JPH0579649B2 - - Google Patents
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Description
本発明は新規の安定な血漿蛋白質(plasma
protein)画分及びその製造方法の提供に関する
ものであり且つそれを目的としている。特に本発
明の目的は、実質的に酢酸イオンを含有していな
い(人の)血漿蛋白質画分及び実質的に血圧降下
成分を含有していない、かかる画分を取得するこ
とにある。本発明のその他の目的は、以下の説明
によつて明白となるであろうが、この説明中で部
及び百分率は、特に他のことわりがない限りは重
量による。 熱処理した人の血漿蛋白質画分(PPF)、たと
えば米国特許第2958628号に記載のもの、たとえ
ばシヨツク、低蛋白血症(hypoprote−inemia)
などのような、血漿増量剤の使用を必要とする状
態の治療用として広く用いられている。通常の人
の保存血漿は、どちらかというと高い割合で相同
血清黄疸(homologous serum jaundice)のビ
ールスによる感染をもたらすということが見出さ
れて以来、安定な人のPPFの必要が認識されて
いる。 大部分の場合に、PPFは、副作用を最低限と
するために、低速度で患者に投与する。しかしな
がら、最近、比較的高い速度でPPF溶液を注入
した患者に、著るしい血圧の降下と冠状動脈流の
変化(以下血管拡張活性(vasodepressor
activity)と記す)が認められた。この血管拡張
活性は多くの患者に対してきわめて危険である。 人のPPF中の“血管拡張物質”(depressor
substance)の存在は、米国特許2958628号(以
下′628と記す)中に認められている。血管拡張活
性は画分−1によるものとされ、ヒンクら
〔Hink et al,Vox Song.,2,174〜186
(1957)〕はPPFの溶液からの画分−1の除去
は血管拡張活性の低下した材料を与えることを記
している。 血管拡張活性の低下は米国特許第3876775号
(以下′775と記す)によつてもまた達成された。
この特許の発明者は、血圧拡張物質は1000〜
10000の分子量を有するポリペプチドであつて、
主として殺菌のためにPPF溶液を加熱する間に
生じるものと記している。′775の方法において
は、熱処理したPPFの溶液を、表面活性吸着剤、
陽イオン交換樹脂、限外過膜またはゲル過粒
子と接触させている。 米国特許第4251510号においては、蛋白質画分
に血管拡張活性を付与することが認められている
ブラジキニン、キニノゲン及びプレカリクレイン
活性化物質を実質的に含有していない血漿蛋白質
画分を記している。この特許の方法においては、
ヒンクの上澄液プラスを、中性で、珪酸質物
質によつて、固有のキニノゲンのブラジキニンへ
の完全な転化を生じさせるために充分な時間にわ
たつて処理する。次いで、ヒンクの画分−1か
ら分離したのち、血漿蛋白質画分を再構成し、カ
ルボキシペプチダーゼによるブラジキニンの実質
的に完全な分解を生じさせるために充分な時間保
ち、次いで限外過及び/または透析過によつ
て、エタノール及び残存ブラジキニンを除去す
る。次いで、残留液をカプリル酸ナトリウム、N
−アセチル−dl−トリプトフアン、炭酸ナトリウ
ム、塩化ナトリウム、及び酢酸ナトリウムで構成
せしめる。 最近、ジヤーナル オブ ダイアリシス、第2
巻、第3号、235〜242頁(1978)及びトランスア
クシヨン オブ ザ アメリカン ソサエテイー
オブ アーテイフイシヤル インターナル オ
ルガンス、第23巻、399〜405頁(1977)中で、腎
臓疾患の血液透析治療における固定ベースとして
用いるときに、酢酸イオンが血圧の低下を生じさ
せることが示された。 酢酸ナトリウムは、現在のPPF(人の)の工業
的な製造において用いられている。酢酸ナトリウ
ムは、安定剤と共に、溶出液−1から沈澱させ
た湿つたペーストの乾燥によつて得た乾燥粉末の
溶液に対して、人のPPFの溶液の濃度を医療用
途に必要な範囲内、すなわち、1リツトル当り
130〜160ミリ当量に増大させるために加える。 われわれは、PPFの溶液中の酢酸イオンの存
在は血管拡張作用をもたらすことを見出した。い
いかえれば、人のPPF中で、公知の血管拡張剤
の不在において、酢酸イオンは血圧の低下と冠状
動脈流の増大を与える。この問題に対する一解決
方法は、PPFの製造中の酢酸イオンの添加を避
