex comprising ginsenosides |
CN114425038A (zh) * | 2022-01-27 | 2022-05-03 | 沈阳信康药物研究有限公司 | 一种20(s)-ppd脂质体乳剂复合体口服给药制剂及其制备方法和应用 |
-
2022
- 2022-05-18 CN CN202210546547.6A patent/CN114831935B/zh active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1626101A (zh) * | 2003-08-25 | 2005-06-15 | 山东绿叶天然药物研究开发有限公司 | 含有人参皂苷的纳米乳剂及其制备方法和用途 |
CN103735513A (zh) * | 2014-01-09 | 2014-04-23 | 中国医学科学院药用植物研究所 | 一种20(s)-原人参二醇纳米粒及其制备方法 |
TW201642834A (zh) * | 2015-06-04 | 2016-12-16 | shui-sheng Wang | 原人參二醇注射用乳劑及其製備方法 |
WO2017095138A1 (en) * | 2015-11-30 | 2017-06-08 | Gil Medical Center | Curcumin-containing lipid nanoparticle complex comprising ginsenosides |
CN105748409A (zh) * | 2016-03-01 | 2016-07-13 | 赵树民 | 原人参二醇亚微乳制剂及其制备方法和用途 |
CN114425038A (zh) * | 2022-01-27 | 2022-05-03 | 沈阳信康药物研究有限公司 | 一种20(s)-ppd脂质体乳剂复合体口服给药制剂及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
金圣煊等.HPLC 测定20(S)-原人参二醇脂质体的含量及包封率.南京中医药大学学报.2009,第25卷第197-198页. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN114831935A (zh) | 2022-08-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3505161B1 (en) | Sublingual pharmaceutical composition of edaravone and (+)-2-borneol | |
CN109432123B (zh) | 一种复方电解质葡萄糖注射液及其制备方法 | |
CN104138377A (zh) | 一种治疗重症高原病的药物组合物 | |
CN113413461A (zh) | 抗老年痴呆药物及其制备方法 | |
CN115025053A (zh) | 一种稳定的多西他赛白蛋白纳米粒组合物 | |
CN109481396B (zh) | 一种富勒烯水溶液、注射剂及其制备方法 | |
CN114831935B (zh) | 一种可鼻饲给药的无菌20(s)-ppd口服液体制剂及其制备方法和应用 | |
CN107198677B (zh) | 黄体酮混悬型长效注射剂及其制备方法和黄体酮混悬注射粉针 | |
CN105456200A (zh) | 一种提高难溶性药物口服生物利用度的纳米粒微球的制备方法及应用 | |
Yokoyama et al. | Low-dose sirolimus for a patient with blue rubber bleb nevus syndrome | |
CN112402371A (zh) | 一种瑞德西韦注射液及其制备方法 | |
CN101422435A (zh) | 替米考星脂质体制剂与制备方法 | |
CN106727611A (zh) | 用于预防和治疗血管性疾病的化合物及其制剂 | |
CN115010790A (zh) | 纳米小肽fg及其在制备治疗及预防眼底血管疾病药物中的应用 | |
CN106924174A (zh) | 一种关节腔注射用阿普斯特凝胶剂及其制备方法 | |
CN105935443A (zh) | 一种治疗糖尿病性白内障的药物组合物 | |
CN105381469A (zh) | 一种用于治疗脑部疾病的药物制剂 | |
KR101971318B1 (ko) | 에리트로포이에틴 및 세프트리악손을 포함하는 파킨슨병 치매 치료용 약학 조성물 | |
CN110339169A (zh) | 包覆维生素d和维生素k的纳米囊泡制剂及其应用 | |
RU2782488C1 (ru) | Способ внутрибрюшинного применения медицинского озона для лечения язвенного колита | |
CN107898805A (zh) | 一种注射用12种维生素冻干制剂及其制备方法 | |
CN108853122A (zh) | 用于治疗皮肤浅部真菌病的组合物 | |
CN114404369B (zh) | 一种二氢杨梅素纳米晶及其制备方法和应用 | |
CN102188381B (zh) | orexin-A载药脂质体的制备方法及用于治疗发作性睡眠的药剂 | |
CN101002930B (zh) | 茴拉西坦和脑蛋白水解物的药物组合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |