JPS5883630A - 酢酸イオンを実質的に含有していない血漿蛋白質画分 - Google Patents
酢酸イオンを実質的に含有していない血漿蛋白質画分Info
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- JPS5883630A JPS5883630A JP57186885A JP18688582A JPS5883630A JP S5883630 A JPS5883630 A JP S5883630A JP 57186885 A JP57186885 A JP 57186885A JP 18688582 A JP18688582 A JP 18688582A JP S5883630 A JPS5883630 A JP S5883630A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規の安定な向漿、蛋白質(plasmapデ
otai%)画分及びその製造方法の桿倶に関するもの
であ抄且つそれを目的としている。特に本発明の目的は
、実質的に酢酸イ老ンを含有していない(^の)内管蛋
白質−分及び実質的に面圧隆下成分を含有していない、
かかる両分を取得することKある。本発明のその他の目
的は、以下の説明によって明白となるであろうが、−こ
の説明中で部及び百分率は、特に他のことわりがない限
りは重量による。
otai%)画分及びその製造方法の桿倶に関するもの
であ抄且つそれを目的としている。特に本発明の目的は
、実質的に酢酸イ老ンを含有していない(^の)内管蛋
白質−分及び実質的に面圧隆下成分を含有していない、
かかる両分を取得することKある。本発明のその他の目
的は、以下の説明によって明白となるであろうが、−こ
の説明中で部及び百分率は、特に他のことわりがない限
りは重量による。
熱処理した人の血漿蛋白質画分(PPF)、たとえば米
vA特許第zssasts号に記蕾のもの、はだとえば
ショック、低蛋白血症(hvpoprotg−i舅−愼
ia )などのような、面雫増量剤の使用を必要とする
秋期の治療用として広く用いられている。
vA特許第zssasts号に記蕾のもの、はだとえば
ショック、低蛋白血症(hvpoprotg−i舅−愼
ia )などのような、面雫増量剤の使用を必要とする
秋期の治療用として広く用いられている。
通常の人の保存面一け、どちらかというと高い割合で相
同血清黄[(homologous serum ja
雪*−diaa )のビールスによる#春をもたらすと
いうことが見出されて以来、安定な人のPPF゛の必要
が!i!!職されている。
同血清黄[(homologous serum ja
雪*−diaa )のビールスによる#春をもたらすと
いうことが見出されて以来、安定な人のPPF゛の必要
が!i!!職されている。
大部分の場合に、PPFけ、副作用?箭低隈とするため
に、低速度で患者に投与する。し、かじながら、最近、
比較的高い速度でPPP溶10tを注入し九患者に、著
るしい怖圧の降下と冠状動脈啼の変化(以下血管拡張活
性(vasodapreaaoract(vatν)と
記す)が留められた。この血管拡張活性は多くの患者に
対してきわめて危険である。
に、低速度で患者に投与する。し、かじながら、最近、
比較的高い速度でPPP溶10tを注入し九患者に、著
るしい怖圧の降下と冠状動脈啼の変化(以下血管拡張活
性(vasodapreaaoract(vatν)と
記す)が留められた。この血管拡張活性は多くの患者に
対してきわめて危険である。
人のPPF中の“曲管拡張物質” (dapraaao
rsubstance )の存在は、米国特許jl19
S&628号(以下′628と記す)中に藺められて
いる。
rsubstance )の存在は、米国特許jl19
S&628号(以下′628と記す)中に藺められて
いる。
血管拡張活性は画分IV−1によるものとされ、ピンク
ら(Hink at’ al、 Voz Sang、
、 2 、1 ? 4〜1811(1957))はPP
Pの溶液からの画分IV−10吟去は匍胃拡張活性の低
下した材料を与えることを記している。
ら(Hink at’ al、 Voz Sang、
、 2 、1 ? 4〜1811(1957))はPP
Pの溶液からの画分IV−10吟去は匍胃拡張活性の低
下した材料を与えることを記している。
血管拡張活性の低下は米r%許第&87&?75号(以
下′マフ5と記す)によって奄また達成された。この特
許の発明者は、血圧拡桑物質は1.000〜IQ、00
0の分子量を有する4リペプ′チドであって、主として
殺菌のためにPPF溶液を加熱する間に生じるものと記
している。’775の方法においては、熱処理したPP
Pの溶液を、表面活性吸着剤、陣イオン交換樹脂、限外
濾過膜またはrル濾過粒子と接触させている。
下′マフ5と記す)によって奄また達成された。この特
許の発明者は、血圧拡桑物質は1.000〜IQ、00
0の分子量を有する4リペプ′チドであって、主として
殺菌のためにPPF溶液を加熱する間に生じるものと記
している。’775の方法においては、熱処理したPP
Pの溶液を、表面活性吸着剤、陣イオン交換樹脂、限外
濾過膜またはrル濾過粒子と接触させている。
米wAIm許第4251.510号にオイテは、蛋白質
画分に血管拡張活性を付与することが認められているプ