けて、たとえば塩化ナトリウムのような、別のナ
トリウムイオン源をPPFの溶液中に加えること
によつて、そのナトリウム濃度を上記の範囲内に
上げるということであつた。しかしながら、われ
われは、このようにして得た材料はなお血管拡張
作用を示すことを見出した。 われわれの研究は、上澄液−1から沈澱させ
た人のPPFの溶液を、そのナトリウムイオン濃
度の調節のために酢酸ナトリウムを添加しなかつ
た場合にも、その溶液は驚くべきことに約2.5〜
5ミリ当量/の酢酸イオン(内因性酢酸イオ
ン)を含有していることを明らかにした。この内
因性酢酸イオンは、人のPPF製造のための特許
の方法、すなわち、′628の方法において用いた酢
酸塩緩衝剤系から由来するものと思われる。 上記の問題に対処して、われわれは血管拡張活
性を実質的に有しておらず且つ酢酸イオンを実質
的に含有していない、すなわち、PPF溶液1リ
ツトル当り約2ミリ当量未満の酢酸イオンを含有
するに過ぎない、すなわち血管拡張量の酢酸イオ
ンを含有していない、安定な人のPPFを調製し
た。 本発明の方法においては、酢酸イオンを含有す
る人のPPFの溶液に対して透析過を適用する
ことによつて、酢酸イオンを除去する。次いで、
人のPPFを安定化し、酢酸イオンの不在で必要
な特定の濃度としたのち殺菌する。 本発明の第一の利点は、この改良した人の
PPFは、有害な血管拡張作用を示すことなく比
較的高い注入速度で患者に投与することができる
ということである。その結果として、本発明の方
法によつて製造したPPFの溶液は、一層広い用
途に使用することができ、且つ一層多くの人がこ
の有用な血漿増量剤による利益を享受することが
できる。 本発明の方法のための出発材料は、血管拡張量
の酢酸イオンを含有する血漿蛋白質画分である。
たとえば、好適な出発材料は′628の方法(参考の
ためにここに挙げる)によつて取得した上澄液
−1から沈澱させた(人の)血漿蛋白質画分であ
る。血漿蛋白質画分(人)、すなわちPPF(人)
は、米国食品及び医薬品局(FDA)21CFR64090
により′628の製品に対して適用された公式名であ
る。PPF(人)は、少なくとも83%のアルブミン
と17%以下のアルフア及びベータグロブリン並び
に1%未満のガンマグロブリンを含有する。本発
明の方法は、たとえばリバノール硫酸アンモニウ
ム方法のような他の方法によつて、且つ公知の他
の源泉、たとえば全血及び胎盤血から、製造した
血漿蛋白質画分に対しても、適用することができ
る。通常は、人の血漿蛋白質画分は、肝炎の危険
を避けるために、すなわち、非肝炎感染性ならし
めるために、何らかの安定剤の存在で殺菌(熱処
理)する。 本発明の方法の適用に際しては、′628の上澄液
−1を、先ずその上澄液のエタノール含量を約
30パーセントとし且つ公知のようにしてPHを約
4.6に下げることによつて処理して、血漿蛋白質
画分の沈澱したペーストを取得する。このペース
トと薬剤学的に受容しうる水中に懸濁させると、
後にそれは溶解する。本発明の方法に従つて、こ
の溶液に公知の手順による透析過を施す。その
ためには、溶液を、10000の分子量カツトオフ値
を有する膜、すなわち、約10000よりも低い分子
量を有する物質は透過するが約10000よりも高い
分子量を有する物質は透過させない膜を通過させ
る。限定する目的なしに例として挙げると、本発
明のこの段階において使用することができる適当
な膜は、アミコンPM10及びアミコンUM10(アミ
コンコーポレーシヨン、レキシントン、マサチユ
ーセツツ)、ミリポアPTGC(ミリポア コーポレ
ーシヨン、ベツドフオード、マサチユーセツツ)、
ロミコンPM10(ロミコン コーポレーシヨン、
ウイコバーン、マサチユーセツツ)などである。
一般に、溶液は、混合物の凍結温度よりも高いが
細菌の生長を促進するほど高くはない温度、すな
わち、約0〜35℃、好ましくは2〜10℃の範囲の
温度で、膜を透過させる。酢酸イオン濃度が約2
ミリ当量/未満、好ましくは1ミリ当量/未
満、更に好ましくは人の血液血漿中に一般に認め
られる濃度、すなわち、0.2〜0.65ミリ当量/、
に低下するまで透析過を継続する。一般に、1
〜24時間がこの結果を達成するために充分であ
る。この時間は試料の量と膜の表面積に依存し、
試飲量が大で且つ表面積が小さいほど、透析過
時間が長くなる。この間に、当初の溶液、すなわ
ち、透析過の適用前の溶液1部当りに約3〜7
部の透析過液を集める。われわれは、当初の溶
