CN101822690B - 一种右旋糖酐40与乳酸钠林格氏液组合物及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种右旋糖酐40与乳酸钠林格氏液组合物，按重量比具有：右旋糖酐40，25kg；氯化钠，1500g；氯化钙，50g；氯化钾，75g；乳酸钠，适量；盐酸或氢氧化钠，适量；注射用水，加至250L。并且，所述的一种右旋糖酐40与乳酸钠林格氏液组合物的制备方法其步骤是：(1)取处方量的右旋糖酐40、氯化纳、氯化钙、氯化钾及乳酸钠溶于注射用水中；(2)按配液量加入针用活性炭0.04％(g/ml)，降温，过滤活性炭，调pH值5.0～7.5，经0.45um滤膜过滤，循环15min；(3)取样测定pH值及含量，合格后灌封，115℃热压灭菌30min。

Description

一种右旋糖酐40与乳酸钠林格氏液组合物及制备方法

技术领域

本发明涉及一种属医药技术领域血容量扩充剂的药物极其制备方法，具体说是一种右旋糖酐40与乳酸钠林格氏液组合物及制备方法。 

背景技术

复方右旋糖酐40注射液是将血容量补充药右旋糖酐40作为原型药物与乳酸钠林格液配伍在一起而制成的新的复方制剂，是将10％的右旋糖酐40和平衡液配伍在一起，即为胶体溶液，又含有与血浆接近的电解质，能更好地发挥代血浆的效果，优于目前国内同类产品。该药主要用于失血、烧伤等所致低血容量性休克的预防和治疗，还可用于手术时替代血浆补充血容量，疗效显著。据此，中国专利公开文献披露了多篇有关按分子量不同的涉及右旋糖酐的公开说明书，其中CN1732972A的“注射用右旋糖酐及其制备方法”将包含右旋糖酐10、20、40、70在内的制备方法做了统述，具有较好的使用价值。然而，针对复方右旋糖酐40的使用仍有待于在药物组方及制备方法上予以提高。 

发明内容

本发明的目的是要提供一种右旋糖酐40与乳酸钠林格氏液组合物及制备方法，以期优化右旋糖酐40与其它药物的配方并提高其组方制备的质量保障。 

为此，本发明解决所述问题的技术方案是：一种右旋糖酐40与乳酸钠林格氏液组合物，按重量比具有： 

右旋糖酐40    25kg； 

氯化钠        1500g； 

氯化钙        50g； 

氯化钾        75g； 

乳酸钠        适量； 

盐酸或氢氧化钠适量； 

注射用水      加至250L。 

一种右旋糖酐40与乳酸钠林格氏液组合物的制备方法，其步骤是：(1)取处方量的右旋糖酐40、氯化纳、氯化钙、氯化钾及乳酸钠溶于注射用水中；(2)按配液量加入针用活性炭0.04％(g/ml)，搅拌5分钟，降温至75℃，保温过滤活性炭，调pH值5.0～7.5，经0.45μm滤膜过滤，循环15min；(3)取样测定pH值及含量，合格后灌封，115℃热压灭菌30min。 

相比现有技术，本发明具有的积极效果是；扩张血容量：糖酐的胶体渗透压大于血浆蛋白1.5倍，一般情况下糖酐40扩容维持时间小于3小时。其扩容作用维持时间和程度与输入总量、输注速度、分子量大小及血浆清除率有关。抗凝及改善微循环：糖酐40在体内对 血小板的作用可能是干扰血浆内影响血小板的某些因子，而不是血小板本身，因在体外糖酐40不影响血小板的粘附作用。颅内动脉瘤开颅术后用糖酐40可降低血液粘度及血浆蛋白浓度。其他作用：有人认为糖酐于正常人可引起血小板因子III的耗竭，还可改变纤维蛋白凝块的结构，使之更易溶解，改善全身血流特别是肝、肾及微循环血流，增加组织灌注及含氧量。Ogiso等报告糖酐在体内对药物引起的溶血具保护作用。 

具体实施方式

本发明涉及一种右旋糖酐40与乳酸钠林格氏液组合物，按重量比具有： 

右旋糖酐40        25kg； 

氯化钠            1500g； 

氯化钙            50g； 

氯化钾            75g； 

乳酸钠            适量； 

盐酸或氢氧化钠    适量； 

注射用水          加至250L。 

并且，根据以上组方，还具有一种右旋糖酐40与乳酸钠林格氏液组合物的制备方法，其步骤是：(1)取处方量的右旋糖酐40、氯化纳、氯化钙、氯化钾及乳酸钠溶于注射用水中；(2)按配液量加入针用活性炭0.04％(g/ml)，降温，过滤活性炭，调pH值5.0～7.5，经 0.45um滤膜过滤，循环15min；(3)取样测定pH值及含量，合格后灌封，115℃热压灭菌30min。 