ラノキニン、キニノrン及びグレヵリクレイン活性化剤
を実質的に含有してい々い内管蛋白質画分を記している
。この特許の方法においては、ピンクの上澄液nプラス
■欠、中性で、珪酸質物質によって、同市のキニノrン
のブラシキニンへの完全な転化を生じさせるために充分
な時間にわたって処理する。次いで、ピンクの画分〜−
1から分離したのち、血漿蛋白質画゛分を4’)枦成し
、カルがキシペプチダーゼによるプラジキニンの実質的
に完全な分解を生じさせるために育分な時間保ち、次い
で限外濾過及び/または透析濾過によって、エタノール
及び残存ブラシキニンを除去する。次いで、残留液全カ
ブリルーナトリウム、N−アセチル−dl−)リグトフ
ァン、吹酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及び酢酸ナト
リウムで構成せしめる0、、、。
画分に血管拡張活性を付与することが認められているプ
ラノキニン、キニノrン及びグレヵリクレイン活性化剤
を実質的に含有してい々い内管蛋白質画分を記している
。この特許の方法においては、ピンクの上澄液nプラス
■欠、中性で、珪酸質物質によって、同市のキニノrン
のブラシキニンへの完全な転化を生じさせるために充分
な時間にわたって処理する。次いで、ピンクの画分〜−
1から分離したのち、血漿蛋白質画゛分を4’)枦成し
、カルがキシペプチダーゼによるプラジキニンの実質的
に完全な分解を生じさせるために育分な時間保ち、次い
で限外濾過及び/または透析濾過によって、エタノール
及び残存ブラシキニンを除去する。次いで、残留液全カ
ブリルーナトリウム、N−アセチル−dl−)リグトフ
ァン、吹酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及び酢酸ナト
リウムで構成せしめる0、、、。
最近、ジャーナル オツ ダイアリシス、第2巻、躯3
号、235〜242百(197g)及びトランスアクシ
ョン オプ デ アメリカン ソサエティー オツ ア
ーティフィシャル インターナル オルガシス、第23
巻、399〜40B頁(1977)中で、賢−疾患の血
液透析治療における固定ペースとして用いるときに、酢
酸イオンが血圧の低下を生じさせることが示された。
号、235〜242百(197g)及びトランスアクシ
ョン オプ デ アメリカン ソサエティー オツ ア
ーティフィシャル インターナル オルガシス、第23
巻、399〜40B頁(1977)中で、賢−疾患の血
液透析治療における固定ペースとして用いるときに、酢
酸イオンが血圧の低下を生じさせることが示された。
Wkeす) IJウムけ、現在のppp’ (人の)の
工業的な製造において用いられている。INナトリウム
は、安定剤と共に、溶出液IV−1から沈殿させ九瀞っ
たイーストの乾燥によって得た1惨粉末の溶液に対して
、人のPPPの溶液の濃度を医療用途に必要な範囲内、
すカわち、lリットル当り130〜160ミリ当量に増
大させるために加える。
工業的な製造において用いられている。INナトリウム
は、安定剤と共に、溶出液IV−1から沈殿させ九瀞っ
たイーストの乾燥によって得た1惨粉末の溶液に対して
、人のPPPの溶液の濃度を医療用途に必要な範囲内、
すカわち、lリットル当り130〜160ミリ当量に増
大させるために加える。
われわれは、PPFの溶液中の酢酸イオンの存在は血管
拡張作用をもたらすことを伴出した。いいかえれば、人
のPPF中で、公知の面管拡張斉1の不在において、酢
酸イオンは血圧の低下と冠状動脈流の増大ケ与える。こ
の問題に対する一解決方法は、PPPの製造中の酢酸イ
オンの添加を避けて、たとえばtsK(ヒナトリウムの
ような、別のナトリウムイオン源をPPPの溶液中に加
えることによりて、そのナトリウム濃1を上記の範囲内
に上げtという乙とであった。しかしながら、われわれ
は、このようにして得た材料社なお血管拡張作用を示す
ことを見出した。
拡張作用をもたらすことを伴出した。いいかえれば、人
のPPF中で、公知の面管拡張斉1の不在において、酢
酸イオンは血圧の低下と冠状動脈流の増大ケ与える。こ
の問題に対する一解決方法は、PPPの製造中の酢酸イ
オンの添加を避けて、たとえばtsK(ヒナトリウムの
ような、別のナトリウムイオン源をPPPの溶液中に加
えることによりて、そのナトリウム濃1を上記の範囲内
に上げtという乙とであった。しかしながら、われわれ
は、このようにして得た材料社なお血管拡張作用を示す
ことを見出した。
われわれの研究は、上澄液B−tから沈殿させ九人のP
PFの溶液を、そのナトリウムイオン濃、 度の調節の
ために酢酸ナトリウムを添加しなかった場合にも、その
溶液は鍼くべきことに約25〜5ミリ当量/jの酢酸イ
オン(内因性酢酸イオン)を含有していることを明らか
にした。この内因性酢酸イオンは、人のppp’m造の
ための特許の方法、すなわち、’628の方法において
用いた酢酸塩緩衝剤系から由来する4のと思われる。
PFの溶液を、そのナトリウムイオン濃、 度の調節の
ために酢酸ナトリウムを添加しなかった場合にも、その
溶液は鍼くべきことに約25〜5ミリ当量/jの酢酸イ
オン(内因性酢酸イオン)を含有していることを明らか
にした。この内因性酢酸イオンは、人のppp’m造の
ための特許の方法、すなわち、’628の方法において