液1部当りに5部の透析過液を集めたのちに、
透析過は99%を超える効率となることを認めて
いる。残留液は、酢酸イオンを実質的に含有して
いない人のPPFを含有する。 残留液を、次いで“最終容器”状態を確立する
ために、次のように処理する:PPF(人)製品を
安定化するために、カプリル酸ナトリウムとN−
アセチル−dl−トリプトフアンを、FDAによつ
て制定された限界に従つて、残留液に加える。更
に、炭酸ナトリウムを加えることによつてPHを少
なくともFDAの制定した範囲内、すなわち、約
6.4〜7.4、好ましくは約6.7〜7.3に調節する。最
後に、FDAが規定するように、約130〜160ミリ
当量/のナトリウムイオン濃度を与えるために
十分な塩化ナトリウムを残留液に加える。特に、
安定化及びPHとイオン濃度の調節は、酢酸イオン
の不在において行なうことに注意すべきである。 このようにして得た残留液及び生成物は、それ
ぞれの物質について下記の濃度を有している:ナ
トリウムイオン、130〜160ミリ当量/;塩素イ
オン100〜150ミリ当量/;カプリル酸イオン、
3.2〜4.8ミリ当量/;N−アセチル−dl−トリ
プトフアンイオン、3.2〜4.8ミリ当量/;カリ
ウムイオン2ミリ当量/未満;蛋白質、4.7〜
5.3%;及び酢酸イオン、約2ミリ当量/未満、
残留液は、1当り約0.5g以下の珪藻土の存在
で、非アスベストフイルターを通じて過するこ
とによつて、明澄化する。明澄化した溶液を少な
くとも約48時間約2〜10℃に保ち且つ55〜65℃に
約2〜3時間加熱したのち、凍結させずに10℃以
下に冷却する。熱処理した溶液を、通常は約0.20
ミクロンの大きさの絶対フイルターを通じる過
によつて無菌とする。無菌の全材料を無菌の最終
容器中に無菌的に入れ且つ約60℃に約10時間加熱
してそれを殺菌する。 ′628の手順によつて得た溶出液−1からの沈
澱後に、PPF(人)のペーストを乾燥し、次いで
乾燥した粉末の、通常は約5%PPF(人)の、水
溶液を調製することもまた、本発明の範囲内であ
る。このPPF(人)の水溶液に上記のような透析
過を施して、酢酸イオン濃度を約2ミリ当量/
未満、好ましくは1ミリ当量/未満に低下さ
せる。次いで、溶液を安定化し、且つPPF(人)
の懸濁液に対して先に記したように、適当なPHと
イオン濃度に調節する。然るのち、溶液を前記の
ように加熱して、それを殺菌する。 比較的好適性の小さい本発明の実施形態におい
ては、前記のペーストまたは粉末を水溶液として
処方して、それを適当な試薬の添加によつて最終
容器条件とし、明澄化したのち、減菌過する。
溶液を約60℃で約10時間加熱して、それを殺菌す
る。殺菌後に溶液を前記の条件下に透析過し
て、実質的に酢酸イオンを含有しないようにす
る。最終容器条件を再び確保して、材料を無菌の
最終容器中に入れる。 生成物中の酢酸イオンの不在を確実とするため
の別の方法は、′628の方法の全体にわたつて非酢
酸緩衝系を用いることである。いいかえれば、′
628のPH調節段階において、同特許の方法の酢酸
ナトリウム−酢酸系の代りに、薬剤学的に許容し
うる非酢酸緩衝系を用いる。このようにして、約
2ミリ当量/未満の酢酸イオン濃度を有する安
定な人のPPF生成物を取得することができる。 いうまでもなく、たとえばブラジキニン、プレ
カリクレイン活性化物質などのような公知の血管
拡張因子を、必要に応じて除去することによつ
て、生成物が実質的に血管拡張活性を有していな
いことを確実にすることは重要である。これは、
たとえば従来の文献の記述に際して先に参照した
もののような公知の手順によつて達成することが
できる。透析過手順は、ブラジキニンを含有す
るPPFからそれを除くということに注意するこ
とは重要である。 実施例 本発明を、安芸の例証として実施例によつて、
更に実証する。これらの実施例において研究した
血漿蛋白質画分は、ヒンクの方法(′628)によつ
て取得したPPF(人)である。この生成物は、こ
こに参考として挙げる、連邦規定の法規の題目21
の640.91及び640.92項中に示されるような組成物
に対する規格に合致する。 動物モデル: 生理学的実験においては、犬を、30mg/Kgのナ
トリウムペントバルビタール(ネムブタール、ア
ボツト ラボラトリーズ)の静脈内注射によつて
麻酔し、挿管し、仰臥させ、且つ室内空気を送つ
た。右側大腿部の静脈切開を行ない、且つ静脈と
動脈の両方にカニユーレを挿入した。前者にスト