具体地说，本发明的依据是：右旋糖酐40、氯化钠、氯化钙、氯化钾及乳酸钠为主药，盐酸或氢氧化钠溶液为pH值调节剂，注射用水为溶剂。通过比较，临床应用表明右旋糖酐40具有扩充血容量、改善微循环、利尿消肿等药理作用，临床上可用于：①防治休克，包括失血性休克、感染性休克、心源性休克和烧伤性休克；②防治缺血性血管疾病，防止血液循环中红血球汇集，降低血液粘稠度，改善微循环。而目前国内临床上使用的右旋糖酐40注射液只有5％葡萄糖和0.9％氯化钠二种注射液，已应用多年了。其中5％葡萄糖为等渗液，只能起补充水分的作用，且不适于糖尿病患者；0.9％氯化钠制剂中所含钠和氯的浓度均为154mEg/L，其中钠的浓度比血浆含量高12mEg/L，而氯的浓度比血浆高出50％。由本发明涉及的注射液，则每1mL含右旋糖酐0.1g、氯化钠6.0mg、氯化钙0.2mg、乳酸钠3.1mg、氯化钾0.3mg，在补充血容量的同时，还可维持患者水分和电解质平衡。 

在制备工艺条件的优选方面，本发明参考了右旋糖酐40氯化钠注射液^[1]的生产工艺，对活性炭用量进行考察，加入活性炭用量分别为0.04％、0.08％及0.12％(g/mL)，浓度为注射液标示量浓度，测吸附前后含量，结果见下表； 

活性炭吸附结果 

由以上结果可知，活性炭对上述5种成分基本无吸附，因此活性炭用量定为0.04％(g/mL)。 

在光照(4500lx)、低温4℃和高温60℃下放置10天，与0天比较，各项指标均无明显变化，因此，把复方右旋糖酐40注射液的pH值定为5.0～7.5。 

本发明的制备方法还做了药物稳定性影响因素的考察： 

1、影响因素试验 

国外同类产品Low Molecular Dextran L Injection的pH值范围为5.0～7.5，参考其pH值范围，按处方配制溶液，分别调pH值为5.0、6.2和7.5附近，然后将不同pH值的溶液在光照(4500lx)、低温4℃和高温60℃下放置10天，于0、5、10天取样测定。(检测结果及分子量和分子量分布含量图谱详见临床前审报资料)。结果表 明：本品在光照(4500lx)、低温4℃和高温60℃下放置10天，与0天比较，各项指标均无明显变化。 

2、加速试验 

仪器：调温箱条件：温度40℃±2℃；将样品置入调温箱中6个月，于第0、1、2、3、6个月取样测定。(检测结果及分子量和分子量分布含量图谱详见临床前审报资料)。结果表明：本品在40℃±2℃条件下放置6个月，各项指标与0时间比较均无明显变化。 

3、长期试验 

在上市包装条件下，置25℃±2℃条件下，于第0、3、6、9、12、18、24、27、36个月取样测定，测定结果见表1及附图(18个月以前分子量和分子量分布含量图谱详见临床前审报资料)。试验表明：本品在25℃±2℃条件下36个月，各项指标与0时间比较均无明显变化。 

4、放大试验 

使用大生产设备器具等进行试生产，对工艺进行确定与验证。具体情况请见生产记录与详细制备方法。结果见下表： 

5、药效试验结果： 

扩张血容量：糖酐的胶体渗透压大于血浆蛋白1.5倍，一般情况下糖酐40扩容维持时间小于3小时。其扩容作用维持时间和程度与输入总量、输注速度、分子量大小及血浆清除率有关。 

抗凝及改善微循环：糖酐40在体内对血小板的作用可能是干扰血浆内影响血小板的某些因子，而不是血小板本身，因在体外糖酐40不影响血小板的粘附作用。颅内动脉瘤开颅术后用糖酐40可降低血液粘度及血浆蛋白浓度。 

其他作用：有人认为糖酐于正常人可引起血小板因子III的耗竭，还可改变纤维蛋白凝块的结构，使之更易溶解，改善全身血流特别是肝、肾及微循环血流，增加组织灌注及含氧量。Ogiso等报告糖酐在体内对药物引起的溶血具保护作用。 

本发明的药代动力学研究： 

动物及人的实验证明，右旋糖酐主要经肾脏排出。健康志愿者以250ml/60min的速率静脉注射复方右旋糖酐注射液，给药结束时，血浆中右旋糖酐40的峰值浓度为312.3mg/dl，且下降缓慢，给药24小时后血浆中右旋糖酐40浓度为28.7mg/dl。右旋糖酐40的血浆半衰期约为3小时。 