用いた酢酸塩緩衝剤系から由来する4のと思われる。
上記の問題に対処して、われわれは直管拡張活性を実質
的に有しておらず且つ酢酸イオンft実質的に含有して
いない、すなわち、PPF溶液11Jットル当り約!オ
リ当量未満の酢酸イオンを含有するに過ぎない、すなわ
ち血管拡張量の1%′酸イオンを含有していない、安定
な人のPPFt!!!il製した。
的に有しておらず且つ酢酸イオンft実質的に含有して
いない、すなわち、PPF溶液11Jットル当り約!オ
リ当量未満の酢酸イオンを含有するに過ぎない、すなわ
ち血管拡張量の1%′酸イオンを含有していない、安定
な人のPPFt!!!il製した。
本発明の方法においては、酢酸イオンを含有する人のP
PFの溶液に対して透析濾過を費用する仁とによって、
酢酸イオンを除去する。次いで、人のPPPを安定化し
、酢酸イオンの不在で必要な特定011度としたのち殺
菌する。
PFの溶液に対して透析濾過を費用する仁とによって、
酢酸イオンを除去する。次いで、人のPPPを安定化し
、酢酸イオンの不在で必要な特定011度としたのち殺
菌する。
本発明の第一の利点は、この改曳した人のPPFは、有
害な血管拡張作用を示すことなく比較的高い注入速度で
患者に投与することができるということである。その結
果として、本発明の方法によって製造したPPPの溶液
は、一層広い用途に使用することができ、且つ一層多く
の人がこの廟用な血漿増量側による利益を享受すること
ができる。
害な血管拡張作用を示すことなく比較的高い注入速度で
患者に投与することができるということである。その結
果として、本発明の方法によって製造したPPPの溶液
は、一層広い用途に使用することができ、且つ一層多く
の人がこの廟用な血漿増量側による利益を享受すること
ができる。
本発明の方法のための出発材料は、血管拡張量の酢酸イ
オンを含有する血漿蛋白質画分である。
オンを含有する血漿蛋白質画分である。
たとえば、好適な出発材料は′628の方法(参考のた
めにことに挙げる)によって取得した上澄液TV−1か
ら沈殿させた(人の)血漿蛋白質−分である。血漿蛋白
質画分(人)、すなわちPPP(人)は、米国食品及び
医薬品局(FDA)21CFR84α90により′62
8の製品に対して夢応させ九公式名である。PPP(人
)は、少なくとも83−のアルブミンと17%以下のア
ルファ及びベータグロブリン並びに1%未満のガンマグ
ロブリンを含有する。本発明の方法は、たとえばリパノ
ール砕酸アンモニウム方法のような他の方法によって、
且つ公知の他の源泉、たとえば全血及び胎盤血から、製
造し九内管蛋白質画分に対して亀、連用することができ
る。通常は、人の血漿蛋白質画分は、肝炎の危険管避け
るために、すなわち、非肝炎感染性ならしめるために、
何らかの安定剤の存在で殺1(熱処理)する。
めにことに挙げる)によって取得した上澄液TV−1か
ら沈殿させた(人の)血漿蛋白質−分である。血漿蛋白
質画分(人)、すなわちPPP(人)は、米国食品及び
医薬品局(FDA)21CFR84α90により′62
8の製品に対して夢応させ九公式名である。PPP(人
)は、少なくとも83−のアルブミンと17%以下のア
ルファ及びベータグロブリン並びに1%未満のガンマグ
ロブリンを含有する。本発明の方法は、たとえばリパノ
ール砕酸アンモニウム方法のような他の方法によって、
且つ公知の他の源泉、たとえば全血及び胎盤血から、製
造し九内管蛋白質画分に対して亀、連用することができ
る。通常は、人の血漿蛋白質画分は、肝炎の危険管避け
るために、すなわち、非肝炎感染性ならしめるために、
何らかの安定剤の存在で殺1(熱処理)する。
本発明の方法の夢用に際しては、’628の上庁液1v
−1を、先ずその上澄液のエタノール含量を約aoパー
セントとし且つ公知めようにしてpHを約46に下げる
ことによって処理して、血漿蛋白質画分の沈殿したペー
ストを取得する。このペース)1薬剤学的に受容しつる
水中に懸濁させると、後にそれは溶解する。本発明の方
法に従って、この溶viK公知の手順による透析濾過を
施す。そのためには、溶液を、10,000の分子量カ
ットオフ値を有する膜、すなわち、約1o、oooよ抄
亀低い分子量を有する物質は透過するが約taoo。
−1を、先ずその上澄液のエタノール含量を約aoパー
セントとし且つ公知めようにしてpHを約46に下げる
ことによって処理して、血漿蛋白質画分の沈殿したペー
ストを取得する。このペース)1薬剤学的に受容しつる
水中に懸濁させると、後にそれは溶解する。本発明の方
法に従って、この溶viK公知の手順による透析濾過を
施す。そのためには、溶液を、10,000の分子量カ
ットオフ値を有する膜、すなわち、約1o、oooよ抄
亀低い分子量を有する物質は透過するが約taoo。
より本高い分子mlを有する物質は透過させない瞭を通
運させる。限定する目的なしに例として絡けると、本発
明のこの段階において使用することができる適当な膜は
、アミコンPA/10及びアミコンUMIO(アミコン
ブ−4レーシヨン、レキシントン、マサチューセッツ)
、ミリイアPTGC(ミリ4ア コーポレーション、ペ
ッドフォード、マサチューセッツ)、ロミコンPM1o
(ロミコン コーポレーション、ウィコ/奇−ン、マサ
チューセッツ)などである。一般に1溶液は、混1合物
の凍結温度よシ屯高いがII@華の生長を促進する妊ど