ツプコツクを取付けて、試験溶液を、追加の麻酔
剤と共に、その中に送り、後者に全身的な血圧の
記録のためのグラス7型ポリグラフと適当な増幅
器に接続したスタツトハムp23db血圧変換器を取
付けた。 左胸を開いて、左前の降下する冠状動脈に、ス
タツトハム流量計のプローブを取付けた。このプ
ローブを、ポリグラフチヤート上に図を画く出力
を有するスタツトハムPS2002型血流計に接続し
た。系が安定状態に達したとき、少なくとも5分
の間隔を置いて、静脈中に60ml/分の速度で注入
を行なつた。正確な評価を得るために、すべての
結果を、比較対照値の百分率として表わした。 酢酸イオンの分析 酢酸イオンは、バーグマイヤー(“酵素的分析
方法”、第1巻112頁、1974)に記されている酵素
的な分析法によつて定量した。これは酢酸塩のア
セチル−補酵素Aへの転化に基づいており、次い
でそれをオキサロ酢酸塩と反応させて、クエン酸
とする。酵素反応におけるニコチンアミドアデニ
ンジヌクレオチドの還元による340nmにおける吸
光度の増大は、酢酸塩濃度に比例する。 実施例 1 ′628の生成物中の内因性酢酸塩 ′628の生成分を多くの実験(A−F)で調製
し、それぞれを上記の方法によつて酢酸イオン濃
度に対して分析する。その結果を下表に要約す
る。 試料 酢酸イオン (ミリ当量/) A 3.56 B 3.22 C 3.61 D 2.44 E 2.51 F 4.75 実施例 2 透析過と限外過の比較 特許の方法に従つて、′628の製品を、アセトン
洗浄し、風乾した粉末として、製造した。注射用
の水柱のこの粉末の5%溶液(2)、試料G、
を調製した。 この溶液の1部分(500ml)(試料)を、′775
の実施例9に略述した手順に従つて限外過にか
けた。限外過の間に溶液の量は100mlに減じた。 上記の溶液の500mlずつの2部分を、アミコン
PM10膜を用いて透析過した。透析過は、全
体でそれぞれ6〔試料H(2)〕及び5〔試料H(1)〕容
量の交換のために、注射用の水に対して行なつ
た。 各試料についての酢酸イオン濃度を、前記の方
法によつて定量した。その結果を下表に要約す
る。 試料 酢酸イオン濃度 (ミリ当量/) G 出発材料 2.95 H 透析過 (1) 5容量の交換 0.59 (2) 6容量の交換 0.15 I 限外過 1.97 実施例 3 実施例G及びH(2)の血管拡張活性を、前記の動
物モデルを用いて測定した。10ミリ当量/(試
料J)及び20ミリ当量/(試料K)の酢酸ナト
リウム(NaAc)の添加を伴なう試料Gをも試験
した。結果を下表に示す。比較としてはアルブミ
ン(人)(5%)を用いた。
protein)画分及びその製造方法の提供に関する
ものであり且つそれを目的としている。特に本発
明の目的は、実質的に酢酸イオンを含有していな
い(人の)血漿蛋白質画分及び実質的に血圧降下
成分を含有していない、かかる画分を取得するこ
とにある。本発明のその他の目的は、以下の説明
によつて明白となるであろうが、この説明中で部
及び百分率は、特に他のことわりがない限りは重
量による。 熱処理した人の血漿蛋白質画分(PPF)、たと
えば米国特許第2958628号に記載のもの、たとえ
ばシヨツク、低蛋白血症(hypoprote−inemia)
などのような、血漿増量剤の使用を必要とする状
態の治療用として広く用いられている。通常の人
の保存血漿は、どちらかというと高い割合で相同
血清黄疸(homologous serum jaundice)のビ
ールスによる感染をもたらすということが見出さ
れて以来、安定な人のPPFの必要が認識されて
いる。 大部分の場合に、PPFは、副作用を最低限と
するために、低速度で患者に投与する。しかしな
がら、最近、比較的高い速度でPPF溶液を注入
した患者に、著るしい血圧の降下と冠状動脈流の
変化(以下血管拡張活性(vasodepressor
activity)と記す)が認められた。この血管拡張
活性は多くの患者に対してきわめて危険である。 人のPPF中の“血管拡張物質”(depressor
substance)の存在は、米国特許2958628号(以
下′628と記す)中に認められている。血管拡張活
性は画分−1によるものとされ、ヒンクら
〔Hink et al,Vox Song.,2,174〜186
(1957)〕はPPFの溶液からの画分−1の除去
は血管拡張活性の低下した材料を与えることを記
している。 血管拡張活性の低下は米国特許第3876775号