本发明的临床疗效比较： 

复方右旋糖酐40注射液与右旋糖酐40氯化钠注射液进行比较，结果表明，本研究入选病例共204例，脱落病例0例，脱落率为0％。安全性分析人数204例，有效性分析人数204例，A组(右旋糖酐氯化钠40注射液)102例，B组(复方右旋糖酐40注射液)102例。其中符合方案人群A组100例，B组102例。分析人群数符合设计要求，其年龄、性别、身高、体重、血压等方面，经统计学处理，除身高外，其他指标两组间均无显著性差异，具有可比性；身高虽在两组间有显著差别，但该 指标与本研究中的各类疗效和安全性指标并无相关性，不会影响本研究的疗效和安全性评价。在试验期间两组病例在总液体入量方面无显著差别，具有可比性。 

本发明的有效性评价： 

1、主要疗效：循环稳定。作为术中维持血浆容量，维持血压用药，两组用药期间循环稳定，血压、心率95％以上均能维持正常范围。心率异常发生情况，A组发生率为1.96％，B组发生率为4.90％，两组差别无统计学意义。血压异常发生情况，A组发生率为2.94％，B组发生率为0.98％，两组差别无统计学意义。术中麻黄素应用A组3例，最大用量18mg。B组5例，最大用量12mg。阿托品应用A组4例，最大用量0.5mg，阿托品应用B组5例，最大用量0.4mg。 

2、次要疗效：(21)，扩容效果：用药后两组Hct、Hgb均显示降低，A组用药后Hct下降8.09±2.94％，Hb下降26.35±9.93g/L，B组Hct下降9.22±4.63％，Hb下降30.80±16.34g/L。Hct、Hgb A组与B组治疗前后校正的差数均数差别均有统计学意义。A组与B组间校正的差数均数组间差别均有统计学意义。A组下降小于B组。试验期间两组出入量无显著性差异的情况下，B组的扩容效果大于A组。 

(22)电解质平衡：钠离子：两组均有下降，同组用药前后比较均有统计学差异，p＝0.000，用药2小时钠离子实际值比较两组间有统计学意义，p＝0.034。下降差值比较组间无统计学差异。A组由用药前正常，用药后变为异常的10例，比率为10.53％；B组正常变为异常20例，比率为20％，B组下降幅度略大于A组。 

(23)氯离子：两组用药后都有上升，同组用药前后比较均有统计学差异，A组p＝0.0000，B组p＝0.0006。用药2小时氯离子实际值两组间有统计学意义，p＝0.0033；用药2小时与基线差值比较两组间有统计学意义，p＝0.0206。A组正常变为异常27例，比率27.84％；B组正常变为异常10例，比率10.31％，A组高于B组。 

(24)钙离子、钾离子与用药前相比用药后均有下降，有统计学意义。两组间比较无统计学差异。 

(25)糖：前后比较A组与B组均有统计学差异，p＝0.0000，用药2小时两组间比较无统计学意义。 

上述用药后电解质变化比率较高，但被判定有临床意义的例数仅为A组11例，一例为低血钾，另外都是血糖异常，B组4例，也是血糖异常。应与试验药物无关。 

3、血液流变学变化：分析结果显示，全血粘度高切变率、全血粘度低切变率及血浆粘度分组间差别无统计学意义，变化趋势一致，用药后全血粘度高切变率、全血粘度低切变率均有较大幅度的下降，A组与B组用药前后配对T检验有明显差异。血浆粘度用药前后A组有统计学意义p＝0.01，B组差数均数差别无统计学意义p＝0.06。 

4、药品安全性研究 

(1)急性毒性：用家兔静脉单次给药LD₅₀值为227ml/kg，连续一个月静脉给药，剂量达到80ml/kg/day时，未观察到特殊毒性。 

(2)过敏性、溶血性及血管刺激性试验结果表明复方右旋糖酐无过敏性及溶血性，且对给药部位无明显刺激。 

Claims (1)

1.一种右旋糖酐40与乳酸钠林格氏液组合物的制备方法，其特征在于，所述方法其步骤是：（1）取处方量的右旋糖酐4025kg、氯化钠1500g、氯化钙50g、氯化钾75g及乳酸钠适量溶于250L注射用水中；

（2）按配液量加入针用活性炭0.04%（g/ml），搅拌5分钟，降温至75℃，保温过滤活性炭，加入盐酸或氢氧化钠适量调pH值5.0~7.5，经0.45μm滤膜过滤，循环15min；

（3）取样测定pH值及含量，合格后灌封，115℃热压灭菌30min。