高くはない温度、す々わち、約O〜35℃、好ましくけ
2〜lO℃の範囲のm電で、膜を透過させる。酢雫イオ
ン#度が約2ミリ当骨/l未−1好ましくは1(り当*
/I未満、更に好ましくけ人の血液血漿中に一般に紹め
られる論度、すなわチ、0.2〜065ミリ当量/l、
に低下するまで透析濾過を継続する。一般に、1〜24
時間がこの結果を達成するために充分である。この時間
は試料の量と膜の表面積に依存し、試料量が大で且つ表
面積が小さいほど、透析濾過時間が長くなる。
運させる。限定する目的なしに例として絡けると、本発
明のこの段階において使用することができる適当な膜は
、アミコンPA/10及びアミコンUMIO(アミコン
ブ−4レーシヨン、レキシントン、マサチューセッツ)
、ミリイアPTGC(ミリ4ア コーポレーション、ペ
ッドフォード、マサチューセッツ)、ロミコンPM1o
(ロミコン コーポレーション、ウィコ/奇−ン、マサ
チューセッツ)などである。一般に1溶液は、混1合物
の凍結温度よシ屯高いがII@華の生長を促進する妊ど
高くはない温度、す々わち、約O〜35℃、好ましくけ
2〜lO℃の範囲のm電で、膜を透過させる。酢雫イオ
ン#度が約2ミリ当骨/l未−1好ましくは1(り当*
/I未満、更に好ましくけ人の血液血漿中に一般に紹め
られる論度、すなわチ、0.2〜065ミリ当量/l、
に低下するまで透析濾過を継続する。一般に、1〜24
時間がこの結果を達成するために充分である。この時間
は試料の量と膜の表面積に依存し、試料量が大で且つ表
面積が小さいほど、透析濾過時間が長くなる。
この間に、当初の溶液、すなわち、透析濾過の速用前の
溶液1部当転に約3〜7部の透析濾過液を集める。われ
われは、当初の溶液1部当りに5部の透析V過液を集め
九のちに、透析濾過は99チを超える効率となることを
認めている。残留液は、酢酸イオンを実質的に含有して
いない人のPPFを含有する。
溶液1部当転に約3〜7部の透析濾過液を集める。われ
われは、当初の溶液1部当りに5部の透析V過液を集め
九のちに、透析濾過は99チを超える効率となることを
認めている。残留液は、酢酸イオンを実質的に含有して
いない人のPPFを含有する。
残留液を、次いで“最粋容器1状態を確立するために、
次のように処理する:PPF(人)製品を安定化するた
めに、カグリル酸ナトリウムとN−ア竜チル−dl−)
リデトファンを、FDAによって確立された限界に従っ
て、残留液に加える。
次のように処理する:PPF(人)製品を安定化するた
めに、カグリル酸ナトリウムとN−ア竜チル−dl−)
リデトファンを、FDAによって確立された限界に従っ
て、残留液に加える。
更に、炭酸ナトリウムを加えることによってpHを少な
くともFDAの確立した範囲内、すなわち、約6.4〜
7.4、好ましくは約6.7〜7.3に調節する。最後
に、FDAが規定するように、約130〜160ミリ当
@/1のナトリウムイオン#度を与えるために十分な塩
化ナトリウムを残留液に加える。特に、安定化及びpH
とイオン6度の調節は、酢酸イオンの不在において行な
うことに注意すべきである。
くともFDAの確立した範囲内、すなわち、約6.4〜
7.4、好ましくは約6.7〜7.3に調節する。最後
に、FDAが規定するように、約130〜160ミリ当
@/1のナトリウムイオン#度を与えるために十分な塩
化ナトリウムを残留液に加える。特に、安定化及びpH
とイオン6度の調節は、酢酸イオンの不在において行な
うことに注意すべきである。
このようにして得た残留液及び生成物は、それぞれの物
質について下記の濃度を壱している:ナトリウムイオン
、130〜160ミリ肖量/l;塩素イオン100〜1
50ミリ当量/1.カプリル酸イオン、12〜48ミリ
当t/I−、N−アセチル−dl−トリプトファンイオ
ン、12〜4.8ミリ当量/Isカリウムイオン2ミリ
当1に/1未満;蛋白質、表7〜五3チ;及び酢酸イオ
ン、約2ミリ鳴量/j未満、残留液は、11当り約α5
を以下の、珪藻土の存在で、非アスベストフィルターを
通じて一過することによって、明澄化する。明澄化した
#液を少なくとも約48時間約2〜10’CK保ち且つ
s5〜6s℃に約2〜3時間加熱したのち、凍結させず
KI 0℃以下に冷却する。熱処理した溶fPjt−1
通常は約α!0ミクロンの大きさの給対フィルターを通
じる濾過によって無菌とする。無菌の全材料を無菌の最
終容器中に無菌的に入れ且つ約60’CK#110時間
加熱してそれを殺菌する。
質について下記の濃度を壱している:ナトリウムイオン
、130〜160ミリ肖量/l;塩素イオン100〜1
50ミリ当量/1.カプリル酸イオン、12〜48ミリ
当t/I−、N−アセチル−dl−トリプトファンイオ
ン、12〜4.8ミリ当量/Isカリウムイオン2ミリ
当1に/1未満;蛋白質、表7〜五3チ;及び酢酸イオ
ン、約2ミリ鳴量/j未満、残留液は、11当り約α5
を以下の、珪藻土の存在で、非アスベストフィルターを
通じて一過することによって、明澄化する。明澄化した
#液を少なくとも約48時間約2〜10’CK保ち且つ
s5〜6s℃に約2〜3時間加熱したのち、凍結させず
KI 0℃以下に冷却する。熱処理した溶fPjt−1
通常は約α!0ミクロンの大きさの給対フィルターを通
じる濾過によって無菌とする。無菌の全材料を無菌の最
終容器中に無菌的に入れ且つ約60’CK#110時間