(以下′775と記す)によつてもまた達成された。
この特許の発明者は、血圧拡張物質は1000〜
10000の分子量を有するポリペプチドであつて、
主として殺菌のためにPPF溶液を加熱する間に
生じるものと記している。′775の方法において
は、熱処理したPPFの溶液を、表面活性吸着剤、
陽イオン交換樹脂、限外過膜またはゲル過粒
子と接触させている。 米国特許第4251510号においては、蛋白質画分
に血管拡張活性を付与することが認められている
ブラジキニン、キニノゲン及びプレカリクレイン
活性化物質を実質的に含有していない血漿蛋白質
画分を記している。この特許の方法においては、
ヒンクの上澄液プラスを、中性で、珪酸質物
質によつて、固有のキニノゲンのブラジキニンへ
の完全な転化を生じさせるために充分な時間にわ
たつて処理する。次いで、ヒンクの画分−1か
ら分離したのち、血漿蛋白質画分を再構成し、カ
ルボキシペプチダーゼによるブラジキニンの実質
的に完全な分解を生じさせるために充分な時間保
ち、次いで限外過及び/または透析過によつ
て、エタノール及び残存ブラジキニンを除去す
る。次いで、残留液をカプリル酸ナトリウム、N
−アセチル−dl−トリプトフアン、炭酸ナトリウ
ム、塩化ナトリウム、及び酢酸ナトリウムで構成
せしめる。 最近、ジヤーナル オブ ダイアリシス、第2
巻、第3号、235〜242頁(1978)及びトランスア
クシヨン オブ ザ アメリカン ソサエテイー
オブ アーテイフイシヤル インターナル オ
ルガンス、第23巻、399〜405頁(1977)中で、腎
臓疾患の血液透析治療における固定ベースとして
用いるときに、酢酸イオンが血圧の低下を生じさ
せることが示された。 酢酸ナトリウムは、現在のPPF(人の)の工業
的な製造において用いられている。酢酸ナトリウ
ムは、安定剤と共に、溶出液−1から沈澱させ
た湿つたペーストの乾燥によつて得た乾燥粉末の
溶液に対して、人のPPFの溶液の濃度を医療用
途に必要な範囲内、すなわち、1リツトル当り
130〜160ミリ当量に増大させるために加える。 われわれは、PPFの溶液中の酢酸イオンの存
在は血管拡張作用をもたらすことを見出した。い
いかえれば、人のPPF中で、公知の血管拡張剤
の不在において、酢酸イオンは血圧の低下と冠状
動脈流の増大を与える。この問題に対する一解決
方法は、PPFの製造中の酢酸イオンの添加を避
けて、たとえば塩化ナトリウムのような、別のナ
トリウムイオン源をPPFの溶液中に加えること
によつて、そのナトリウム濃度を上記の範囲内に
上げるということであつた。しかしながら、われ
われは、このようにして得た材料はなお血管拡張
作用を示すことを見出した。 われわれの研究は、上澄液−1から沈澱させ
た人のPPFの溶液を、そのナトリウムイオン濃
度の調節のために酢酸ナトリウムを添加しなかつ
た場合にも、その溶液は驚くべきことに約2.5〜
5ミリ当量/の酢酸イオン(内因性酢酸イオ
ン)を含有していることを明らかにした。この内
因性酢酸イオンは、人のPPF製造のための特許
の方法、すなわち、′628の方法において用いた酢
酸塩緩衝剤系から由来するものと思われる。 上記の問題に対処して、われわれは血管拡張活
性を実質的に有しておらず且つ酢酸イオンを実質
的に含有していない、すなわち、PPF溶液1リ
ツトル当り約2ミリ当量未満の酢酸イオンを含有
するに過ぎない、すなわち血管拡張量の酢酸イオ
ンを含有していない、安定な人のPPFを調製し
た。 本発明の方法においては、酢酸イオンを含有す
る人のPPFの溶液に対して透析過を適用する
ことによつて、酢酸イオンを除去する。次いで、
人のPPFを安定化し、酢酸イオンの不在で必要
な特定の濃度としたのち殺菌する。 本発明の第一の利点は、この改良した人の
PPFは、有害な血管拡張作用を示すことなく比
較的高い注入速度で患者に投与することができる
ということである。その結果として、本発明の方
法によつて製造したPPFの溶液は、一層広い用
途に使用することができ、且つ一層多くの人がこ
の有用な血漿増量剤による利益を享受することが
できる。 本発明の方法のための出発材料は、血管拡張量
の酢酸イオンを含有する血漿蛋白質画分である。
たとえば、好適な出発材料は′628の方法(参考の
ためにここに挙げる)によつて取得した上澄液
−1から沈澱させた(人の)血漿蛋白質画分であ
る。血漿蛋白質画分(人)、すなわちPPF(人)
は、米国食品及び医薬品局(FDA)21CFR64090