加熱してそれを殺菌する。
’s g sの手順によって得た溶出液バー1からの沈
殿稜に、PPP(人)のペーストを乾燥し、次いで乾燥
した粉末の、通常は約Is%PPF(人)の、水溶液を
調製すること本また、本発明の範囲内である。このPP
P(人)の水溶液に上記めような透析濾過を施して、酢
酸イオン濃#を約2ミリ嶺量/j未満、好ましくはlミ
+)当量/l未濡に低下させる。次いで、溶液を安定化
17、且つPPF(人)の懸濁液に対して先に記1−た
ように、夢当なpHとイオンm聞に調節する。然るのち
、溶液を前記のように加熱して、それを殺呻する。
殿稜に、PPP(人)のペーストを乾燥し、次いで乾燥
した粉末の、通常は約Is%PPF(人)の、水溶液を
調製すること本また、本発明の範囲内である。このPP
P(人)の水溶液に上記めような透析濾過を施して、酢
酸イオン濃#を約2ミリ嶺量/j未満、好ましくはlミ
+)当量/l未濡に低下させる。次いで、溶液を安定化
17、且つPPF(人)の懸濁液に対して先に記1−た
ように、夢当なpHとイオンm聞に調節する。然るのち
、溶液を前記のように加熱して、それを殺呻する。
比較的好運性の小さい本発明の実施形態においては、前
記のペーストまたは粉末を水溶液として処方して、それ
を適当な試薬の添加によって最終容器条件とし、明澄化
したのち、滅W14炉鍋する。
記のペーストまたは粉末を水溶液として処方して、それ
を適当な試薬の添加によって最終容器条件とし、明澄化
したのち、滅W14炉鍋する。
溶液を約60℃で約10時間加熱して、それを殺菌する
。殺菌後に溶液を前記の条件下に透析濾過して、実質的
に酢酸イオンを含有しないようにする。最終容器条件を
再び確保して、材料を無菌の最終容器中に入れる。
。殺菌後に溶液を前記の条件下に透析濾過して、実質的
に酢酸イオンを含有しないようにする。最終容器条件を
再び確保して、材料を無菌の最終容器中に入れる。
生成物中の酢酸イオンの不在を確実とするための別の方
法は、’62 Bの方法の全体にわたって非酢酸緩衝系
を用いることである。いいかえれば、′6!8のpH調
節段階において、同特許の方法の酢酸ナトリウム−酢酸
系の代りに、薬剤学的に許容しつる非酢酸緩衝系を用い
る。このようにして、約言ミリ当t/1未満の酢酸イオ
ン濃度を有する安定な人のPPF生成物を取得すること
ができる。
法は、’62 Bの方法の全体にわたって非酢酸緩衝系
を用いることである。いいかえれば、′6!8のpH調
節段階において、同特許の方法の酢酸ナトリウム−酢酸
系の代りに、薬剤学的に許容しつる非酢酸緩衝系を用い
る。このようにして、約言ミリ当t/1未満の酢酸イオ
ン濃度を有する安定な人のPPF生成物を取得すること
ができる。
いうまでもなく、“たとえばブラシキニン、プレカリク
レイン活性側などのような公知の血管拡張剤成分を、必
壺に応じて除去することによって、生成物が実質的に血
管拡張活性を有していないことを確実にすることは重要
である。これは、たとえば従来の文献の配達に際して先
に参照したもののような公知の手動によって達成するこ
とができる。透析濾過手順は、プラジキニンを含有する
PPPからそれを除くということに注意することは重要
である。
レイン活性側などのような公知の血管拡張剤成分を、必
壺に応じて除去することによって、生成物が実質的に血
管拡張活性を有していないことを確実にすることは重要
である。これは、たとえば従来の文献の配達に際して先
に参照したもののような公知の手動によって達成するこ
とができる。透析濾過手順は、プラジキニンを含有する
PPPからそれを除くということに注意することは重要
である。
実施例
本発明を、下記の例証としての実施例によって、更に実
証する。これらの実施例において研究した血漿蛋白實画
分は、ピンクの方法(’62B)Kよって取得し九PP
P (人)である。この生成物ゆ、ここに参考として挙
げる、連邦規定の法規の題目21の640.91泣び6
40.92項中に示されるような組成物に対する規格に
合致する。
証する。これらの実施例において研究した血漿蛋白實画
分は、ピンクの方法(’62B)Kよって取得し九PP
P (人)である。この生成物ゆ、ここに参考として挙
げる、連邦規定の法規の題目21の640.91泣び6
40.92項中に示されるような組成物に対する規格に
合致する。
動物モデル:
生理学的実験においては、犬を、3011fI/〜のナ
トリウムベント/櫂ルビタール(ネムプタール、アがッ
ト ラぎラトリーりの静脈内注射によって麻酔し、挿管
し、背面的に横臥させ、且つ室内空気を送つ九。右側大
一部の静脈切開を行ない、且つ静脈と動脈の両方にカニ
ユーレを柚入しだ。
トリウムベント/櫂ルビタール(ネムプタール、アがッ
ト ラぎラトリーりの静脈内注射によって麻酔し、挿管
し、背面的に横臥させ、且つ室内空気を送つ九。右側大
一部の静脈切開を行ない、且つ静脈と動脈の両方にカニ
ユーレを柚入しだ。
前者にストラグコック1i−取付けて、試枦溶液を、追
加の麻酔剤と共に、その中に送り、後者に全身的な血圧
の記碌のためのグラ□スフ型ポリグラフと適当な増幅器
に接続し、たスタットハムp23db血圧臂換器を取付
けた。
加の麻酔剤と共に、その中に送り、後者に全身的な血圧
の記碌のためのグラ□スフ型ポリグラフと適当な増幅器
に接続し、たスタットハムp23db血圧臂換器を取付
けた。
左胸を開いて、左前の下降する冠状動脈に、′スタット
ハム流量計のプローブを取付けた。このグローブを、ポ
リグラフチャート上に図を画く出力を有するスタットハ
ムPS2002刑而清計に接続し喪。系が安9杖聾に達
したとき、少なくとも5分の間隔を着いて、静脈中に6
0*//分の速度で注入を行なった。止棒な評価を得る
ために、すべての結果を、比較対照値のd分率として表
わした。
ハム流量計のプローブを取付けた。このグローブを、ポ
リグラフチャート上に図を画く出力を有するスタットハ
ムPS2002刑而清計に接続し喪。系が安9杖聾に達
したとき、少なくとも5分の間隔を着いて、静脈中に6
0*//分の速度で注入を行なった。止棒な評価を得る
ために、すべての結果を、比較対照値のd分率として表
わした。
酢酸イオンの分析
酢酸イオンは、パーグマイヤー(“準素的分析方法”、
tJ11巻11巻真12頁74)に配されている簿素的
な分析法によって定量した。これは酢酸塩のアセチル−
補酵素Aへの転化に基づいておや、次いでそれをオキサ
ロ酢酸塩と反応させて、クエン酸とする。酵素反応にお
けるニコチンアミドアデニンソヌクレオチドの御元によ
る3 40 nmにおける吸光度の増大は、酢酸塩#度
に比例する。
tJ11巻11巻真12頁74)に配されている簿素的
な分析法によって定量した。これは酢酸塩のアセチル−
補酵素Aへの転化に基づいておや、次いでそれをオキサ
ロ酢酸塩と反応させて、クエン酸とする。酵素反応にお
けるニコチンアミドアデニンソヌクレオチドの御元によ
る3 40 nmにおける吸光度の増大は、酢酸塩#度
に比例する。
実施例1
′628の生成物中の内因性酢酸塩
′628の生成物を多くの実験(A−F)で訓製し、そ
れぞれを上記の方法によって酢酸イオン濃度に対して分
析する。その結果を下表に要約する。
れぞれを上記の方法によって酢酸イオン濃度に対して分
析する。その結果を下表に要約する。
A λ56
B 3.22
CC1(61
D 144
E 151
F 4.75
実施例2
透析濾過と限外濾過の比較
特許の方法に従って、’628の製品を;アセトン洗浄
し、風乾した粉末として、製造した。注射用の水中のこ
の粉末の5嗟溶液(2i >、試料G1をvJ4製した
。
し、風乾した粉末として、製造した。注射用の水中のこ
の粉末の5嗟溶液(2i >、試料G1をvJ4製した
。
この溶液の1部分(60011/)(試料1)e。
”rr5の実施例9に略述した手順に従って限外テ過に
かけた。限外濾過の間に溶液の鰍は10〇−に減じた。
かけた。限外濾過の間に溶液の鰍は10〇−に減じた。
上記の溶液の500g1lずつの2部分を、アミコンP
MIO膜を用いて透析濾過した。透析濾過は、全体でそ
れぞれ6〔試料H(21)及び5〔試料H1tl)容量
の交換のために、注射用の水に対して行なった。
MIO膜を用いて透析濾過した。透析濾過は、全体でそ
れぞれ6〔試料H(21)及び5〔試料H1tl)容量
の交換のために、注射用の水に対して行なった。
各試料についての酢酸イオン#度を、前おピの方法によ
って定量した。その結果を下表に要約する。
って定量した。その結果を下表に要約する。
G 出発材料 295H透析濾過
(1)5容量の交換 059(2)6容貴
の交換 0.151 限外濾過
1.97実施例3 実施例G及びH(2)の血管拡張活性を、前記の動物モ
デルを用いて測定した。loミ+)S*/l(試料J)
及び2 ’OミIJ当箪/l (試料K)の酢酸ナトリ
ウム(A/aAc+)の添加を伴なう試料Gをも試験し
た。結果を下表に示す。比較としてはアルブミン(人)
(51)を用いた。
の交換 0.151 限外濾過
1.97実施例3 実施例G及びH(2)の血管拡張活性を、前記の動物モ
デルを用いて測定した。loミ+)S*/l(試料J)
及び2 ’OミIJ当箪/l (試料K)の酢酸ナトリ
ウム(A/aAc+)の添加を伴なう試料Gをも試験し
た。結果を下表に示す。比較としてはアルブミン(人)
(51)を用いた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、実質的に血管拡張量の酢酸イオン?含有していない
安定な人の血漿蛋白質画分。 2 酢酸イオン濃度はll当り2ミリ当量未満である、
特許請求の範囲#l頂紀載の画分。 1 安定剤をも包含する、@許時求の器間XI項記載の
両分。 表 血漿蛋白質画分は、本質的に少がくとも83ノ々−
セントのアルブミンと1’lA−セント以下の〒ルファ
及びベータグロブリンから成る、特許請求の箭囲凱l頂
記載の画分。 4 更に非肝炎感染性として特徴的である、特許請求の
帥W@第1頂記載の両分。 銑 約64〜7.4のpH及び1307160ミリ当量
/jのナトリウムイオン、lOO〜150ミリ当量/j
の塩章イオン、安定化量のカプリル酸イオン及びN−ア
セチル−dl−)リプト、ファンイオン、2ミリ当量/
I未満のカリウムイオン、1ミリ当t/I未満の酢酸イ
オンを包含し且う約4.7〜&3ノぐ−セントの蛋白質
を含有する組成を有する安定女血漿蛋白質画分を約5・
母−セント含有し実質的に血管拡張活性を有していない
、急速な静脈内注入に達する、特許請求の範囲第1項記
載あ安定な血漿蛋白質画分の無菌水溶液。 7パ酢酸イオンを含有する安定な人の面I?i白質画分
の水溶液を、酢酸イオンの6過は許すが、所望の血漿蛋