により′628の製品に対して適用された公式名であ
る。PPF(人)は、少なくとも83%のアルブミン
と17%以下のアルフア及びベータグロブリン並び
に1%未満のガンマグロブリンを含有する。本発
明の方法は、たとえばリバノール硫酸アンモニウ
ム方法のような他の方法によつて、且つ公知の他
の源泉、たとえば全血及び胎盤血から、製造した
血漿蛋白質画分に対しても、適用することができ
る。通常は、人の血漿蛋白質画分は、肝炎の危険
を避けるために、すなわち、非肝炎感染性ならし
めるために、何らかの安定剤の存在で殺菌(熱処
理)する。 本発明の方法の適用に際しては、′628の上澄液
−1を、先ずその上澄液のエタノール含量を約
30パーセントとし且つ公知のようにしてPHを約
4.6に下げることによつて処理して、血漿蛋白質
画分の沈澱したペーストを取得する。このペース
トと薬剤学的に受容しうる水中に懸濁させると、
後にそれは溶解する。本発明の方法に従つて、こ
の溶液に公知の手順による透析過を施す。その
ためには、溶液を、10000の分子量カツトオフ値
を有する膜、すなわち、約10000よりも低い分子
量を有する物質は透過するが約10000よりも高い
分子量を有する物質は透過させない膜を通過させ
る。限定する目的なしに例として挙げると、本発
明のこの段階において使用することができる適当
な膜は、アミコンPM10及びアミコンUM10(アミ
コンコーポレーシヨン、レキシントン、マサチユ
ーセツツ)、ミリポアPTGC(ミリポア コーポレ
ーシヨン、ベツドフオード、マサチユーセツツ)、
ロミコンPM10(ロミコン コーポレーシヨン、
ウイコバーン、マサチユーセツツ)などである。
一般に、溶液は、混合物の凍結温度よりも高いが
細菌の生長を促進するほど高くはない温度、すな
わち、約0〜35℃、好ましくは2〜10℃の範囲の
温度で、膜を透過させる。酢酸イオン濃度が約2
ミリ当量/未満、好ましくは1ミリ当量/未
満、更に好ましくは人の血液血漿中に一般に認め
られる濃度、すなわち、0.2〜0.65ミリ当量/、
に低下するまで透析過を継続する。一般に、1
〜24時間がこの結果を達成するために充分であ
る。この時間は試料の量と膜の表面積に依存し、
試飲量が大で且つ表面積が小さいほど、透析過
時間が長くなる。この間に、当初の溶液、すなわ
ち、透析過の適用前の溶液1部当りに約3〜7
部の透析過液を集める。われわれは、当初の溶
液1部当りに5部の透析過液を集めたのちに、
透析過は99%を超える効率となることを認めて
いる。残留液は、酢酸イオンを実質的に含有して
いない人のPPFを含有する。 残留液を、次いで“最終容器”状態を確立する
ために、次のように処理する:PPF(人)製品を
安定化するために、カプリル酸ナトリウムとN−
アセチル−dl−トリプトフアンを、FDAによつ
て制定された限界に従つて、残留液に加える。更
に、炭酸ナトリウムを加えることによつてPHを少
なくともFDAの制定した範囲内、すなわち、約
6.4〜7.4、好ましくは約6.7〜7.3に調節する。最
後に、FDAが規定するように、約130〜160ミリ
当量/のナトリウムイオン濃度を与えるために
十分な塩化ナトリウムを残留液に加える。特に、
安定化及びPHとイオン濃度の調節は、酢酸イオン
の不在において行なうことに注意すべきである。 このようにして得た残留液及び生成物は、それ
ぞれの物質について下記の濃度を有している:ナ
トリウムイオン、130〜160ミリ当量/;塩素イ
オン100〜150ミリ当量/;カプリル酸イオン、
3.2〜4.8ミリ当量/;N−アセチル−dl−トリ
プトフアンイオン、3.2〜4.8ミリ当量/;カリ
ウムイオン2ミリ当量/未満;蛋白質、4.7〜
5.3%;及び酢酸イオン、約2ミリ当量/未満、
残留液は、1当り約0.5g以下の珪藻土の存在
で、非アスベストフイルターを通じて過するこ
とによつて、明澄化する。明澄化した溶液を少な
くとも約48時間約2〜10℃に保ち且つ55〜65℃に
約2〜3時間加熱したのち、凍結させずに10℃以
下に冷却する。熱処理した溶液を、通常は約0.20
ミクロンの大きさの絶対フイルターを通じる過
によつて無菌とする。無菌の全材料を無菌の最終
容器中に無菌的に入れ且つ約60℃に約10時間加熱
してそれを殺菌する。 ′628の手順によつて得た溶出液−1からの沈
澱後に、PPF(人)のペーストを乾燥し、次いで
乾燥した粉末の、通常は約5%PPF(人)の、水
溶液を調製することもまた、本発明の範囲内であ
る。このPPF(人)の水溶液に上記のような透析
過を施して、酢酸イオン濃度を約2ミリ当量/
未満、好ましくは1ミリ当量/未満に低下さ
せる。次いで、溶液を安定化し、且つPPF(人)
の懸濁液に対して先に記したように、適当なPHと
イオン濃度に調節する。然るのち、溶液を前記の
ように加熱して、それを殺菌する。 比較的好適性の小さい本発明の実施形態におい
ては、前記のペーストまたは粉末を水溶液として
処方して、それを適当な試薬の添加によつて最終
容器条件とし、明澄化したのち、減菌過する。
溶液を約60℃で約10時間加熱して、それを殺菌す
る。殺菌後に溶液を前記の条件下に透析過し
て、実質的に酢酸イオンを含有しないようにす
る。最終容器条件を再び確保して、材料を無菌の
最終容器中に入れる。 生成物中の酢酸イオンの不在を確実とするため
の別の方法は、′628の方法の全体にわたつて非酢
酸緩衝系を用いることである。いいかえれば、′
628のPH調節段階において、同特許の方法の酢酸
ナトリウム−酢酸系の代りに、薬剤学的に許容し
うる非酢酸緩衝系を用いる。このようにして、約
2ミリ当量/未満の酢酸イオン濃度を有する安
定な人のPPF生成物を取得することができる。 いうまでもなく、たとえばブラジキニン、プレ
カリクレイン活性化物質などのような公知の血管
拡張因子を、必要に応じて除去することによつ
て、生成物が実質的に血管拡張活性を有していな
いことを確実にすることは重要である。これは、
たとえば従来の文献の記述に際して先に参照した
もののような公知の手順によつて達成することが
できる。透析過手順は、ブラジキニンを含有す
るPPFからそれを除くということに注意するこ
とは重要である。 実施例 本発明を、安芸の例証として実施例によつて、
更に実証する。これらの実施例において研究した
血漿蛋白質画分は、ヒンクの方法(′628)によつ
て取得したPPF(人)である。この生成物は、こ
こに参考として挙げる、連邦規定の法規の題目21
の640.91及び640.92項中に示されるような組成物
に対する規格に合致する。 動物モデル: 生理学的実験においては、犬を、30mg/Kgのナ
トリウムペントバルビタール(ネムブタール、ア
ボツト ラボラトリーズ)の静脈内注射によつて
麻酔し、挿管し、仰臥させ、且つ室内空気を送つ
た。右側大腿部の静脈切開を行ない、且つ静脈と
動脈の両方にカニユーレを挿入した。前者にスト
ツプコツクを取付けて、試験溶液を、追加の麻酔
剤と共に、その中に送り、後者に全身的な血圧の
記録のためのグラス7型ポリグラフと適当な増幅
器に接続したスタツトハムp23db血圧変換器を取
付けた。 左胸を開いて、左前の降下する冠状動脈に、ス
タツトハム流量計のプローブを取付けた。このプ
ローブを、ポリグラフチヤート上に図を画く出力
を有するスタツトハムPS2002型血流計に接続し
た。系が安定状態に達したとき、少なくとも5分
の間隔を置いて、静脈中に60ml/分の速度で注入
を行なつた。正確な評価を得るために、すべての
結果を、比較対照値の百分率として表わした。 酢酸イオンの分析 酢酸イオンは、バーグマイヤー(“酵素的分析
方法”、第1巻112頁、1974)に記されている酵素
的な分析法によつて定量した。これは酢酸塩のア
セチル−補酵素Aへの転化に基づいており、次い
でそれをオキサロ酢酸塩と反応させて、クエン酸
とする。酵素反応におけるニコチンアミドアデニ
ンジヌクレオチドの還元による340nmにおける吸
光度の増大は、酢酸塩濃度に比例する。 実施例 1 ′628の生成物中の内因性酢酸塩 ′628の生成分を多くの実験(A−F)で調製
し、それぞれを上記の方法によつて酢酸イオン濃
度に対して分析する。その結果を下表に要約す
る。 試料 酢酸イオン (ミリ当量/) A 3.56 B 3.22 C 3.61 D 2.44 E 2.51 F 4.75 実施例 2 透析過と限外過の比較 特許の方法に従つて、′628の製品を、アセトン
洗浄し、風乾した粉末として、製造した。注射用
の水柱のこの粉末の5%溶液(2)、試料G、
を調製した。 この溶液の1部分(500ml)(試料)を、′775
の実施例9に略述した手順に従つて限外過にか
けた。限外過の間に溶液の量は100mlに減じた。 上記の溶液の500mlずつの2部分を、アミコン
PM10膜を用いて透析過した。透析過は、全
体でそれぞれ6〔試料H(2)〕及び5〔試料H(1)〕容
量の交換のために、注射用の水に対して行なつ
た。 各試料についての酢酸イオン濃度を、前記の方