白質の実質的にすべての通運を阻止する能力を有する透
析濾過膜と、血管拡張量の酢酸イオンを含有してりない
安定な人の血漿蛋白質画分を取得するために充分な時間
にわたって接触させる段階を包含する、実質的に酢酸イ
オンを含有しない安定な人の血漿蛋白質画分の製造方法
。 1 更に該水溶液を、膜との接触後に、約60℃の温度
において、それを殺菌するための時間に゛ わ九す
゛加熱する段階を特徴する特許に^宋のt囲第7項記蒙
の方法。 ゛ 甑冷エタノールを用いる分別沈殿によ′る人の血漿蛋白
質の分別のための方法において、酢酸イオン及び酢酸の
不在において分別沈殿を行なうことから成る改良。 lα アルブミン、アルファグロブリン及びベータグロ
ブリンの混・合物を沈11dせる段階後に、冷エタノー
ルを用いる分別沈殿によって人の面端蛋白質を分別する
ための方法にお°いて、混合物の水溶液を酢酸イオンの
通過は許すが所望の血漿蛋白質の実質的にすべての通過
を阻止する能力を有する透析テ過Vと、実質的に血管拡
張量の酢学イオンを含有していない人の血漿蛋白質画分
を叡得する丸めに充分な時間にわたって接触させること
を包含する改良。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US316201 | 1981-10-29 | ||
US06/316,201 US4391801A (en) | 1981-10-29 | 1981-10-29 | Plasma protein fraction substantially free of acetate ions |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5883630A true JPS5883630A (ja) | 1983-05-19 |
JPH0579649B2 JPH0579649B2 (ja) | 1993-11-04 |
Family
ID=23227983
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57186885A Granted JPS5883630A (ja) | 1981-10-29 | 1982-10-26 | 酢酸イオンを実質的に含有していない血漿蛋白質画分 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4391801A (ja) |
JP (1) | JPS5883630A (ja) |
AT (1) | AT385661B (ja) |
DE (1) | DE3238620A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5521287A (en) * | 1992-05-20 | 1996-05-28 | The Green Cross Corporation | Recombinant human serum albumin, process for producing the same and pharmaceutical preparation containing the same |
US5440018A (en) * | 1992-05-20 | 1995-08-08 | The Green Cross Corporation | Recombinant human serum albumin, process for producing the same and pharmaceutical preparation containing the same |
US5728553A (en) * | 1992-09-23 | 1998-03-17 | Delta Biotechnology Limited | High purity albumin and method of producing |
GB9902000D0 (en) | 1999-01-30 | 1999-03-17 | Delta Biotechnology Ltd | Process |
CN1258379C (zh) * | 2000-02-08 | 2006-06-07 | 阿勒根公司 | 肉毒杆菌毒素药物组合物 |
US7780967B2 (en) * | 2000-02-08 | 2010-08-24 | Allergan, Inc. | Reduced toxicity Clostridial toxin pharmaceutical compositions |
US20030118598A1 (en) * | 2000-02-08 | 2003-06-26 | Allergan, Inc. | Clostridial toxin pharmaceutical compositions |
US20060269575A1 (en) * | 2000-02-08 | 2006-11-30 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin pharmaceutical compositions formulated with recombinant albumin |
US8632785B2 (en) | 2000-02-08 | 2014-01-21 | Allergan, Inc. | Clostridial toxin pharmaceutical composition containing a gelatin fragment |
MXPA05005328A (es) * | 2002-11-25 | 2005-08-16 | Octapharma Ag | Fraccion de albumina derivada de plasma con precalicreina empobrecida. |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5396315A (en) * | 1977-01-26 | 1978-08-23 | Plasmesco Ag | Preparation of serum protein composition for vein administeration |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2390074A (en) * | 1942-02-09 | 1945-12-04 | Research Corp | Protein product and process |
US2958628A (en) * | 1957-02-21 | 1960-11-01 | Cutter Lab | Heat treatable plasma protein product and method of preparation |
US3100737A (en) * | 1958-02-05 | 1963-08-13 | Auerswald Wilhelm | Method of preparing a plasma protein solution free of active hepatitis virus and product produced thereby |
JPS5620287B2 (ja) * | 1972-06-19 | 1981-05-13 | ||
JPS5417002B2 (ja) * | 1974-02-18 | 1979-06-27 | ||
US4136094A (en) * | 1977-08-31 | 1979-01-23 | The Regents Of The University Of Minnesota | Preparation of intravenous human and animal gamma globulins and isolation of albumin |
DE2902158A1 (de) * | 1979-01-20 | 1980-07-31 | Biotest Serum Institut Gmbh | Verfahren zur herstellung von fibrinogen, einem die gerinnungsfaktoren ii, vii, ix und x enthaltenden prothrombinkomplex, antithrombin iii und einer loesung von lagerstabilen serumproteinen |
US4251510A (en) * | 1979-08-15 | 1981-02-17 | Cutter Laboratories, Inc. | Intravenously injectable solution of plasma protein fraction free from bradykinin, kininogen and prekallikrein activators and processes for its production |
-
1981
- 1981-10-29 US US06/316,201 patent/US4391801A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-10-19 DE DE19823238620 patent/DE3238620A1/de not_active Ceased
- 1982-10-26 JP JP57186885A patent/JPS5883630A/ja active Granted
- 1982-10-28 AT AT0394982A patent/AT385661B/de not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5396315A (en) * | 1977-01-26 | 1978-08-23 | Plasmesco Ag | Preparation of serum protein composition for vein administeration |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3238620A1 (de) | 1983-05-11 |
US4391801A (en) | 1983-07-05 |
ATA394982A (de) | 1987-10-15 |
AT385661B (de) | 1988-05-10 |
JPH0579649B2 (ja) | 1993-11-04 |
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