法によつて定量した。その結果を下表に要約す
る。 試料 酢酸イオン濃度 (ミリ当量/) G 出発材料 2.95 H 透析過 (1) 5容量の交換 0.59 (2) 6容量の交換 0.15 I 限外過 1.97 実施例 3 実施例G及びH(2)の血管拡張活性を、前記の動
物モデルを用いて測定した。10ミリ当量/(試
料J)及び20ミリ当量/(試料K)の酢酸ナト
リウム(NaAc)の添加を伴なう試料Gをも試験
した。結果を下表に示す。比較としてはアルブミ
ン(人)(5%)を用いた。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 83パーセント以上のアルブミンと17パーセン
ト以下のアルフア及びベータグロブリンから成
り、酢酸イオン濃度が血漿蛋白質画分1リツトル
当たり2ミリ当量未満である安定な人の血漿蛋白
質画分。 2 さらに血管拡張活性を有していない、特許請
求の範囲第1項記載の画分。 3 更に他の血管拡張成分を含有していない、特
許請求の範囲第1項記載の画分。 4 更に安定剤を含有する、特許請求の範囲第1
項記載の画分。 5 安定剤がアセチルトリプトフアンナトリウ
ム、N−アセチルトリプトフアン及びカプリル酸
ナトリウムから成る群から選ばれる特許請求の範
囲第4項記載の画分。 6 さらに非−肝炎伝染性である、特許請求の範
囲第1項記載の画分。 7 83パーセント以上のアルブミンと17パーセン
ト以下のアルフア及びベータグロブリンから成
り、酢酸イオン濃度が血漿蛋白質画分1リツトル
当たり2ミリ当量未満である無菌水溶液状の安定
な人の血漿蛋白質画分。 8 血管拡張活性を有していない、急速な静脈内
注入に適する、特許請求の範囲第7項記載の無菌
水溶液状の安定な人の血漿蛋白質画分。 9 5パーセントの安定な血漿蛋白質を含有す
る、特許請求の範囲第7項記載の無菌水溶液状の
安定な人の血漿蛋白質画分。 10 6.4〜7.4のPH及び130〜160ミリ当量/1の
ナトリウムイオン、100〜150ミリ当量/1の塩素
イオン、血漿蛋白質画分を安定化する量のカプリ
ル酸イオン及びN−アセチル−d1−トリプトフ
アンイオン、2ミリ当量/1未満のカリウムイオ
ンを包含し且つ4.7〜5.3パーセントの蛋白質を含
有する組成を有する、特許請求の範囲第7項記載
の無菌水溶液状の安定な人の血漿蛋白質画分。 11 酢酸イオン濃度が0.2〜0.65ミリ当量/1
である、特許請求の範囲第7項記載の無菌水溶液
状の安定な人の血漿蛋白質画分。 12 血管拡張活性を有していない、特許請求の
範囲第7項記載の無菌水溶液状の安定な人の血漿
蛋白質画分。 13 他の血管拡張成分を含有していない、特許
請求の範囲第7項記載の無菌水溶液状の安定な人
の血漿蛋白質画分。 14 83パーセント以上のアルブミンと17パーセ
ント以下のアルフア及びベータグロブリンから成
り、酢酸イオン濃度が血漿蛋白質画分1リツトル
当たり2ミリ当量未満である安定な人の血漿蛋白
質画分の製造方法において、酢酸イオンを含有す
る安定な人の血漿蛋白質画分の水溶液を、酢酸イ
オンの通過は許すが、該血漿蛋白質のすべての通
過を阻止する能力を有する透析濾過膜と、溶液中
の酢酸イオン濃度が血漿蛋白質画分の水溶液1リ
ツトル当たり2ミリ当量未満になるまで1〜24時
間接触させる段階を包含することを特徴とする方
法。 15 透析濾過膜が10000未満の分子量を有する
物質の通過は許すが、10000以上の分子量を有す
る物質の通過は阻止する能力を有するものであ
る、特許請求の範囲第14項記載の方法。 16 更に該水溶液を、膜との接触後に、60℃の
温度において、加熱して殺菌する段階を包含す
る、特許請求の範囲第14項記載の方法。 17 酢酸イオンを包含する安定な人の血漿蛋白
質画分の水溶液を、酢酸イオンの通過は許すが、
該血漿蛋白質のすべての通過を阻止する能力を有
する透析濾過膜と、水溶液中の酢酸イオン濃度が
0.2〜0.65ミリ当量/1に減少するまで1〜24時
間接触させる、特許請求の範囲第14項記載の方
法。
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JP (1) | JPS5883630A (ja) |
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-
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